GMP: valutazioni a distanza dell'EMA - Europa - e non America - prima!

L'Agenzia Europea dei Medicinali trova una soluzione che permette di eseguire ispezioni GMP e GDP da remoto.
L'Agenzia Europea dei Medicinali come agenzia responsabile che coordina la verifica del rispetto dei principi delle GMP trova una soluzione che permette di eseguire le ispezioni GMP (Good Manufacturing Practice) e GDP (Good Distribution Practice) delle autorità di controllo degli Stati membri da remoto.

La pandemia di Coronavirus in corso e culminante ha ovviamente sollecitato l'Agenzia Europea dei Medicinali ad essere innovativa e a sviluppare una linea guida di ispezione GMP a distanza, per tenere il passo con le dovute ispezioni di sorveglianza GMP per i produttori di farmaci in tutta Europa. Per gli auditor di terze parti, questa bozza di guida dell'EMA potrebbe essere sfruttata come "modello" per gli audit GMP a distanza, che sono dovuti - e solitamente condotti presso il sito, ma che attualmente sono pesantemente compromessi durante questi tempi di pandemia di Coronavirus. Al contrario, la FDA - ad oggi - non ha sviluppato una tale guida per le ispezioni di farmaci a distanza, e quindi le ispezioni diverse da quelle "mission critical" sono rimandate.

La FDA respinge le richieste.

"La FDA giocherella con le ispezioni a distanza dei farmaci mentre il Pharma brucia". Numerose aziende farmaceutiche hanno supplicato i funzionari dell'agenzia di condurre tali ispezioni negli ultimi mesi al fine di risolvere i problemi di conformità di produzione e ottenere l'approvazione di nuovi farmaci critici, e hanno anche offerto di ottenere la tecnologia necessaria, ma la FDA ha respinto tali richieste. L'agenzia non ha reso pubblico alcun piano per l'adozione di questo metodo di ispezione a distanza, nonostante le molteplici richieste dell'industria farmaceutica di farlo", ha detto Mark I Schwartz, che è un direttore di Hyman, Phelps & McNamara P.C. a Washington, D.C. e ha trascorso 13 anni presso la FDA e ha servito come vice direttore per l'ufficio CBER di conformità e qualità biologica[1]

20 agosto, FDA (Food and Drug Administration) ha pubblicato una guida: "Ispezioni sulla produzione, sulla catena di approvvigionamento e sui prodotti farmaceutici e biologici durante l'emergenza sanitaria pubblica COVID-19, domande e risposte per l'industria".[2]. Questa guida definisce le ispezioni "mission critical" - usando il suo sistema di valutazione COVID-19 Advisory Rating, che fornisce una logica per condurre queste ispezioni mission critical "su una base caso per caso o, se possibile farlo in modo sicuro, riprendendo le ispezioni interne prioritarie, che generalmente includono ispezioni di pre-approvazione e di sorveglianza".[3]

In contrasto con la FDA, l'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) affronta l'attuale e ancora molto attiva pandemia di coronavirus per quanto riguarda la ricerca di una soluzione per eseguire le ispezioni di sorveglianza GMP (Good Manufacturing Practice) e GDP (Good Distribution Practice) da remoto e recentemente (15 OTTOBRE 2020) ha emesso una DRAFT Guidance: "Guidance related to GMP/GDP and PMF distant assessments. A.GMP/GDP distant assessment guidance (versione 1)".[4]

Prima l'Europa!

Il contenuto della bozza di guida dell'EMA sulla conduzione di valutazioni a distanza è delineato nella tabella 1. Queste informazioni della bozza di guida possono anche aiutare gli auditor di terze parti che eseguono audit remoti di conformità alle GMP/GDP, mentre presumo che l'EMA probabilmente accetterà piuttosto quei rapporti di audit remoti, quando gli auditor di terze parti eseguono questi audit remoti - lontani - virtuali secondo la bozza di guida EMA (tabella 1, n. 1, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 (14)).

Tabella 1: Approccio di valutazione remoto - virtuale - a distanza EMA[5]

No..:Considerazioni/ProcessoGuida EMA DRFAT EMA/335293/2020*
1EMA: Pianificazione/ fattibilità valutazioni a distanza/ siti di produzione/ forme di dosaggioPer tutti i tipi di ispezioni come necessario e può essere eseguito per tutti i tipi di siti e forme di dosaggio dopo un'attenta valutazione caso per caso, tenendo conto della criticità delle attività di produzione e del prodotto o dei prodotti interessati...
2Valutazioni di pianificazione/fattibilità a distanza richieste dal CHMP/CVMP e coordinate dall'EMAL'autorità di vigilanza e l'ispettorato (se diversi) insieme all'EMA dovrebbero decidere caso per caso se una valutazione a distanza è considerata appropriata e fattibile. Per le valutazioni a distanza pre-approvazione, anche i relatori dovrebbero essere informati, e la criticità del prodotto dovrebbe essere presa in considerazione Le valutazioni a distanza dovrebbero seguire le procedure applicabili che già esistono per coordinare, preparare e condurre le ispezioni GMP richieste dal CHMP o dal CVMP, rispettivamente, e dovrebbero prendere in considerazione la presente guida...
3Valutazioni di pianificazione/fattibilità a distanza coordinate dagli stati membriLe singole autorità nazionali competenti (NCA) possono determinare caso per caso se una valutazione a distanza è necessaria, fattibile e appropriata per i siti nei loro programmi di ispezione nazionali.
4IT e altre considerazioni praticheIn seguito alla decisione di eseguire una valutazione a distanza, si dovrebbe prendere un primo contatto con il sito per determinare la fattibilità. Come minimo, si dovrebbe considerare quanto segue: L'uso di piattaforme appropriate per consentire la fornitura tempestiva di dati come documenti elettronici di grandi dimensioni (ad esempio l'accesso a server cloud sicuri o l'uso di Eudralink o altre piattaforme NCA sicure). L'uso di teleconferenze/videoconferenze o alternative per permettere discussioni in tempo reale con il personale dell'azienda e gli esperti di materia (PMI). La capacità di condividere dal vivo gli schermi che mostrano i sistemi computerizzati usati nel sito, o la fattibilità di fornire agli ispettori un accesso remoto (di sola lettura) ai sistemi computerizzati. La fornitura di filmati o registrazioni video dal vivo (ad esempio occhiali intelligenti, telecamere mobili, droni o telecamere sul posto) per consentire una revisione a distanza delle operazioni di produzione, delle attrezzature, degli impianti e della documentazione pertinente come i registri, se applicabile. I fusi orari del sito e la posizione degli ispettori. La lingua del sito. L'ispettore o gli ispettori possono richiedere l'accesso a un traduttore per una parte o per tutta l'ispezione a distanza.... Un esempio di piattaforma di comunicazione ottimale potrebbe essere il seguente: Una piattaforma di videoconferenza dal vivo che ha le seguenti capacità: - Sale di break-out/conferenze per facilitare canali separati di discussione tra diversi ispettori e il sito. - Condivisione dello schermo per visualizzare applicazioni/sistemi elettronici del sito. Occhiali intelligenti o altre telecamere mobili che possono essere interfacciate alla piattaforma di videoconferenza per fornire riprese dal vivo delle operazioni di produzione, degli impianti e delle attrezzature. Accesso a un server cloud sicuro per condividere documenti
5Ispezioni limitate in locoA seconda delle circostanze del momento, può essere possibile condurre una limitata ispezione in loco dei siti situati nel SEE. Questo dovrebbe essere considerato solo se è compatibile con le restrizioni di viaggio, le misure sanitarie e altre restrizioni/orientamenti emessi dalle autorità locali o nazionali in quel momento e dovrebbe essere discusso con il sito. L'ispezione potrebbe consistere in una valutazione a distanza della documentazione pertinente con una limitata ispezione in loco delle operazioni di produzione, degli impianti e delle attrezzature. L'ispezione in loco e la valutazione a distanza dovrebbero essere considerate insieme come parti della stessa ispezione. Dovrebbe essere prodotto un unico rapporto d'ispezione e l'esito dell'ispezione (ad esempio il certificato GMP).
6Durata della valutazione a distanzaI principi delle procedure dell'Unione A Model for Risk Based Planning for Inspections of Pharmaceutical Manufacturers e GDP Inspection Procedure (Medicinal Products for Human Use) dovrebbero essere presi in considerazione, se pertinenti, nel determinare la portata e la durata richiesta per la valutazione a distanza. Vanno considerati anche gli aspetti pratici e le potenziali sfide associate alle valutazioni a distanza , che potrebbero comportare una durata maggiore rispetto a un'equivalente ispezione in loco. Aspetti come il processo di comunicazione, il fuso orario e la lingua del sito e la posizione (o le posizioni) degli ispettori dovrebbero essere presi in considerazione.
7PreparazioneGli ispettori devono prepararsi adeguatamente per la valutazione a distanza e familiarizzare con il sito da ispezionare, in conformità con le procedure dell'Unione per la conduzione delle ispezioni dei produttori o importatori di prodotti farmaceutici e la procedura di ispezione del PIL (medicinali per uso umano), a seconda dei casi.
8Piano di valutazione a distanzaSi raccomanda di redigere un piano in modo simile alle ispezioni in loco, delineando le aree del sito che devono essere esaminate da ogni ispettore. Si raccomanda anche di condividere le parti pertinenti del piano e del calendario con il sito per facilitare il buon funzionamento della valutazione a distanza e garantire che le PMI del sito siano disponibili nei tempi richiesti.
9Annuncio di valutazione a distanzaLa notifica dell'intenzione di eseguire una valutazione a distanza dovrebbe essere comunicata al sito in conformità con le scadenze standard per le ispezioni in loco. Per evitare ritardi durante la valutazione a distanza, si dovrebbe considerare la possibilità di richiedere che copie elettroniche di documenti e/o liste di documenti siano fornite all'ispettore o agli ispettori prima della valutazione a distanza o, almeno, siano disponibili per la revisione dall'inizio della valutazione a distanza.
10Processo di comunicazione per la valutazione a distanzaLapiattaforma di comunicazione e il processo per la fornitura di copie elettroniche di documenti e altre informazioni agli ispettori dovrebbero essere definiti e concordati con il sito prima della valutazione a distanza. Si dovrebbero prendere in considerazione gli elementi elencati nel paragrafo 2.4 (cioè il n. 4 di questa tabella). "IT e altre considerazioni pratiche"...
11Conduzione di una valutazione a distanza/riunione di aperturaLa valutazione a distanza dovrebbe iniziare con un incontro di apertura tramite videoconferenza, teleconferenza o alternativa. Oltre a coprire le voci pertinenti elencate nelle procedure dell'Unione per la conduzione delle ispezioni dei produttori o importatori di prodotti farmaceutici e la procedura di ispezione del PIL (prodotti medicinali per uso umano), a seconda dei casi, l'ispettore dovrebbe considerare di delineare quanto segue: Una breve panoramica del processo di comunicazione e del piano/scadenzario di valutazione a distanza. Qualsiasi registrazione video/audio della valutazione a distanza da parte dell'ispettorato dovrebbe essere concordata tra il sito e l'ispettore/i. Se parte della valutazione a distanza sarà registrata, il sito dovrebbe avere l'opportunità di informare adeguatamente il personale che può apparire in tali riprese video in conformità con qualsiasi legislazione locale pertinente.
12Esecuzione della valutazione a distanzaGli elementi pertinenti delle procedure dell'Unione per la conduzione delle ispezioni dei fabbricanti o degli importatori di prodotti farmaceutici, lo schema di una procedura per il coordinamento della verifica dello stato delle BPF dei fabbricanti nei paesi terzi e la procedura di ispezione del PIL (prodotti medicinali per uso umano) dovrebbero essere considerati per valutare la conformità alle BPF/PDP e ai termini e alle condizioni della/e autorizzazione/i, a seconda dei casi....
13Riunione di chiusuraLa valutazione a distanza dovrebbe concludersi con una riunione di chiusura tramite videoconferenza, teleconferenza o alternativa e dovrebbe coprire i punti pertinenti elencati nelle procedure dell'Unione per la conduzione delle ispezioni dei produttori o importatori di prodotti farmaceutici e nella procedura di ispezione del PIL (medicinali per uso umano), a seconda dei casi.
14Rapporto di valutazione a distanzaIrapporti di valutazione a distanza devono essere scritti in linea con i formati dell'Unione dei rapporti di ispezione GMP/GDP. Appropriate osservazioni chiarificatrici dovrebbero essere incluse nelle sezioni pertinenti del rapporto per chiarire che è stata eseguita una valutazione a distanza e per indicare se gli aspetti fisici della struttura sono stati valutati e i metodi utilizzati.
15Certificati GMP/GDPSe l'esito della valutazione a distanza è positivo, i certificati GMP/GDP dovrebbero essere emessi. Per le valutazioni GMP a distanza, il Tipo di ispezione sul certificato deve indicare Valutazione a distanza. Se è stata condotta un'ispezione limitata in loco come da paragrafo 2.5. (cioè n. 5 di questa tabella), il tipo di ispezione sul certificato dovrebbe riflettere l'ispezione in loco e una nota chiarificatrice può essere inclusa per indicare che parte dell'ispezione è stata eseguita come una valutazione a distanza. I principi esistenti di gestione del rischio normativo dovrebbero essere usati per determinare la durata della validità dei certificati GMP/GDP emessi in seguito a valutazioni a distanza.
16Gravi non conformità GMP/GDPPer i nuovi siti, comprese le valutazioni a distanza pre-approvazione richieste dall'EMA, se durante la valutazione a distanza vengono identificate delle carenze critiche, la relativa domanda dovrebbe essere sospesa fino a quando non sarà possibile effettuare un'ispezione in loco. Per altri tipi di valutazioni a distanza, se durante la valutazione a distanza vengono identificate delle carenze critiche, devono essere seguiti i processi esistenti per le ispezioni in loco e può essere emessa una dichiarazione di non conformità, se applicabile.
17Pianificazione della prossima ispezioneLe ispezioni in loco dovrebbero essere condotte quando le circostanze lo permettono... Una valutazione a distanza può essere considerata una giustificazione adeguata per raccomandare un intervallo ridotto fino alla prossima ispezione in loco.
  • l'elenco come presentato non è esaustivo...!
Riferimenti.

[1] Mark I Schwartz (7 dicembre 2020): https://hpm.com/wp-content/uploads/2020/12/MIS-Bloomberg-Artcle-00735184.pdf, accesso 26 gennaio 2021

[2] FDA Guidance (AUG 2020): Manufacturing, Supply Chain, and Drug and Biological Product Inspections During COVID-19 Public Health Emergency Questions and Answers (fda.gov), accessed 26 JAN 2021

[3] Op cit 2.

[4] EMA DRAFT Guidance (15 OCT 2020): https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guidance-related-gmp/gdp-pmf-distant-assessments_en.pdf, accesso 26 GEN 2021

[5] Op cit 4.

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Dottor Ralf Hess

Consulente principale IVD

Il dottor Ralf Hess ha studiato biologia presso l'Università Albert-Ludwigs di Friburgo, dove ha anche completato il dottorato presso l'Istituto di Virologia. Il dott. Hess vanta un'esperienza pluriennale nello sviluppo di dispositivi medici e prodotti medicinali e nella loro combinazione, nell'analisi di laboratorio e nell'assicurazione della qualità. L'esperto di qualità ha creato, implementato e mantenuto sistemi di gestione della qualità in conformità alle norme ISO e GxP per diversi settori di applicazione. Il portafoglio clienti spazia dai produttori di farmaci classici e biologici, alle aziende produttrici di dispositivi medici e vaccini, ai laboratori di diagnostica immunoistochimica, immunologica, biologica molecolare e sierologica. Il dott. Hess lavora in tutto il mondo come auditor nell'area GxP/ISO e vanta molti anni di esperienza in progetti di bonifica della FDA e nello sviluppo normativo di prodotti combinati (prodotti per dispositivi medici).
Il Dr. Ralf Hess supporta Entourage come consulente principale IVD.

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