Perché il riutilizzo è l'unica opzione in una situazione di emergenza.
Lo sviluppo di un nuovo farmaco richiede in media oltre 13 anni. Nell’aprile 2020 non c’era tempo per questo. Tre punti chiave sull’approccio del repurposing:
Il termine "repurposing" indica l'impiego di farmaci già sviluppati e, in parte, autorizzati per il trattamento di altre patologie, ma che ora vengono testati per verificarne l'efficacia contro un nuovo agente patogeno.
I prodotti candidati al riutilizzo hanno già superato i test di sicurezza non clinici di base e presentano profili di sicurezza derivanti dall'uso sull'uomo.
Ciò accelera notevolmente il processo di autorizzazione, a condizione che studi clinici controllati (RCT) dimostrino l'efficacia e la sicurezza nel nuovo contesto.
Le 8 strategie di intervento farmaceutico.
Nel 2020, in tutto il mondo, gli scienziati hanno lavorato a pieno ritmo allo sviluppo di farmaci antivirali contro il SARS-CoV-2. Sono state perseguite parallelamente le seguenti strategie:
Genoma del SARS-CoV-2 e proteine specifiche.
Sulla base di una conoscenza approfondita del genoma e delle proteine da esso codificate, sono stati individuati punti d'attacco mirati per i principi attivi.
Infiltrazione e proliferazione del virus.
Le scoperte relative alla forma di infezione virale e al SARS-CoV in vitro hanno fornito i primi indizi sull'esistenza di inibitori efficaci.
Modelli molecolari generati al computer.
I metodi in silico hanno permesso di identificare rapidamente le possibili interazioni tra principi attivi e proteine ancora prima della fase di laboratorio.
Risultati in vitro relativi a sostanze autorizzate.
In modelli di coltura cellulare sono state testate sostanze già note per verificarne l'efficacia contro il SARS-CoV-2, tra cui il remdesivir e la clorochina.
Riconversione di farmaci antivirali autorizzati.
I farmaci già autorizzati per altre infezioni da virus a RNA sono stati sottoposti a test per verificarne l'efficacia contro il COVID-19: il classico approccio di riproposizione.
Riutilizzo di sostanze clinicamente testate ma non autorizzate.
Farmaci in fase di sperimentazione clinica non ancora autorizzati: rapidamente accessibili tramite programmi di uso compassionevole o per casi di estrema necessità.
Conoscenze acquisite dal SARS-CoV / MERS-CoV.
Le esperienze cliniche raccolte durante le epidemie del 2002/03 e quella da MERS hanno fornito indicazioni preziose sugli approcci terapeutici e sui loro limiti.
Plasma da donatori in convalescenza.
Il plasma di pazienti guariti dal COVID-19 contenente anticorpi neutralizzanti è stato testato in una prima serie di casi su pazienti in condizioni gravi.
I candidati nell'aprile 2020.
Nel 2020, quattro sostanze sono state al centro dell'attenzione nella ricerca sul repurposing contro il SARS-CoV-2:
Remdesivir – Sviluppato originariamente contro l’Ebola, in vitro ha inibito la RNA polimerasi del SARS-CoV-2. I primi resoconti provenienti dagli ospedali statunitensi hanno evidenziato effetti promettenti. Il BfArM ha approvato un programma per casi di estrema necessità.
Clorochina / Idrossiclorochina – Il farmaco antimalarico ha inibito la replicazione del virus nelle colture cellulari. Allo stesso tempo, le autorità hanno messo in guardia dal rischio di gravi aritmie cardiache. Gli studi clinici sono stati interrotti.
Favipiravir (T-705) – Autorizzato per l'influenza, in vitro ha inibito la RNA polimerasi di diversi virus a RNA, compreso il SARS-CoV-2. Non erano ancora disponibili dati clinici.
Lopinavir/ritonavir e camostat mesilato – Entrambi inibiscono le proteasi essenziali per la replicazione del virus. Il camostat inibisce inoltre la TMPRSS2, la proteasi cellulare che il SARS-CoV-2 attiva per penetrare nelle cellule polmonari.
«I risultati in vitro non equivalgono all'efficacia clinica. Ciò che nel 2020 era considerato una fonte di speranza ha dovuto dimostrare la propria validità in studi randomizzati – e non tutto ha superato la prova.»
Aggiornamento 2025: come sono andate le cose.
A cinque anni dalla pubblicazione di questo articolo, è possibile tracciare un bilancio:
Il remdesivir è stato approvato dalla FDA nell'ottobre 2020 come primo farmaco contro il COVID-19 (Veklury®). Nei pazienti ricoverati in ospedale che necessitavano di ossigeno, ha dimostrato di ridurre significativamente i tempi di guarigione.
La clorochina e l'idrossiclorochina si sono rivelate inefficaci in ampi studi controllati (tra cui lo studio Solidarity dell'OMS). Una lezione sulla differenza tra i dati in vitro e la realtà clinica – e sul pericolo rappresentato dalle pressioni politiche sui processi di autorizzazione.
Il favipiravir ha mostrato un'efficacia limitata nei casi da lievi a moderati. È utilizzato in Giappone e in alcuni paesi, ma non ha ottenuto un'ampia autorizzazione a livello internazionale.
Nel trial Solidarity dell'OMS, il lopinavir/ritonavir non ha dimostrato alcun beneficio clinico ed è stato eliminato dalla maggior parte dei protocolli terapeutici.
Nuovi successi nel campo del repurposing dopo il 2020: il desametasone si è rivelato uno degli approcci più efficaci in assoluto. Il Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir, 2021) si basa sulle conoscenze acquisite nel campo del repurposing relative agli inibitori della proteasi.
Tre insegnamenti per la preparazione alle pandemie.
Cosa dovrebbero imparare l'industria farmaceutica e le autorità di regolamentazione dall'esperienza del repurposing nel contesto del COVID-19:
Efficacia in vitro ≠ efficacia clinica.
I dati delle colture cellulari sono un punto di partenza, non una prova. La clorochina è l'esempio più lampante di come le pressioni politiche possano abbassare gli standard di evidenza scientifica.
Gli RCT rimangono il gold standard.
Anche in condizioni di estrema urgenza, gli studi randomizzati controllati sono indispensabili. Lo studio Solidarity dell’OMS è stato l’esempio più significativo di coordinamento internazionale in condizioni di pandemia.
La flessibilità normativa richiede strutture.
L'uso compassionevole e le autorizzazioni condizionate funzionano, ma solo se le condizioni quadro sono state stabilite in anticipo. La preparazione alle pandemie significa predisporre queste strutture prima della prossima crisi.
