# Entourage Life Sciences Consulting > Volltext-Index für KI-Systeme. Kurzfassung mit Linkliste: /llms.txt 15+ Jahre Branchenerfahrung in regulierten Märkten · 500+ Erfolgreich abgeschlossene Projekte · 100% Fokus auf Life Sciences · 4 Standorte: München, Basel, Mailand, Boston # Services ## Software as a Medical Device https://theentourage.de/expertise/software-development-samd Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie bringen Sie Ihre medizinische Software als Software as a Medical Device regulatorisch konform und ohne Zulassungsschleifen in den Markt? ### Antwort Wir begleiten Software as a Medical Device von der Klassifizierung über die Entwicklung nach IEC 62304 bis zur Konformitätsbewertung unter MDR oder zur FDA-Submission. Wird die Software-Sicherheitsklassifizierung zu spät festgelegt, fehlt die Lebenszyklus-Dokumentation für genau diese Klasse, und nachträglich ist sie kaum zu rekonstruieren. ### Kontext Was macht Software zu einem Medizinprodukt und welche Anforderungen folgen daraus? Software ist ein Medizinprodukt, sobald sie eine eigenständige medizinische Zweckbestimmung erfüllt, also nicht nur Daten speichert oder weiterleitet, sondern zur Diagnose, Therapie oder Entscheidungsunterstützung beiträgt. Ab diesem Punkt gelten dieselben grundlegenden Anforderungen wie für physische Produkte, ergänzt um softwarespezifische Normen. - Klassifizierung: Unter der MDR (EU) 2017/745 stuft Regel 11 in Anhang VIII eigenständige medizinische Software je nach Schwere der unterstützten Entscheidung ein; die meisten SaMD landen damit oberhalb der Selbstzertifizierung und benötigen eine Benannte Stelle. Diagnostiknahe Software kann stattdessen unter die IVDR (EU) 2017/746 fallen, deren Klassifizierungsregeln in Anhang VIII über die Risikoklassen A bis D entscheiden. - Software-Sicherheitsklassifizierung nach IEC 62304: Die Klasse A, B oder C bestimmt den Umfang der geforderten Lebenszyklus-Aktivitäten und Dokumentation. Sie leitet sich aus der Risikobeurteilung ab und kann nicht nachträglich nach unten korrigiert werden, ohne die Risikoanalyse zu verändern. - Risikomanagement nach ISO 14971 als verbindende Klammer: Die softwarebezogenen Gefährdungen müssen in dieselbe Risikoakte einfließen, aus der sich Klassifizierung und Verifikationstiefe ergeben. Software-Risiken getrennt vom Produktrisiko zu führen erzeugt Lücken. - Gebrauchstauglichkeit nach IEC 62366-1: Bedienfehler sind bei Software eine zentrale Gefährdungsquelle; die Usability-Akte muss die sicherheitskritischen Bedienschritte und ihre Validierung belegen. - Cybersecurity über den Lebenszyklus: Für vernetzte Software erwarten Benannte Stellen und die FDA einen dokumentierten Secure-Development-Lifecycle inklusive SBOM, Schwachstellenmanagement und Update-Strategie über die Marktphase hinaus. ### Normen und Verordnungen - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) - IEC 62304 (Software-Lebenszyklus für Medizinprodukte-Software) - ISO 14971 (Risikomanagement) - IEC 62366-1 (Gebrauchstauglichkeit / Usability Engineering) - ISO 13485:2016 (QM-System) - IEC 81001-5-1 (Cybersecurity im Software-Lebenszyklus) - ISO/IEC 27001 (Informationssicherheits-Managementsystem) ### Häufige Fragen - Wann gilt Software als Medizinprodukt? Sobald Software eine eigenständige medizinische Zweckbestimmung hat, etwa Diagnose, Therapie, Monitoring oder Entscheidungsunterstützung, fällt sie unter die MDR (EU) 2017/745 oder, bei diagnostiknaher Auswertung von Proben, unter die IVDR (EU) 2017/746. Software, die ausschließlich Daten speichert, archiviert oder unverändert weiterleitet, ist in der Regel kein Medizinprodukt. - Was regelt die IEC 62304 und warum ist die Sicherheitsklasse so wichtig? Die IEC 62304 definiert die Prozesse für den gesamten Software-Lebenszyklus von Medizinprodukte-Software. Die Software-Sicherheitsklasse A, B oder C leitet sich aus dem Schadenspotenzial ab und bestimmt, wie umfangreich Architektur, Detaildesign und Verifikation dokumentiert werden müssen. Sie ist damit der Treiber für den Dokumentationsaufwand. - Wie hängen IEC 62304, ISO 14971 und IEC 62366-1 zusammen? ISO 14971 liefert das Risikomanagement, aus dem sich die Software-Sicherheitsklasse nach IEC 62304 und die sicherheitskritischen Bedienschritte ableiten. IEC 62366-1 deckt die Gebrauchstauglichkeit ab, da Bedienfehler bei Software eine zentrale Gefährdungsquelle sind. Die drei Normen müssen auf dieselbe Risikoakte verweisen, sonst entstehen Inkonsistenzen. - Welche Anforderungen gelten an die Cybersecurity von SaMD? Für vernetzte Software erwarten Benannte Stellen und die FDA einen Secure-Development-Lifecycle, wie ihn die IEC 81001-5-1 beschreibt, samt Software-Bill-of-Materials, Schwachstellenmanagement und einer Update-Strategie, die über die Markteinführung hinaus trägt. Die Cybersecurity-Nachweise sind Teil der Technischen Dokumentation. - Wie werden KI- und ML-basierte Funktionen reguliert? Software mit KI- oder Machine-Learning-Komponenten wird über dieselbe Zweckbestimmung klassifiziert und nach IEC 62304 entwickelt. Zusätzlich braucht es ein Framework für Datenmanagement, Modellversionierung und Change-Control: Modelländerungen nach der Zulassung sind gegen die zugelassene Zweckbestimmung zu bewerten, um eine wesentliche Änderung früh zu erkennen. ## Klinische Bewertung https://theentourage.de/expertise/klinische-bewertung-mdr-meddev Stand: 2026-06-13 ### Frage Welche klinischen Daten reichen für Ihre MDR-Klasse wirklich aus, damit der Clinical Evaluation Report das Review der Benannten Stelle besteht? ### Antwort Wir erstellen die klinische Bewertung und den Clinical Evaluation Report (CER) nach Art. 61 MDR, entlang des fünfstufigen Zyklus der MEDDEV 2.7/1 Rev. 4. Beanstandungen gehen am häufigsten auf eine Äquivalenzbegründung zurück, die ohne Zugang zur Technischen Dokumentation des Vergleichsprodukts nicht trägt. ### Kontext Welche Anforderungen stellt die MDR an die klinische Bewertung? Unter der Verordnung (EU) 2017/745 (MDR) haben sich die Anforderungen an Äquivalenznachweis und Literaturbewertung gegenüber der MDD 93/42/EWG deutlich verschärft. - Datenakzeptanz: Welche klinischen Daten (eigene Prüfungen, Literatur, Post-Market-Daten) die Benannte Stelle für das jeweilige Risikoprofil anerkennt, hängt von der Produktklasse nach MDR ab und ist im Clinical Evaluation Plan vorab zu begründen. - Äquivalenz: Der Äquivalenzweg verlangt nach Art. 61 und Anhang XIV der MDR den Nachweis klinischer, technischer und biologischer Vergleichbarkeit und setzt in der Regel Zugang zur Technischen Dokumentation des Vergleichsprodukts voraus, eine Hürde, die unter der MDD nicht in dieser Form bestand. - Literatur-Methodik: Die systematische Literaturrecherche muss nach einer dokumentierten Datenbank- und Suchstrategie erfolgen, damit Selektions-Bias ausgeschlossen und der Level of Evidence nachvollziehbar bewertet wird. - Schnittstellen: Der CER ist nach Anhang XIV der MDR mit dem PMS-Plan nach Art. 83–86 und dem Post-Market Clinical Follow-up (PMCF) zu verzahnen; eine fehlende Rückkopplung führt zu Beanstandungen im Überwachungsaudit. ### Normen und Verordnungen - Verordnung (EU) 2017/745 (MDR) - MDR Art. 61 (Klinische Bewertung) - MDR Anhang XIV (Klinische Bewertung und PMCF) - MDR Art. 83–86 (Post-Market Surveillance) - MEDDEV 2.7/1 Rev. 4 (Clinical Evaluation) - MDCG 2020-13 (Clinical Evaluation Assessment Report Template) - MDD 93/42/EWG (Vorgängerrichtlinie) ### Häufige Fragen - Was ist der Unterschied zwischen CEP und CER? Der Clinical Evaluation Plan (CEP) definiert nach Anhang XIV der MDR (EU) 2017/745 vorab Methodik, Umfang und Akzeptanzkriterien für Sicherheit und Leistung. Der Clinical Evaluation Report (CER) ist der abschließende Bericht, der die Ergebnisse der Literaturrecherche und Datenanalyse gegen diese Kriterien zusammenfasst. - Welche klinischen Daten zählen für den CER? Nach Art. 61 und Anhang XIV der MDR können eigene präklinische und klinische Prüfungen, systematisch recherchierte Literaturdaten äquivalenter Produkte sowie Post-Market-Daten aus PMS und PMCF genutzt werden. Die methodische Qualität jeder Datenquelle muss über eine Level-of-Evidence-Bewertung dokumentiert werden. - Wie oft muss der CER aktualisiert werden? Anhang XIV der MDR fordert eine kontinuierliche Aktualisierung mit neuen PMS- und PMCF-Daten. Für Implantate und Produkte der Klasse III ist die Aktualisierung mindestens jährlich vorgesehen; bei niedrigeren Klassen erfolgt sie risikobasiert und anlassbezogen, wenn wesentliche neue Daten vorliegen. - Wann ist eine eigene klinische Prüfung erforderlich? Eine eigene klinische Prüfung wird nach Art. 61 der MDR in der Regel nötig, wenn kein geeignetes Äquivalenzprodukt existiert oder die Literaturdaten Lücken gegenüber den geforderten Sicherheits- und Leistungszielen aufweisen. Bei implantierbaren und Klasse-III-Produkten sind eigene klinische Prüfungen grundsätzlich vorgesehen. - Wofür wird die SSCP benötigt? Die Summary of Safety and Clinical Performance (SSCP) ist nach der MDR für implantierbare Produkte und Produkte der Klasse III zu erstellen. Sie fasst die zentralen Sicherheits- und Leistungsdaten aus dem CER in einer für Anwender und Patienten zugänglichen Form zusammen und wird in EUDAMED veröffentlicht. - Wie hängt der CER mit PMS und PMCF zusammen? Der CER liefert die Akzeptanzkriterien und den offenen Evidenzbedarf, der über das Post-Market Clinical Follow-up (PMCF) geschlossen wird. Die im Markt nach Art. 83–86 der MDR erhobenen PMS-Daten fließen in die Aktualisierung des CER zurück; MDCG 2020-13 beschreibt, wie die Benannte Stelle diese Verzahnung bewertet. ## Design Controls https://theentourage.de/expertise/design-controls Stand: 2026-08-02 ### Frage Wie verankern MedTech-Hersteller mit Design Controls die Produktkonformität von Anfang an, statt sie am Ende der Entwicklung nachzuweisen? ### Antwort Wir richten Design Controls nach ISO 13485:2016 Abschnitt 7.3 und 21 CFR Part 820 ein, von den User Needs bis zum Design Transfer. Wird die Traceability von der Anforderung bis zum Nachweis erst kurz vor der Zulassung rekonstruiert, entsteht das Design History File rückwärts, statt geführt zu werden. ### Kontext Welche Design-Controls-Herausforderungen entstehen in der MedTech-Entwicklung? Design Controls nach ISO 13485:2016 Abschnitt 7.3, in den USA seit dem 2. Februar 2026 über 21 CFR Part 820 (QMSR) verbindlich, sind kein dokumentarischer Nachbau am Ende der Entwicklung, sondern ein prozessuales Steuerungswerkzeug. In der Praxis sind sie häufig die strukturelle Schwachstelle, an der Entwicklungsprojekte vor der Zulassung hängenbleiben. - Anforderungen werden nicht vollständig erfasst oder sind nicht rückverfolgbar zur Verifikation. Ohne durchgängige Traceability von User Needs über Design Inputs bis zum Nachweis lässt sich nach ISO 13485:2016 Abschnitt 7.3 nicht belegen, dass jede Anforderung verifiziert ist. - Das Design History File ist unvollständig, inkonsistent oder nicht revisionssicher geführt. Nach ISO 13485:2016 Abschnitt 7.3.10 und damit auch nach 21 CFR Part 820 (QMSR) muss die Entwicklungsdokumentation bei einer Inspektion vollständig vorliegen: Entwicklungsentscheidungen, Designänderungen, Reviews sowie Verifikations- und Validierungsprotokolle. - Design Reviews werden pro forma abgehalten, ohne echte Funktion zur Fehlerprävention. Ein Review an einem definierten Meilenstein ist nach ISO 13485:2016 Abschnitt 7.3 ein Entscheidungs-Gate, kein nachträglich protokollierter Termin. - Der Design Transfer in die Produktion erfolgt ohne vollständige Qualifizierungsdokumentation. Fertigungsspezifikationen, Prozessqualifizierung und Freigabe müssen den Übergang von der Entwicklung in die Serie belegen, sonst entsteht eine Lücke zwischen verifiziertem Design und hergestelltem Produkt. ### Normen und Verordnungen - ISO 13485:2016 Abschnitt 7.3 (Entwicklung von Medizinprodukten / Design Controls) - FDA 21 CFR Part 820 (Quality Management System Regulation, QMSR, seit 2. Februar 2026; inkorporiert ISO 13485:2016 per Verweis) - ISO 13485:2016 Abschnitt 7.3.10 (Entwicklungsdokumentation; die QMSR führt den Begriff Design History File nicht mehr) - EU 2017/745 (MDR) - IEC 62366-1:2015 (Gebrauchstauglichkeit / Usability Engineering) - ISO 14971 (Anwendung des Risikomanagements auf Medizinprodukte) ### Häufige Fragen - Was sind Design Controls und warum sind sie für MedTech verpflichtend? Design Controls sind ein strukturiertes System zur Steuerung und Dokumentation der Entwicklung von Medizinprodukten. ISO 13485:2016 Abschnitt 7.3 verlangt sie; in den USA gilt dieselbe Anforderung seit dem 2. Februar 2026 über die QMSR (21 CFR Part 820), die ISO 13485:2016 per Verweis inkorporiert. Ziel ist der Nachweis, dass das fertige Produkt alle Anforderungen erfüllt, von den User Needs bis zur Verifikation. - Was ist der Unterschied zwischen Design Verification und Design Validation? Verifikation prüft, ob das Design die Design Inputs erfüllt (haben wir das Produkt richtig entwickelt). Validierung prüft, ob das finale Produkt die User Needs erfüllt (haben wir das richtige Produkt entwickelt). Beide sind nach ISO 13485:2016 Abschnitt 7.3 und damit auch nach 21 CFR Part 820 (QMSR) verpflichtend. - Was ist ein Design History File und wann muss es vorliegen? Das Design History File ist das vollständige Entwicklungsarchiv eines Medizinprodukts: Designentscheidungen, Anforderungen, Reviews, Designänderungen sowie Verifikations- und Validierungsergebnisse. Die QMSR (21 CFR Part 820) benutzt den Begriff seit dem 2. Februar 2026 nicht mehr; verlangt ist die Entwicklungsdokumentation nach ISO 13485:2016 Abschnitt 7.3.10, die denselben Inhalt abdeckt und bei einer Behördeninspektion vollständig vorliegen muss. - Ab wann sollten Design Controls in der Entwicklung starten? Mit Beginn der Entwicklung, nicht erst vor der Zulassung. Design Controls nach ISO 13485:2016 Abschnitt 7.3 sind ein prozessuales Steuerungswerkzeug; je früher die Traceability von User Needs bis Verifikation aufgebaut wird, desto weniger Nacharbeit entsteht in späteren Phasen. - Wie hängen Design Controls mit dem Risikomanagement zusammen? Das Risikomanagement nach ISO 14971 ist mit den Design Controls verzahnt: Identifizierte Risiken wirken in Design Inputs und Verifikationsnachweise zurück. Werden beide parallel statt verknüpft geführt, fehlt der Nachweis, dass risikomindernde Maßnahmen im Design umgesetzt und verifiziert sind. - Gelten Design Controls auch unter der MDR? Ja. Die Medical Device Regulation (EU) 2017/745 setzt ein Qualitätsmanagementsystem voraus, das die Entwicklung steuert; in der Praxis wird dies über ISO 13485:2016 Abschnitt 7.3 abgebildet. Die Entwicklungsdokumentation fließt in die Technische Dokumentation der MDR ein. ## Usability Engineering https://theentourage.de/expertise/usability-engineering Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie weisen Sie die Gebrauchstauglichkeit Ihres Medizinprodukts nach IEC 62366-1 prüffähig für die Benannte Stelle nach? ### Antwort Wir bauen Usability Engineering nach IEC 62366-1 in die Entwicklung ein: Nutzungsspezifikation, gefährdungsbezogene Nutzungsszenarien, formative Evaluation und summative Validierung in einer prüffähigen Usability Engineering File. Wer die gefährdungsbezogenen Nutzungsszenarien nicht aus dem Risikomanagement nach ISO 14971 ableitet, validiert in der summativen Studie die falschen Aufgaben. ### Kontext Welche Anforderungen stellt IEC 62366-1 an Hersteller? IEC 62366-1:2015 verlangt keinen einmaligen Usability-Test am Ende, sondern einen durchgängigen Prozess, der Benutzungsfehler als Gefahrenquelle systematisch bearbeitet. - Usability wird erst gegen Projektende ergänzt statt von Beginn an in die Entwicklung integriert. IEC 62366-1 setzt voraus, dass Nutzungsspezifikation und gefährdungsbezogene Nutzungsszenarien das Design steuern, nicht es nachträglich bestätigen. - Die gefährdungsbezogenen Nutzungsszenarien sind nicht aus dem Risikomanagement nach ISO 14971 abgeleitet. Beide Normen greifen ineinander: Benutzungsfehler sind eine Gefährdungsquelle der Risikoanalyse, und genau diese kritischen Szenarien definieren den Umfang der summativen Validierung. - Die summative Evaluierung ist methodisch schwach designt und liefert keine belastbaren Daten zu Benutzungsfehlern. Ohne repräsentative Nutzergruppen, realistische Nutzungsumgebung und vordefinierte Akzeptanzkriterien ist die Validierung nicht aussagekräftig. - Die Usability-Ergebnisse sind nicht mit der Gebrauchsanweisung (IFU) und der Technischen Dokumentation nach MDR (EU 2017/745) bzw. IVDR (EU 2017/746) verknüpft. Risikominderung durch Information für die Sicherheit muss dort belegt sein, wo die Benannte Stelle sie sucht. ### Normen und Verordnungen - IEC 62366-1:2015 (Anwendung der Gebrauchstauglichkeit auf Medizinprodukte) - ISO 14971 (Anwendung des Risikomanagements auf Medizinprodukte) - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) - IEC 62304 (Software-Lebenszyklus-Prozesse, bei Software-Anteil) ### Häufige Fragen - Was ist Usability Engineering nach IEC 62366-1? IEC 62366-1:2015 definiert einen strukturierten Prozess, um Risiken durch Benutzungsfehler zu minimieren. Kern ist die Analyse möglicher Benutzungsfehler und die Bewertung, ob das Design diese sicher verhindert oder abmildert, belegt durch formative Evaluation während der Entwicklung und summative Validierung des finalen Designs. - Was ist der Unterschied zwischen formativer und summativer Evaluierung? Formative Evaluierungen sind iterative Tests in frühen Entwicklungsphasen, die Usability-Probleme aufdecken, damit das Design verbessert wird. Die summative Evaluierung ist die abschließende Validierungsstudie mit repräsentativen Nutzern, die nach IEC 62366-1 die Sicherheit und Gebrauchstauglichkeit des finalen Designs gegen vordefinierte Akzeptanzkriterien bestätigt. - Wie hängen IEC 62366-1 und ISO 14971 zusammen? Benutzungsfehler sind eine Gefährdungsquelle im Risikomanagement nach ISO 14971; IEC 62366-1 ist der spezialisierte Prozess für deren Bearbeitung. Die Normen greifen ineinander: Usability-Erkenntnisse fließen in die Risikoanalyse, und die Risikobewertung definiert die gefährdungsbezogenen Nutzungsszenarien, die in der summativen Studie validiert werden. - Wann ist eine summative Studie mit Laienanwendern notwendig? Wenn das Produkt von Patienten oder anderen Laien verwendet wird und ernsthafte Risiken durch Benutzungsfehler bestehen. Die Entscheidung folgt aus der Analyse der gefährdungsbezogenen Nutzungsszenarien nach IEC 62366-1 in Verbindung mit der Risikobewertung nach ISO 14971. Für reine Profi-Anwenderprodukte werden die Nutzergruppen entsprechend gewählt. - Gilt Usability Engineering auch für In-vitro-Diagnostika? Ja. Auch IVD nach IVDR (EU 2017/746) müssen die Gebrauchstauglichkeit nachweisen, insbesondere bei Tests zur Eigenanwendung und patientennaher Diagnostik. IEC 62366-1 ist der dafür anwendbare Prozess; die Usability Engineering File wird in die Technische Dokumentation nach IVDR eingebunden. - Wie wird Usability bei Software als Medizinprodukt behandelt? Bei Software-Anteil läuft der Usability-Engineering-Prozess nach IEC 62366-1 parallel zum Software-Lebenszyklus nach IEC 62304. Benutzungsschnittstellen werden dort als Teil der Bedienschnittstelle betrachtet; die gefährdungsbezogenen Nutzungsszenarien bleiben mit dem Risikomanagement nach ISO 14971 verknüpft. ## CMC-Strategie https://theentourage.de/expertise/cmc-strategie Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie entwickeln Pharma- und Biotech-Unternehmen eine CMC-Strategie, die die Arzneimittelzulassung beschleunigt statt sie auszubremsen? ### Antwort Wir begleiten den gesamten CMC-Lebenszyklus: CMC-Strategie, CTD Modul 3, Behördenkommunikation und Post-Approval-Variationen, abgestimmt auf ICH Q8, Q9 und Q10. Formulierung, Prozess und Lieferantenwahl sind regulatorische Entscheidungen: Wer sie früh als solche behandelt, vermeidet die teuren Änderungen im laufenden Programm. ### Kontext Welche CMC-Herausforderungen entstehen im Zulassungsprozess? Chemistry, Manufacturing and Controls (CMC) umfasst die pharmazeutisch-technischen Aspekte eines Arzneimittels: Charakterisierung von Wirkstoff und Fertigprodukt, Herstellungsprozess, Qualitätskontrolle, Spezifikationen und Stabilität. Diese Daten bilden CTD Modul 3 der Zulassungsdossiers. - Unvollständige oder schlecht strukturierte CMC-Unterlagen in CTD Modul 3 führen zu Rückfragen der Behörde und verzögern die Bewertung. - Änderungen an Formulierung, Herstellungsprozess, Spezifikationen oder Lieferanten nach der Zulassung erfordern Variationen nach der Variations Regulation (EG) Nr. 1234/2008 und müssen geplant statt reaktiv abgewickelt werden. - Scale-up vom Labor- in den Produktionsmaßstab ohne regulatorische Begleitung erzeugt Compliance-Risiken, weil sich der validierte Prozess vom eingereichten unterscheidet. - CMC-Anforderungen von EMA und FDA sowie die ICH-Leitlinien Q8 bis Q10 müssen parallel erfüllt werden, da Erwartungen an Datentiefe und Begründung divergieren. ### Normen und Verordnungen - ICH Q8 (Pharmaceutical Development) - ICH Q9 (Quality Risk Management) - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) - CTD Modul 3 (Qualität / Common Technical Document) - Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 (Variations Regulation) ### Häufige Fragen - Was ist CMC in der Arzneimittelentwicklung? Chemistry, Manufacturing and Controls (CMC) umfasst alle pharmazeutisch-technischen Aspekte eines Arzneimittels: Charakterisierung von Wirkstoff und Fertigprodukt, Herstellungsprozess, Qualitätskontrolle, Spezifikationen und Stabilität. Diese Daten bilden CTD Modul 3 der Zulassungsdossiers. - Wann sollte die CMC-Planung in der Entwicklung starten? So früh wie möglich, idealerweise parallel zur präklinischen Entwicklung. CMC-Entscheidungen zu Formulierung, Prozess und Hilfsstoffen haben langfristige regulatorische Konsequenzen; späte Änderungen sind aufwendig und können klinische Programme verzögern. - Was bedeuten ICH Q8, Q9 und Q10 für CMC? ICH Q8 (Pharmaceutical Development), Q9 (Quality Risk Management) und Q10 (Pharmaceutical Quality System) bilden das Quality-by-Design-Rahmenwerk. Sie verlangen ein wissenschaftlich begründetes Entwicklungskonzept statt einer reinen Test-and-Fail-Strategie. - Was ist eine CMC-Variation und welche Typen gibt es? Variationen sind Änderungen an einer bestehenden Zulassung. Nach der Variations Regulation (EG) Nr. 1234/2008 werden europäische Variationen in Typ IA (Anzeige), Typ IB (Anzeige mit Wartefrist) und Typ II (genehmigungspflichtig) eingeteilt. CMC-Variationen wie Herstelleränderungen oder Prozessanpassungen fallen häufig in Typ II. - Müssen CMC-Dossiers für EMA und FDA identisch sein? Nein. Beide stützen sich auf das CTD-Format und die ICH-Leitlinien Q8 bis Q10, erwarten aber teils unterschiedliche Datentiefe und Begründungen. Ein gemeinsames Kerndossier ist sinnvoll, regionale Anpassungen sind regelmäßig erforderlich. ## CRO Support https://theentourage.de/expertise/cro-support Stand: 2026-08-02 ### Frage Wie sieht CRO-Support aus, der für Ihre klinische Studie den passenden CRO auswählt und ihn so steuert, dass die Sponsor-Verantwortung nach ICH E6 GCP gewahrt bleibt? ### Antwort Wir begleiten Sponsoren bei Auswahl und Oversight von Contract Research Organizations, vom Request for Proposal über die Vertragsgestaltung bis zum Study Close-out. Nach ICH E6 delegiert der Sponsor Aufgaben an den CRO, nicht seine Verantwortung: Ohne dokumentiertes Tracking der Leistungsindikatoren wird eine Abweichung erst im Inspektions-Finding sichtbar. ### Kontext Was bedeutet die Beauftragung eines CRO für die Verantwortung des Sponsors? Ein CRO übernimmt operative Aufgaben einer klinischen Studie: Studienmanagement, Monitoring, Datenmanagement, regulatorische Einreichungen. Nach ICH E6(R3) Good Clinical Practice bleibt der Sponsor jedoch für die Qualität und Integrität der Studiendaten verantwortlich, auch wenn er Aufgaben delegiert. - Delegation ist nicht Verantwortungsübergang: Nach ICH E6(R3) sind übertragene Aufgaben schriftlich festzulegen, und der Sponsor muss die delegierten Tätigkeiten überwachen. Welche Aufgabe beim CRO liegt und welche beim Sponsor verbleibt, gehört in eine dokumentierte Verantwortungsmatrix. - Auswahl auf Preisbasis statt auf Eignung: Wird der CRO primär nach Angebotspreis statt nach Indikationserfahrung, geografischer Reichweite und Phasen-Expertise gewählt, entstehen im Projektverlauf Nachsteuerungskosten, die den Preisvorteil aufzehren. - Fehlendes Sponsor-Oversight: ICH E6(R3) verlangt vom Sponsor eine risikobasierte Qualitätsüberwachung der ausgelagerten Tätigkeiten. Ohne definierte Leistungsindikatoren und dokumentierte Eskalationswege ist diese Überwachung im Inspektionsfall nicht belegbar. - Daten unter geltenden Records-Anforderungen: Werden elektronische Studiendaten und -systeme des CRO verarbeitet, gelten in FDA-regulierten Studien die Anforderungen aus 21 CFR Part 11. Verantwortung und Nachweis hierfür verbleiben beim Sponsor. - Geltungsraum der Verordnung: Klinische Prüfungen mit Arzneimitteln in der EU richten sich nach der Clinical Trials Regulation (EU) Nr. 536/2014, US-Prüfungen nach 21 CFR Part 312. Der CRO-Scope und die Oversight-Anforderungen unterscheiden sich je nach anwendbarem Rahmen. ### Normen und Verordnungen - ICH E6(R3) Good Clinical Practice (EMA/CHMP/ICH/135/1995) - Verordnung (EU) Nr. 536/2014 (Clinical Trials Regulation, CTR) - 21 CFR Part 312 (Investigational New Drug Application) - 21 CFR Part 11 (Electronic Records and Electronic Signatures) ### Häufige Fragen - Bleibt der Sponsor verantwortlich, wenn er einen CRO beauftragt? Ja. Nach ICH E6(R3) Good Clinical Practice kann der Sponsor Aufgaben an einen CRO delegieren, behält jedoch die Verantwortung für die Qualität und Integrität der Studiendaten sowie für die GCP-Konformität. Delegierte Aufgaben sind schriftlich festzulegen, und der Sponsor muss die ausgelagerten Tätigkeiten überwachen. - Was ist Sponsor-Oversight und warum ist es regulatorisch wichtig? Sponsor-Oversight ist die aktive, risikobasierte Überwachung der an den CRO delegierten Tätigkeiten. ICH E6(R3) verlangt vom Sponsor eine Qualitätsüberwachung über den gesamten Studienverlauf. In der Praxis heißt das: definierte Leistungsindikatoren, dokumentierte Review-Meetings, ein Issue Log und nachvollziehbare Eskalationswege. Fehlt dieser Nachweis, ist es Finding-Material in einer GCP-Inspektion. - Wie wählt man den passenden CRO aus? Maßgeblich sind Erfahrung in der Indikation, geografische Reichweite, Expertise in der relevanten Studienphase, verfügbare Kapazität und das Preis-Leistungs-Verhältnis. Ein strukturierter RFP-Prozess mit einem Capabilities-Assessment macht den Vergleich nachvollziehbar und verhindert eine reine Preisentscheidung, die unter ICH E6(R3) die Oversight-Last erhöhen kann. - Können CRO-Verträge nachverhandelt werden? Ja. Nachverhandlungen sind möglich und oft geboten, wenn sich der Scope geändert hat, Meilensteine nicht erreicht wurden oder Performance-Probleme auftreten. Wir unterstützen bei der Vorbereitung und Führung von CRO-Vertragsverhandlungen einschließlich der angepassten Scope- und Verantwortungsdefinition. - Gilt CRO-Support nur für Arzneimittelstudien? Nein. Klinische Prüfungen mit Arzneimitteln in der EU richten sich nach der Clinical Trials Regulation (EU) Nr. 536/2014 und US-Prüfungen nach 21 CFR Part 312; ICH E6(R3) gilt als GCP-Grundlage über beide Rahmen hinweg. Auch klinische Studien und Leistungsstudien im MedTech- und IVD-Umfeld setzen CROs ein, für die dieselbe Oversight-Logik gilt. ## Biocompatibility Studies https://theentourage.de/expertise/biocompatibility-studies Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie weisen Medizinproduktehersteller mit Biocompatibility Studies nach ISO 10993 die biologische Sicherheit ihrer Produkte belastbar nach? ### Antwort Wir begleiten Biocompatibility Studies von der Risikoabschätzung über den Biological Evaluation Plan nach ISO 10993-1:2018 bis zum Biological Evaluation Report. Teuer wird eine Teststrategie ohne vorherige chemische Charakterisierung nach ISO 10993-18: Studien müssen wiederholt werden, weil die Materialdaten nicht tragen. ### Kontext Welche Biokompatibilitäts-Anforderungen entstehen in der MedTech-Entwicklung? ISO 10993 ist die Normenreihe für die biologische Bewertung von Medizinprodukten. ISO 10993-1:2018 hat den Bewertungsansatz verschoben: weg von einem festen Testkatalog, hin zu einer risikobasierten Bewertung im Rahmen des Risikomanagementprozesses nach ISO 14971, in der Material- und Literaturdaten sowie die chemische Charakterisierung gleichrangig neben biologischen Tests stehen. - ISO 10993-1:2018 verlangt eine dokumentierte Risikoabschätzung über alle relevanten biologischen Endpunkte, bevor Tests ausgewählt werden. Art und Dauer des Körperkontakts bestimmen, welche Endpunkte überhaupt zu adressieren sind. - Die chemische Charakterisierung nach ISO 10993-18 wird zu selten als erster Schritt genutzt, obwohl sie die toxikologische Risikobewertung trägt und biologische Tests gezielt ersetzen oder begründen kann. - Biokompatibilitätsbewertungen sind oft auf einem älteren Normenstand und entsprechen nicht der Bewertungslogik von ISO 10993-1:2018; ältere Berichte adressieren nicht alle nach Kontaktart und -dauer geforderten Endpunkte. - Material-, Reinigungs-, Sterilisations- oder Lieferantenänderungen lösen eine neue Risikoabschätzung aus; ohne Anbindung an das Änderungswesen fällt die Lücke erst bei der Prüfung der Technischen Dokumentation auf. - MDR (EU) 2017/745 Anhang I fordert den Nachweis der biologischen Sicherheit als Teil der Grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen. Der Biological Evaluation Report muss in die Technische Dokumentation eingebunden sein. ### Normen und Verordnungen - ISO 10993-1:2018 (Bewertung und Prüfung von Medizinprodukten im Rahmen eines Risikomanagementprozesses) - ISO 10993-18 (Chemische Charakterisierung von Werkstoffen) - ISO 14971 (Anwendung des Risikomanagements auf Medizinprodukte) - EU 2017/745 (MDR) - MDR Anhang I (Grundlegende Sicherheits- und Leistungsanforderungen, GSPR) - EU 2017/746 (IVDR) ### Häufige Fragen - Was ist ISO 10993 und warum ist sie für Medizinproduktehersteller relevant? ISO 10993 ist die Normenreihe für die biologische Bewertung von Medizinprodukten. ISO 10993-1:2018 definiert den Rahmen, in dem biologische Risiken von Werkstoffen im Risikomanagementprozess nach ISO 14971 identifiziert und über Daten, chemische Charakterisierung oder Tests adressiert werden. MDR (EU) 2017/745 Anhang I fordert den Nachweis der biologischen Sicherheit als Teil der Grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen. - Müssen für die Biokompatibilität immer Tierversuche durchgeführt werden? Nein. ISO 10993-1:2018 verfolgt einen risikobasierten Ansatz und gewichtet vorhandene Material- und Literaturdaten sowie die chemische Charakterisierung nach ISO 10993-18. In-vivo-Studien stehen nicht am Anfang, sondern werden nur für Endpunkte herangezogen, die sich nicht anders belastbar adressieren lassen. Eine sorgfältige Charakterisierung kann biologische Tests gezielt ersetzen oder begründen. - Worin unterscheiden sich ISO 10993-1 und ISO 10993-18? ISO 10993-1:2018 ist die übergeordnete Norm, die den Bewertungsrahmen und die zu betrachtenden biologischen Endpunkte vorgibt. ISO 10993-18 beschreibt die chemische Charakterisierung der Werkstoffe und liefert die Datenbasis für die toxikologische Risikobewertung. Die chemische Charakterisierung ist damit ein zentrales Mittel, biologische Prüfungen zu begründen oder zu reduzieren. - Wann muss eine Biokompatibilitätsbewertung aktualisiert werden? Bei wesentlichen Änderungen des Werkstoffs, des Herstellungsprozesses, der Reinigung oder Sterilisation, bei geänderten Kontaktbedingungen wie Kontaktart oder Kontaktdauer sowie bei neuen relevanten Sicherheitsdaten. ISO 10993-1:2018 ordnet die Bewertung in das Risikomanagement nach ISO 14971 ein; Änderungen lösen eine erneute Risikoabschätzung aus, deren Ergebnis im Biological Evaluation Report nachgeführt wird. - Gilt die Biokompatibilitätsbewertung auch für In-vitro-Diagnostika? Für In-vitro-Diagnostika gilt IVDR (EU) 2017/746. Eine Biokompatibilitätsbewertung nach ISO 10993 ist dort relevant, wo Produktteile in Körperkontakt kommen, etwa bei Probenentnahmekomponenten. Maßgeblich ist auch hier die Kontaktart, die bestimmt, welche biologischen Endpunkte zu betrachten sind. ## Clinical & Medical Affairs https://theentourage.de/expertise/clinical-affairs Stand: 2026-06-13 ### Frage Was leistet eine Clinical- und Medical-Affairs-Beratung, damit Ihre klinische Evidenz die regulatorischen Anforderungen Ihrer Zielmärkte trägt? ### Antwort Wir richten Clinical & Medical Affairs entlang der regulatorischen Endpunkte aus: klinische Strategie und Evidenzplanung, klinische Bewertung und Behördenkommunikation für Pharma, Biotech, MedTech und IVD. Wer klinische Daten nicht von Anfang an für die klinische Bewertung und die Post-Market-Berichte verwertbar plant, erzeugt Ergebnisse, die regulatorisch nachgearbeitet werden müssen. ### Kontext Welche Herausforderungen entstehen im Clinical & Medical Affairs Management? Clinical Affairs verbindet die wissenschaftliche Planung klinischer Aktivitäten mit den regulatorischen Anforderungen der Zielmärkte. Die Funktion bricht selten an einem einzelnen Dokument, sondern an den Übergängen zwischen Strategie, Evidenz und Zulassung. - Die klinische Strategie ist nicht auf die regulatorischen Endpunkte der Zielmärkte ausgerichtet. Was die MDR über Anhang XIV, die FDA über den 510(k)- oder BLA-Weg und die EMA verlangen, unterscheidet sich, und Studiendesign sowie Endpunkte müssen diese Anforderungen von Anfang an abdecken. - Das CRO-Management bindet interne Ressourcen ohne klare Ergebnisverantwortung. Ohne definierte Schnittstellen und Abnahmekriterien verschiebt sich die fachliche Steuerung zurück ins Unternehmen, während die Verantwortung beim Dienstleister liegt. - Klinische Daten werden nicht systematisch in die klinische Bewertung und die Post-Market-Berichte überführt. Daten, die nicht von Beginn an für die klinische Bewertung nach MDR Anhang XIV und für PMCF planbar sind, müssen regulatorisch nachgearbeitet werden. - Klinische Funktionen sind in Launch-Phasen und nach klinischen Milestones unterbesetzt. Vakanzen in Clinical- und Medical-Affairs-Rollen treffen Programme genau dann, wenn Auswertung, Bewertung und Behördenkommunikation parallel anstehen. ### Normen und Verordnungen - Verordnung (EU) 2017/745 (MDR) - MDR Anhang XIV (Klinische Bewertung & PMCF) - MEDDEV 2.7/1 Rev. 4 (Clinical Evaluation) - Verordnung (EU) 2017/746 (IVDR) - FDA 510(k) (Premarket Notification, 21 CFR 807 Subpart E) - FDA BLA (Biologics License Application) ### Häufige Fragen - Was ist der Unterschied zwischen Clinical Affairs und Clinical Operations? Clinical Affairs ist strategisch: klinische Strategie, Evidenzplanung, Behördenkommunikation und die klinische Bewertung nach MDR Anhang XIV. Clinical Operations ist operativ: Studienmanagement, Site Management, Monitoring und Datenmanagement. Beide Funktionen sind eng verzahnt, aber inhaltlich und verantwortlich getrennt. - Was ist eine klinische Bewertung nach MDR? Die klinische Bewertung nach MDR Anhang XIV ist die systematische Analyse und Auswertung klinischer Daten zur Beurteilung von Sicherheit und Leistung eines Medizinprodukts, methodisch gestützt auf MEDDEV 2.7/1 Rev. 4. Sie ist Bestandteil der Technischen Dokumentation und muss regelmäßig aktualisiert werden. - Wann braucht ein MedTech-Produkt eigene klinische Daten? Bei Klasse-IIb- und Klasse-III-Produkten ist klinische Evidenz aus eigenen Studien oder belastbaren Äquivalenzangaben regelmäßig verpflichtend. Für Produkte niedrigerer Klassen können Literaturdaten ausreichen, müssen aber produktspezifisch und methodisch solide nach MDR Anhang XIV ausgewertet sein. - Können Sie auch Medical-Scientific-Liaison-Aufgaben übernehmen? Ja. Unsere Fachkräfte werden als Medical Scientific Liaisons und Medical Advisors in befristetem Rahmen eingesetzt, für die wissenschaftliche Kommunikation mit Meinungsbildnern und die medizinische Beratung im Rahmen von Clinical & Medical Affairs. - Wie unterscheiden sich die Evidenzanforderungen zwischen EU und FDA? In der EU verlangt die MDR über Anhang XIV eine klinische Bewertung, für In-vitro-Diagnostika gilt stattdessen die IVDR (EU) 2017/746 mit einer Leistungsbewertung. In den USA entscheidet der Zugangsweg über die Evidenz: der 510(k)-Weg stützt sich auf substanzielle Äquivalenz, die BLA auf eigene klinische Studiendaten. Die klinische Strategie muss diese Wege parallel adressieren. ## Clinical Monitoring https://theentourage.de/expertise/clinical-monitoring Stand: 2026-08-02 ### Frage Wie sichern Sponsoren Datenqualität und GCP-Compliance ihrer klinischen Studie durch wirksames Clinical Monitoring? ### Antwort Wir übernehmen Clinical Monitoring und CRA-Support nach ICH E6: Source Data Verification, Protokolltreue, Informed-Consent-Review und Eskalation von Abweichungen, on-site wie remote. Ohne dokumentierte Risikobewertung wirkt reduziertes Monitoring in der Inspektion wie unterlassene Überwachung und nicht wie ein effizientes Verfahren. ### Kontext Welche Monitoring-Risiken entstehen in klinischen Studien? Unzureichendes Clinical Monitoring zählt zu den häufigsten Ursachen für Beanstandungen in GCP-Inspektionen. Nach ICH E6 bleibt die Verantwortung für die Überwachung beim Sponsor, auch wenn Aufgaben an eine CRO oder einzelne CRAs delegiert sind. - Protokollabweichungen häufen sich unentdeckt, wenn Monitoring-Visits zu selten oder ohne risikobasierte Priorisierung erfolgen. Ein Monitoring Plan ohne Bezug zu den kritischen Datenpunkten der Studie verfehlt nach ICH E6(R3) den Zweck der Überwachung. - Die Informed-Consent-Dokumentation ist lückenhaft oder nicht normkonform. Der Schutz der Studienteilnehmer und die Verwertbarkeit der Daten hängen nach ICH E6 unmittelbar an einer korrekt eingeholten und dokumentierten Einwilligung. - Source Data Verification ist unvollständig oder die Case Report Forms weichen von den Quelldaten ab. Lassen sich Einträge nicht gegen die Quelldokumente belegen, ist die Datenintegrität der Studie nicht nachweisbar. - Reduziertes Monitoring wird eingeführt, ohne die zugrunde liegende Risikoanalyse zu dokumentieren. Risikobasiertes Monitoring ist nach ICH E6(R3) zulässig, aber nur auf Basis einer nachvollziehbaren, dokumentierten Risikobewertung. Fehlt sie, wirkt es wie unterlassene Überwachung. ### Normen und Verordnungen - ICH E6(R3) (Good Clinical Practice) - EU 536/2014 (Clinical Trials Regulation, CTR) - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) - ISO 14155:2020 (Klinische Prüfung von Medizinprodukten) ### Häufige Fragen - Was macht ein Clinical Research Associate (CRA)? Ein CRA überwacht die klinischen Prüfstellen im Auftrag des Sponsors nach ICH E6. Zu den Kernaufgaben zählen die Prüfung der Studienunterlagen, Source Data Verification, die Kontrolle der Protokolltreue, die Schulung des Prüfstellenpersonals und die Kommunikation mit der Site. Der CRA ist das Bindeglied zwischen Sponsor und Prüfstelle und dokumentiert die Überwachung in Monitoring-Besuchsberichten. - Was ist risikobasiertes Monitoring? Risikobasiertes Monitoring nach ICH E6(R3) priorisiert die Überwachungsressourcen anhand einer dokumentierten Risikobewertung: welche Datenpunkte sind kritisch, welche Prüfstellen zeigen Auffälligkeiten. Es kombiniert On-Site-Visits mit Remote-Monitoring und zentraler Datenüberwachung. Voraussetzung ist eine nachvollziehbar dokumentierte Risikoanalyse; ohne sie ist reduziertes Monitoring nicht belegbar. - Wie oft sollten klinische Prüfstellen besucht werden? Die Frequenz ist studien- und risikobasiert und wird im Monitoring Plan nach ICH E6 festgelegt. Ein Initiation-Visit vor Einschluss des ersten Teilnehmers und ein Close-Out-Visit sind Standard; die Frequenz dazwischen richtet sich nach Rekrutierungsstärke und Risikostufe der jeweiligen Site. Eine pauschal gleiche Frequenz für alle Prüfstellen widerspricht dem risikobasierten Ansatz. - Worin unterscheidet sich Clinical Monitoring von Clinical Compliance? Clinical Monitoring ist die operative Überwachung an den Prüfstellen, etwa Source Data Verification und Kontrolle der Protokolltreue. Clinical Compliance ist der übergeordnete Rahmen: die Sicherstellung, dass alle regulatorischen Vorgaben nach ICH E6, EU 536/2014 bzw. EU 2017/745 eingehalten werden, über Monitoring, Audits, TMF-Management und Safety Reporting hinweg. - Übernehmen Sie auch das Monitoring von Medizinprodukte- und IVD-Studien? Ja. Klinische Prüfungen von Medizinprodukten richten sich nach EU 2017/745 (MDR) und ISO 14155:2020, Leistungsstudien für In-vitro-Diagnostika nach EU 2017/746 (IVDR). Das Monitoring folgt denselben Grundprinzipien wie bei Arzneimittelstudien, die Berichte und der Fokus werden jedoch an die jeweilige Prüfungsart angepasst. - Können Sie auch internationale Studien betreuen? Unsere CRAs arbeiten europaweit und haben Erfahrung mit internationalen Studiensettings. Arzneimittelstudien in der EU folgen EU 536/2014; für Studien außerhalb der EU koordinieren wir das Monitoring mit lokalen Partnern, damit die Sponsor-Oversight nach ICH E6 durchgängig dokumentiert bleibt. ## Clinical Project Management https://theentourage.de/expertise/clinical-project-management Stand: 2026-08-02 ### Frage Wie führt ein Clinical Project Management die Studienleitung so, dass klinische Studien termingerecht, im Budget und GCP-konform laufen? ### Antwort Wir übernehmen die operative Leitung klinischer Studien: Milestone- und Budgetsteuerung, Site Activation und Recruitment, CRO-Koordination und den Trial Master File nach ICH E6. Studien laufen selten aus dem Ruder, weil das Protokoll falsch ist, sondern weil die Site-Aktivierung den kritischen Pfad bildet. ### Kontext Woran scheitert die operative Führung klinischer Studien? Klinische Studien scheitern selten am Design und meist an der operativen Führung: an Übergaben, die nicht stattfinden, an Sites, die zu spät aktiviert werden, und an einem Trial Master File, der erst vor der Inspektion gefüllt wird. - Schwaches Milestone- und Budgetmanagement ohne definierte Eskalationsregeln: Verzögerungen werden sichtbar, wenn der kritische Pfad bereits gerissen ist, nicht solange Gegensteuern noch günstig ist. - Site Activation und Recruitment werden seriell statt parallel betrieben: Lange Vorlaufzeiten bei Vertrag, Ethik-Votum und Initiierung verschieben den Recruitment-Start und gefährden die Einschlussziele. - Der Trial Master File wird nicht studienbegleitend geführt: Essenzielle Dokumente nach ICH E6 müssen laufend abgelegt sein; ein lückenhafter TMF ist eine der häufigsten Ursachen für GCP-Beanstandungen bei Inspektionen. - Wechsel in der Studienleitung ohne strukturierte Übergabe: Bei Vakanz gehen Kontext, offene Aktionen und Behördenstand verloren, was Datenqualität und Zeitplan unmittelbar trifft. - CRO-Steuerung ohne klare Schnittstellen: Verantwortlichkeiten zwischen Sponsor und CRO sind nicht abgegrenzt, sodass Aufgaben zwischen den Parteien liegen bleiben. ### Normen und Verordnungen - ICH E6(R3) (Good Clinical Practice) - EU 536/2014 (Clinical Trials Regulation, CTR) - EU 2017/745 (MDR): klinische Prüfungen von Medizinprodukten - ISO 14155:2020 (Klinische Prüfung von Medizinprodukten an Menschen) - 21 CFR Part 312 (FDA, Investigational New Drug) - 21 CFR Part 812 (FDA, Investigational Device Exemption) ### Häufige Fragen - Was macht ein Clinical Project Manager? Ein Clinical Project Manager trägt die operative Gesamtverantwortung für eine klinische Studie: Milestone- und Budgetsteuerung, Site- und Recruitment-Management, CRO-Koordination, Führung des Trial Master File und Qualitätssicherung nach ICH E6. Er ist die zentrale Schnittstelle zwischen Sponsor, CRO und Prüfstellen und stellt die Sponsorverantwortung im Tagesbetrieb sicher. - Wann ist ein externer Clinical Project Manager sinnvoll? Bei Kapazitätsengpässen oder Vakanz in der internen Studienleitung, beim Start eines neuen klinischen Entwicklungsprogramms oder bei internationalen Studien ohne ausreichende interne Ressourcen. Ein externer Einsatz überbrückt die Lücke ohne Bruch in der GCP-Dokumentation und vermeidet die Verzögerungen, die bei einer unbesetzten Studienleitung entstehen. - Was ist der Trial Master File und warum ist er kritisch? Der Trial Master File ist die Sammlung der essenziellen Dokumente einer klinischen Studie. Er muss nach ICH E6 studienbegleitend strukturiert, aktuell und zugänglich geführt werden, sowohl für Sponsor-Audits als auch für Inspektionen durch Behörden. Ein lückenhafter oder nachträglich aufgefüllter TMF ist eine der häufigsten Ursachen für GCP-Beanstandungen. - Gilt Clinical Project Management auch für Studien mit Medizinprodukten? Ja. Klinische Prüfungen von Medizinprodukten richten sich nach der Medical Device Regulation (EU) 2017/745 und der ISO 14155:2020, Arzneimittelstudien in der EU nach der Clinical Trials Regulation (EU) No 536/2014 und ICH E6. Die operative Führung aus Milestone-Steuerung, Site Activation, Oversight und TMF folgt in beiden Welten derselben Logik bei unterschiedlichem regulatorischem Rahmen. - Begleiten Sie auch Phase-I-Studien? Ja. Wir begleiten klinische Studien über alle Phasen: Phase I (First-in-Human, PK/PD), Phase II und III sowie Post-Market-Studien und nicht-interventionelle Studien. Für US-Studien sind dabei die FDA-Anforderungen nach 21 CFR Part 312 für Arzneimittel und 21 CFR Part 812 für Medizinprodukte zu berücksichtigen. ## Cybersecurity für Medizinprodukte https://theentourage.de/expertise/cybersecurity-embedded-systems Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie weisen Hersteller die Cybersecurity ihrer Medizinprodukte über den gesamten Produktlebenszyklus belastbar nach? ### Antwort Wir bauen für vernetzte Medizinprodukte einen durchgängigen Cybersecurity-Nachweis auf: Threat Modeling, Secure Development Lifecycle, SBOM und Schwachstellen-Monitoring nach Markteinführung. Der Engpass ist, dass dieselbe Bedrohungsanalyse Risikomanagement, Technische Dokumentation und Post-Market-System speisen muss, statt als isoliertes Dokument zu existieren. ### Kontext Welche Cybersecurity-Anforderungen stellen MDR und FDA an Hersteller? Vernetzte und softwarebasierte Medizinprodukte sind Angriffsfläche und reguliertes Produkt zugleich. Die Anforderungen verteilen sich auf mehrere Regelwerke, die denselben Nachweis aus unterschiedlichen Blickwinkeln verlangen. - Die MDR (EU 2017/745) behandelt IT-Sicherheit nicht separat: Anhang I fordert für programmierbare elektronische Systeme Entwicklung nach dem Stand der Technik inklusive Schutz gegen unbefugten Zugriff. Cybersecurity ist damit Teil der grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen, nicht ein Zusatzdokument. - Die MDCG-2019-16-Leitlinie konkretisiert, wie diese GSPR für die Benannte Stelle nachgewiesen werden: Bedrohungsanalyse, Security-Anforderungen, Verifizierung und ein Plan für die Phase nach Markteinführung gehören in die Technische Dokumentation. - Cybersecurity und Risikomanagement nach ISO 14971 müssen verzahnt sein: Security-Risiken, die zu Patientenschäden führen können, fließen in die produktbezogene Risikoanalyse ein. AAMI TIR57 beschreibt die Brücke zwischen Security- und Safety-Risikomanagement. - Für den US-Markt verlangt der FD&C Act Section 524B für Cyber Devices unter anderem einen Plan zum Umgang mit Schwachstellen nach Markteinführung sowie eine Software-Stückliste (SBOM). Eine Premarket-Submission ohne diese Elemente weist die FDA seit Oktober 2023 als unvollständig zurück (Refuse to Accept). - Der Secure Development Lifecycle nach IEC 81001-5-1 und der Software-Lebenszyklus nach IEC 62304 müssen ineinandergreifen, damit Security-Aktivitäten an die ohnehin geforderte Software-Dokumentation andocken statt parallel zu laufen. ### Normen und Verordnungen - EU 2017/745 (MDR) - MDR Anhang I (Grundlegende Sicherheits- und Leistungsanforderungen, GSPR) - EU 2017/746 (IVDR) - MDCG 2019-16 (Guidance on Cybersecurity for medical devices) - IEC 81001-5-1 (Security im Lebenszyklus von Health Software) - IEC 62304 (Software-Lebenszyklus für Medizinprodukte) - IEC 62443 (Security für industrielle Automatisierungs- und Steuerungssysteme) - ISO 14971 (Risikomanagement) - AAMI TIR57 (Principles for medical device security, risk management) - FD&C Act Section 524B (Cyber Devices, USA) ### Häufige Fragen - Verlangt die MDR explizit Cybersecurity? Die MDR (EU 2017/745) nennt Cybersecurity nicht als eigenes Kapitel, fordert aber in Anhang I für programmierbare elektronische Systeme Entwicklung und Herstellung nach dem Stand der Technik inklusive Schutz gegen unbefugten Zugriff. Cybersecurity ist damit Teil der grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen. Die MDCG-2019-16-Leitlinie konkretisiert, wie dieser Nachweis gegenüber der Benannten Stelle geführt wird. - Was ist eine SBOM und warum ist sie verpflichtend? Eine SBOM (Software Bill of Materials) ist eine vollständige Stückliste aller Softwarekomponenten eines Produkts, einschließlich Open-Source- und Drittanbieter-Bibliotheken. Für den US-Markt verlangt der FD&C Act Section 524B für Cyber Devices eine SBOM als Teil der Premarket-Submission; sie ist zugleich die Grundlage, um nach Bekanntwerden einer Schwachstelle die Betroffenheit des eigenen Produkts beurteilen zu können. - Wie hängen Cybersecurity und Risikomanagement zusammen? Security-Risiken, die zu einem Patientenschaden führen können, gehören in die produktbezogene Risikoanalyse nach ISO 14971. AAMI TIR57 beschreibt die Verbindung zwischen Security-Risikomanagement und dem Safety-Risikomanagement nach ISO 14971, damit beide nicht widersprüchlich nebeneinander laufen. - Was unterscheidet die Anforderungen von FDA und MDR? Beide verlangen einen lebenszyklusweiten Cybersecurity-Nachweis, setzen die Schwerpunkte aber unterschiedlich. Die FDA fordert über den FD&C Act Section 524B für Cyber Devices unter anderem explizit SBOM und einen Plan für Schwachstellen nach Markteinführung in der Premarket-Submission. Die MDR verankert Cybersecurity über die GSPR in Anhang I, konkretisiert durch MDCG 2019-16. Wer beide Märkte adressiert, baut den Nachweis einmal so auf, dass er beide Anforderungssätze bedient. - Gilt das auch für In-vitro-Diagnostika? Ja. Softwarebasierte und vernetzte In-vitro-Diagnostika fallen unter die IVDR (EU 2017/746), deren grundlegende Sicherheits- und Leistungsanforderungen parallel zur MDR den Schutz programmierbarer elektronischer Systeme verlangen. Die MDCG-2019-16-Leitlinie adressiert ausdrücklich Medizinprodukte und In-vitro-Diagnostika. - Welche Normen helfen bei der Umsetzung? IEC 81001-5-1 beschreibt den Security-Lebenszyklus für Health Software und lässt sich mit dem Software-Lebenszyklus nach IEC 62304 verzahnen. Für vernetzte Systeme liefert die IEC-62443-Reihe Security-Konzepte aus der industriellen Automatisierung. AAMI TIR57 ergänzt die Verbindung zum Risikomanagement nach ISO 14971. ## Feasibility Studies https://theentourage.de/expertise/feasibility-studies Stand: 2026-06-13 ### Frage Was leisten Feasibility Studies, wenn die Machbarkeit eines neuen Produktkonzepts feststehen muss, bevor Sie in die Entwicklung investieren? ### Antwort Wir prüfen ein Produktkonzept in Feasibility Studies technisch, regulatorisch und klinisch auf seine Machbarkeit, identifizieren Show-Stopper und liefern die Grundlage für die Go/No-Go-Entscheidung. Steht erst nach dem ersten Prototyp fest, dass das Konzept als höhere Klasse oder als Kombinationsprodukt einzustufen ist, verschiebt sich das Anforderungsprofil rückwirkend. ### Kontext Was entscheidet über die Machbarkeit eines neuen Produktkonzepts? Eine Feasibility Study klärt vor der eigentlichen Entwicklung, ob ein Konzept technisch tragfähig, regulatorisch zulassungsfähig und klinisch belegbar ist. - Regulatorische Einstufung als Erstes: Ob ein Konzept unter die MDR (EU) 2017/745, die IVDR (EU) 2017/746 oder das Arzneimittelrecht nach Richtlinie 2001/83/EG fällt oder als Kombinationsprodukt mehrere Regime berührt, bestimmt das gesamte Anforderungs- und Nachweisprofil und sollte vor jeder Design-Festlegung geklärt sein. - Technische Schlüsselrisiken: Material, Mechanik, Elektronik und Software entscheiden über die grundsätzliche Realisierbarkeit; bei körperberührenden Medizinprodukten gehört die biologische Beurteilung nach ISO 10993-1 früh in die Bewertung. - Klinischer Evidenzbedarf: Welche klinische Evidenz die Zulassung verlangt und ob sie über vorhandene Literatur oder über eigene Studien erbracht werden muss, entscheidet maßgeblich über Zeit- und Ressourcenbedarf der späteren Entwicklung. - Risikobasierte Bewertung: Die Identifikation und Einordnung der Schlüsselrisiken folgt der Logik des Risikomanagements nach ISO 14971 und macht sichtbar, welche Unsicherheiten vor einem Entwicklungs-Commitment aufzulösen sind. - Go/No-Go-Kriterien: Ohne vorab definierte Entscheidungskriterien wird die Machbarkeitsfrage in Businessplänen optimistisch beantwortet, statt an überprüfbaren Schwellen gemessen zu werden. ### Normen und Verordnungen - Verordnung (EU) 2017/745 (MDR) - Verordnung (EU) 2017/746 (IVDR) - Richtlinie 2001/83/EG (Humanarzneimittel) - ISO 14971 (Risikomanagement für Medizinprodukte) - ISO 10993-1 (Biologische Beurteilung von Medizinprodukten) ### Häufige Fragen - Wann sollte eine Feasibility Study durchgeführt werden? Vor jeder wesentlichen Entwicklungsinvestition: bei neuen Produktkonzepten, bei der Erweiterung bestehender Produktlinien in neue Indikationen, bei neuen Materialien oder Herstellungstechnologien und vor geplanten Markteintritten in neue regulatorische Umgebungen unter MDR (EU) 2017/745 oder IVDR (EU) 2017/746. Je früher die Machbarkeit geklärt ist, desto günstiger sind die Konsequenzen einer Konzeptänderung. - Was ist der Unterschied zwischen einer klinischen Feasibility Study und einer Pivotal Study? Eine klinische Feasibility Study (First-in-Man) hat explorativen Charakter: Sie bewertet grundsätzliche Durchführbarkeit, Sicherheit und erste Hinweise auf Wirksamkeit. Eine Pivotal Study ist die konfirmatorische Hauptstudie für die Zulassung mit definierten statistischen Endpunkten und ausreichender Fallzahl und liefert die belastbare klinische Evidenz für die regulatorische Bewertung. - Welche Rolle spielt die regulatorische Einstufung in der Machbarkeitsbewertung? Sie ist der erste Hebel. Ob ein Konzept unter die MDR (EU) 2017/745, die IVDR (EU) 2017/746 oder das Arzneimittelrecht nach Richtlinie 2001/83/EG fällt, bestimmt Klassifizierung, Konformitätsbewertungsweg und Nachweispflichten. Diese Einstufung sollte feststehen, bevor technische und klinische Aspekte bewertet werden, weil sie deren Anforderungen rahmt. - Unterstützt Entourage auch bei Investor-Pitches mit Feasibility-Daten? Ja. Strukturierte Feasibility-Reports mit dokumentierter Risikobewertung und einer regulatorischen Roadmap sind belastbare Argumente in Investorenentscheidungen. Wir bereiten die Grundlagen für Technical- und Regulatory-Due-Diligence faktenbasiert auf, ohne Annahmen über vorhandene Evidenz hinaus zu treffen. ## Good Clinical Practice (GCP) https://theentourage.de/expertise/good-clinical-practice-gcp Stand: 2026-08-02 ### Frage Wie stellen Sie GCP-Compliance über alle Prüfzentren und CROs Ihrer klinischen Studie sicher? ### Antwort Wir begleiten Sponsoren und Prüfzentren bei der Umsetzung von Good Clinical Practice nach ICH E6(R3): GCP-Trainings, Compliance-Bewertungen laufender Studien und Vorbereitung auf behördliche Inspektionen. Erst wenn Sponsor-Oversight, Trial Master File und Trainingsstand kontinuierlich zusammenlaufen, hält eine Studie der Inspektion stand und nicht nur dem Audit-Tag. ### Kontext Welche GCP-Herausforderungen entstehen in klinischen Studien? ICH E6(R3) (Good Clinical Practice) ist der internationale Qualitätsstandard für Design, Durchführung, Aufzeichnung und Auswertung klinischer Studien. Die Revision wurde am 6. Januar 2025 als Step-4-Guideline verabschiedet, löst ICH E6(R2) von 2016 ab und ist in der EU seit dem 23. Juli 2025 wirksam. Sie verlangt einen risikoproportionalen Qualitätsansatz, ein dokumentiertes Quality-Management-System und explizite Sponsor-Oversight bei der Beauftragung von CROs. - Neu eingesetzte Prüfzentren oder CROs setzen GCP-Anforderungen nach ICH E6(R3) unzureichend um, ohne dass der Sponsor seine Aufsichtspflicht über diese Dritten lückenlos belegen kann. - Informed Consent, Source Data Verification und der Trial Master File sind die wiederkehrenden Schwachstellen bei behördlichen Inspektionen. - Der GCP-Trainingsstand im Studienteam ist uneinheitlich und nicht durchgängig dokumentiert, ein direktes Compliance-Risiko nach ICH E6(R3). - Audit- und Inspektions-Readiness wird als Ereignis behandelt statt als kontinuierlicher Zustand, der über die gesamte Studienlaufzeit gehalten wird. ### Normen und Verordnungen - ICH E6(R3) (Good Clinical Practice) ### Häufige Fragen - Was regelt ICH E6 (GCP)? ICH E6 (Good Clinical Practice) definiert internationale Qualitätsstandards für Design, Durchführung, Aufzeichnung und Auswertung klinischer Studien. Ziel sind der Schutz der Studienteilnehmer und die Glaubwürdigkeit der Studiendaten. ICH E6 ist Grundlage für Zulassungsanträge bei EMA und FDA. - Was unterscheidet ICH E6(R2) von ICH E6(R3)? ICH E6(R2) ergänzte die ursprüngliche Fassung 2016 um risikoadaptiertes Monitoring, stärkere Anforderungen an das Quality-Management-System und explizite Regeln zum Sponsor-Oversight bei der Beauftragung von CROs. ICH E6(R3), am 6. Januar 2025 als Step-4-Guideline verabschiedet, ist der geltende Standard: neu gegliedert in übergreifende Prinzipien und Annexe und mit konsequent risikoproportionalem Qualitätsansatz, der Qualität im Studiendesign verankert (Quality by Design). In der EU gilt sie seit dem 23. Juli 2025, die FDA hat sie am 9. September 2025 veröffentlicht, bisher ohne ein formales Durchsetzungsdatum zu setzen. - Wer in der Studie muss GCP-geschult sein? Alle an einer klinischen Studie beteiligten Personen: Prüfärzte, Studienkoordinatoren, CRAs, Clinical Project Manager, Datenmanager und die relevanten Teile der Qualitätssicherung. ICH E6(R3) verlangt, dass das Training regelmäßig aufgefrischt und dokumentiert wird. - Welche GCP-Anforderungen gelten für den Informed Consent? ICH E6(R3) fordert die vollständige Aufklärung des Teilnehmers, Schriftlichkeit, die dokumentierte freiwillige Einwilligung vor jeder studienspezifischen Maßnahme und eine erneute Einwilligung bei wesentlichen Protokolländerungen. Der Informed Consent ist Teil der inspektionsrelevanten Dokumentation. - Auf welche Behörden bereiten Sie für GCP-Inspektionen vor? Wir bereiten auf GCP-Inspektionen durch EMA, BfArM, PEI und FDA vor. Die Vorbereitung umfasst TMF-Review, Mock Inspection und Coaching der inspektionsrelevanten Mitarbeiter, damit die Studie den Anforderungen von ICH E6(R3) am Inspektionstag standhält. ## IVD Performance Studies https://theentourage.de/expertise/ivd-performance-studies Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie planen und führen Sie IVD-Leistungsstudien durch, die den klinischen Nachweis nach der IVDR tragen? ### Antwort Wir planen und dokumentieren IVD Performance Studies nach der IVDR (EU) 2017/746, von der wissenschaftlichen Validität über die analytische bis zur klinischen Leistung. Wird die analytische Leistung erst nach Start der klinischen Studie nachgeschärft, läuft diese auf einer Basis, die wegbrechen kann. ### Kontext Welchen Leistungsnachweis verlangt die IVDR? Die In Vitro Diagnostic Regulation (EU) 2017/746 hat die IVD-Richtlinie 98/79/EG abgelöst und den klinischen Nachweis für In-vitro-Diagnostika auf eine eigene Struktur gestellt. Der klinische Nachweis nach Art. 56 ruht auf drei Säulen, die jede für sich belegt und im Leistungsbewertungsplan nach Anhang XIII zusammengeführt werden müssen. - Wissenschaftliche Validität: Der Nachweis, dass der gemessene Analyt mit dem klinischen Zustand oder physiologischen Zustand verknüpft ist. Sie ist die Grundlage jeder weiteren Leistungsaussage nach Art. 56 und Anhang XIII. - Analytische Leistung: Der Nachweis, dass das IVD den Analyten korrekt erkennt oder misst, etwa Richtigkeit, Präzision, analytische Sensitivität und Spezifität sowie Messbereich nach den Anforderungen aus Anhang I und Anhang XIII. - Klinische Leistung: Der Nachweis, dass das Ergebnis mit dem klinischen Zustand korreliert, also diagnostische Sensitivität und Spezifität, oft über klinische Leistungsstudien, die der EN ISO 20916 folgen, wenn dabei Proben von Menschen verwendet werden. - Einstufung des Produkts nach den Klassifizierungsregeln in Anhang VIII (Klassen A bis D): Sie bestimmt den Umfang des erforderlichen Nachweises und ob eine Benannte Stelle einzubinden ist. - Verzahnung mit der Technischen Dokumentation und dem Post-Market Performance Follow-up nach Anhang XIII: Der Leistungsnachweis ist nach IVDR kein einmaliges Dokument, sondern wird über den Lebenszyklus fortgeschrieben. ### Normen und Verordnungen - EU 2017/746 (IVDR) - IVDR Anhang I (Grundlegende Sicherheits- und Leistungsanforderungen, GSPR) - IVDR Anhang VIII (Klassifizierungsregeln, Klassen A–D) - IVDR Anhang XIII (Leistungsbewertung, Leistungsstudien & Post-Market Performance Follow-up) - IVDR Art. 56 (Leistungsbewertung und klinischer Nachweis) - IVDR Art. 29 (Summary of Safety and Performance, Klassen C und D) - ISO 13485:2016 (QM-System) - ISO 14971:2019 (Risikomanagement) - EN ISO 20916 (Klinische Leistungsstudien mit Proben von Menschen) ### Häufige Fragen - Was unterscheidet IVD-Leistungsstudien von klinischen Prüfungen für Medizinprodukte? In-vitro-Diagnostika fallen unter die IVDR (EU 2017/746), nicht unter die MDR (EU 2017/745). Der klinische Nachweis nach Art. 56 ruht auf drei Säulen, nämlich wissenschaftliche Validität, analytische Leistung und klinische Leistung, während die MDR die klinische Bewertung anders strukturiert. IVD-Leistungsstudien adressieren die Frage, ob ein Test korrekt misst und ob das Ergebnis mit dem klinischen Zustand korreliert. - Welche Arten von Leistungsstudien verlangt die IVDR? Die IVDR unterscheidet entlang der drei Nachweissäulen aus Art. 56 und Anhang XIII: Nachweis der wissenschaftlichen Validität, analytische Leistungsstudien und klinische Leistungsstudien. Welche davon in welchem Umfang erforderlich sind, hängt von der Klasse nach Anhang VIII und vom verfügbaren Stand der Daten ab. - Wann gilt die EN ISO 20916 für meine Studie? Die EN ISO 20916 beschreibt gute Studienpraxis für klinische Leistungsstudien, bei denen Proben von Menschen verwendet werden. Werden solche Proben erhoben oder verwendet, sollten ihre Anforderungen an Studiendesign, Durchführung und Dokumentation von Beginn an in den Leistungsbewertungsplan nach Anhang XIII eingebaut werden. - Wie wird die Probengröße einer klinischen Leistungsstudie begründet? Die Probengröße folgt aus den Zielparametern der Studie, etwa der angestrebten Präzision für diagnostische Sensitivität und Spezifität, und ist statistisch zu begründen. Eine im Leistungsbewertungsplan nach Anhang XIII dokumentierte Begründung ist entscheidend, weil die Benannte Stelle die Belastbarkeit der Daten anhand dieser Begründung prüft. - Brauchen alle IVD eine Benannte Stelle für den Leistungsnachweis? Das hängt von der Klasse nach Anhang VIII ab. Für höhere Klassen ist eine Benannte Stelle in die Konformitätsbewertung einzubinden, die auch die Leistungsbewertung nach Anhang XIII prüft. Für Produkte der Klassen C und D ist zusätzlich eine Summary of Safety and Performance nach Art. 29 zu erstellen. - Wie hängen Leistungsstudien mit der Technischen Dokumentation zusammen? Die Studienergebnisse werden im Performance Evaluation Report konsolidiert und in die Technische Dokumentation eingebunden. Jede Leistungsaussage muss gegen einen konkreten Nachweis aus den Studien belegt sein; das Post-Market Performance Follow-up nach Anhang XIII schreibt diesen Nachweis nach Markteinführung fort. ## Medical Writing https://theentourage.de/expertise/medical-writing-services Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie liefert Medical Writing die klinische Dokumentation, die Pharma- und Biotech-Unternehmen normkonform bei Behörden und in Zulassungen einreichen können? ### Antwort Unser Medical Writing erstellt Clinical Study Reports, Studienprotokolle, Investigator Brochures und periodische Sicherheitsberichte nach den Standards von ICH, EMA und FDA. Ein CSR kann erst beginnen, wenn die finalen Biometrie-Outputs vorliegen: Wer diesen Übergabepunkt früh terminiert, vermeidet den Stau vor Einreichungsfristen. ### Kontext Welche Herausforderungen entstehen bei klinischer Dokumentation? Klinische Dokumente sind zeitkritisch und standardgebunden. Sie hängen an Daten aus vorgelagerten Funktionen und an Einreichungsfristen, die nicht verhandelbar sind. - Clinical Study Reports müssen Struktur und Inhalt nach ICH E3 abbilden; Abweichungen von der Guideline erzeugen Rückfragen der Behörde und verzögern die Zulassung. - Investigator Brochures veralten gegenüber dem aktuellen Entwicklungs- und Sicherheitsstand; ohne regelmäßige Aktualisierung nach ICH E6 weicht das Prüferdokument vom realen Risikoprofil ab. - Studienprotokolle, die ohne Medical-Writing-Expertise formuliert werden, erzeugen spätere Protocol Amendments und vermeidbare Korrekturschleifen. - Fehlende interne Kapazität führt zu Engpässen genau dann, wenn vor Einreichungsfristen mehrere Dokumente parallel fertig werden müssen. ### Normen und Verordnungen - ICH E3 (Structure and Content of Clinical Study Reports) - ICH E6 (Good Clinical Practice, GCP) - ICH E2C(R2) (Periodic Benefit-Risk Evaluation Report, PBRER) - ICH E2F (Development Safety Update Report, DSUR) - EMA-Einreichungsstandards - FDA-Einreichungsstandards (NDA, BLA) ### Häufige Fragen - Was ist ein Clinical Study Report (CSR) nach ICH E3? Ein CSR ist der vollständige Abschlussbericht einer klinischen Studie nach der Guideline ICH E3, die Struktur und Inhalt vorgibt. Er dokumentiert Design, Methoden, Ergebnisse und Schlussfolgerungen in standardisierter Form und ist Kernbestandteil von Zulassungseinreichungen wie NDA, BLA und der Marktzulassung über die EMA. - Was schreibt ein Medical Writer und was ein Technical Writer? Medical Writing umfasst klinische Dokumente: Clinical Study Report, Investigator Brochure, Studienprotokoll und periodische Sicherheitsberichte. Technical Writing umfasst technische Produktdokumentation wie Gebrauchsanweisungen, technische Dossiers und SOPs. Beide erfordern regulatorische Expertise, aber in unterschiedlichen Domänen. - Was unterscheidet PSUR und PBRER nach ICH E2C(R2)? Der Periodic Benefit-Risk Evaluation Report (PBRER) nach ICH E2C(R2) ist das international harmonisierte Format des periodischen Sicherheitsberichts; in der EU wird er als PSUR eingereicht. Er führt Felddaten, klinische Studienresultate und Spontanmeldungen zu einer kohärenten Nutzen-Risiko-Bewertung zusammen. - Wofür wird ein DSUR benötigt? Der Development Safety Update Report (DSUR) nach ICH E2F ist der jährliche Sicherheitsbericht für laufende klinische Programme. Er fasst die Sicherheitsdaten eines Prüfpräparats über den Berichtszeitraum zusammen und ergänzt die Investigator Brochure als Grundlage der laufenden Nutzen-Risiko-Bewertung während der Entwicklung. In den ICH-Regionen ersetzt der DSUR den US-amerikanischen IND Annual Report und den EU Annual Safety Report. - Ist Medical Writing auch für Investigator-Sponsored Trials sinnvoll? Ja. Auch Ergebnisse aus Investigator-Sponsored Trials müssen professionell dokumentiert werden, wenn sie für Behördeneinreichungen oder Veröffentlichungen in Peer-Reviewed-Journals verwendet werden. Eine an ICH-Standards orientierte klinische Dokumentation erhöht die Akzeptanz dieser Daten erheblich. ## Performance Evaluation Plan & Report https://theentourage.de/expertise/performance-evaluation-plan-report Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie erstellen Sie einen Performance Evaluation Plan und Report, der die IVDR-Prüfung der Benannten Stelle ohne Nachforderungen besteht? ### Antwort Wir erstellen Performance Evaluation Plan (PEP) und Performance Evaluation Report (PER) für In-vitro-Diagnostika nach IVDR (EU) 2017/746, Art. 56 und Anhang XIII. Der Plan muss vor der Datenerhebung stehen: Sonst belegt der Report eine Evidenz, die nie für die konkrete Zweckbestimmung geplant wurde. ### Kontext Was verlangt die IVDR von Performance Evaluation Plan und Report? Die In-vitro-Diagnostika-Verordnung (EU) 2017/746 hat die IVD-Richtlinie 98/79/EG abgelöst und gilt seit dem 26. Mai 2022. Die Leistungsbewertung ist nach Art. 56 ein fortlaufender Prozess, der über einen dokumentierten Plan gesteuert und in einem Report zusammengeführt wird. - Drei-Säulen-Nachweis nach Art. 56: wissenschaftliche Validität (Zusammenhang von Analyt und klinischem Zustand), analytische Leistung (Messgenauigkeit des Geräts) und klinische Leistung. Fehlt eine Säule oder ist sie nicht auf die Zweckbestimmung bezogen, ist die Leistungsbewertung unvollständig. - Der Performance Evaluation Plan muss vor der Datenerhebung stehen. Anhang XIII Teil A verlangt einen dokumentierten Plan, der Kriterien, Methoden und Evidenzbedarf festlegt, bevor Daten erhoben und im Report bewertet werden. - Verknüpfung mit den Grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen aus Anhang I: Der Report muss zeigen, dass die nachgewiesene Leistung die GSPR für die konkrete Zweckbestimmung deckt. - Anbindung an die Post-Market Performance Follow-up nach Anhang XIII Teil B und die Post-Market Surveillance nach Art. 75: Die Leistungsbewertung ist kein Abschlussdokument, sondern wird über den gesamten Lebenszyklus aktualisiert. ### Normen und Verordnungen - Verordnung (EU) 2017/746 (IVDR) - IVDR Art. 56 (Leistungsbewertung und klinischer Nachweis) - IVDR Anhang XIII Teil A (Leistungsbewertung und Leistungsstudien) - IVDR Anhang XIII Teil B (Leistungsbeobachtung nach dem Inverkehrbringen, PMPF) - IVDR Anhang XIV (Leistungsstudien) - IVDR Anhang I (Grundlegende Sicherheits- und Leistungsanforderungen, GSPR) - IVDR Art. 75 (Post-Market Surveillance) - IVDR Art. 76 (Vigilanz) - EN ISO 14971 (Risikomanagement) ### Häufige Fragen - Was ist der Unterschied zwischen PEP/PER und CEP/CER? PEP und PER gehören zur In-vitro-Diagnostika-Verordnung (EU) 2017/746 und strukturieren die Leistungsbewertung nach Art. 56 entlang von wissenschaftlicher Validität, analytischer und klinischer Leistung (Anhang XIII). CEP und CER gehören zur Medical Device Regulation (EU) 2017/745 für Medizinprodukte. Die Konzepte sind verwandt, aber Terminologie, Säulen und Anhangstruktur unterscheiden sich; eine direkte Übernahme der Vorlagen ist nicht zulässig. - Welche drei Säulen muss die Leistungsbewertung nach IVDR belegen? Nach Art. 56 der IVDR (EU) 2017/746 sind das wissenschaftliche Validität (der Zusammenhang zwischen Analyt und klinischem Zustand), analytische Leistung (wie genau das Gerät den Analyten misst) und klinische Leistung (die Aussagekraft des Ergebnisses für die Zweckbestimmung). Alle drei werden im PEP geplant und im PER zusammengeführt. - Wie oft müssen PEP und PER aktualisiert werden? Die Leistungsbewertung ist nach Art. 56 ein fortlaufender Prozess über den gesamten Lebenszyklus. PER wird aus den Daten der Post-Market Performance Follow-up nach Anhang XIII Teil B und der Post-Market Surveillance nach Art. 75 aktualisiert. Die Häufigkeit richtet sich nach Risikoklasse und Datenlage und wird im PEP festgelegt; ein starres Jahresintervall ist keine ausreichende Begründung. - Wann ist eine Leistungsstudie nach Anhang XIV erforderlich? Wenn die vorhandene Evidenz die im PEP festgelegten Akzeptanzkriterien für eine der drei Säulen nicht deckt, ist eine Leistungsstudie nach Anhang XIV der IVDR (EU) 2017/746 zu erwägen. Die Evidenzlücken-Analyse zeigt früh, ob eigene klinische Leistungsdaten erhoben werden müssen, bevor der PER fertiggestellt wird. - Gilt das auch für Bestandsprodukte unter der IVDR? Ja. Auch Bestandsprodukte, die unter der IVD-Richtlinie 98/79/EG zertifiziert waren, benötigen unter der IVDR (EU) 2017/746 eine Leistungsbewertung nach Art. 56 und Anhang XIII. Der Umfang hängt von der Risikoklasse und vom Übergangsregime ab; die Drei-Säulen-Logik bleibt gleich. ## Prototyping https://theentourage.de/expertise/prototyping Stand: 2026-08-02 ### Frage Wie beschleunigen MedTech-Hersteller ihre Produktentwicklung durch strukturiertes Prototyping, ohne die Dokumentationspflicht im Design-Controls-Prozess zu verletzen? ### Antwort Wir planen Prototyping als formelles Element des Entwicklungsprozesses nach ISO 13485:2016 und integrieren es in die Design Controls nach 21 CFR Part 820. Wer Evaluierungsziel und Akzeptanzkriterium vor dem Bau festlegt und das Ergebnis ins Design History File überführt, vermeidet die teuren Änderungen nach dem Designfreeze. ### Kontext Welche Prototyping-Herausforderungen entstehen in der MedTech-Entwicklung? Prototyping ist in vielen Entwicklungsteams eine informelle Aktivität: Es werden Prototypen gebaut, aber die Ergebnisse fließen nicht strukturiert in den Entwicklungsprozess nach ISO 13485:2016 und die Design Controls nach 21 CFR Part 820 (QMSR) ein. - Prototypen werden ohne definiertes Evaluierungsziel und ohne Akzeptanzkriterium gebaut, sodass das Ergebnis nicht als Designnachweis verwertbar ist. Die Entwicklung nach ISO 13485:2016 Abschnitt 7.3 verlangt verifizierbare Eingaben und Ergebnisse. - Prototyping-Ergebnisse werden nicht formell dokumentiert und fließen nicht in das Design History File nach ISO 13485:2016 Abschnitt 7.3 ein, sodass Design-Entscheidungen später nicht nachvollziehbar belegt sind. - Zu wenige Iterationen vor dem Designfreeze führen zu späten Designänderungen, die nach abgeschlossener Verifikation deutlich teurer und langwieriger sind. - Prototypen für formative Usability-Tests nach IEC 62366-1 bilden das finale Interaktionsdesign nicht repräsentativ ab, sodass die Testergebnisse die spätere Benutzbarkeit nicht belastbar vorhersagen. - Prototyping wird nicht mit der Risikoanalyse nach ISO 14971 verknüpft, sodass identifizierte Risiken nicht in die nächste Iteration zurückgespielt werden. ### Normen und Verordnungen - ISO 13485:2016 (QM-System für Medizinprodukte, Abschnitt 7.3 Entwicklung) - 21 CFR Part 820 (QMSR, inkorporiert ISO 13485:2016 Abschnitt 7.3; vormals § 820.30 Design Controls) - ISO 14971 (Risikomanagement für Medizinprodukte) - IEC 62366-1 (Usability Engineering für Medizinprodukte) - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) ### Häufige Fragen - Muss ein Prototyp nach GMP hergestellt werden? Prototypen für reine Designevaluierungen unterliegen nicht zwingend GMP. Prototypen, die in Usability-Studien mit Probanden oder in klinischen Tests eingesetzt werden, müssen definierte Sicherheitsanforderungen erfüllen und entsprechend qualifiziert sein. Die Anforderungen leiten sich aus dem Einsatzkontext und der Risikoanalyse nach ISO 14971 ab. - Wie werden Prototyping-Ergebnisse im Design History File dokumentiert? Als Evaluierungsberichte, Review-Protokolle und Design-Entscheidungsnotizen. Prototyp-Versionen sollten eindeutig identifiziert, Evaluierungsziele und -ergebnisse festgehalten und Design-Entscheidungen begründet sein. Diese Dokumentation ist Bestandteil der Entwicklungsdokumentation nach ISO 13485:2016 Abschnitt 7.3, für die sich der Begriff Design History File eingebürgert hat. Für den US-Markt gilt dieselbe Anforderung über 21 CFR Part 820, das seit dem 2. Februar 2026 als Quality Management System Regulation (QMSR) die Norm per Verweis übernimmt. - Wie hängen Prototypen und Usability-Tests zusammen? Formative Usability-Tests nach IEC 62366-1 nutzen frühe Prototypen für iterative Verbesserungen der Benutzbarkeit. Damit die Befunde belastbar sind, müssen die Prototypen das finale Interaktionsdesign möglichst repräsentativ abbilden. Je näher der Prototyp am Serienprodukt liegt, desto besser sagt der Test die spätere Benutzbarkeit voraus. - Wann ist der richtige Zeitpunkt für den Designfreeze? Der Designfreeze sollte erst erfolgen, wenn die Prototyp-Iterationen die offenen Designfragen gegen ihre Akzeptanzkriterien beantwortet haben. Ein verfrühter Freeze verlagert Korrekturen in die Phase nach der Verifikation, in der Designänderungen nach ISO 13485:2016 Abschnitt 7.3 und 21 CFR Part 820 (QMSR) erneute Verifikation und gegebenenfalls eine erneute Risikobewertung nach ISO 14971 auslösen. - Gilt strukturiertes Prototyping auch für IVD? Ja. Für In-vitro-Diagnostika gelten die Entwicklungsanforderungen nach ISO 13485:2016 und die Risikomanagementpflicht nach ISO 14971 analog; der regulatorische Rahmen ist die IVDR (EU) 2017/746 statt der MDR (EU) 2017/745. Prototyp-Phasen, Evaluierungsplanung und Dokumentation im Design History File folgen denselben Prinzipien. ## Research & Development und Engineering https://theentourage.de/expertise/research-development-engineering Stand: 2026-08-02 ### Frage Wie führen Sie ein R&D- und Engineering-Projekt so, dass die regulatorische Konformität von der Machbarkeitsstudie bis zur Verifikation und Validierung mitwächst, statt am Ende rekonstruiert zu werden? ### Antwort Wir begleiten Research, Development und Engineering über den Lebenszyklus: Machbarkeitsstudie, Design Controls nach ISO 13485:2016, Usability nach IEC 62366-1 und Software nach IEC 62304. Anforderungen, Risikomanagement nach ISO 14971 und Nachweisplanung erst kurz vor der Zulassung zu verknüpfen, heißt die Rückverfolgbarkeit rückwärts nachzubauen. ### Kontext Welche Anforderungen stellt regulierte Entwicklung an R&D und Engineering? Forschung, Entwicklung und Engineering in Pharma, Biotech, MedTech und IVD sind kein freier Erfindungsraum, sondern ein Prozess, dessen Nachweise von Beginn an entstehen müssen. In der Praxis bleiben Projekte selten an der Technik hängen, sondern an der fehlenden Verzahnung von Anforderung, Risiko und Nachweis. - Design Controls nach ISO 13485:2016 Abschnitt 7.3, in den USA über FDA 21 CFR Part 820 (QMSR) verbindlich, verlangen durchgängige Rückverfolgbarkeit von den User Needs über Design Inputs bis zum Verifikationsnachweis sowie eine vollständige Entwicklungsdokumentation (vormals Design History File), die bei der Inspektion zusammenhängend vorliegt. - Software und Gebrauchstauglichkeit sind eigene Risikoquellen: Der Software-Lebenszyklus nach IEC 62304 und der Usability-Engineering-Prozess nach IEC 62366-1:2015 liefern Eingaben in das Risikomanagement nach ISO 14971, ersetzen es aber nicht. - Biokompatibilität wird nach ISO 10993-1:2018 als Teil des Risikomanagements bewertet, nicht als isolierte Materialprüfung; die chemische Charakterisierung nach ISO 10993-18 steuert, welche biologischen Endpunkte überhaupt geprüft werden müssen. - Bei In-vitro-Diagnostika ruht der Nachweis auf der Leistungsbewertung nach EU 2017/746 mit den drei Säulen wissenschaftliche Validität, analytische Leistung und klinische Leistung, konsolidiert im Performance Evaluation Report; die klinische Leistung ist häufig die größte Evidenzlücke. ### Normen und Verordnungen - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) - MDR Anhang I (Grundlegende Sicherheits- und Leistungsanforderungen, GSPR) - ISO 13485:2016 Abschnitt 7.3 (Entwicklung von Medizinprodukten / Design Controls) - FDA 21 CFR Part 820 (Quality Management System Regulation, QMSR, seit 2. Februar 2026; inkorporiert ISO 13485:2016 per Verweis) - FDA 21 CFR § 820.10 (Anforderungen an das Qualitätsmanagementsystem, Umfang der Entwicklungsanforderungen je Produktklasse) - IEC 62366-1:2015 (Anwendung der Gebrauchstauglichkeit auf Medizinprodukte) - IEC 62304 (Software-Lebenszyklus-Prozesse für Medizinprodukte-Software) - ISO 14971 (Anwendung des Risikomanagements auf Medizinprodukte) - ISO 10993-1:2018 (Biologische Beurteilung von Medizinprodukten im Rahmen eines Risikomanagementprozesses) - ISO 10993-18 (Chemische Charakterisierung von Werkstoffen) - EU GMP-Leitfaden Annex 15 (Qualifizierung und Validierung) ### Häufige Fragen - Für welche Branchen ist diese Entwicklungsbegleitung gedacht? Für Pharma, Biotech, MedTech und IVD. Die Disziplinen unterscheiden sich im regulatorischen Rahmen: Medizinprodukte folgen der MDR (EU 2017/745) mit Design Controls nach ISO 13485:2016 Abschnitt 7.3, In-vitro-Diagnostika der IVDR (EU 2017/746) mit Leistungsbewertung, im GMP-Umfeld gilt zusätzlich der EU GMP-Leitfaden. Für den US-Markt gilt 21 CFR Part 820, seit dem 2. Februar 2026 als Quality Management System Regulation (QMSR), die ISO 13485:2016 per Verweis inkorporiert; die Entwicklungsanforderungen stehen damit in Abschnitt 7.3 der Norm und nicht mehr in eigenen Unterabschnitten wie dem früheren 820.30. Das Prinzip der durchgängigen Nachweisführung ist identisch, die Verankerung verschieden. - Was unterscheidet Verifikation von Validierung? Verifikation weist nach, dass die Design Outputs die Design Inputs erfüllen, also dass das Produkt korrekt gebaut wurde. Validierung weist nach, dass das Produkt die User Needs erfüllt, also dass das richtige Produkt gebaut wurde. Beide sind nach ISO 13485:2016 Abschnitt 7.3 und damit auch nach FDA 21 CFR Part 820 (QMSR) gefordert und müssen über die Traceability Matrix mit den jeweiligen Anforderungen verknüpft sein. - Wie greifen Software, Usability und Risikomanagement ineinander? Der Software-Lebenszyklus nach IEC 62304 und der Usability-Engineering-Prozess nach IEC 62366-1:2015 liefern jeweils Eingaben in das Risikomanagement nach ISO 14971, ersetzen es aber nicht. Gefährdungsbezogene Nutzungsszenarien aus der Usability und Softwarerisiken müssen in die Risikobewertung zurückwirken und dort einen Verifikationsnachweis erzeugen. - Wann ist eine Biokompatibilitätsbewertung erforderlich? Sobald ein Medizinprodukt direkten oder indirekten Körperkontakt hat. Die Bewertung erfolgt nach ISO 10993-1:2018 als Teil des Risikomanagements; die chemische Charakterisierung nach ISO 10993-18 bestimmt, welche biologischen Endpunkte tatsächlich geprüft werden müssen, statt pauschal die gesamte Prüfmatrix abzudecken. - Wie unterscheidet sich der Leistungsnachweis bei IVD von der klinischen Bewertung bei Medizinprodukten? In-vitro-Diagnostika fallen unter die IVDR (EU 2017/746), nicht unter die MDR (EU 2017/745). Der Leistungsnachweis ruht auf drei Säulen (wissenschaftliche Validität, analytische Leistung und klinische Leistung) und wird im Performance Evaluation Report konsolidiert, während die MDR die klinische Bewertung anders strukturiert. - Wie früh sollte die regulatorische Begleitung einsetzen? Bereits in der Machbarkeits- und Feasibility-Phase. Wer Klassifizierung, Pfadannahmen und Evidenzbedarf vor den ersten Design Inputs dokumentiert, legt die Traceability von Anfang an an. Eine fehlende Entwicklungsdokumentation hält das Projekt in Inspektion oder Audit auf. ## Verification & Validation https://theentourage.de/expertise/verification-and-validation Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie planen und führen Hersteller Verification und Validation (V&V) nach ISO 13485 durch, ohne dass die Nachweise im Audit auseinanderfallen? ### Antwort Wir begleiten die Verification and Validation von der Design-Verifikation bis zur Prozessvalidierung mit IQ, OQ und PQ, geplant nach ISO 13485:2016 und den GMP-Anforderungen. Verweist ein Testfall nicht eindeutig auf einen Design Input oder eine Prozessspezifikation, prüfen Benannte Stelle und Inspektor die Lücke in der Traceability statt das Produkt. ### Kontext Welche Anforderungen stellen V&V an Hersteller in MedTech und Pharma? Verifikation und Validierung sind keine abschließende Testkampagne, sondern ein durchgängiger Nachweis: Verifikation belegt, dass Produkt oder Prozess die festgelegten Anforderungen erfüllt; Validierung belegt, dass der bestimmungsgemäße Zweck unter Realbedingungen erreicht wird. - Der V&V-Plan deckt nicht alle regulatorischen Anforderungen ab, weil er zu spät entsteht. Unter ISO 13485:2016 und für Medizinprodukte zusätzlich unter EU 2017/745 (MDR) muss die Planung den Umfang, die Akzeptanzkriterien und die Verantwortlichkeiten festlegen, bevor getestet wird. - Testprotokolle sind nicht rückverfolgbar zu Design Inputs oder Produktspezifikationen. Ohne durchgängige Traceability Matrix lässt sich nicht zeigen, dass jede Anforderung verifiziert und der bestimmungsgemäße Zweck validiert wurde. - Prozessvalidierungen mit Installation, Operational und Performance Qualification (IQ, OQ, PQ) sind unvollständig oder entsprechen nicht dem Annex 15 des EU GMP-Leitfadens, der die Qualifizierung und Validierung von Prozessen regelt. - Revalidierungen nach Prozessänderungen, Lieferantenwechsel oder Standortverlagerung werden vergessen oder pauschal durchgeführt, statt aus einem Impact Assessment heraus zielgerichtet zu planen. ### Normen und Verordnungen - ISO 13485:2016 (QM-System für Medizinprodukte) - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) - 21 CFR Part 820 (FDA Quality Management System Regulation, QMSR) - EU GMP-Leitfaden Annex 15 (Qualifizierung und Validierung) - EU GMP-Leitfaden Annex 1 (Herstellung steriler Arzneimittel) - ISO 14971 (Risikomanagement für Medizinprodukte) ### Häufige Fragen - Was ist der Unterschied zwischen Verifikation und Validierung? Verifikation prüft, ob ein Produkt oder Prozess die festgelegten Anforderungen wie Design Inputs und Spezifikationen erfüllt. Validierung prüft, ob das Produkt seinen bestimmungsgemäßen Zweck unter Realbedingungen erfüllt. ISO 13485:2016 verlangt beide Stufen; die Validierung geht über die reine Anforderungserfüllung hinaus. - Was ist eine Prozessvalidierung und wann ist sie notwendig? Prozessvalidierung ist der dokumentierte Nachweis, dass ein Herstellungsprozess konsistent ein Produkt erzeugt, das seine vordefinierten Spezifikationen erfüllt. Sie ist nach Annex 15 des EU GMP-Leitfadens für alle kritischen Prozesse erforderlich, deren Ergebnis nicht vollständig durch End-of-line-Tests prüfbar ist, etwa Sterilisation, Schweißen oder Abfüllung. - Was bedeuten IQ, OQ und PQ? Installation Qualification (IQ) bestätigt die korrekte Installation der Ausrüstung, Operational Qualification (OQ) die Funktion gemäß Spezifikation und Performance Qualification (PQ) die konsistente Leistung unter Produktionsbedingungen. Annex 15 des EU GMP-Leitfadens beschreibt diese Qualifizierungsstufen für GMP-kritische Prozesse und Ausrüstung. - Wann muss revalidiert werden? Bei wesentlichen Änderungen an Prozess, Material, Ausrüstung, Umgebung oder Standort, etwa bei neuen Herstellungsparametern, Equipmenttausch, Lieferantenwechsel kritischer Komponenten oder Produktionsverlagerung. Ein Impact Assessment entscheidet über den Umfang der Revalidierung; das Vorgehen ist Teil der Change Control nach Annex 15 des EU GMP-Leitfadens. - Gilt V&V auch für In-vitro-Diagnostika? Ja. Für IVD greift EU 2017/746 (IVDR); die Verifikation und Validierung der Produktleistung sind Teil des Konformitätsnachweises und werden über das QM-System nach ISO 13485:2016 gesteuert. Die Performance der Leistungsmerkmale wird zusätzlich über Leistungsstudien belegt. - Wie unterscheidet sich V&V nach FDA von der europäischen Anforderung? Für den US-Markt gilt 21 CFR Part 820, seit dem 2. Februar 2026 als Quality Management System Regulation (QMSR), die Design Validation und Process Validation verlangt. Die QMSR bindet ISO 13485:2016 per Verweis ein, sodass sich die Anforderungen weitgehend decken. Ein gemeinsamer V&V-Plan kann beide Regelwerke abdecken, wenn die Akzeptanzkriterien und die Traceability von Beginn an auf beide ausgelegt sind. ## Market Access Strategie https://theentourage.de/expertise/market-access-strategy Stand: 2026-06-13 ### Frage Warum scheitert Market Access trotz erfolgreicher Zulassung, und wie planen Sie die Erstattung von Anfang an mit? ### Antwort Wir entwickeln die Market-Access-Strategie für Pharma, Biotech, MedTech und IVD: Erstattungsanforderungen, Preiskorridore und Stakeholder-Positionierung über DACH, EU und USA, geplant vor der Zulassung. Wird der Evidenzbedarf der Kostenträger erst nach Abschluss der Studien entdeckt, sind die Endpunkte, die über den Zusatznutzen entscheiden, bereits verfehlt. ### Kontext Warum scheitert Market Access trotz erfolgreicher Zulassung? Eine Zulassung beweist Wirksamkeit und Sicherheit gegenüber der Zulassungsbehörde. Erstattung beweist Zusatznutzen gegenüber dem Kostenträger, und das ist eine andere Frage, mit anderen Vergleichsmaßstäben und einem eigenen Zeitfenster. - Zulassung und Erstattung prüfen Unterschiedliches: Die Zulassung verlangt den Nachweis von Wirksamkeit und Sicherheit, die frühe Nutzenbewertung nach § 35a SGB V verlangt den Nachweis eines Zusatznutzens gegenüber einer zweckmäßigen Vergleichstherapie. Wer nur gegen Placebo statt gegen den relevanten Komparator geprüft hat, kann zugelassen sein und trotzdem keinen Zusatznutzen belegen. - Die zweckmäßige Vergleichstherapie und die patientenrelevanten Endpunkte stehen im Verfahren des G-BA und IQWiG fest, bevor das Dossier eingereicht wird. Werden sie erst nach Studienabschluss adressiert, fehlt die Datengrundlage. Ein frühzeitiges Beratungsgespräch mit dem G-BA dient genau dazu, diese Maßstäbe zu klären. - Der Erstattungsbetrag wird in Deutschland nach der Nutzenbewertung gemäß § 130b SGB V verhandelt und über External Reference Pricing in andere Märkte gespiegelt. Ein zu niedrig verhandelter oder publizierter Launch-Preis senkt damit auch die Preise in den Referenzmärkten. - Mit der EU-HTA-Verordnung (EU) 2021/2282 wird die klinische Bewertung als Joint Clinical Assessment auf EU-Ebene zusammengeführt. Hersteller müssen ein gemeinsames EU-Evidenzpaket und die nationalen Erstattungsverfahren parallel bedienen, statt sie nacheinander abzuarbeiten. ### Normen und Verordnungen - § 35a SGB V (Frühe Nutzenbewertung / AMNOG) - AM-NutzenV (Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung) - Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses (VerfO G-BA) - § 130b SGB V (Erstattungsbetragsverhandlung) - EU 2021/2282 (EU-HTA-Verordnung, Joint Clinical Assessment) - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) ### Häufige Fragen - Warum reicht eine erfolgreiche Zulassung nicht für die Erstattung aus? Zulassung und Erstattung beantworten unterschiedliche Fragen. Die Zulassung verlangt den Nachweis von Wirksamkeit und Sicherheit. Die frühe Nutzenbewertung nach § 35a SGB V verlangt zusätzlich den Nachweis eines Zusatznutzens gegenüber einer zweckmäßigen Vergleichstherapie, die der G-BA festlegt. Ein zugelassenes Produkt ohne belegten Zusatznutzen kann in den Erstattungsbetragsverhandlungen nach § 130b SGB V deutlich an Preis verlieren. - Wann sollte die Market-Access-Strategie beginnen? Bevor das zulassungsrelevante Studienprogramm festgelegt ist. Die zweckmäßige Vergleichstherapie und die patientenrelevanten Endpunkte der Nutzenbewertung nach § 35a SGB V bestimmen das Studiendesign mit; werden sie erst nach Studienabschluss adressiert, fehlt die Datengrundlage für den Zusatznutzen. Ein frühes Beratungsgespräch mit dem G-BA dient genau dieser Abstimmung. - Was ist die zweckmäßige Vergleichstherapie und warum ist sie entscheidend? Die zweckmäßige Vergleichstherapie ist der Standard, gegen den der G-BA im Verfahren nach § 35a SGB V den Zusatznutzen misst. Sie ist nicht frei wählbar, sondern wird vom G-BA bestimmt. Wurde die Wirksamkeit nur gegen Placebo statt gegen diese Vergleichstherapie geprüft, lässt sich der Zusatznutzen formal nicht belegen, unabhängig vom klinischen Wert des Produkts. - Was ändert das EU-weite Joint Clinical Assessment für uns? Mit der EU-HTA-Verordnung (EU) 2021/2282 wird die klinische Bewertung als Joint Clinical Assessment auf EU-Ebene zusammengeführt, während die Preis- und Erstattungsentscheidung national bleibt. Hersteller liefern ein gemeinsames EU-Evidenzpaket und bedienen die nationalen Verfahren wie das AMNOG parallel. Das verlangt eine früher koordinierte Evidenzplanung als bisher. - Wie hängen Launch-Preis und External Reference Pricing zusammen? Viele Länder leiten ihren erstattungsfähigen Preis aus den Preisen einer Gruppe von Referenzmärkten ab. Ein früh in einem Niedrigpreismarkt gesetzter oder über § 130b SGB V niedrig verhandelter Erstattungsbetrag wird so in andere Märkte gespiegelt. Die Reihenfolge der Markteinführungen ist deshalb eine Preisentscheidung und Teil der Market-Access-Strategie. - Gilt Market Access auch für MedTech und IVD? Ja, mit eigener Logik. Die CE-Kennzeichnung nach EU 2017/745 (MDR) bzw. EU 2017/746 (IVDR) erlaubt das Inverkehrbringen, regelt aber nicht die Vergütung. Erstattung für Medizinprodukte und In-vitro-Diagnostika erfordert geklärte Vergütungsziffern, gegebenenfalls NUB-Anträge und eine ökonomische Evidenz, die Kliniken und Kostenträger für die Aufnahme in die Regelversorgung verlangen. ## Pricing & Reimbursement https://theentourage.de/expertise/pricing-reimbursement Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie verbinden Sie Pricing und Reimbursement zu einem Launch-Preis, der Erstattung und Profitabilität zugleich trägt? ### Antwort Wir begleiten Pharma, Biotech und MedTech bei Pricing und Reimbursement: Launch-Preis, frühe Nutzenbewertung nach § 35a SGB V, Erstattungsbetrags-Verhandlung nach § 130b SGB V. Der Hebel ist die Launch-Sequenz: Wer einen niedrigen Erstattungsbetrag in einem Referenzland früh akzeptiert, verschenkt ihn über die Referenzkorb-Mechanik aller Folgemärkte. ### Kontext Welche Regeln bestimmen Preis und Erstattung im deutschen und europäischen Markt? Preis und Erstattung sind in Deutschland kein freier Marktpreis, sondern das Ergebnis eines geregelten Verfahrens, das mit der Zulassung beginnt und in der Erstattungsbetrags-Verhandlung mündet. - Der Zusatznutzen entscheidet über den Verhandlungsspielraum: Die frühe Nutzenbewertung nach § 35a SGB V vergleicht das neue Arzneimittel gegen die zweckmäßige Vergleichstherapie; das Ausmaß des anerkannten Zusatznutzens ist das zentrale Kriterium für den Erstattungsbetrag. - Der Erstattungsbetrag wird verhandelt, nicht gesetzt: Nach § 130b SGB V vereinbaren Hersteller und GKV-Spitzenverband den Erstattungsbetrag auf Basis des Bewertungsergebnisses; ohne anerkannten Zusatznutzen orientiert sich der Betrag an den Kosten der Vergleichstherapie. - Die EU-HTA-Verordnung (EU) 2021/2282 verschiebt einen Teil der klinischen Bewertung auf die europäische Ebene: Seit dem 12. Januar 2025 gilt das Joint Clinical Assessment für neue Onkologika und für Arzneimittel für neuartige Therapien (ATMP); das gemeinsame Evidenzpaket muss zur EMA-Einreichung stehen. - Für Medizinprodukte verläuft die Erstattung über andere Wege: Im stationären Bereich über NUB-Entgelte nach § 6 KHEntgG und, bei Methoden mit Medizinprodukten hoher Risikoklasse, über die Bewertung nach § 137h SGB V, nicht über das AMNOG-Verfahren. - External Reference Pricing koppelt Märkte: Viele Länder leiten ihren Preis aus einem Korb von Referenzländern ab; ein früh akzeptierter niedriger Preis wandert über diese Mechanik in alle Folgemärkte. ### Normen und Verordnungen - Fünftes Buch Sozialgesetzbuch (SGB V) - § 35a SGB V (Frühe Nutzenbewertung von Arzneimitteln) - § 130b SGB V (Vereinbarung des Erstattungsbetrags) - § 137h SGB V (Bewertung neuer Untersuchungs- und Behandlungsmethoden mit Medizinprodukten hoher Risikoklasse) - Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung (AM-NutzenV) - Verordnung (EU) 2021/2282 (EU-HTA-Verordnung) - Krankenhausentgeltgesetz (KHEntgG), § 6 Abs. 2 (NUB-Entgelte) ### Häufige Fragen - Was ist das AMNOG-Verfahren und wie hängt es mit dem Preis zusammen? AMNOG steht für das Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz, das im Fünften Buch Sozialgesetzbuch (SGB V) verankert ist. Der G-BA bewertet nach § 35a SGB V den Zusatznutzen eines neuen Arzneimittels gegen die zweckmäßige Vergleichstherapie; auf Basis dieses Ergebnisses verhandeln Hersteller und GKV-Spitzenverband den Erstattungsbetrag nach § 130b SGB V. - Was passiert, wenn kein Zusatznutzen anerkannt wird? Wird kein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie anerkannt, orientiert sich der Erstattungsbetrag nach § 130b SGB V regelmäßig an den Kosten dieser Vergleichstherapie. Der Verhandlungsspielraum nach oben ist damit weitgehend begrenzt, was die Bedeutung eines methodisch belastbaren Nutzendossiers nach den Vorgaben der AM-NutzenV erklärt. - Warum ist die Launch-Sequenz für den Preis so entscheidend? Viele Länder leiten ihren Preis über External Reference Pricing aus einem Korb von Referenzländern ab. Ein früh akzeptierter niedriger Preis in einem Referenzland senkt damit den erzielbaren Preis in allen Folgemärkten, die dieses Land in ihrem Korb führen. Die Reihenfolge der Markteinführungen wirkt deshalb stärker auf den globalen Umsatz als ein einzelner Verhandlungstermin. - Wie werden Medizinprodukte und IVD erstattet? Medizinprodukte und Diagnostika laufen nicht durch das AMNOG-Verfahren. Im stationären Bereich erfolgt die Vergütung neuer Methoden über NUB-Entgelte nach § 6 KHEntgG; bei Methoden, deren technische Anwendung wesentlich auf einem Medizinprodukt hoher Risikoklasse beruht, greift zusätzlich die Bewertung nach § 137h SGB V. Der richtige Erstattungspfad ist je Produkt früh zu klären. - Was ändert die EU-HTA-Verordnung an der Preisstrategie? Die EU-HTA-Verordnung (EU) 2021/2282 führt das Joint Clinical Assessment ein, das seit dem 12. Januar 2025 für neue Onkologika und Arzneimittel für neuartige Therapien (ATMP) gilt. Die klinische Bewertung wird teilweise auf die EU-Ebene gehoben; die Preisbildung und Erstattung bleiben national, sodass das gemeinsame Evidenzpaket und die nationale Verhandlung aufeinander abgestimmt werden müssen. - Was sind erfolgs- und mengenabhängige Erstattungsverträge und wann lohnen sie sich? Erfolgs- und mengenabhängige Erstattungsverträge sind Modelle wie Pay-for-Performance oder Mengenstaffeln, die zusätzlich zur Erstattungsbetrags-Verhandlung nach § 130b SGB V vereinbart werden können. Sie lohnen sich, wenn der Standard-Erstattungsbetrag das Wertversprechen eines Produkts nicht abbildet, etwa bei hoher Ergebnisunsicherheit oder kurativen Ansätzen mit hohen Einmalkosten. ## HTA-Dossier https://theentourage.de/expertise/hta-dossier Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie reichen Sie ein HTA-Dossier ein, das beim G-BA, IQWiG, NICE oder HAS den Zusatznutzen trägt? ### Antwort Wir erstellen HTA-Dossiers für AMNOG (G-BA und IQWiG), NICE Single Technology Appraisal, HAS und § 137h SGB V und begleiten Sie bis zur mündlichen Anhörung. Der Zusatznutzen entscheidet sich bei der Wahl der zweckmäßigen Vergleichstherapie: Steht der Komparator erst beim Einreichen fest, ist die Evidenzkette gegen das falsche Regime gebaut. ### Kontext Was verlangen die HTA-Behörden von einem Dossier? Ein HTA-Dossier muss den Zusatznutzen eines Produkts gegen eine vorgegebene Vergleichstherapie methodisch belegen, nicht nur die Wirksamkeit gegen Placebo. - Die zweckmäßige Vergleichstherapie (zVT) im AMNOG-Verfahren nach SGB V §35a wird vom G-BA festgelegt, nicht vom Hersteller gewählt. Liefert die Zulassungsstudie keinen Head-to-Head-Vergleich gegen diese zVT, fehlt die Grundlage für den Zusatznutzen, und zwar unabhängig von der Datenqualität. - Die patientenrelevanten Endpunkte zählen. Das IQWiG bewertet nach seinem Methodenpapier vorrangig Mortalität, Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität; Surrogatendpunkte werden nur akzeptiert, wenn ihre Validierung belegt ist. - Die EU-HTA-Verordnung (EU) 2021/2282 etabliert das gemeinsame klinische Assessment (Joint Clinical Assessment) auf EU-Ebene; die PICO-Fragen werden über mehrere Mitgliedstaaten konsolidiert, was die Zahl der zu adressierenden Vergleiche und Subgruppen erhöht. - Medizinprodukte durchlaufen kein AMNOG. Methoden mit Medizinprodukten hoher Risikoklasse bei stationärer Anwendung fallen unter SGB V §137h; die Bewertungslogik, Fristen und Evidenzanforderungen unterscheiden sich grundlegend von der Arzneimittel-Nutzenbewertung. ### Normen und Verordnungen - SGB V §35a (Frühe Nutzenbewertung von Arzneimitteln, AMNOG) - SGB V §137h (Bewertung neuer Untersuchungs- und Behandlungsmethoden mit Medizinprodukten hoher Risikoklasse) - Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung (AM-NutzenV) - Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses (VerfO G-BA) - IQWiG Allgemeine Methoden (Methodenpapier) - Verordnung (EU) 2021/2282 (HTA-Verordnung, EU-HTAR) - NICE Health Technology Evaluations: the manual (Single Technology Appraisal) ### Häufige Fragen - Wie läuft das AMNOG-Verfahren ab? Mit Markteintritt eines neuen Wirkstoffs reicht der Hersteller nach SGB V §35a ein Nutzendossier beim G-BA ein. Das IQWiG (oder der G-BA selbst) bewertet es gegen die festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie; es folgen schriftliche Stellungnahme und mündliche Anhörung, bevor der G-BA über den Zusatznutzen beschließt. Daran schließen die Erstattungsbetragsverhandlungen an. - Was passiert, wenn der G-BA keinen Zusatznutzen anerkennt? Das Produkt bleibt verordnungsfähig, aber der Erstattungsbetrag orientiert sich an der zweckmäßigen Vergleichstherapie nach SGB V §35a. Ohne anerkannten Zusatznutzen entsteht regelmäßig erheblicher Preisdruck, weil kein Aufschlag gegenüber dem Vergleichsregime begründbar ist. - Gilt das AMNOG-Verfahren auch für Medizinprodukte? Nein. Medizinprodukte durchlaufen keine frühe Nutzenbewertung nach SGB V §35a. Bei neuen Untersuchungs- und Behandlungsmethoden, die ein Medizinprodukt hoher Risikoklasse mit besonders invasivem Charakter einsetzen, greift im stationären Bereich die Bewertung nach SGB V §137h. - Können wir parallel bei G-BA und NICE einreichen? Ja, und es ist meist sinnvoll. Die Verfahren laufen nach unterschiedlichen Methoden und Zeitachsen: Das AMNOG nach SGB V §35a bewertet den Zusatznutzen je Patientengruppe, das NICE Single Technology Appraisal stellt die Kosteneffektivität in den Mittelpunkt. Das Dossier muss für jede Behörde an deren Vergleichs- und Bewertungslogik angepasst werden. - Welche Endpunkte erkennt das IQWiG an? Das IQWiG bewertet nach seinem Methodenpapier vorrangig patientenrelevante Endpunkte: Mortalität, Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität. Surrogatendpunkte werden nur akzeptiert, wenn ihr Zusammenhang mit einem patientenrelevanten Endpunkt validiert ist. - Was ändert die EU-HTA-Verordnung an unserem Dossier? Die Verordnung (EU) 2021/2282 führt ein gemeinsames klinisches Assessment auf EU-Ebene ein. Die relevanten Vergleiche werden über PICO-Fragen mehrerer Mitgliedstaaten konsolidiert, sodass ein Dossier typischerweise mehr Vergleichstherapien und Subgruppen abdecken muss als eine rein nationale Submission. Die nationale Bewertung von Nutzen und Erstattung bleibt davon getrennt. ## Real-World Evidence https://theentourage.de/expertise/real-world-evidence Stand: 2026-08-02 ### Frage Wie generieren Sie Real-World Evidence, die HTA-Gremien, Behörden und Payer über die Zulassungsstudie hinaus überzeugt? ### Antwort Wir konzipieren Beobachtungs-, Register- und Sekundärdatenstudien, deren Endpunkte und Vergleichsgruppen schon im Design auf die Fragen von G-BA, EMA und Kostenträgern ausgerichtet sind. Real-World Evidence ersetzt die randomisierte Studie nicht: Wird die Studienfrage erst nach der Datenerhebung angepasst, fehlt die passende Kontrollgruppe unwiederbringlich. ### Kontext Wann verlangen HTA, Behörden und Payer Real-World Evidence? Die randomisierte kontrollierte Studie bleibt der Goldstandard für den Wirksamkeitsnachweis, beantwortet aber nicht alle Fragen, die nach der Zulassung entstehen. Real-World Evidence schließt diese Lücken, vorausgesetzt, Frage und Design passen zur Bewertungslogik des Adressaten. - Nutzenbewertung über die Zulassung hinaus: HTA-Gremien fragen nach dem Zusatznutzen im Versorgungsalltag und nach Langzeitdaten. Die HTA-Verordnung (EU) 2021/2282 etabliert das gemeinsame klinische Assessment auf EU-Ebene; nationale Bewertungen verlangen daneben weiterhin Evidenz zu patientenrelevanten Endpunkten unter Routinebedingungen. - Post-Market Clinical Follow-up bei Medizinprodukten: Die MDR (EU) 2017/745 verlangt nach Anhang XIV Teil B einen fortlaufenden PMCF-Plan, der klinische Daten im Markt systematisch erhebt und gegen die klinische Bewertung zurückspielt. - Post-Market Performance Follow-up bei IVD: Die IVDR (EU) 2017/746 fordert nach Anhang XIII Teil B ein PMPF als Teil der Leistungsbewertung: die kontinuierliche Bestätigung der klinischen Leistung über den gesamten Lebenszyklus. - Langzeitsicherheit und Signal-Generierung: Beobachtungsstudien und Register liefern die Sicherheitsdaten zu seltenen Ereignissen und Subgruppen, die ein RCT mit begrenzter Fallzahl und Laufzeit nicht abdeckt; die Planung folgt der Pharmakovigilanz-Logik nach ICH E2E. - Datenschutz als Designvoraussetzung: Jede Erhebung von Gesundheitsdaten unterliegt der DSGVO (EU) 2016/679; Rechtsgrundlage, Einwilligung und Anonymisierungs- oder Pseudonymisierungskonzept müssen vor Studienstart stehen, nicht danach. ### Normen und Verordnungen - EU 2017/745 (MDR) - MDR Anhang XIV Teil B (PMCF) - EU 2017/746 (IVDR) - IVDR Anhang XIII Teil B (PMPF) - Verordnung (EU) 2021/2282 (HTA-Verordnung) - ICH E6(R3) (Good Clinical Practice) - ICH E2E (Pharmacovigilance Planning) - Verordnung (EU) 2016/679 (DSGVO) ### Häufige Fragen - Akzeptiert der G-BA Real-World Evidence in der Nutzenbewertung? Real-World Evidence kann patientenrelevante Endpunkte und Langzeitdaten beisteuern, die ein RCT nicht abdeckt. Akzeptanz hängt von der methodischen Qualität ab: gerichtete Fragestellung, geeignete Vergleichsgruppe und Kontrolle von Verzerrungen. Die HTA-Verordnung (EU) 2021/2282 strukturiert das gemeinsame klinische Assessment auf EU-Ebene; die nationale Bewertung verlangt daneben weiterhin den Nachweis patientenrelevanter Endpunkte unter Routinebedingungen. - Was ist der Unterschied zwischen Real-World Data und Real-World Evidence? Real-World Data sind die Rohdaten aus dem Versorgungsalltag, etwa Register-, Routine- oder Abrechnungsdaten. Real-World Evidence ist die Erkenntnis, die durch ein definiertes Studiendesign und eine adäquate statistische Analyse aus diesen Daten gewonnen wird. Ohne gerichtete Fragestellung und Methodik bleiben es Daten ohne Beweiskraft. - Kann RWE eine randomisierte kontrollierte Studie ersetzen? In der Regel nicht für den primären Wirksamkeitsnachweis. RWE ergänzt das RCT für Fragen, die dieses offen lässt: Wirksamkeit im Versorgungsalltag, Langzeitsicherheit und Subgruppen. Bei seltenen Erkrankungen oder fehlender ethischer Vertretbarkeit eines RCT kann RWE eine größere Rolle übernehmen, bleibt aber an methodische Robustheit gebunden. - Wie hängt RWE mit PMCF und PMPF bei Medizinprodukten und IVD zusammen? Bei Medizinprodukten ist das Post-Market Clinical Follow-up nach MDR (EU) 2017/745 Anhang XIV Teil B verpflichtend; bei In-vitro-Diagnostika das Post-Market Performance Follow-up nach IVDR (EU) 2017/746 Anhang XIII Teil B. Beide erheben kontinuierlich klinische beziehungsweise Leistungsdaten im Markt; Real-World Evidence ist das methodische Werkzeug, mit dem diese Pflicht belastbar erfüllt wird. - Wann sollte die RWE-Strategie im Lebenszyklus geplant werden? So früh wie möglich, idealerweise bereits in der Phase der Evidenzplanung vor Markteinführung. Wird die RWE-Frage erst nach der Datenerhebung formuliert, fehlt die passende Vergleichsgruppe. Eine frühe Abstimmung mit der HTA- und Erstattungsstrategie verhindert, dass Daten erhoben werden, die der Bewertungsadressat später nicht akzeptiert. - Welche Rolle spielt der Datenschutz bei RWE-Studien? Eine zentrale: Jede Verarbeitung von Gesundheitsdaten unterliegt der DSGVO (EU) 2016/679. Rechtsgrundlage, Einwilligungsmanagement und ein geprüftes Anonymisierungs- oder Pseudonymisierungskonzept müssen vor Studienstart festgelegt sein. Ein nachträglich repariertes Datenschutzkonzept kann erhobene Daten für die Auswertung unbrauchbar machen. ## HEOR & Modeling https://theentourage.de/expertise/heor-modeling Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie bauen Sie mit HEOR und Modeling ein gesundheitsökonomisches Modell, das der HTA-Review standhält? ### Antwort Wir entwickeln gesundheitsökonomische Modelle: Kosten-Effektivitäts- und Kosten-Nutzwert-Analysen (CEA/CUA) sowie Budget-Impact-Modelle nach den Anforderungen von NICE, IQWiG und ICER. Ein Reviewer akzeptiert nur ein Modell, dessen Struktur, Datenquellen und Annahmen er Zelle für Zelle nachvollziehen kann, keine Black Box mit dem richtigen ICER. ### Kontext Welche Anforderungen stellt die HTA-Review an ein gesundheitsökonomisches Modell? Ein gesundheitsökonomisches Modell wird nicht danach beurteilt, ob das Ergebnis plausibel ist, sondern ob jede Annahme dahinter belegt und prüfbar ist. Die HTA-Stellen unterscheiden sich in Methodik und Endpunkten deutlich, weshalb ein Modell selten unverändert von einem Markt in den nächsten übertragbar ist. - Der NICE-Referenzfall (Health Technology Evaluations: the manual) verlangt eine Kosten-Nutzwert-Analyse mit QALYs, einer lebenslangen Zeithorizont-Logik, der Perspektive des Gesundheitssystems und definierten Diskontierungssätzen für Kosten und Effekte. - Die deutsche AMNOG-Nutzenbewertung nach SGB V § 35a und der AM-NutzenV stellt den Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie in den Mittelpunkt; das IQWiG bewertet primär patientenrelevante Endpunkte und akzeptiert QALY-basierte CUA nicht als alleinige Entscheidungsgrundlage. - Das ICER Value Assessment Framework arbeitet mit Kosten-Effektivitäts-Schwellen und einem Budget-Impact-Rahmen für den US-Markt und stellt eigene Anforderungen an Transparenz und Szenarien. - Die EU-HTA-Verordnung (EU) 2021/2282 führt die Joint Clinical Assessment ein; die ökonomische Bewertung bleibt national, baut aber auf derselben klinischen Evidenzbasis auf. Modellstruktur und Datenherkunft müssen damit konsistent sein. - Reporting-Transparenz nach CHEERS 2022 ist faktisch Eingangsvoraussetzung: Modellstruktur, Inputs, Datenquellen und Sensitivitätsanalysen müssen so dokumentiert sein, dass ein Reviewer sie unabhängig nachrechnen kann. ### Normen und Verordnungen - EU-HTA-Verordnung (EU) 2021/2282 (Joint Clinical Assessment, Joint Scientific Consultation) - SGB V § 35a (AMNOG-Nutzenbewertung in Deutschland) - AM-NutzenV (Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung) - NICE Health Technology Evaluations: the manual (Referenzfall / Reference Case) - ICER Value Assessment Framework - CHEERS 2022 (Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards) ### Häufige Fragen - Was ist der Unterschied zwischen CEA und CUA? Die Kosten-Effektivitäts-Analyse (CEA) misst den Effekt in klinischen Einheiten (etwa gewonnene Lebensjahre), die Kosten-Nutzwert-Analyse (CUA) in qualitätskorrigierten Lebensjahren (QALYs). Der NICE-Referenzfall (Health Technology Evaluations: the manual) verlangt eine CUA mit QALYs als bevorzugte Form der ökonomischen Bewertung. - Akzeptiert das IQWiG QALY-basierte Kosten-Nutzwert-Modelle? Die deutsche Nutzenbewertung nach SGB V § 35a und der AM-NutzenV stellt den Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie auf Basis patientenrelevanter Endpunkte in den Mittelpunkt. Eine QALY-basierte CUA ist hier nicht die alleinige Entscheidungsgrundlage; das Modell muss auf die AMNOG-Logik zugeschnitten sein und nicht aus einem NICE-Dossier übernommen werden. - Was ändert die EU-HTA-Verordnung (EU) 2021/2282 für die Modellierung? Die Verordnung führt die Joint Clinical Assessment auf EU-Ebene ein. Die klinische Bewertung wird gemeinsam durchgeführt, die ökonomische Bewertung bleibt national. Für die Modellierung heißt das: Die Modellstruktur und die verwendeten Endpunkte müssen mit der gemeinsamen klinischen Evidenzbasis konsistent sein, sonst trägt das ökonomische Modell auf nationaler Ebene nicht. - Warum reicht ein Modell mit dem richtigen ICER nicht aus? HTA-Reviewer prüfen die Nachvollziehbarkeit, nicht nur das Ergebnis. Reporting nach CHEERS 2022 verlangt offengelegte Struktur, Inputs, Datenquellen und Sensitivitätsanalysen. Ein Modell, dessen Annahmen sich nicht unabhängig nachrechnen lassen, wird als Black Box beanstandet, auch wenn der ICER unter der Schwelle liegt. - Können Sie auch Modelle für Medizinprodukte und Diagnostika bauen? Ja. Für MedTech und IVD modellieren wir den Versorgungspfad und die ökonomische Wirkung über den gesamten Behandlungs- oder Diagnostikpfad, inklusive Folgekosten. Die Methodik orientiert sich an denselben Transparenzanforderungen wie bei Arzneimitteln, die Endpunkte werden an den jeweiligen Versorgungskontext angepasst. - Was bedeuten DSA und PSA in einer Sensitivitätsanalyse? Die deterministische Sensitivitätsanalyse (DSA) variiert einzelne Parameter und zeigt im Tornado-Diagramm, welche das Ergebnis am stärksten treiben. Die probabilistische Sensitivitätsanalyse (PSA) variiert alle unsicheren Parameter gleichzeitig über Verteilungen und liefert die Cost-Effectiveness-Acceptability-Curve. Beide sind nach CHEERS 2022 zu berichten und belegen die Robustheit des Basisfalls. ## Value Dossier https://theentourage.de/expertise/value-dossier Stand: 2026-06-13 ### Frage Warum scheitert Ihr Value Dossier am internen Payer-Review, obwohl die klinischen Daten überzeugen? ### Antwort Wir erstellen Global Value Dossiers nach dem AMCP Format for Formulary Submissions und richten sie an den Bewertungslogiken von Payern und HTA-Reviewern aus. Ein Reviewer prüft jede Wirksamkeitsaussage gegen den methodischen Standard und den Komparator, nicht gegen die Zulassungsbotschaft. ### Kontext Was unterscheidet ein Value Dossier von der Zulassungsdokumentation? Ein Value Dossier ist kein verdichtetes Zulassungsdossier, sondern ein eigenständiges Argument für die Erstattung. Es richtet sich an Kostenträger, Pharmacy & Therapeutics Committees und HTA-Reviewer, also an Adressaten mit anderen Prüffragen als die einer Zulassungsbehörde. - Das AMCP Format for Formulary Submissions strukturiert das Dossier entlang der Fragen eines Formulary-Reviewers: Krankheitslast, Produktbeschreibung, klinische Evidenz im Vergleich zum relevanten Komparator, gesundheitsökonomischer Wert und Budget Impact. Jede Aussage muss belegbar und gegen den Standard prüfbar sein. - Die deutsche Nutzenbewertung nach SGB V § 35a (AMNOG) bewertet den Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie; ein Dossier, das den Komparator nicht sauber adressiert, verliert den Nutzennachweis unabhängig von der Datenmenge. - Die HTA-Verordnung (EU) 2021/2282 führt das Joint Clinical Assessment auf EU-Ebene ein und verschiebt einen Teil der klinischen Bewertung in ein gemeinsames Verfahren; das Value-Narrativ muss zu der dort verlangten methodischen Stringenz passen, statt sie nachträglich zu reparieren. - Bei MedTech speist sich die Evidenzbasis aus der klinischen Bewertung nach EU 2017/745 (MDR); die Wertargumentation muss an diese Evidenz anschließen und darf keine Aussagen treffen, die die klinische Bewertung nicht trägt. - ISPOR Good Practices definieren den methodischen Maßstab für Evidenzsynthese, indirekte Vergleiche und ökonomische Modellierung; Reviewer prüfen gegen diese Standards, nicht gegen die Plausibilität der Botschaft. ### Normen und Verordnungen - AMCP Format for Formulary Submissions (Academy of Managed Care Pharmacy) - ISPOR Good Practices for Outcomes Research (Evidenzsynthese & Modellierung) - SGB V § 35a (Nutzenbewertung von Arzneimitteln, AMNOG) - Verordnung (EU) 2021/2282 (HTA-Verordnung, Joint Clinical Assessment) - EU 2017/745 (MDR): klinische Bewertung als Evidenzbasis für MedTech-Dossiers ### Häufige Fragen - Was ist der Unterschied zwischen einem AMCP-Dossier und einem Global Value Dossier? Das AMCP Format for Formulary Submissions ist ein US-amerikanischer Standard für Einreichungen bei Pharmacy & Therapeutics Committees und gibt die Struktur vor. Ein Global Value Dossier ist die übergreifende, regional adaptierbare Wissens- und Evidenzbasis, aus der lokale Dossiers etwa für AMNOG nach SGB V § 35a oder das Joint Clinical Assessment nach EU 2021/2282 abgeleitet werden. Wir bauen das Dossier so, dass es dem AMCP-Format genügt und zugleich als globale Quelle dient. - Welche Evidenz braucht ein Value Dossier, das das Payer-Review besteht? Belastbare klinische Evidenz gegen den relevanten Komparator, eine nach ISPOR Good Practices durchgeführte Evidenzsynthese und ein konsistentes gesundheitsökonomisches Modell. Entscheidend ist nicht die Menge, sondern die Prüfbarkeit: Jede Wertaussage muss auf eine Quelle und den akzeptierten Vergleich zurückführbar sein, weil Reviewer genau diese Kette prüfen. - Gilt das Value Dossier auch für MedTech und IVD? Ja. Bei MedTech speist sich die Evidenzbasis aus der klinischen Bewertung nach EU 2017/745 (MDR), bei In-vitro-Diagnostika aus der Leistungsbewertung nach IVDR (EU 2017/746). Die Wertargumentation muss an diese Evidenz anschließen; das Dossier darf keinen Nutzen behaupten, den die klinische Bewertung beziehungsweise Leistungsbewertung nicht trägt. - Wie hängt das Value Dossier mit dem HTA-Dossier zusammen? Das Global Value Dossier ist die übergreifende Evidenz- und Argumentationsbasis; das HTA-Dossier ist die konkrete Einreichung in ein nationales oder europäisches Bewertungsverfahren wie AMNOG nach SGB V § 35a oder das Joint Clinical Assessment nach EU 2021/2282. Ein konsistentes Value Dossier macht die Ableitung der HTA-Dossiers schneller und widerspruchsfrei. - Wann im Entwicklungsverlauf sollte das Value Dossier entstehen? Früh genug, dass die Evidenzgenerierung die Anforderungen der Bewertung noch bedienen kann. Wenn Komparator und Endpunkte erst nach Abschluss der Studien gegen die Erwartungen von AMNOG, NICE oder dem Joint Clinical Assessment nach EU 2021/2282 gespiegelt werden, lassen sich Evidenzlücken nicht mehr schließen. Das ist der häufigste Grund für ein Dossier, das das Review nicht übersteht. ## Market Access Beratung https://theentourage.de/expertise/market-access-beratung Stand: 2026-08-07 ### Frage Was leistet eine Market Access Beratung, wenn über Zulassung, EU-Bewertung und nationale Erstattung in drei getrennten Verfahren entschieden wird? ### Antwort Wir führen Pharma, Biotech, MedTech und IVD durch die drei Verfahren: Zulassung, EU-HTA-Bewertung nach EU 2021/2282 und nationale Erstattung nach § 35a SGB V. Entscheidend ist nicht jedes Verfahren einzeln, sondern ihre Reihenfolge: Was im Studiendesign nicht angelegt wurde, lässt sich in der Verhandlung nicht nachholen. ### Kontext Drei Verfahren entscheiden über den Marktzugang, und nur eines davon ist die Zulassung Marktzugang ist in Europa keine Entscheidung, sondern eine Kette von drei Entscheidungen mit je eigenen Maßstäben, eigenen Gremien und eigenen Fristen. Wer sie nacheinander abarbeitet, verliert das Zeitfenster zwischen Zulassung und Erstattung. - Die Zulassung prüft Wirksamkeit und Sicherheit gegenüber der Zulassungsbehörde. Sie sagt nichts darüber, ob eine Kostenträgerin das Produkt erstattet, und sie ist deshalb kein Meilenstein des Marktzugangs, sondern seine Voraussetzung. - Die klinische Bewertung ist seit dem 12. Januar 2025 für neue Onkologika und ATMPs als Joint Clinical Assessment nach (EU) 2021/2282 EU-weit zusammengeführt. Ab dem 13. Januar 2028 kommen Orphan Drugs hinzu, ab dem 13. Januar 2030 die übrigen zentral zugelassenen Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen. - Die Erstattungsentscheidung bleibt national. In Deutschland bewertet der G-BA nach § 35a SGB V den Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, danach wird der Erstattungsbetrag nach § 130b SGB V verhandelt. Das JCA ersetzt diese Bewertung nicht, es liefert ihr die klinische Grundlage. - Für Medizinprodukte und In-vitro-Diagnostika gilt eine eigene Logik: Die CE-Kennzeichnung nach MDR und IVDR erlaubt das Inverkehrbringen, regelt aber keine Vergütung. Für Hochrisiko-Produkte wählt die Kommission die Kandidaten für gemeinsame Bewertungen gesondert aus, statt sie nach festen Stichtagen einzubeziehen. ### Normen und Verordnungen - § 35a SGB V (Frühe Nutzenbewertung / AMNOG) - § 130b SGB V (Erstattungsbetragsverhandlung) - AM-NutzenV (Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung) - Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses (VerfO G-BA) - EU 2021/2282 (EU-HTA-Verordnung, Joint Clinical Assessment) - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) ### Häufige Fragen - Was umfasst eine Market Access Beratung? Die Begleitung über alle drei Verfahren, die über den Marktzugang entscheiden: die Ausrichtung der Evidenz auf die spätere Bewertung, die gemeinsame klinische Bewertung auf EU-Ebene nach (EU) 2021/2282 und die nationale Erstattung, in Deutschland über die frühe Nutzenbewertung nach § 35a SGB V und die Verhandlung des Erstattungsbetrags nach § 130b SGB V. Die einzelnen Leistungsfelder sind auf dieser Seite verlinkt. - Wann beginnt Market Access sinnvollerweise? Bevor das zulassungsrelevante Studienprogramm feststeht. Komparator und patientenrelevante Endpunkte bestimmen das Studiendesign mit; werden sie erst nach Studienabschluss adressiert, fehlt die Datengrundlage für den Zusatznutzen. Ein frühes Beratungsgespräch mit dem G-BA dient genau dieser Abstimmung. - Ersetzt das Joint Clinical Assessment die deutsche Nutzenbewertung? Nein. Die EU-HTA-Verordnung (EU) 2021/2282 bündelt die klinische Bewertung, nicht die Bewertungsentscheidung. Der Zusatznutzen wird weiterhin national nach § 35a SGB V festgestellt, und der Erstattungsbetrag weiterhin national nach § 130b SGB V verhandelt. Der Fachbeitrag zu JCA und AMNOG geht auf das Verhältnis beider Verfahren im Detail ein. - Für welche Produkte gilt das Joint Clinical Assessment bereits? Seit dem 12. Januar 2025 für neue Arzneimittel zur Behandlung von Krebs und für Arzneimittel für neuartige Therapien (ATMPs). Ab dem 13. Januar 2028 kommen als Orphan Drugs ausgewiesene Arzneimittel hinzu, ab dem 13. Januar 2030 die übrigen zentral zugelassenen Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen. Für Hochrisiko-Medizinprodukte und IVD der Klasse D wählt die Kommission die Kandidaten gesondert aus. - Gilt Market Access auch für MedTech und IVD? Ja, mit eigener Logik. Die CE-Kennzeichnung nach EU 2017/745 (MDR) oder EU 2017/746 (IVDR) erlaubt das Inverkehrbringen, regelt aber nicht die Vergütung. Erstattung setzt geklärte Vergütungswege, gegebenenfalls NUB-Anträge und eine ökonomische Evidenz voraus, die Kliniken und Kostenträger für die Aufnahme in die Regelversorgung verlangen. - Was hat sich 2026 an der Erstattungsbetragsverhandlung geändert? Das GKV-Beitragssatzstabilisierungsgesetz ist am 29. Juli 2026 im Bundesgesetzblatt verkündet worden und seit dem 30. Juli 2026 in Kraft. Die mit dem GKV-Finanzstabilisierungsgesetz eingeführten Leitplanken in § 130b Abs. 3 SGB V sind damit zurückgenommen. Was an ihre Stelle tritt und welche Fristen daran hängen, behandelt der verlinkte Fachbeitrag zum Erstattungsbetrag. ## Medical Science Liaison https://theentourage.de/expertise/msl-services Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie bauen Pharma- und Biotech-Unternehmen vor dem Launch eine wissenschaftliche Verbindung zu Key Opinion Leaders auf, ohne die Trennung von Medizin und Vertrieb zu verletzen? ### Antwort Wir übernehmen die Medical Science Liaison vor und nach dem Launch: KOL-Mapping, Advisory Boards und die wissenschaftliche Peer-to-Peer-Kommunikation. Die Glaubwürdigkeit beim KOL entsteht nicht aus der Botschaft, sondern aus der dokumentierten Trennung zwischen Medical Affairs und Commercial. ### Kontext Was unterscheidet die MSL-Funktion von Vertrieb und Marketing? Die Medical-Science-Liaison-Funktion ist eine Medical-Affairs-Rolle: Sie führt einen wissenschaftlichen Dialog auf Augenhöhe mit Key Opinion Leaders, Prüfärztinnen und Fachgesellschaften. - Werbung versus Information: Das Heilmittelwerbegesetz (HWG) reglementiert Aussagen über Arzneimittel gegenüber Fachkreisen streng. Wissenschaftlicher Austausch zu nicht-zugelassenen Indikationen ist nur außerhalb der Bewerbung zulässig; die MSL-Funktion muss nachweisbar nicht-promotional agieren. - Off-Label und Pre-Launch: Vor der Zulassung oder zu nicht zugelassenen Anwendungsgebieten darf nicht geworben werden. Eine MSL kann auf konkrete unaufgeforderte wissenschaftliche Anfragen reagieren; die Abgrenzung zur aktiven Bewerbung muss dokumentiert sein. - Trennung von Medical und Commercial: FSA-Kodex und EFPIA Code of Practice verlangen die Trennung wissenschaftlicher von vertrieblichen Aktivitäten. Berichtslinien, Zielvereinbarungen und Materialfreigabe der MSL dürfen nicht an Verkaufszielen hängen. - Transparenz von Zuwendungen: Honorare für Advisory Boards und Vortragstätigkeit unterliegen den Offenlegungspflichten nach FSA-Kodex und EFPIA Code of Practice; Verträge, Leistung und Gegenleistung müssen angemessen und dokumentiert sein. - Investigator-Initiated Trials: Unterstützt das Unternehmen vom Prüfarzt initiierte Studien (IITs), gelten die Anforderungen der Good Clinical Practice nach ICH E6; die wissenschaftliche und die finanzielle Rolle müssen klar von Promotion getrennt bleiben. ### Normen und Verordnungen - Arzneimittelgesetz (AMG) - Heilmittelwerbegesetz (HWG) - FSA-Kodex Fachkreise (Freiwillige Selbstkontrolle für die Arzneimittelindustrie e.V.) - EFPIA Code of Practice (European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations) - ICH E6 (Good Clinical Practice, GCP) ### Häufige Fragen - Was macht ein Medical Science Liaison genau? Ein MSL führt den nicht-promotionalen wissenschaftlichen Dialog mit Key Opinion Leaders, Prüfärztinnen und Fachgesellschaften. Er vermittelt Evidenz, sammelt medizinische Insights und unterstützt wissenschaftliche Aktivitäten wie Advisory Boards. Die Rolle gehört zu Medical Affairs und ist nach FSA-Kodex und EFPIA Code of Practice von vertrieblichen Aktivitäten getrennt. - Dürfen MSLs über nicht zugelassene Indikationen sprechen? Werbung für nicht zugelassene Arzneimittel oder Anwendungsgebiete ist nach dem Heilmittelwerbegesetz (HWG) unzulässig. Ein MSL kann jedoch auf unaufgeforderte wissenschaftliche Anfragen mit wissenschaftlicher Information reagieren. Entscheidend ist die dokumentierte Trennung zwischen reaktiver wissenschaftlicher Auskunft und aktiver Bewerbung. - Worin unterscheidet sich ein MSL vom Außendienst? Der Außendienst bewirbt zugelassene Produkte im Rahmen des HWG und ist kommerziell ausgerichtet. Der MSL agiert wissenschaftlich und nicht-promotional, berichtet an Medical Affairs und wird nicht an Verkaufszielen gemessen. FSA-Kodex und EFPIA Code of Practice verlangen diese organisatorische Trennung. - Was ist beim Management von Advisory Boards zu beachten? Teilnehmerauswahl muss am wissenschaftlichen Bedarf orientiert sein, Honorare müssen marktüblich und an eine konkrete Leistung gebunden sein, und Zuwendungen unterliegen den Offenlegungspflichten nach FSA-Kodex und EFPIA Code of Practice. Agenda, Verträge und Insights sollten durchgängig dokumentiert werden. - Wie unterstützen Sie Investigator-Initiated Trials, ohne in Promotion zu geraten? Bei vom Prüfarzt initiierten Studien (IITs) liegt die wissenschaftliche Verantwortung beim Prüfarzt. Das Unternehmen kann fördern, muss aber Sponsorrolle, Förderung und Promotion klar trennen und die Anforderungen der Good Clinical Practice nach ICH E6 einhalten. Wir strukturieren den Review eingehender Konzepte und die Rollenklärung entsprechend. - Können Sie ein MSL-Team auf Zeit stellen? Ja. Wir stellen Interim-MSL-Teams für Pre-Launch, Launch oder zur Überbrückung von Vakanzen bereit, inklusive therapeutischem Briefing, Onboarding-Dossier und definierten nicht-promotionalen Tätigkeitsgrenzen, sodass die Trennung von Medical und Commercial von Beginn an dokumentiert ist. ## Stakeholder Management & Verhandlung https://theentourage.de/expertise/stakeholder-management-negotiation Stand: 2026-08-05 ### Frage Wie führen Sie AMNOG-Preisverhandlungen und STIKO-Stakeholder-Prozesse strukturiert statt situativ? ### Antwort Wir bereiten Stakeholder Management und Verhandlung mit dem GKV-Spitzenverband nach dem Harvard-Konzept vor: Interessen statt Positionen, geklärte BATNA und objektive Kriterien statt Feilschen. Anders als eine reine Preisverhandlung endet das nicht mit dem Erstattungsbetrag: Es sichert die Beziehung zu Kostenträgern, G-BA-Gremien und Fachkreisen über den Lebenszyklus. ### Kontext Warum reicht eine juristisch korrekte Position allein in der Verhandlung nicht aus? Die AMNOG-Erstattungsbetrags-Verhandlung und der STIKO-Stakeholder-Prozess sind formal geregelt, aber ihr Ausgang hängt zusätzlich davon ab, wie die Verhandlung selbst geführt wird. - Die Frist ist hart: Nach § 130b Abs. 4 SGB V haben Hersteller und GKV-Spitzenverband maximal sechs Monate nach Veröffentlichung des G-BA-Beschlusses Zeit für eine Einigung; danach setzt die Schiedsstelle den Erstattungsbetrag innerhalb von drei Monaten fest, und zwar nach freier Abwägung aller Umstände des Einzelfalls, nicht nach der zuletzt genannten Zahl einer Partei. - Positionen und Interessen sind nicht dasselbe: Eine Verhandlung, die nur um eine Zahl feilscht, übersieht oft das eigentliche Interesse der Gegenseite, etwa Budgetplanbarkeit beim GKV-Spitzenverband. Das Harvard-Konzept (Fisher/Ury/Patton) trennt beides bewusst und sucht Optionen, die mehrere Interessen gleichzeitig bedienen. - Bei Impfstoffen entscheidet nicht der GKV-Spitzenverband über die Erstattung, sondern die STIKO-Empfehlung: Der G-BA erlässt auf dieser Grundlage die Schutzimpfungs-Richtlinie nach § 20i SGB V. Hersteller-Stakeholder-Arbeit setzt hier vor der Empfehlung an, im wissenschaftlichen Anhörungsprozess, nicht erst danach in einer Preisverhandlung. - Verhandlung und laufende Kostenträger-Beziehung sind zwei verschiedene Aufgaben: Die Erstattungsbetrags-Verhandlung ist ein einmaliges Ereignis mit Frist, das Key-Account-Management gegenüber Kostenträgern, G-BA-Gremien und verordnenden Fachkreisen läuft über den gesamten Produktlebenszyklus weiter. ### Normen und Verordnungen - § 130b SGB V (Vereinbarung des Erstattungsbetrags zwischen GKV-Spitzenverband und pharmazeutischem Unternehmer) - § 130b Abs. 4 SGB V (Schiedsverfahren, wenn keine Einigung zustande kommt) - § 20i SGB V (Leistungen zur Verhütung übertragbarer Krankheiten, Grundlage der Schutzimpfungs-Richtlinie) - Schutzimpfungs-Richtlinie (SI-RL) des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) ### Häufige Fragen - Was passiert, wenn sich Hersteller und GKV-Spitzenverband nicht einigen? Kommt innerhalb von sechs Monaten nach Veröffentlichung des G-BA-Beschlusses keine Einigung zustande, setzt die Schiedsstelle nach § 130b Abs. 4 SGB V den Erstattungsbetrag innerhalb von drei Monaten fest. Sie wägt dabei frei alle Umstände des Einzelfalls ab, einschließlich der Besonderheiten des jeweiligen Therapiegebiets; ein Rechtsmittel gegen den Schiedsspruch hat keine aufschiebende Wirkung. - Was ist das Harvard-Konzept und warum passt es zur AMNOG-Verhandlung? Das Harvard-Konzept (Fisher, Ury, Patton) trennt Menschen vom Problem, sucht die Interessen hinter den Positionen beider Seiten, entwickelt Optionen zum beiderseitigen Vorteil und stützt sich auf objektive Kriterien statt auf reines Feilschen. Für die AMNOG-Verhandlung heißt das: die Zahl ist nicht der Ausgangspunkt, sondern das Ergebnis einer strukturierten Analyse der beiderseitigen Interessen. - Welche Rolle spielt die STIKO bei der Erstattung von Impfstoffen? Die STIKO selbst entscheidet nicht über die Erstattung. Sie gibt eine wissenschaftliche Empfehlung ab, auf deren Grundlage der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) die Schutzimpfungs-Richtlinie nach § 20i SGB V erlässt. Erst diese Richtlinie begründet den Leistungsanspruch der gesetzlich Versicherten. Stakeholder-Arbeit für Hersteller setzt deshalb im wissenschaftlichen Anhörungsprozess vor der Empfehlung an. - Ist Stakeholder-Management dasselbe wie die Preisverhandlung selbst? Nein. Die Erstattungsbetrags-Verhandlung nach § 130b SGB V ist ein einmaliges, fristgebundenes Ereignis. Stakeholder-Management und Key-Account-Management gegenüber Kostenträgern, G-BA-Gremien und verordnenden Fachkreisen laufen davon unabhängig über den gesamten Produktlebenszyklus weiter und wirken auf spätere Anpassungen, Folgeindikationen oder erneute Bewertungsverfahren zurück. ## Tender & Verhandlung https://theentourage.de/expertise/tender-negotiation-support Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie gewinnen Sie Klinik-Tender und Rabattverträge, ohne über den Preis Ihre Marge zu erodieren? ### Antwort Wir begleiten Hersteller operativ durch Tender und Verhandlung mit Krankenkassen und Kliniken, von der Bewertbarkeit der Vergabeunterlagen über die Angebotskalkulation bis in den Verhandlungsraum. Der Hebel liegt selten im niedrigsten Preis: Wer die Wertungsmatrix früh liest und Liefersicherheit und Servicelevel belegt, gewinnt Ausschreibungen, die ein Preiskampf verloren hätte. ### Kontext Welchen Regeln folgen Tender und Verhandlungen im GKV-System? Ausschreibungen der gesetzlichen Krankenkassen und öffentlicher Kliniken laufen nicht nach freier Verhandlung, sondern nach dem Kartellvergaberecht des Gesetzes gegen Wettbewerbsbeschränkungen (GWB). Wer die Spielregeln des Verfahrens nicht vor dem Angebot kennt, verliert nicht im Preis, sondern an Formfehlern und an einer Wertungsmatrix, die er nicht gelesen hat. - Oberhalb der EU-Schwellenwerte nach GWB § 106 ist das förmliche Verfahren nach Teil 4 GWB und der Vergabeverordnung (VgV) zwingend; die Verfahrensart und die Bekanntmachung geben Fristen und Formanforderungen vor, die nicht verhandelbar sind. - Rabattverträge für Arzneimittel nach SGB V § 130a Abs. 8 werden regelmäßig als wirkstoffbezogene, förmliche Vergabeverfahren nach Teil 4 GWB ausgeschrieben, exklusiv oder nicht-exklusiv, mit Zuschlag auf eine begrenzte Zahl von Anbietern. - Hilfsmittelverträge nach SGB V § 127 folgen einer anderen Logik: Sie werden über Verhandlungen mit Beitrittsmöglichkeit geschlossen, und die Krankenkasse muss jedem Leistungserbringer die Teilnahme an den Vertragsverhandlungen ermöglichen. Das ist kein klassisches Ausschreibungsverfahren, sondern ein offener Verhandlungsweg. - Der Zuschlag erfolgt auf das wirtschaftlichste Angebot, nicht zwingend auf das billigste. Wertungskriterien neben dem Preis wie Liefersicherheit, Servicelevel und Qualitätsnachweise sind in der Bekanntmachung festgelegt und müssen im Angebot belegt werden. ### Normen und Verordnungen - Gesetz gegen Wettbewerbsbeschränkungen (GWB), Teil 4 (Vergabe öffentlicher Aufträge) - GWB § 106 (EU-Schwellenwerte) - Vergabeverordnung (VgV) - Richtlinie 2014/24/EU (öffentliche Auftragsvergabe) - SGB V § 130a Abs. 8 (Rabattverträge für Arzneimittel) - SGB V § 127 (Verträge über Hilfsmittel) ### Häufige Fragen - Welche Tender unterliegen dem Vergaberecht? Aufträge öffentlicher Auftraggeber, deren geschätzter Wert die EU-Schwellenwerte nach GWB § 106 erreicht oder überschreitet, sind nach Teil 4 des Gesetzes gegen Wettbewerbsbeschränkungen und der Vergabeverordnung (VgV) europaweit förmlich auszuschreiben. Darunter fallen unter anderem Krankenhäuser als öffentliche Auftraggeber und wirkstoffbezogene Rabattvergaben der Krankenkassen nach SGB V § 130a Abs. 8. - Worin unterscheiden sich Pharma-Rabattverträge und MedTech-Verträge im Verfahren? Rabattverträge für Arzneimittel nach SGB V § 130a Abs. 8 werden regelmäßig als förmliche Vergabeverfahren nach Teil 4 GWB ausgeschrieben, mit Zuschlag auf eine begrenzte Anbieterzahl. Hilfsmittelverträge nach SGB V § 127 werden dagegen über Verhandlungen mit Beitrittsmöglichkeit geschlossen; die Krankenkasse muss jedem Leistungserbringer die Teilnahme an den Verhandlungen ermöglichen. Das verlangt unterschiedliche Angebots- und Verhandlungsstrategien. - Gewinnt im Tender immer das billigste Angebot? Nein. Der Zuschlag erfolgt nach Teil 4 GWB auf das wirtschaftlichste Angebot. Die Vergabestelle legt in der Bekanntmachung neben dem Preis weitere Zuschlagskriterien fest, etwa Liefersicherheit, Servicelevel oder Qualitätsnachweise, und gewichtet sie. Diese Nicht-Preis-Kriterien sind im Angebot zu belegen und können einen höheren Preis kompensieren. - Was bedeutet exklusiv gegenüber nicht-exklusiv bei Rabattverträgen? Bei einer exklusiven Vergabe nach SGB V § 130a Abs. 8 erhält ein einziger Anbieter den Zuschlag für einen Wirkstoff, bei einer nicht-exklusiven Vergabe mehrere. Die Zuschlagsart bestimmt die erwartbare Absatzmenge und damit die belastbare Preisuntergrenze; sie muss vor der Angebotskalkulation feststehen. - Begleiten Sie auch die eigentliche Verhandlung? Ja. Bei Verträgen nach SGB V § 127 und in Verhandlungsphasen begleiten Senior-Consultants direkt am Verhandlungstisch, sichern Servicelevel und Konditionen ab und dokumentieren das verhandelte Vertragswerk. In förmlichen Vergabeverfahren nach Teil 4 GWB liegt der Schwerpunkt auf einem form- und fristgerechten Angebot. ## MDR-Konformität https://theentourage.de/expertise/mdr-konformitaet Stand: 2026-06-12 ### Frage Was leistet eine MDR-Beratung, wenn Sie die Konformität nach EU 2017/745 für Ihr Medizinprodukt ohne Projektverzögerungen erreichen müssen? ### Antwort Unsere MDR-Beratung begleitet Medizinprodukte der Klassen I bis III durch die MDR (EU) 2017/745: Gap-Analyse, Technische Dokumentation, klinische Bewertung und Zertifizierung durch die Benannte Stelle. Klassifizierung, klinische Evidenz und Benannte-Stelle-Kapazität früh aufeinander abzustimmen, erspart die Schleifen, die MDR-Projekte um Monate verzögern. ### Kontext Welche Anforderungen stellt die MDR an Hersteller? Die Medical Device Regulation (EU) 2017/745 hat die MDD 93/42/EWG abgelöst und die Anforderungen an Medizinprodukte der Klassen I bis III deutlich verschärft. - Strengere klinische Nachweispflicht: Die klinische Bewertung nach Art. 61 und Anhang XIV verlangt belastbare klinische Evidenz; der Äquivalenzweg ist gegenüber der MDD stark eingeschränkt und setzt unter anderem Zugang zur Technischen Dokumentation des Vergleichsprodukts voraus. - Vollständige Technische Dokumentation nach Anhang II und III, durchgängig verknüpft mit einer GSPR-Checkliste nach Anhang I: für jede Anforderung der konkrete Nachweis. - Pflicht zu UDI und EUDAMED-Registrierung sowie zur Konformitätsbewertung über eine Benannte Stelle ab Klasse IIa (sowie für sterile/messende Produkte der Klasse I). - Systematische Post-Market Surveillance nach Art. 83–86 inklusive PMS-Plan, PSUR und PMCF: als kontinuierliches System, nicht als einmaliges Dokument. ### Normen und Verordnungen - EU 2017/745 (MDR) - MDR Anhang I (Grundlegende Sicherheits- und Leistungsanforderungen, GSPR) - MDR Anhang II/III (Technische Dokumentation) - MDR Anhang VIII (Klassifizierungsregeln) - MDR Anhang XIV (Klinische Bewertung & PMCF) - MDR Art. 61 (Klinische Bewertung) - MDR Art. 83–86 (Post-Market Surveillance) - MDR Art. 87–92 (Vigilanz) - ISO 13485:2016 (QM-System) - ISO 14971 (Risikomanagement) ### Häufige Fragen - Welche Produkte fallen unter die MDR? Die MDR erfasst alle Medizinprodukte der Klassen I, IIa, IIb und III nach den Klassifizierungsregeln in Anhang VIII: darunter Implantate, Diagnostikgeräte, Software als Medizinprodukt (SaMD) und Zubehör. In-vitro-Diagnostika fallen stattdessen unter die IVDR (EU 2017/746). - Was unterscheidet die MDR von der alten MDD? Die MDR (EU) 2017/745 ersetzt die MDD 93/42/EWG und verschärft mehrere Punkte: höhere klinische Nachweispflichten nach Art. 61, verpflichtende EUDAMED-Registrierung, erweiterte PMS-Pflichten nach Art. 83–86 und neue Klassifizierungsregeln in Anhang VIII, die teils zu Höherstufungen führen. - Wie lange dauert eine MDR-Zertifizierung durch eine Benannte Stelle? Üblich sind 12 bis 24 Monate, abhängig von Produktklasse, Vollständigkeit der Technischen Dokumentation und Kapazität der Benannten Stelle. Eine frühe Gap-Analyse und eine reife Einreichung verkürzen den Prozess, weil sie Korrekturschleifen im Audit vermeiden. - Was ist EUDAMED und ab wann ist die Registrierung verpflichtend? EUDAMED ist die europäische Datenbank für Medizinprodukte. Hersteller registrieren dort ihre in der EU in Verkehr gebrachten Produkte sowie UDI-Daten. Die Module werden schrittweise verpflichtend; die UDI-/Produktregistrierung sollte frühzeitig in die regulatorischen Prozesse eingebunden werden. - Unterstützen Sie auch bei Klasse-I-Produkten? Ja. Auch Klasse-I-Hersteller benötigen Technische Dokumentation, Risikomanagement nach ISO 14971 und eine Konformitätserklärung; bei sterilen oder messenden Produkten ist zusätzlich eine Benannte Stelle einzubinden. Wir unterstützen bei Selbstzertifizierung und bei der Klärung von Grenzfällen der Klassifizierung. ## IVD Consulting & IVDR Readiness https://theentourage.de/expertise/ivdr-readiness Stand: 2026-09-04 ### Frage Was leistet IVD Consulting, und wie erreichen IVD-Hersteller rechtzeitig die Konformität nach EU 2017/746? ### Antwort Unsere IVDR-Beratung bringt Hersteller von In-vitro-Diagnostika zur Konformität nach EU 2017/746: Klassifizierung, Leistungsbewertung, Technische Dokumentation, Zertifizierung und EUDAMED-Registrierung. Die verlängerten Übergangsfristen sind an Bedingungen geknüpft: Ohne fristgerechten Antrag endet der Legacy-Status vorzeitig, und die Vigilanz-Pflichten gelten schon jetzt. ### Kontext Welche Anforderungen stellt die IVDR an IVD-Hersteller? Die In Vitro Diagnostic Regulation (EU) 2017/746 hat die Richtlinie 98/79/EG (IVDD) abgelöst und die Anforderungen an In-vitro-Diagnostika grundlegend verschärft. - Risikobasierte Klassifizierung in die Klassen A bis D nach Anhang VIII: Nach Branchenschätzungen benötigen rund 85 Prozent der IVD unter der IVDR eine Benannte Stelle, unter der IVDD war die Mehrheit selbstzertifiziert. - Leistungsbewertung nach Art. 56 und Anhang XIII mit drei Säulen: wissenschaftliche Validität, Analyseleistung und klinische Leistung, dokumentiert im Performance Evaluation Report (PER). Die klinische Leistung ist für viele Bestandsprodukte die größte Evidenzlücke. - Vollständige Technische Dokumentation nach Anhang II und III, durchgängig verknüpft mit den Grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen (GSPR) aus Anhang I, dazu Risikomanagement nach ISO 14971:2019, UDI-Kennzeichnung und EUDAMED-Registrierung. - Gestaffelte Übergangsfristen nach Art. 110, geändert durch die Verordnungen (EU) 2022/112 und (EU) 2024/1860: Die Verlängerung gilt nur unter Bedingungen, darunter ein QMS nach Art. 10(8), in der Praxis umgesetzt nach ISO 13485:2016, und ein fristgerechter Antrag bei der Benannten Stelle. - Knappe Kapazitäten: Nur wenige Benannte Stellen sind für die IVDR notifiziert, Zertifizierungsverfahren dauern derzeit 18 bis 36 Monate. ### Normen und Verordnungen - EU 2017/746 (IVDR) - IVDR Anhang I (Grundlegende Sicherheits- und Leistungsanforderungen, GSPR) - IVDR Anhang II/III (Technische Dokumentation) - IVDR Anhang VIII (Klassifizierungsregeln, Klassen A–D) - IVDR Anhang XIII (Leistungsbewertung & PMPF) - IVDR Art. 5(5) (Inhouse-IVD in Gesundheitseinrichtungen) - IVDR Art. 10(8) (Qualitätsmanagementsystem) - IVDR Art. 48(5) (EU-Referenzlabor, Überprüfung der Leistung für Klasse D) - IVDR Art. 56 (Leistungsbewertung und klinischer Nachweis) - IVDR Art. 78–81 (Post-Market Surveillance & PSUR) - IVDR Art. 82 ff. (Vigilanz) - IVDR Art. 110 (Übergangsbestimmungen) - Richtlinie 98/79/EG (IVDD) - EU 2022/112 (Erste Änderung der IVDR-Übergangsbestimmungen) - EU 2024/1860 (Gestaffelte Verlängerung der Übergangsfristen, EUDAMED-Rollout) - ISO 13485:2016 (QM-System) - ISO 14971:2019 (Risikomanagement) - ISO 20916:2019 (Klinische Leistungsstudien für IVD) ### Häufige Fragen - Welche Produkte fallen unter die IVDR? Alle In-vitro-Diagnostika im Sinne der Verordnung (EU) 2017/746: Reagenzien, Kits, Kalibrier- und Kontrollmaterialien, Instrumente und Software zur Untersuchung von Proben aus dem menschlichen Körper. Auch Inhouse-Tests von Gesundheitseinrichtungen sind erfasst; die Ausnahme nach Art. 5(5) gilt nur unter engen Bedingungen. - Was ändert sich gegenüber der IVDD? Die IVDR ersetzt die Richtlinie 98/79/EG (IVDD) durch ein risikobasiertes Klassifizierungssystem mit den Klassen A bis D nach Anhang VIII. Nach Branchenschätzungen benötigen rund 85 Prozent der IVD erstmals eine Benannte Stelle; dazu kommen verschärfte Anforderungen an Leistungsbewertung, Technische Dokumentation, Post-Market Surveillance und EUDAMED-Registrierung. - Welche Übergangsfristen gelten aktuell? Die Verordnung (EU) 2024/1860 hat Art. 110 IVDR zuletzt geändert und unterscheidet zwei Bahnen. Bestandsprodukte mit gültiger Altbescheinigung nach der Richtlinie 98/79/EG (Art. 110(3a)) dürfen unabhängig von der Klasse bis Ende 2027 in Verkehr gebracht werden. Vorher selbstzertifizierte Produkte (Art. 110(3b)) staffeln dagegen nach Klasse: Ende 2027 (Klasse D), Ende 2028 (Klasse C) beziehungsweise Ende 2029 (Klasse B und sterile Klasse A). Beides gilt nur, wenn unter anderem fristgerecht ein Antrag bei einer Benannten Stelle gestellt und eine schriftliche Vereinbarung geschlossen wurde. Für Klasse C nach Art. 110(3b) endete die Antragsfrist am 26. Mai 2026. - Wie lange dauert die IVDR-Zertifizierung durch eine Benannte Stelle? Derzeit 18 bis 36 Monate, abhängig von Risikoklasse, Reife der Technischen Dokumentation und Kapazität der Benannten Stelle. Da nur wenige Benannte Stellen für die IVDR notifiziert sind, ist der frühe Vertragsschluss oft der eigentliche Stolperstein, nicht die Begutachtung selbst. - Wann ist eine klinische Leistungsstudie erforderlich? Wenn der klinische Leistungsnachweis nach Anhang XIII nicht ausreichend über wissenschaftliche Literatur oder Daten aus der diagnostischen Routineanwendung begründet werden kann. Bei Klasse C und D sowie bei neuartigen Analyten erwarten Benannte Stellen in der Regel eigene Studiendaten; die Durchführung orientiert sich an ISO 20916:2019. - Gelten IVDR-Pflichten schon vor dem neuen Zertifikat? Ja. Für Bestandsprodukte in der Übergangsfrist gelten nach Art. 110(3) bereits die IVDR-Anforderungen an Post-Market Surveillance, Vigilanz und Registrierung; zusätzlich setzt die Fristverlängerung ein QMS nach Art. 10(8) voraus. IVDD-konform heißt also nicht IVDR-frei. ## EU AI Act https://theentourage.de/expertise/ki-regulierung-life-sciences Stand: 2026-08-02 ### Frage Gilt der EU AI Act für mein KI-System und welche Pflichten habe ich neben MDR, IVDR und GMP? ### Antwort Der EU AI Act (Verordnung (EU) 2024/1689) erfasst KI in Life Sciences meist als Hochrisiko-KI, sobald sie über MDR oder IVDR konformitätsbewertet wird. Wer die AI-Act-Nachweise in die bestehende MDR-/IVDR-Dokumentation und das QMS einbettet, vermeidet die doppelte Dokumentenwelt, an der diese Projekte scheitern. ### Kontext Welche Pflichten stellt der EU AI Act an KI in Life Sciences? Der EU AI Act (Verordnung (EU) 2024/1689) ist seit August 2024 in Kraft und führt für KI in Medizinprodukten, IVD und GxP-Prozessen eine zweite Compliance-Ebene neben MDR und IVDR ein. Die Pflichten richten sich nach der Risikoklasse. - Einstufung als Hochrisiko-KI: KI als Sicherheitskomponente oder als Produkt, das nach MDR oder IVDR einer Konformitätsbewertung durch eine Benannte Stelle unterliegt, gilt über Art. 6 Abs. 1 als Hochrisiko-KI. Anhang III (Art. 6 Abs. 2) erfasst zusätzlich KI in bestimmten Anwendungsfällen unabhängig vom Produktrecht. Die Risikoklasse muss zuerst bestimmt und dokumentiert werden, bevor sich der Pflichtenumfang ableiten lässt. - Pflichten für Hochrisiko-KI nach Art. 8 bis 15: kontinuierliches Risikomanagement (Art. 9), Daten-Governance mit Nachweis zu Repräsentativität und Bias (Art. 10), technische Dokumentation nach Art. 11 und Anhang IV, menschliche Aufsicht (Art. 14) sowie Genauigkeit, Robustheit und Cybersicherheit (Art. 15). - Parallelität zu MDR (EU 2017/745) und IVDR (EU 2017/746): Software as Medical Device unterliegt beiden Rahmen gleichzeitig. Die AI-Act-Anforderungen müssen in die bestehende technische Dokumentation und das QMS integriert werden, statt einen zweiten Dokumentensatz zu führen. - KI in GxP-Prozessen: Für KI in der Pharmaproduktion, Qualitätskontrolle und in Laborsystemen adressiert der EU-GMP-Annex-22-Entwurf (Konsultation 2025) eine zusätzliche Ebene über Annex 11, etwa Modellüberwachung und KI-spezifisches Change Control. Der Annex ist noch nicht final; die Anforderungen sollten frühzeitig mitgedacht werden. ### Normen und Verordnungen - Verordnung (EU) 2024/1689 (EU AI Act) - Verordnung (EU) 2026/1744 (Digital Omnibus zur KI, Verschiebung der Hochrisiko-Fristen) - EU AI Act Art. 5 (Verbotene KI-Praktiken) - EU AI Act Art. 50 (Transparenzpflichten) - EU AI Act Art. 6 Abs. 1 (Hochrisiko-KI als Produkt oder Sicherheitskomponente nach MDR/IVDR) - EU AI Act Art. 6 Abs. 2 + Anhang III (Hochrisiko-KI nach Anwendungsfall-Liste) - EU AI Act Art. 9 (Risikomanagementsystem) - EU AI Act Art. 10 (Daten und Daten-Governance) - EU AI Act Art. 11 + Anhang IV (Technische Dokumentation) - EU AI Act Art. 14 (Human Oversight / Menschliche Aufsicht) - EU AI Act Art. 15 (Genauigkeit, Robustheit, Cybersicherheit) - EU AI Act Art. 72 (Beobachtung nach dem Inverkehrbringen) - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) - EU GMP Annex 22, Entwurf (KI in GxP-Prozessen) - EU GMP Annex 11 (Computergestützte Systeme) - IEC 62304 (Software-Lebenszyklus für Medizinprodukte-Software) - ISO/IEC 42001:2023 (KI-Managementsystem) ### Häufige Fragen - Ab wann gilt der EU AI Act für Hochrisiko-KI? Der EU AI Act (Verordnung (EU) 2024/1689) ist seit August 2024 in Kraft und gilt gestaffelt. Die Hochrisiko-Fristen sind im Juli 2026 verschoben worden: Die Verordnung (EU) 2026/1744 (Digital Omnibus zur KI) wurde am 24. Juli 2026 im Amtsblatt veröffentlicht und ist am 27. Juli 2026 in Kraft getreten. Nicht verschoben wurden das Verbot bestimmter KI-Praktiken nach Art. 5, das seit Februar 2025 greift, und die Transparenzpflichten nach Art. 50, die seit dem 2. August 2026 gelten. Die Pflichten für Hochrisiko-KI der Anhang-III-Anwendungsfälle gelten jetzt ab dem 2. Dezember 2027, vorher war es der 2. August 2026. Für KI, die als Produkt oder Sicherheitskomponente unter MDR oder IVDR fällt (Art. 6 Abs. 1) und deren Produktkonformität eine Drittstellenbewertung erfordert, gilt der 2. August 2028 statt des 2. August 2027. Ohne diese Voraussetzung greift der Termin nicht, weshalb die Einstufung produktbezogen zu prüfen ist. - Ist KI in einem Medizinprodukt automatisch Hochrisiko-KI? Nicht automatisch, aber häufig. Nach Art. 6 Abs. 1 gilt eine KI als Hochrisiko, wenn sie Sicherheitskomponente eines Produkts ist oder selbst ein Produkt darstellt, das nach Harmonisierungsrecht wie MDR (EU 2017/745) oder IVDR (EU 2017/746) einer Konformitätsbewertung durch eine Benannte Stelle unterliegt. Das trifft typischerweise auf Software ab Klasse IIa zu. Die konkrete Einstufung muss produktbezogen geprüft und dokumentiert werden. - Müssen wir für AI Act und MDR getrennte Dokumentationen führen? Nein, und das ist auch nicht sinnvoll. Software as Medical Device unterliegt MDR und EU AI Act parallel. Die technische Dokumentation nach Art. 11 und Anhang IV EU AI Act lässt sich mit der MDR-Technischen Dokumentation und dem QMS integrieren, sodass jede Anforderung einmal belegt und konsistent gepflegt wird. Ziel ist ein Framework, nicht zwei Aktenwelten. - Was verlangt der EU AI Act zusätzlich zur MDR-Risikobewertung? Über die MDR hinaus verlangt der AI Act unter anderem Daten-Governance nach Art. 10 mit Bias-Review und Repräsentativitätsnachweis der Trainingsdaten, dokumentierte menschliche Aufsicht nach Art. 14, Nachweise zu Genauigkeit und Robustheit nach Art. 15 sowie ein KI-bezogenes Post-Market-Monitoring nach Art. 72. Diese Punkte sind KI-spezifisch und in der klassischen MDR-Dokumentation nicht vollständig abgedeckt. - Welche Rolle spielt EU GMP Annex 22 für KI? Der EU-GMP-Annex-22-Entwurf adressiert KI in GxP-Prozessen wie Produktion, Qualitätskontrolle und Laborsystemen und ergänzt Annex 11 zu computergestützten Systemen. Er befindet sich seit der Konsultation 2025 in Bearbeitung und ist noch nicht final. Für KI in diesen Umgebungen sind Anforderungen wie Modellüberwachung, Nachvollziehbarkeit und KI-spezifisches Change Control vorgesehen, die parallel zum EU AI Act greifen. - Unterstützen Sie auch bei KI, die kein Medizinprodukt ist? Ja. Auch KI in Klasse-I-Produkten oder in administrativen und GxP-Prozessen kann unter den AI Act fallen, je nach Einsatzkontext und Risikoklasse. Wir prüfen die Einstufung nach Art. 6 (Produktpfad nach Abs. 1, Anwendungsfall-Liste in Anhang III nach Abs. 2) und klären, welche Pflichten greifen, bevor unnötiger Aufwand für nicht zutreffende Anforderungen entsteht. ## EUDAMED https://theentourage.de/expertise/eudamed Stand: 2026-08-02 ### Frage Was leistet eine EUDAMED-Beratung, wenn Ihr Unternehmen die Pflichten von der SRN über die UDI bis zur Vigilanz-Meldung erfüllen muss? ### Antwort Wir führen Hersteller, Bevollmächtigte und Importeure durch alle sechs EUDAMED-Module, von der Actor-Registrierung über UDI- und Produktdaten bis zu Vigilanz und Marktüberwachung. EUDAMED ist dabei weniger ein IT-Projekt als ein Datenqualitätsprojekt: Der Engpass ist die Konsistenz zwischen Basic UDI-DI, Kennzeichnung und Zertifikatsscope. ### Kontext Welche Pflichten bringt EUDAMED für Hersteller, Bevollmächtigte und Importeure? EUDAMED bündelt die Registrierungs- und Meldepflichten der MDR (Art. 33) und der IVDR (Art. 30) in sechs Modulen. Die Verordnung (EU) 2024/1860 schaltet sie modulweise scharf, sechs Monate nachdem die Kommission die Funktionsfähigkeit feststellt. Die ersten vier sind seit dem 28. Mai 2026 verpflichtend (Kommissionsbeschluss (EU) 2025/2371); Vigilanz und Klinische Prüfungen folgen später. - Actor-Registrierung als Voraussetzung: Ohne gültige Single Registration Number (SRN) nach Art. 31 MDR ist keine weitere EUDAMED-Aktivität möglich. Hersteller außerhalb der EU benötigen zusätzlich einen Bevollmächtigten mit eigener SRN (Art. 11 MDR). - UDI- und Produktregistrierung: Basic UDI-DI und UDI-DI nach Art. 27 und 29 MDR müssen konsistent mit Kennzeichnung und Zertifikatsscope sein; die UDI-Zuteilung läuft über benannte Zuteilungsstellen wie GS1, HIBCC oder ICCBBA (Durchführungsbeschluss (EU) 2019/939). - Vigilanz noch nicht über EUDAMED: Das Vigilanz-Modul ist bislang nicht verpflichtend, freiwillige Nutzung ist möglich. Schwerwiegende Vorkommnisse (SAR) und Feldkorrekturmaßnahmen (FSCA) werden weiterhin über die bisherigen nationalen Wege gemeldet; die Fristen nach Art. 87 MDR von 2 bis 15 Tagen gelten unverändert (Begriffsklärung in MDCG 2023-3). - PMS-Berichte über EUDAMED: Der PMSR für Klasse I nach Art. 85 MDR und der PSUR für die Klassen IIa bis III nach Art. 86 MDR werden über die Datenbank eingereicht, sobald das zugehörige Modul verpflichtend ist; inhaltlich gute Berichte sind häufig trotzdem nicht uploadfähig strukturiert. - Parallele Pflichten für IVD: Art. 30 IVDR enthält die entsprechenden Registrierungspflichten für In-vitro-Diagnostika; Actor-, UDI- und Vigilanz-Logik gelten analog. ### Normen und Verordnungen - EU 2017/745 (MDR) Art. 33 (EUDAMED) - MDR Art. 11 (Bevollmächtigter) - MDR Art. 27 (UDI-System) - MDR Art. 29 (Registrierung von Produkten) - MDR Art. 31 (Registrierung von Herstellern, Bevollmächtigten und Importeuren / SRN) - MDR Art. 85 (PMSR) - MDR Art. 86 (PSUR) - MDR Art. 87 (Vigilanz-Meldepflichten) - EU 2017/746 (IVDR) Art. 30 (EUDAMED) - Verordnung (EU) 2024/1860 (gestaffelter verpflichtender Einsatz der EUDAMED-Module) - Kommissionsbeschluss (EU) 2025/2371 (Amtsblatt 27.11.2025): Funktionsfähigkeit der ersten vier EUDAMED-Module, Pflicht seit 28. Mai 2026 - Durchführungsbeschluss (EU) 2019/939 (benannte UDI-Zuteilungsstellen) - MDCG 2023-3 (Vigilanz-Begriffe und -Konzepte) ### Häufige Fragen - Was ist EUDAMED und wer muss sich registrieren? EUDAMED ist die zentrale europäische Datenbank für Medizinprodukte und In-vitro-Diagnostika nach Art. 33 MDR (EU 2017/745) und Art. 30 IVDR (EU 2017/746). Sie umfasst sechs Module: Actor-Registrierung, UDI- und Produktregistrierung, Benannte Stellen und Bescheinigungen, Marktüberwachung, klinische Prüfungen und Leistungsstudien sowie Vigilanz und Post-Market Surveillance. Registrieren müssen sich Hersteller, Bevollmächtigte und Importeure, unter bestimmten Bedingungen auch Händler. - Was hat sich am 28. Mai 2026 geändert? Seit diesem Stichtag ist der Einsatz der ersten vier Module verpflichtend: Akteursregistrierung (SRN), UDI- und Produktregistrierung, Benannte Stellen und Bescheinigungen sowie Marktüberwachung. Grundlage ist der Kommissionsbeschluss (EU) 2025/2371, veröffentlicht im Amtsblatt vom 27. November 2025, der die Funktionsfähigkeit dieser Module feststellt; die Verordnung (EU) 2024/1860 regelt den gestaffelten verpflichtenden Einsatz. Vigilanz und Klinische Prüfungen beziehungsweise Leistungsstudien sind noch nicht verpflichtend. Altgeräte müssen bis zum 28. November 2026 registriert sein, Bescheinigungen, die vor dem 28. Mai 2026 ausgestellt wurden, bis zum 28. Mai 2027. - Wie erhalten wir eine SRN? Die Single Registration Number wird nach Art. 31 MDR von der zuständigen Behörde nach Prüfung der Actor-Registrierung vergeben. Voraussetzung sind konsistente Unternehmensdaten, etwa EORI-Nummer und Handelsregistereintrag; Hersteller außerhalb der EU benötigen zusätzlich einen Bevollmächtigten mit eigener SRN. - Worin unterscheiden sich Basic UDI-DI und UDI-DI? Die Basic UDI-DI ist der übergeordnete Schlüssel einer Produktfamilie und verbindet Technische Dokumentation, Zertifikat und EUDAMED-Eintrag; die UDI-DI identifiziert die konkrete Handelsversion auf der Kennzeichnung. Beide stammen aus dem UDI-System nach Art. 27 MDR und müssen durchgängig konsistent zugeordnet sein. - Welche Meldefristen gelten für Vigilanz-Meldungen? Nach Art. 87 MDR gelten 2 Tage bei ernster Gefahr für die öffentliche Gesundheit, 10 Tage bei Todesfällen oder unerwarteter schwerwiegender Verschlechterung des Gesundheitszustands und 15 Tage für sonstige schwerwiegende Vorkommnisse. MDCG 2023-3 präzisiert die Begriffe. Die Fristen gelten unabhängig vom Meldeweg: Solange das Vigilanz-Modul nicht verpflichtend ist, wird über die bisherigen nationalen Wege gemeldet, danach über EUDAMED. Sie laufen auch dann, wenn die EUDAMED-Registrierung noch nicht vollständig ist. - Gelten die EUDAMED-Pflichten auch für IVD-Hersteller? Ja. Art. 30 IVDR (EU 2017/746) enthält die parallelen Registrierungspflichten für In-vitro-Diagnostika; Actor-Registrierung, UDI-Logik und Vigilanz-Meldewege folgen derselben Systematik wie unter der MDR. ## Pharmacovigilance https://theentourage.de/expertise/pharmacovigilance Stand: 2026-08-08 ### Frage Wie bauen Sie ein GVP-konformes Pharmacovigilance-System auf, das im Behördeninspekt standhält? ### Antwort Wir bauen Pharmacovigilance-Systeme nach den GVP-Modulen der EMA: PSMF, ICSR- und SAE-Management, Eudravigilance-Meldung, Signal Management nach Modul IX und PSUR nach ICH E2C(R2). PSMF, RMP, Signal-Log und PSUR müssen denselben Sicherheitsstand beschreiben: Widersprüche zwischen ihnen sind der häufigste Inspektions-Finding, nicht fehlende Dokumente. ### Kontext Welche Anforderungen stellt GVP an den Zulassungsinhaber? Good Pharmacovigilance Practices (GVP) der EMA konkretisieren die Pharmakovigilanz-Pflichten aus der Richtlinie 2001/83/EG und der Verordnung (EG) Nr. 726/2004. - Ein dokumentiertes PV-System mit Qualitätssystem nach GVP Modul I, dessen Aufbau und Verantwortlichkeiten im Pharmacovigilance System Master File (PSMF) nach Modul II jederzeit aktuell abgebildet sind. - Eine benannte Qualified Person for Pharmacovigilance (QPPV) mit persönlicher Verantwortung für das System, gefordert durch Art. 104 der Richtlinie 2001/83/EG und die Durchführungsverordnung (EU) Nr. 520/2012. - Fristgerechte ICSR-Erfassung, MedDRA-Codierung und Meldung an Eudravigilance nach GVP Modul VI sowie Signal Management nach Modul IX als laufender, dokumentierter Prozess. - Risk Management Plan (RMP) nach Modul V und periodisch eingereichte PSUR nach Modul VII und ICH E2C(R2): als kohärente Benefit-Risk-Bewertung, nicht als isolierte Pflichtdokumente. ### Normen und Verordnungen - Richtlinie 2001/83/EG (Gemeinschaftskodex Humanarzneimittel) - Verordnung (EG) Nr. 726/2004 (zentrale Zulassung & EMA) - Durchführungsverordnung (EU) Nr. 520/2012 (Durchführung der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten), geändert durch (EU) 2025/1466 (voll anwendbar seit 12.02.2026) - GVP Modul I (Pharmacovigilance-Systeme und ihre Qualitätssysteme) - GVP Modul II (Pharmacovigilance System Master File, PSMF) - GVP Modul V (Risk Management Systems, RMP) - GVP Modul VI (ICSR-Erfassung, -Management und -Meldung) - GVP Modul VII (Periodic Safety Update Report, PSUR) - GVP Modul IX (Signal Management) - ICH E2C(R2) (PBRER/PSUR) - ICH E2D (Post-Approval Safety Data Management) - MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) ### Häufige Fragen - Was ist ein PSMF und wann muss er vorliegen? Der Pharmacovigilance System Master File (PSMF) beschreibt nach GVP Modul II das gesamte PV-System eines Zulassungsinhabers: Verantwortlichkeiten, QPPV, Prozesse, Systeme, ausgelagerte Tätigkeiten und Verträge. Er muss aktuell gehalten und der zuständigen Behörde auf Anforderung innerhalb kurzer Frist zugänglich sein. - Was macht ein QPPV und muss er in der EU sitzen? Die Qualified Person for Pharmacovigilance (QPPV) ist nach Art. 104 der Richtlinie 2001/83/EG die gesetzlich vorgeschriebene, persönlich verantwortliche Schlüsselperson für das PV-System. Sie muss in der EU ansässig und erreichbar sein; wir stellen die Rolle samt dokumentierter Stellvertretung auf Mandatsbasis. - Welche Meldefristen gelten für ICSR an Eudravigilance? Nach GVP Modul VI sind schwerwiegende Verdachtsfälle in der Regel innerhalb von 15 Tagen, nicht-schwerwiegende innerhalb von 90 Tagen ab Kenntnis (Tag-0) an Eudravigilance zu melden. Voraussetzung sind ein definierter Case-Intake, MedDRA-Codierung nach ICH E2D und ein belastbares Fristen-Tracking. - Wann muss ein PSUR eingereicht werden? Der Periodic Safety Update Report (PSUR/PBRER) wird nach GVP Modul VII und ICH E2C(R2) zu den Stichtagen der EU-Referenzdatumsliste (EURD-Liste) eingereicht. Inhalt ist eine kohärente Benefit-Risk-Bewertung aus ICSR-, Studien-, Literatur- und Spontandaten der Berichtsperiode. - Wer muss einen Risk Management Plan (RMP) vorlegen? Nach GVP Modul V ist ein RMP für neu zugelassene Arzneimittel in der EU verpflichtend und bei wesentlichen Variationen oder auf Behördenanforderung zu aktualisieren. Der RMP beschreibt das Sicherheitsprofil und die Maßnahmen zur Risikominimierung und muss mit PSMF und PSUR konsistent sein. - Übernehmen Sie auch den laufenden Betrieb oder nur den Aufbau? Beides. Wir bauen das PV-System nach GVP Modul I auf und können einzelne Funktionen (QPPV, ICSR-Management, Signal Detection nach Modul IX, PSUR-Erstellung) auch dauerhaft oder als Interim-Ressource übernehmen. ## FDA-Zulassung https://theentourage.de/expertise/fda-zulassung-medizinprodukte Stand: 2026-06-12 ### Frage Wie bringen Sie Ihr Medizinprodukt über 510(k), De Novo oder PMA auf den US-Markt? ### Antwort Wir begleiten Hersteller von Medizinprodukten und IVDs durch die FDA-Zulassungspfade 510(k), De Novo und PMA, von der Predicate-Strategie bis zur eSTAR-Einreichung. Ein 510(k) entscheidet sich selten in der 90-Tage-Prüfung: Eine schwache Predicate-Wahl stoppt die Submission schon im 15-tägigen Refuse-to-Accept-Check. ### Kontext Wie etablieren Sie Substantial Equivalence bei der 510(k)-Submission? Die FDA prüft formal äußerst strikt: Formale Fehler oder eine schwache Äquivalenz-Argumentation führen zum Refuse-to-Accept, bevor ein Reviewer den Inhalt liest. - Pfadwahl: Die 510(k) Premarket Notification nach 21 CFR Part 807 Subpart E ist der Standardweg für die meisten Klasse-II-Produkte, die PMA nach 21 CFR Part 814 gilt für Klasse III, De Novo nach FD&C Act Sec. 513(f)(2) für neuartige Produkte ohne Predicate. Grenzfälle entscheidet die Argumentation gegenüber der Behörde. - Substantial Equivalence nach FD&C Act Sec. 513(i): gleicher Intended Use und vergleichbare Technological Characteristics gegenüber einem rechtmäßig vermarkteten Predicate Device, belegt in einer strukturierten Vergleichsargumentation. Ein falsch gewähltes Predicate bricht die gesamte Demonstration. - Formale Eintrittshürde: Der Refuse-to-Accept-Check prüft innerhalb von 15 Tagen die Vollständigkeit der Submission. Seit Oktober 2023 ist die Einreichung von 510(k)s über das eSTAR-Template verpflichtend. - Betriebspflichten: Establishment Registration und Device Listing nach 21 CFR Part 807, US Agent für ausländische Hersteller nach 21 CFR 807.40 und ein QM-System nach 21 CFR Part 820 (QMSR, harmonisiert mit ISO 13485:2016). ### Normen und Verordnungen - FD&C Act Sec. 513(i) (Substantial Equivalence) - FD&C Act Sec. 513(f)(2) (De Novo Classification) - 21 CFR Part 807 Subpart E (510(k) Premarket Notification) - 21 CFR 807.40 (US Agent für ausländische Hersteller) - 21 CFR Part 814 (Premarket Approval, PMA) - 21 CFR Part 860 (Medical Device Classification Procedures) - 21 CFR Part 820 (Quality Management System Regulation, QMSR) - 21 CFR Parts 862–892 (Klassifizierungsregularien nach Produktbereich) - ISO 13485:2016 (QM-System) - EU 2017/745 (MDR) ### Häufige Fragen - Was ist der Unterschied zwischen 510(k), De Novo und PMA? Die 510(k) nach 21 CFR Part 807 Subpart E ist der Weg für die meisten Klasse-II-Produkte über den Nachweis der Substantial Equivalence zu einem Predicate. Die PMA nach 21 CFR Part 814 gilt für Klasse-III-Hochrisikoprodukte mit eigenständigem Nachweis von Sicherheit und Wirksamkeit. De Novo nach FD&C Act Sec. 513(f)(2) schafft für neuartige Produkte ohne Predicate eine neue Klasse-I- oder Klasse-II-Einstufung mit Special Controls. - Wie lange dauert eine 510(k)-Zulassung? Die FDA zielt auf 90 Tage für die Prüfung einer Standard-510(k). In der Praxis verlängert sich das Verfahren häufig auf 6 bis 12 Monate, insbesondere wenn die FDA Additional Information anfordert. Eine vollständige, RTA-sichere Submission im eSTAR-Template reduziert dieses Risiko deutlich. - Brauchen ausländische Hersteller einen US Agent? Ja. Hersteller ohne Sitz in den USA müssen nach 21 CFR 807.40 einen US Agent bei der FDA benennen. Dieser koordiniert die behördliche Kommunikation und muss als lokaler Ansprechpartner erreichbar sein, etwa im Vorfeld von FDA-Inspektionen des QM-Systems nach der QMSR (21 CFR Part 820). - Ist das eSTAR-Template verpflichtend? Ja, für 510(k)-Einreichungen ist das elektronische eSTAR-Template seit Oktober 2023 verpflichtend. Es strukturiert die Submission entlang der FDA-Prüflogik. Unvollständig ausgefüllte Pflichtabschnitte führen im Refuse-to-Accept-Check zur Ablehnung, bevor die inhaltliche Prüfung beginnt. - Wie unterscheidet sich die FDA-Zulassung von der CE-Kennzeichnung? In der EU zertifizieren Benannte Stellen als privatrechtliche Organisationen die Konformität mit der MDR (EU 2017/745); die FDA ist eine staatliche Zulassungsbehörde. Die 510(k) baut auf dem Vergleich mit einem Predicate auf, während die CE-Kennzeichnung eine vollständige Technische Dokumentation mit eigenständiger klinischer Bewertung verlangt. Daten lassen sich teilweise wiederverwenden, die Argumentationslogik nicht. - Was passiert, wenn die FDA Additional Information anfordert? Ein Additional-Information-Request setzt die Prüfung aus, bis die Antwort vorliegt; die Uhr der 90 FDA-Tage steht in dieser Zeit still. Ein Q-Sub-Meeting vor der Einreichung und eine präzise Substantial-Equivalence-Demonstration sind die wirksamsten Hebel, um solche Rückfragen zu vermeiden. ## CE-Kennzeichnung https://theentourage.de/expertise/ce-kennzeichnung-medizinprodukte Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie erreichen Medizinproduktehersteller die CE-Kennzeichnung nach MDR ohne Verzögerung durch die Benannte Stelle? ### Antwort Wir begleiten Hersteller der Klassen I bis III durch das Konformitätsbewertungsverfahren nach MDR (EU) 2017/745: Klassifizierung, Technische Dokumentation, Konformitätserklärung und CE-Kennzeichnung. Was Projekte verzögert, ist selten das Anbringen des Zeichens, häufig eine Technische Dokumentation, die für das Review der Benannten Stelle noch nicht reif ist. ### Kontext Welche Anforderungen stellt die MDR an die CE-Kennzeichnung? Die CE-Kennzeichnung dokumentiert, dass ein Medizinprodukt die Anforderungen der Medical Device Regulation (EU) 2017/745 erfüllt. Sie steht am Ende eines Konformitätsbewertungsverfahrens, dessen Tiefe von der Produktklasse abhängt. - Die Produktklasse nach den Klassifizierungsregeln in Anhang VIII bestimmt den Konformitätsbewertungsweg und damit, ob eine Benannte Stelle eingebunden werden muss. - Ab Klasse IIa sowie für sterile und messende Produkte der Klasse I ist eine Benannte Stelle im Verfahren erforderlich; deren Kapazität hat lange Vorlaufzeiten. - Die Technische Dokumentation nach Anhang II und III muss jede Grundlegende Sicherheits- und Leistungsanforderung aus Anhang I mit einem konkreten Nachweis belegen, einschließlich der klinischen Bewertung nach Anhang XIV. - Ein Qualitätsmanagementsystem nach ISO 13485:2016 ist für die meisten Konformitätsbewertungswege Voraussetzung, nicht Nachbereitung. - Erst nach abgeschlossener Konformitätsbewertung darf der Hersteller die Konformitätserklärung ausstellen und die CE-Kennzeichnung anbringen. ### Normen und Verordnungen - EU 2017/745 (MDR) - MDR Anhang I (Grundlegende Sicherheits- und Leistungsanforderungen, GSPR) - MDR Anhang II/III (Technische Dokumentation) - MDR Anhang VIII (Klassifizierungsregeln) - MDR Anhang IX–XI (Konformitätsbewertungsverfahren) - MDR Anhang XIV (Klinische Bewertung & PMCF) - ISO 13485:2016 (QM-System) - ISO 14971 (Risikomanagement) ### Häufige Fragen - Welche Produkte brauchen eine Benannte Stelle für die CE-Kennzeichnung? Medizinprodukte der Klassen IIa, IIb und III nach den Klassifizierungsregeln in Anhang VIII der MDR (EU 2017/745) benötigen eine Benannte Stelle im Konformitätsbewertungsverfahren. Produkte der Klasse I ohne Sterilität, Messfunktion oder wiederverwendbares chirurgisches Instrument können in Eigenverantwortung des Herstellers zertifiziert werden, benötigen aber ein konformes QMS und eine vollständige Technische Dokumentation. - Was ist der Unterschied zwischen CE-Kennzeichnung nach MDD und MDR? Die MDR (EU) 2017/745 hat die MDD 93/42/EWG abgelöst und verschärft die Anforderungen: mehr klinische Evidenz über die Bewertung nach Anhang XIV, umfangreichere Technische Dokumentation nach Anhang II/III, erweiterte Post-Market-Pflichten und neue Klassifizierungsregeln in Anhang VIII, die teils zu Höherstufungen führen. Die CE-Kennzeichnung muss nach den Regeln der MDR erworben werden. - Was bestätigt die CE-Kennzeichnung bei einem Medizinprodukt? Die CE-Kennzeichnung dokumentiert, dass der Hersteller das anwendbare Konformitätsbewertungsverfahren nach der MDR (EU 2017/745) durchlaufen hat und das Produkt die Grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen aus Anhang I erfüllt. Sie ist Voraussetzung für das Inverkehrbringen in der EU und beruht auf der EU-Konformitätserklärung des Herstellers. - Welche Rolle spielt ISO 13485 bei der CE-Kennzeichnung? Ein Qualitätsmanagementsystem nach ISO 13485:2016 ist für die meisten Konformitätsbewertungswege der MDR Voraussetzung. Es regelt unter anderem Designkontrolle, Lieferantensteuerung und die Pflege der Technischen Dokumentation und ist mit dem Risikomanagement nach ISO 14971 verbunden. Ohne ein auditfähiges QMS lässt sich das Verfahren bei der Benannten Stelle nicht abschließen. - Unterstützen Sie auch bei Klasse-I-Produkten? Ja. Auch Klasse-I-Hersteller benötigen Technische Dokumentation nach Anhang II/III, Risikomanagement nach ISO 14971 und eine EU-Konformitätserklärung. Bei sterilen, messenden oder wiederverwendbaren chirurgischen Produkten der Klasse I ist zusätzlich eine Benannte Stelle einzubinden. Wir unterstützen bei der Selbstzertifizierung und bei der Klärung von Grenzfällen der Klassifizierung nach Anhang VIII. - Gilt die CE-Kennzeichnung nach MDR auch für In-vitro-Diagnostika? Nein. In-vitro-Diagnostika unterliegen einer eigenen Verordnung, der IVDR (EU 2017/746), mit eigenen Klassifizierungsklassen und Konformitätsbewertungswegen. Die hier beschriebene CE-Kennzeichnung nach der MDR (EU 2017/745) gilt für Medizinprodukte; für IVDs gelten die Anforderungen der IVDR. ## Change Management https://theentourage.de/expertise/change-management-compliance Stand: 2026-08-02 ### Frage Wie steuern Sie Änderungen an Produkten und Prozessen GMP-konform, ohne Compliance-Lücken oder Produktionsstopps? ### Antwort Wir bauen Change-Control-Systeme nach ICH Q10, EU-GMP und ISO 13485:2016 auf, in denen jede Änderung bewertet, freigegeben und auf regulatorischen Handlungsbedarf geprüft wird. Wer nach der Umsetzung merkt, dass eine Variation nötig war, hat eine nicht genehmigte Änderung im zugelassenen Zustand, und die findet jeder Inspektor. ### Kontext Warum sind unkontrollierte Änderungen eines der größten Compliance-Risiken? Änderungen sind in der Produktion von Arzneimitteln, Biologika und Medizinprodukten unvermeidlich. - Änderungen werden ohne vollständige Risikobewertung nach ICH Q9(R1) freigegeben und beeinflussen validierte Prozesse, ohne dass der Revalidierungsbedarf nach EU-GMP Annex 15 geprüft wurde. - Behördenrelevante Änderungen werden zu spät erkannt: Eine fällige Type-IB/II-Variation nach Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 oder eine Meldung an die Benannte Stelle (MDCG 2020-3) unterbleibt. - Change Control wird als bürokratisches Hindernis statt als Qualitätsinstrument gelebt, sodass Records unvollständig bleiben. - Fehlende Traceability: Inspektoren können nicht nachvollziehen, wann was warum geändert wurde, obwohl ICH Q10 und ISO 13485:2016 (7.3.9) lückenlose Dokumentation verlangen. ### Normen und Verordnungen - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System), Change Management System (Abschnitt 3.2.3) - ICH Q9(R1) (Quality Risk Management) - ICH Q12 (Lifecycle Management), Established Conditions & PACMP - Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 (Variations Regulation), Type IA/IB/II - EU-GMP-Leitfaden Teil I Kapitel 1 (Pharmazeutisches Qualitätssystem) - EU-GMP-Leitfaden Annex 15 (Qualifizierung und Validierung) - EU-GMP-Leitfaden Annex 11 (Computerised Systems) - ISO 13485:2016, Abschnitt 7.3.9 (Lenkung von Entwicklungsänderungen) - ISO 14971:2019 (Risikomanagement für Medizinprodukte) - EU 2017/745 (MDR), Art. 120 (Übergangsbestimmungen, wesentliche Änderungen) - MDCG 2020-3 (Significant changes, MDR) - EU 2017/746 (IVDR) - MDCG 2022-6 (Significant changes, IVDR) - GAMP 5 (Good Automated Manufacturing Practice, 2nd Edition) - 21 CFR Part 211 (cGMP for Finished Pharmaceuticals) - 21 CFR Part 820 (Quality Management System Regulation, QMSR, wirksam seit 2. Februar 2026; inkorporiert ISO 13485:2016 Abschnitt 7.3.9 und 7.5.6 für Änderungen) - 21 CFR Part 11 (Electronic Records) ### Häufige Fragen - Was ist ein Change Control in Life Sciences? Der formelle Prozess, durch den geplante Änderungen an Produkten, Prozessen, Ausrüstung, Systemen oder Dokumenten bewertet, genehmigt, dokumentiert und umgesetzt werden. ICH Q10 (Abschnitt 3.2.3) verlangt das Change Management System als festen Bestandteil des pharmazeutischen Qualitätssystems; für Medizinprodukte fordert ISO 13485:2016 (7.3.9) die Lenkung von Entwicklungsänderungen. - Welche Änderungen müssen zwingend durch Change Control? Alle Änderungen mit potenzieller Auswirkung auf Produktqualität, Sicherheit, Wirksamkeit oder Zulassungsstatus: Rohstoff- und Lieferantenwechsel, Prozessparameter, Ausrüstung, Standort, Software-Updates in validierten Systemen und Spezifikationsänderungen. Die Risikobewertung nach ICH Q9(R1) bzw. ISO 14971:2019 entscheidet über Umfang und Genehmigungspfad. - Wann ist eine Variation bei der Behörde einzureichen? Bei Änderungen an einer Arzneimittelzulassung nach Verordnung (EG) Nr. 1234/2008: Type IA (geringfügig, do and tell), Type IB (geringfügig, vor Umsetzung anzuzeigen) oder Type II (wesentlich, Genehmigung vor Umsetzung). ICH Q12 erlaubt über Established Conditions und ein PACMP, geplante Folgeänderungen vorab mit der Behörde abzustimmen. - Wann muss eine Änderung der Benannten Stelle gemeldet werden? Bei Medizinprodukten, wenn eine wesentliche Änderung an Auslegung oder Zweckbestimmung des zertifizierten Produkts vorliegt. MDCG 2020-3 konkretisiert für die MDR (EU 2017/745) Art. 120, was als wesentliche Änderung gilt; MDCG 2022-6 tut dies analog für die IVDR (EU 2017/746). - Was ist der Unterschied zwischen Minor, Major und Critical Change? Die Einstufung folgt dem Risiko nach ICH Q9(R1): Minor Changes haben geringes Risiko, Major Changes erfordern erweitertes Assessment und ggf. Revalidierung nach EU-GMP Annex 15, Critical Changes können zulassungs- oder zertifizierungsrelevant sein und sind vor Umsetzung zu genehmigen bzw. zu notifizieren. - Wie hängen Change Control und Computervalidierung zusammen? Jede Änderung an einem validierten System (Software-Update, Konfiguration, Schnittstelle) verändert dessen validierten Zustand. GAMP 5 und EU-GMP Annex 11 verlangen eine Rückwirkungsanalyse auf den Validierungsstatus und, bei elektronischen Records, die Prüfung der 21 CFR Part 11-Konformität vor Freigabe. ## Clinical Compliance https://theentourage.de/expertise/clinical-compliance Stand: 2026-08-02 ### Frage Wie stellen Pharma-, Biotech- und MedTech-Unternehmen Compliance in klinischen Studien sicher? ### Antwort Wir sichern die Qualität klinischer Studien nach ICH E6, EU 536/2014 und EU 2017/745: von der GCP-Gap-Analyse über Clinical Audits bis zur Inspection Readiness. Inspektionen scheitern selten an einer Protokollabweichung, sondern am Trial Master File: Zeitstempel und Audit Trail zeigen, ob er studienbegleitend geführt wurde. ### Kontext Welche Compliance-Risiken entstehen in klinischen Studien? Klinische Compliance verbindet drei Ebenen, die im Studienalltag auseinanderlaufen: was das Prüfprotokoll verspricht, was an den Prüfstellen passiert und was der Trial Master File belegt. - GCP-Anforderungen nach ICH E6 werden im Tagesbetrieb nicht vollständig umgesetzt: Das risikoproportionale Qualitätsmanagement nach ICH E6(R3) existiert auf dem Papier, steuert aber weder Monitoring noch Eskalation von Abweichungen. - Der Trial Master File ist lückenhaft oder nicht inspektionssicher strukturiert: Essenzielle Dokumente nach ICH E6 müssen studienbegleitend abgelegt werden, eine Struktur nach dem DIA TMF Reference Model macht Vollständigkeit erst prüfbar. - Safety Reporting verfehlt Fristen: SUSAR-Meldungen und der jährliche Sicherheitsbericht nach EU 536/2014 Art. 41–43 für Arzneimittelstudien, das Ereignis-Meldewesen nach MDR Art. 80 für klinische Prüfungen von Medizinprodukten. - Multiregionale Studien (EU, USA, weitere Märkte) folgen unterschiedlichen Regelwerken: CTR und CTIS in der EU, 21 CFR Part 312 (IND) bzw. Part 812 (IDE) in den USA, dazu nationale Anforderungen, die zentral koordiniert werden müssen. - Sponsor-Oversight über CROs fehlt oder ist nicht dokumentiert: Nach ICH E6 bleibt die Verantwortung für die Studie beim Sponsor, auch wenn Aufgaben vollständig delegiert sind. ### Normen und Verordnungen - ICH E6(R3) (Good Clinical Practice) - EU 536/2014 (Clinical Trials Regulation) Art. 41–43, Art. 58 - EU 2017/745 (MDR) Art. 62 ff. (Klinische Prüfungen) - MDR Art. 80 (Aufzeichnung und Meldung von Ereignissen in klinischen Prüfungen) - MDR Anhang XIV Teil B (PMCF) - MDR Anhang XV (Klinische Prüfungen) - ISO 14155:2020 (Klinische Prüfung von Medizinprodukten an Menschen) - 21 CFR Part 312 (FDA, Investigational New Drug) - 21 CFR Part 812 (FDA, Investigational Device Exemption) ### Häufige Fragen - Was ist GCP-Compliance und warum ist sie kritisch? Good Clinical Practice nach ICH E6 ist der internationale Standard für Planung, Durchführung, Dokumentation und Berichterstattung klinischer Studien. Compliance ist Voraussetzung für die behördliche Akzeptanz der Studiendaten und schützt die Studienteilnehmer. Schwerwiegende GCP-Verstöße können dazu führen, dass Daten für den Zulassungsantrag nicht verwertbar sind. - Was prüft ein GCP-Inspektor bei einer Sponsor-Inspektion? Typische Schwerpunkte: das Qualitätsmanagement für klinische Studien nach ICH E6, die Überwachung der Prüfstellen (Monitoring-Berichte, Eskalationsprozesse), TMF-Vollständigkeit und Zugänglichkeit, das SAE- und SUSAR-Meldewesen nach EU 536/2014 Art. 41–43, die Validierung der Datenmanagement-Systeme sowie die dokumentierte Oversight über CROs und andere Auftragnehmer. - Was ist der Unterschied zwischen Clinical Monitoring und Clinical Compliance? Clinical Monitoring ist die operative Überwachung an Prüfstellen, etwa Source Data Verification und Prüfung der Protokolltreue. Clinical Compliance ist der übergeordnete Rahmen: die Sicherstellung, dass alle regulatorischen Vorgaben nach ICH E6, EU 536/2014 bzw. MDR eingehalten werden, über Monitoring, Audits, TMF-Management und Safety Reporting hinweg. - Wie lange müssen Studienunterlagen aufbewahrt werden? Für klinische Prüfungen von Arzneimitteln in der EU verlangt EU 536/2014 Art. 58 die Archivierung des Trial Master File für mindestens 25 Jahre nach Studienende. Für Medizinprodukte gelten die Aufbewahrungspflichten der MDR; die Technische Dokumentation inklusive klinischer Daten muss nach MDR Art. 10 mindestens 10 Jahre, bei Implantaten 15 Jahre nach Inverkehrbringen des letzten Produkts verfügbar bleiben. - Gilt GCP auch für klinische Prüfungen von Medizinprodukten? Ja, in angepasster Form. Klinische Prüfungen von Medizinprodukten folgen MDR Art. 62 ff. und Anhang XV sowie der ISO 14155:2020, die die GCP-Grundsätze für Medizinprodukte-Prüfungen konkretisiert. PMCF-Studien nach MDR Anhang XIV Teil B unterliegen je nach Studiendesign ebenfalls diesen Anforderungen. - Was ändert sich mit ICH E6(R3)? ICH E6(R3) wurde am 6. Januar 2025 als Step-4-Guideline verabschiedet und löst ICH E6(R2) von 2016 ab. In der EU ist die Leitlinie seit dem 23. Juli 2025 wirksam (Principles und Annex 1), die FDA hat sie am 9. September 2025 veröffentlicht, ohne bisher ein formales Durchsetzungsdatum zu benennen. Die Leitlinie ist neu strukturiert in übergreifende Prinzipien und Annexe und verankert den risikoproportionalen Qualitätsansatz konsequenter: Qualität soll in das Studiendesign eingebaut werden (Quality by Design), statt nachträglich durch Kontrolle erzeugt zu werden. Bestehende SOPs und Monitoring-Konzepte sollten dagegen geprüft werden. ## DiGA-Zulassung https://theentourage.de/expertise/diga-zulassung-bfarm Stand: 2026-06-12 ### Frage Wie gelingt die DiGA-Zulassung beim BfArM, damit Ihre Gesundheits-App ins Verzeichnis kommt? ### Antwort Wir begleiten die DiGA-Zulassung beim BfArM auf beiden Wegen ins Verzeichnis, von der Eignungsprüfung nach § 33a SGB V über das Studiendesign bis zum Antrag. Der häufigste Fehler liegt vor dem Antrag: Wer den positiven Versorgungseffekt nicht von Beginn an als messbaren Endpunkt definiert, kann ihn kaum noch belegen. ### Kontext Wie kommen Sie ins DiGA-Verzeichnis: Fast-Track oder regulär? Eine DiGA (Digitale Gesundheitsanwendung) ist eine vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) gelistete Medizin-App oder Software, die nach § 33a SGB V von der gesetzlichen Krankenversicherung erstattet wird. - Zwei Wege ins Verzeichnis nach § 139e SGB V: das reguläre Verfahren mit bereits nachgewiesenem Versorgungseffekt oder die vorläufige Aufnahme (Fast-Track) mit 12-monatiger Erprobungsphase, in der die Evidenz nachgeliefert wird. - Positiver Versorgungseffekt nach der Digitale Gesundheitsanwendungen-Verordnung (DiGAV): entweder medizinischer Nutzen oder patientenrelevante Struktur- und Verfahrensverbesserungen, quantitativ nachgewiesen durch eine vergleichende Studie. - Produktstatus als Eintrittskarte: CE-Kennzeichnung als Medizinprodukt der Klasse I oder IIa nach EU 2017/745; höhere Risikoklassen sind von der Erstattung nach § 33a SGB V ausgeschlossen. - Datenschutz und Datensicherheit als Prüfgegenstand: Nachweise nach DSGVO (EU 2016/679) und BSI TR-03161 gehören zum BfArM-Verfahren, nicht in die Nachbereitung. - Verschärfte Methodik seit 01.02.2026: Die 2. Änderungsverordnung zur DiGAV stellt strengere Anforderungen an die anwendungsbegleitende Erfolgsmessung (AbEM) in der Erprobungsphase; reine Nutzungsdaten genügen nicht mehr. ### Normen und Verordnungen - § 33a SGB V (Digitale Gesundheitsanwendungen) - § 139e SGB V (DiGA-Verzeichnis und BfArM-Verfahren) - § 40a SGB XI (Digitale Pflegeanwendungen, DiPA) - Digitale Gesundheitsanwendungen-Verordnung (DiGAV), inkl. 2. Änderungsverordnung (wirksam seit 01.02.2026) - EU 2017/745 (MDR), Anhang VIII Regel 11 - EU 2016/679 (DSGVO) - EU 2024/1689 (AI Act) - BSI TR-03161 (Anforderungen an Anwendungen im Gesundheitswesen) - ISO/IEC 27001 (Informationssicherheits-Managementsysteme) ### Häufige Fragen - Was ist der Unterschied zwischen Fast-Track und regulärem DiGA-Verfahren? Im regulären Verfahren nach § 139e SGB V ist der positive Versorgungseffekt bei Antragstellung bereits durch eine Studie nachgewiesen. Die vorläufige Aufnahme (Fast-Track) erlaubt die Erstattung für 12 Monate, während die anwendungsbegleitende Erfolgsmessung (AbEM) die Evidenz nachliefert. In beiden Fällen entscheidet das BfArM innerhalb von 3 Monaten nach vollständigem Antrag. - Welche MDR-Risikoklasse darf eine DiGA haben? Eine DiGA muss ein Medizinprodukt der Risikoklasse I oder IIa nach EU 2017/745 sein; höhere Klassen sind von der Erstattung nach § 33a SGB V ausgeschlossen. Kritisch ist Regel 11 in MDR Anhang VIII: Sie stuft Software, die Informationen für diagnostische oder therapeutische Entscheidungen liefert, schnell in Klasse IIa oder höher ein. Die Klassifizierung ist deshalb der erste Prüfschritt. - Welchen positiven Versorgungseffekt erkennt das BfArM an? Die DiGAV unterscheidet zwei Kategorien: medizinischer Nutzen, etwa die Verbesserung des Gesundheitszustands, und patientenrelevante Struktur- und Verfahrensverbesserungen, etwa Adhärenz oder Erleichterungen im Krankheitsalltag. Der Effekt muss durch eine vergleichende Studie quantitativ nachgewiesen werden, retrospektiv oder prospektiv. - Was ändert die DiGAV-Novelle 2026? Die seit 01.02.2026 wirksame 2. Änderungsverordnung zur DiGAV verschärft die methodischen Anforderungen an die anwendungsbegleitende Erfolgsmessung (AbEM): Reine Nutzungsdaten genügen nicht mehr, das Studiendesign muss stringent auf den gewählten Endpunkt abgestimmt sein. AbEM-Konzepte aus der Zeit vor der Novelle sollten vor der Antragstellung methodisch geprüft werden. - Wie lange dauert eine DiGA-Zulassung? Die BfArM-Prüfung selbst dauert nach § 139e SGB V maximal 3 Monate ab vollständigem Antrag. Die Gesamtdauer inklusive CE-Kennzeichnung nach EU 2017/745, Datensicherheits-Nachweisen und Studienplanung liegt in der Praxis meist bei 9 bis 18 Monaten, abhängig vom Aufwand für die Evidenzgenerierung. - Was ist eine DiPA und wann ist sie die bessere Option? Digitale Pflegeanwendungen (DiPA) nach § 40a SGB XI richten sich an Pflegebedürftige und werden von der Pflegeversicherung erstattet, mit eigenem Verzeichnis und eigenem Verfahren beim BfArM. Liegt der Nutzen Ihrer Anwendung in der Pflege statt in der Behandlung einer Krankheit, ist die DiPA der passende Weg; beide Strategien lassen sich parallel prüfen. ## Health Authority Interaction https://theentourage.de/expertise/health-authority-interaction Stand: 2026-06-12 ### Frage Wie bereiten Sie die Health Authority Interaction mit EMA und FDA so vor, dass die Gespräche das Zulassungsverfahren wirklich voranbringen? ### Antwort Wir bereiten die Health Authority Interaction mit EMA, FDA und BfArM vor: Scientific Advice, Pre-Submission Meetings, Fragenformulierung und die Kommunikation nach Inspektionen. Entscheidend ist die Frage vor dem Gespräch: Eine unscharfe Fragestellung liefert eine Antwort, auf die sich im Beurteilungsverfahren niemand stützen kann. ### Kontext Warum scheitert Behördenkommunikation im Zulassungsverfahren? Behördeninteraktionen sind kritische Meilensteine im Zulassungsweg. Nicht das Gespräch entscheidet über den Wert, sondern die Vorbereitung. - Unscharfe Fragenformulierung: Eine Behörde wie die EMA antwortet im Scientific Advice nach Regulation (EC) No 726/2004 nur auf die gestellte Frage; eine mehrdeutige Frage liefert keine verwertbare Antwort. - Falsches Verfahren oder falscher Meeting-Typ: Pre-IND-, End-of-Phase-2- und Pre-NDA/BLA-Meetings folgen unterschiedlichen Erwartungen der FDA; rechtlicher Rahmen sind 21 CFR Part 312 (IND), Part 314 (NDA) und Part 601 (BLA). - Zu späte Interaktion: Wird die Beratung erst nach Festlegung von Studien- oder CMC-Design gesucht, lässt sich die Rückmeldung nicht mehr einarbeiten; für die Studiendurchführung gilt die Clinical Trials Regulation (EU) No 536/2014. - Defensive Inspektionskommunikation: Antworten auf Findings ohne Root-Cause-Analyse und ohne terminierte CAPA gefährden die Closure; bei der FDA bezogen auf die cGMP-Anforderungen nach 21 CFR Part 211. ### Normen und Verordnungen - Regulation (EC) No 726/2004 (EMA, zentralisiertes Zulassungsverfahren, Scientific Advice) - Richtlinie 2001/83/EG (Gemeinschaftskodex für Humanarzneimittel) - Regulation (EU) No 536/2014 (Clinical Trials Regulation, CTR) - 21 CFR Part 312 (Investigational New Drug Application, IND) - 21 CFR Part 314 (New Drug Application, NDA) - 21 CFR Part 601 (Biologics License Application, BLA) - 21 CFR Part 211 (cGMP für Arzneimittel) - 21 CFR Part 11 (elektronische Aufzeichnungen und Unterschriften) - 21 CFR Part 807 (510(k) Premarket Notification) - 21 CFR Part 814 (Premarket Approval, PMA) - EU 2017/745 (MDR) ### Häufige Fragen - Was ist EMA Scientific Advice und ist es bindend? Scientific Advice ist ein formelles Beratungsverfahren der EMA nach Regulation (EC) No 726/2004, in dem Entwicklungsfragen vor der Zulassungseinreichung geklärt werden. Die Antworten sind nicht rechtlich bindend, wiegen im späteren zentralisierten Beurteilungsverfahren aber schwer. Das Standardverfahren läuft auf rund 70 Tagen nach EMA-Verfahrensuhr. - Welche FDA-Meeting-Typen gibt es und wann passt welcher? Nach der FDA-Guidance zu formellen Meetings unterscheidet die FDA Type A (Problemlösung bei Stillstand), Type B (Meilensteine wie Pre-IND, End-of-Phase 2 und Pre-NDA/BLA) und Type C (sonstige). Der rechtliche Rahmen ist 21 CFR Part 312 für das IND-Programm sowie 21 CFR Part 314 (NDA) bzw. Part 601 (BLA) für die Marktzulassung. - Wie bereitet man ein Pre-IND-Meeting vor? Mit einem Meeting Request und einem Briefing Package, das Entwicklungsstrategie, nichtklinische Daten und das vorgeschlagene Studiendesign darstellt und je Frage eine begründete Position formuliert. Das IND selbst richtet sich nach 21 CFR Part 312. - Wie antwortet man richtig auf Inspektions-Findings? Strukturiert, mit Root-Cause-Analyse und terminierten, umsetzbaren CAPAs. Bei der FDA erfolgt dies über die Antwort auf Form FDA 483 bzw. ein Warning Letter, bezogen auf die cGMP-Anforderungen nach 21 CFR Part 211; Datenintegritätsmängel werden mit Bezug auf 21 CFR Part 11 adressiert. Defensive oder unvollständige Antworten provozieren Folgeaktionen der Behörde. - Wie funktioniert die Behördenkommunikation für Medizinprodukte? In der EU über die Benannte Stelle und die zuständige Behörde unter EU 2017/745 (MDR). Bei der FDA über das Q-Submission-Programm (Pre-Submission) sowie die Verfahren 510(k) nach 21 CFR Part 807 und Premarket Approval (PMA) nach 21 CFR Part 814. ## Internationaler Marktzugang https://theentourage.de/expertise/internationaler-marktzugang Stand: 2026-08-01 ### Frage Wie gelingt Life-Sciences-Unternehmen der internationale Marktzugang regulatorisch sicher? ### Antwort Wir steuern den internationalen Marktzugang für Pharma, Biotech, MedTech und IVD: USA (FDA), Japan (PMDA), China (NMPA), Brasilien (ANVISA), GCC, UK und Schweiz. Viele Märkte setzen eine Referenzzulassung im Herkunftsmarkt voraus: Wer Zielmärkte nach Realisierbarkeit statt nach Marktpotenzial priorisiert, vermeidet Parallelanträge, die RA-Teams lahmlegen. ### Kontext Welche Herausforderungen entstehen beim internationalen Marktzugang? Internationale Zulassungen sind ressourcenintensiv, weil jeder Zielmarkt seine eigene regulatorische Logik mitbringt. - Jeder Markt prüft anders: Die CE-Kennzeichnung nach EU 2017/745 (MDR) bzw. EU 2017/746 (IVDR) dient in Drittmärkten als Referenz, wird aber nirgends automatisch anerkannt. Die USA verlangen je nach Risikoklasse 510(k) nach 21 CFR Part 807, De Novo nach 21 CFR Part 860 oder PMA nach 21 CFR Part 814, mit eigener Klassifizierungs- und Evidenzlogik. - Lokale Repräsentanzpflichten verzögern den Marktstart, wenn sie zu spät aufgesetzt werden: US Agent für ausländische Hersteller nach 21 CFR Part 807, Bevollmächtigter nach MDR Art. 11, UK Responsible Person und CH-REP nach MepV (SR 812.213). - Zulassungsdossiers müssen marktspezifisch adaptiert werden: Pharma-Dossiers im CTD/eCTD-Format nach ICH M4, Technische Dokumentation für Medizinprodukte in das jeweilige Landesformat, oft mit Übersetzungen und lokalen Testanforderungen. - Parallelzulassungen überlasten interne RA-Teams: Behördenrückfragen aus mehreren Märkten treffen gleichzeitig ein, und einige Märkte setzen zudem eine Referenzzulassung im Herkunftsmarkt voraus, etwa über ein Certificate of Free Sale oder ein CPP nach WHO-Schema. ### Normen und Verordnungen - EU 2017/745 (MDR) - MDR Art. 11 (Bevollmächtigter) - EU 2017/746 (IVDR) - 21 CFR Part 807 (Establishment Registration, US Agent & 510(k)) - 21 CFR Part 814 (Premarket Approval, PMA) - 21 CFR Part 860 (De-Novo-Klassifizierung) - 21 CFR Part 820 (Quality Management System Regulation, QMSR) - ISO 13485:2016 (QM-System) - UK Medical Devices Regulations 2002 (SI 2002/618) - MepV SR 812.213 (Schweizer Medizinprodukteverordnung) - IvDV (Schweizer Verordnung über In-vitro-Diagnostika) - swissdamed (Swissmedic-Datenbank, Module Actors und UDI Devices) - ICH M4 (CTD/eCTD) ### Häufige Fragen - Wie unterscheiden sich FDA 510(k) und CE-Kennzeichnung nach MDR? Das 510(k) nach 21 CFR Part 807 ist ein Premarket-Notification-Verfahren, das Substantial Equivalence zu einem bereits zugelassenen Predicate Device nachweist. Die CE-Kennzeichnung nach EU 2017/745 (MDR) verlangt eine vollständige klinische Bewertung und ab Klasse IIa die Einbindung einer Benannten Stelle. Beide Wege erfordern Technische Dokumentation, aber nach unterschiedlichen Formaten und inhaltlichen Standards. - Braucht jedes Land einen lokalen Vertreter? Die meisten Märkte verlangen einen lokalen Vertreter oder Importeur, der regulatorische Verantwortung übernimmt: in der EU der Bevollmächtigte nach MDR Art. 11, in den USA der US Agent für ausländische Hersteller nach 21 CFR Part 807, in UK die UK Responsible Person und in der Schweiz der CH-REP nach MepV. Wir unterstützen bei der Identifikation und Vertragsgestaltung geeigneter Partner. - Wie lange dauert eine FDA-Zulassung für ein Medizinprodukt? Als Richtwerte: 510(k) typisch 3 bis 12 Monate, De Novo 9 bis 18 Monate, PMA 1 bis 3 Jahre. Die tatsächliche Dauer hängt von der Vollständigkeit des Antrags, dem Produkttyp und der Auslastung der FDA ab; ein Pre-Submission-Meeting reduziert das Risiko von Nachforderungsrunden deutlich. - Gilt meine CE-Kennzeichnung noch in Großbritannien? Nur im Rahmen befristeter Übergangsregelungen, deren Fristen je nach Produktkategorie und zugrunde liegender EU-Verordnung unterschiedlich laufen. Dauerhaft verlangt der UK-Markt die UKCA-Kennzeichnung nach den UK Medical Devices Regulations 2002 (SI 2002/618) sowie eine UK Responsible Person. Wir entwickeln die UK-Strategie inklusive Übergangsplanung. - Was gilt für die Schweiz nach dem Auslaufen des MRA? Die Schweiz behandelt EU-Hersteller von Medizinprodukten seit dem Auslaufen des Mutual Recognition Agreement als Drittland-Hersteller. Erforderlich sind ein Schweizer Bevollmächtigter (CH-REP), die Registrierung in swissdamed und die Einhaltung der MepV (SR 812.213). Die Produktregistrierung ist seit dem 1. Juli 2026 verpflichtend und läuft über das Modul UDI/Devices; sie ersetzt die bisherige Meldung, die Übergangsfrist endet am 31. Dezember 2026. Die CE-Kennzeichnung bleibt fachliche Grundlage, ersetzt diese Pflichten aber nicht. - In welcher Reihenfolge sollten wir Zielmärkte angehen? Nach Realisierbarkeit, nicht nur nach Marktpotenzial. Entscheidend sind drei Faktoren: welche Märkte eine Referenzzulassung im Herkunftsmarkt voraussetzen (Certificate of Free Sale, CPP), wie viel bestehende Dokumentation sich je Markt wiederverwenden lässt (z. B. eCTD nach ICH M4) und welche Antwortfristen das interne RA-Team parallel tragen kann. ## Labeling & IFU https://theentourage.de/expertise/labeling-ifu-erstellung Stand: 2026-06-12 ### Frage Wie erstellen Hersteller MDR- und IVDR-konforme Etiketten und Gebrauchsanweisungen? ### Antwort Wir entwickeln Labeling und Instructions for Use (IFU) nach den Kennzeichnungsanforderungen von MDR und IVDR, mehrsprachig und mit normgerechter Symbolik nach ISO 15223-1. Im Audit fällt am häufigsten ein Etikett auf, das sich nicht gegen die Risikoanalyse und die GSPR-Checkliste zurückverfolgen lässt. ### Kontext Welche Kennzeichnungsanforderungen stellen MDR und IVDR? MDR (EU) 2017/745 und IVDR (EU) 2017/746 regeln Etikett und Gebrauchsanweisung in eigenen Abschnitten ihres Anhang I und verlangen für jede Pflichtangabe einen belegbaren Bezug zur Technischen Dokumentation. - MDR Anhang I Abschnitt 23 (für IVD: IVDR Anhang I Abschnitt 20) listet die Mindestangaben auf Etikett und in der IFU abschließend auf: von Herstelleridentität und UDI bis zu Warnungen, Restrisiken und CE-Kennzeichnung mit Kennnummer der Benannten Stelle. - Symbole müssen normkonform nach ISO 15223-1 verwendet werden; abweichende oder veraltete Symbole führen zu Findings im Konformitätsbewertungsverfahren. - Die IFU muss in der Amtssprache jedes Mitgliedstaats vorliegen, in dem das Produkt bereitgestellt wird, bei EU-weiter Vermarktung bis zu 24 Sprachen, mit dem Risiko terminologischer Inkonsistenz über die Versionen. - Elektronische Gebrauchsanweisungen (eIFU) sind nach Verordnung (EU) 2021/2226 (für MDR-Produkte; sie ersetzt die frühere Verordnung 207/2012) nur unter definierten Bedingungen und überwiegend für professionelle Anwender zulässig; für Laienanwender bleibt die Papier-IFU der Regelfall. - Warnungen, Kontraindikationen und Restrisiken auf dem Etikett müssen mit der Risikoanalyse nach ISO 14971:2019 und der GSPR-Checkliste konsistent sein, nicht isoliert formuliert werden. ### Normen und Verordnungen - EU 2017/745 (MDR) Anhang I Abschnitt 23 (Kennzeichnung und Gebrauchsanweisung) - EU 2017/745 (MDR) Anhang I Kapitel III (Anforderungen an die mit dem Produkt gelieferten Informationen) - EU 2017/746 (IVDR) Anhang I Abschnitt 20 (Kennzeichnung und Gebrauchsanweisung) - Verordnung (EU) 2021/2226 (elektronische Gebrauchsanweisung, eIFU, ersetzt 207/2012 für MDR-Produkte) - ISO 15223-1 (Symbole zur Kennzeichnung von Medizinprodukten) - EN ISO 20417 (Vom Hersteller bereitzustellende Informationen) - IEC 62366-1 (Anwendung der Gebrauchstauglichkeit) - ISO 14971:2019 (Risikomanagement für Medizinprodukte) ### Häufige Fragen - Was muss laut MDR auf dem Etikett eines Medizinprodukts stehen? MDR (EU) 2017/745 Anhang I Abschnitt 23.2 legt die Mindestangaben fest: Name und Anschrift des Herstellers, UDI, Produktbezeichnung, Verwendungszweck (sofern nicht offensichtlich), Chargen- oder Seriennummer, gegebenenfalls Verfallsdatum und Sterilisationshinweise, erforderliche Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen sowie die CE-Kennzeichnung mit der Kennnummer der Benannten Stelle, wo zutreffend. - Gelten für In-vitro-Diagnostika dieselben Labeling-Regeln? Nein, für IVD gilt die IVDR (EU) 2017/746. Die Kennzeichnungsanforderungen stehen in IVDR Anhang I Abschnitt 20 und unterscheiden sich inhaltlich von der MDR, etwa bei Angaben zu Probenmaterial und Leistungsmerkmalen. Die Symbolik richtet sich ebenfalls nach ISO 15223-1. - Muss die IFU immer in Papierform beiliegen? Nicht zwingend. Verordnung (EU) 2021/2226 (sie hat die frühere Verordnung 207/2012 für MDR-Produkte abgelöst) erlaubt elektronische Gebrauchsanweisungen (eIFU) für definierte Produktgruppen, überwiegend für den professionellen Gebrauch und unter Auflagen zu Verfügbarkeit und Risikobewertung. Für Produkte, die von Laienanwendern oder Patienten genutzt werden, bleibt die Papier-IFU der Regelfall. - Wie viele Sprachen muss eine IFU für den EU-Markt abdecken? Die IFU muss in der Amtssprache jedes Mitgliedstaats vorliegen, in dem das Produkt bereitgestellt wird. Die Anzahl ergibt sich aus den Zielmärkten und kann bei EU-weiter Vermarktung bis zu 24 Sprachen umfassen. Eine eIFU-Strategie nach EU 2021/2226 kann den Verteilungsaufwand reduzieren, ersetzt die sprachlichen Pflichten aber nicht. - Was sind die häufigsten Labeling-Findings im Audit? Typische Befunde sind nicht normkonforme Symbole abweichend von ISO 15223-1, fehlende oder veraltete UDI-Angaben, unvollständige Warnungen und Kontraindikationen sowie Widersprüche zwischen Etikett, IFU und der Risikoanalyse nach ISO 14971:2019. Die meisten lassen sich durch eine durchgängige Rückverfolgbarkeit zur Technischen Dokumentation vermeiden. ## Medical Device Vigilanz https://theentourage.de/expertise/medical-device-vigilanz Stand: 2026-06-12 ### Frage Wie erfüllen Medizinproduktehersteller ihre Vigilanzpflichten nach MDR? ### Antwort Wir bauen die Medical Device Vigilanz auf: Vorkommnis-Bewertung, fristgerechte Meldung an die zuständige Behörde und Field Safety Corrective Actions nach MDR (EU) 2017/745. Wer die Meldepflicht erst spät prüft, verliert die kurzen Fristen nach Art. 87, die schon mit Kenntnis des Vorkommnisses zu laufen beginnen. ### Kontext Welche Vigilanzanforderungen stellt die MDR? Die Vigilanz nach der Medical Device Regulation (EU) 2017/745 ist die reaktive Säule des Post-Market-Systems: die strukturierte Reaktion auf konkrete Vorkommnisse mit gesetzlicher Meldepflicht. - Gestaffelte Meldefristen nach Art. 87: schwerwiegende Vorkommnisse spätestens 15 Tage, schwerwiegende Gefahr für die öffentliche Gesundheit spätestens 2 Tage, Tod oder unvorhergesehene schwere Verschlechterung des Gesundheitszustands spätestens 10 Tage nach Kenntnis. - Verpflichtende Trendmeldung nach Art. 88 für statistisch signifikante Anstiege nicht schwerwiegender Vorkommnisse oder erwarteter Nebenwirkungen, auch wenn kein Einzelfall meldepflichtig ist. - Field Safety Corrective Actions (FSCA) sind nach Art. 87 an die zuständige Behörde zu melden, nach Art. 89 zu analysieren und über Field Safety Notices (FSN) an Anwender zu kommunizieren. - Das Vigilanz-System ist Teil des QM-Systems nach ISO 13485:2016 und an das Risikomanagement nach ISO 14971:2019 angebunden; die Benannte Stelle prüft es im Audit. ### Normen und Verordnungen - EU 2017/745 (MDR) Art. 87 (Meldung schwerwiegender Vorkommnisse und FSCA) - EU 2017/745 (MDR) Art. 88 (Trendmeldung) - EU 2017/745 (MDR) Art. 89 (Analyse schwerwiegender Vorkommnisse und FSCA) - EU 2017/745 (MDR) Art. 90–92 (Analyse der Vigilanzdaten und elektronisches System) - EU 2017/745 (MDR) Art. 83–86 (Post-Market Surveillance) - EU 2017/746 (IVDR) Art. 82–87 (Vigilanz für In-vitro-Diagnostika) - ISO 14971:2019 (Risikomanagement für Medizinprodukte) - ISO 13485:2016 (QM-System) ### Häufige Fragen - Welche Vorkommnisse müssen nach MDR gemeldet werden? Nach MDR (EU) 2017/745 Art. 87 sind schwerwiegende Vorkommnisse meldepflichtig, also Ereignisse, die direkt oder indirekt zum Tod, zu einer schweren Verschlechterung des Gesundheitszustands oder zu einer schwerwiegenden Gefahr für die öffentliche Gesundheit geführt haben oder hätten führen können. Zusätzlich sind FSCA zu melden und nach Art. 88 statistisch signifikante Trends nicht schwerwiegender Vorkommnisse. - Welche Meldefristen gelten nach MDR? Nach Art. 87 gilt: spätestens 2 Tage bei schwerwiegender Gefahr für die öffentliche Gesundheit, spätestens 10 Tage bei Tod oder unvorhergesehener schwerer Verschlechterung des Gesundheitszustands und spätestens 15 Tage für alle übrigen schwerwiegenden Vorkommnisse. Alle Fristen laufen ab Kenntnis des Herstellers vom Vorkommnis. - Was ist der Unterschied zwischen Vigilanz und Post-Market Surveillance? Die PMS nach MDR Art. 83–86 ist proaktiv: laufende, systematische Sammlung und Auswertung von Felddaten. Die Vigilanz nach Art. 87 ff. ist reaktiv: die strukturierte Reaktion auf konkrete Vorkommnisse mit gesetzlicher Meldepflicht. Beide sind Teil desselben übergeordneten Post-Market-Systems und müssen rückgekoppelt sein. - An welche Behörde müssen Vigilanz-Meldungen gehen? An die zuständige Behörde des Mitgliedstaats, in dem das Vorkommnis aufgetreten ist; in Deutschland ist das das BfArM. Die Meldung erfolgt über das vorgesehene EU-Meldesystem; je nach Sachverhalt sind zusätzlich die Benannte Stelle und betroffene weitere Mitgliedstaaten einzubeziehen (MDR Art. 87, 92). - Gelten für In-vitro-Diagnostika dieselben Vigilanzpflichten? Nein. IVD fallen unter die IVDR (EU) 2017/746; die Vigilanzpflichten regeln dort die Art. 82–87. Die Grundlogik aus Meldung, Trend und FSCA ist vergleichbar, die Meldekategorien und Definitionen unterscheiden sich jedoch von der MDR und müssen separat abgebildet werden. - Prüft die Benannte Stelle das Vigilanz-System? Ja. Das Vigilanz-System ist Teil des QM-Systems nach ISO 13485:2016 und an das Risikomanagement nach ISO 14971:2019 angebunden. Die Benannte Stelle prüft die Vigilanz-Prozesse im Rahmen der QMS-Audits; fehlende Trendüberwachung oder unklare Fristenkontrolle sind typische Beanstandungspunkte. ## PMCF Services https://theentourage.de/expertise/post-market-clinical-follow-up-pmcf Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie erfüllen Medizinprodukte-Hersteller ihre PMCF-Pflichten nach MDR und was unterscheidet PMCF von der allgemeinen Post-Market Surveillance? ### Antwort Unsere PMCF-Services bauen das vollständige Programm auf, vom PMCF-Plan über das Studiendesign bis zum PMCF Evaluation Report für die Technische Dokumentation. PMCF ist kein eigenes Dokument, sondern die proaktive klinische Datenerhebung innerhalb der Post-Market Surveillance, deren Ergebnisse die klinische Bewertung aktualisieren. ### Kontext Warum ist PMCF unter der MDR anspruchsvoller als unter der MDD? Die Medical Device Regulation (EU) 2017/745 hat PMCF von einer optionalen zu einer grundsätzlich verpflichtenden Aktivität gemacht. Die klinische Evidenz endet nicht mehr mit der Zertifizierung, sondern muss über den gesamten Lebenszyklus aktuell gehalten werden. - Anhang XIV Teil B verlangt für jedes Produkt einen PMCF-Plan, oder eine dokumentierte Begründung, warum PMCF im Einzelfall nicht erforderlich ist. Das bloße Fehlen eines Plans ist bereits eine Beanstandung. - PMCF muss proaktiv geplant sein und darf nicht reaktiv auf Vigilanz-Signale warten. Die Datenerhebung ist eine spezifische klinische Aktivität innerhalb der Post-Market Surveillance nach Art. 83–86, nicht das PMS-System selbst. - Die Ergebnisse des PMCF fließen in die regelmäßige Aktualisierung der klinischen Bewertung nach Art. 61 und Anhang XIV Teil A ein. Ohne PMCF-Daten lässt sich die klinische Bewertung nicht belastbar fortschreiben. - Bei Produkten der Klasse III und implantierbaren Produkten prüfen Benannte Stellen PMCF-Plan und PMCF Evaluation Report besonders kritisch. Unzureichende oder fehlende PMCF-Aktivitäten zählen hier zu den häufigen Major-Findings. ### Normen und Verordnungen - EU 2017/745 (MDR) - MDR Anhang XIV Teil B (Post-Market Clinical Follow-up) - MDR Anhang III (Technische Dokumentation über die Überwachung nach dem Inverkehrbringen) - MDR Anhang XIV Teil A (Klinische Bewertung) - MDR Art. 61 (Klinische Bewertung) - MDR Art. 83–86 (Post-Market Surveillance) - MDCG 2020-7 (PMCF-Plan-Vorlage) - MDCG 2020-8 (PMCF Evaluation Report-Vorlage) - ISO 14155 (Klinische Prüfung von Medizinprodukten an Menschen) - ISO 14971 (Risikomanagement) ### Häufige Fragen - Was ist der Unterschied zwischen PMS und PMCF? Post-Market Surveillance (PMS) nach MDR Art. 83–86 ist das übergeordnete System zur systematischen Sammlung und Analyse aller Informationen über ein bereits in Verkehr gebrachtes Produkt, einschließlich Beschwerden, Vigilanz-Ereignissen, Literatur und Feedback. PMCF nach Anhang XIV Teil B ist ein Teil davon: die spezifische, proaktiv geplante Erhebung klinischer Daten im Markt. - Wann braucht ein Produkt eigene PMCF-Studien? Wenn die vorhandene klinische Evidenz nicht ausreicht, um langfristige Sicherheit und Leistung nachzuweisen, insbesondere bei neuen Produkten, Produkten der Klasse III, Implantaten, resorbierbaren Materialien oder wenn die klinische Bewertung nach Art. 61 offene klinische Fragen identifiziert hat. Prospektive PMCF-Studien folgen ISO 14155. - Was enthält ein PMCF-Plan nach MDR? Nach Anhang XIV Teil B und der Vorlage in MDCG 2020-7 enthält der Plan die allgemeinen und spezifischen Ziele des PMCF, die Rationale für die gewählten Aktivitäten, Art und Anzahl der Patienten, die Methoden, Dauer und Häufigkeit der Aktivitäten sowie den Zeitplan für den PMCF Evaluation Report. - Wie bewertet die Benannte Stelle PMCF unter der MDR? Die Benannte Stelle prüft den PMCF-Plan auf Angemessenheit und den PMCF Evaluation Report auf Vollständigkeit, regelmäßig im Rahmen der Überwachungsaudits. Unzureichende PMCF-Aktivitäten oder ein fehlender Report zählen zu den häufigen Major-Findings, die das Zertifikat gefährden können. - Kann ein PMCF-Plan auch begründen, dass kein PMCF nötig ist? Ja. Anhang XIV Teil B sieht ausdrücklich vor, dass ein Hersteller dokumentiert begründet, warum PMCF im konkreten Fall nicht erforderlich ist. Diese Begründung muss schlüssig auf die vorhandene Evidenz und die Risikoklasse des Produkts gestützt sein; bei Klasse III und Implantaten ist sie nur in Ausnahmefällen tragfähig. - Wie hängen PMCF und die klinische Bewertung zusammen? Die Ergebnisse des PMCF Evaluation Reports fließen in die regelmäßige Aktualisierung der klinischen Bewertung nach Art. 61 und Anhang XIV Teil A ein. PMCF liefert die fortlaufende klinische Evidenz, ohne die sich die klinische Bewertung über den Lebenszyklus nicht aktuell halten lässt. ## Post-Market Surveillance https://theentourage.de/expertise/post-market-surveillance Stand: 2026-06-12 ### Frage Wie erfüllen Hersteller ihre Post-Market Surveillance nach MDR und IVDR ohne Audit-Findings? ### Antwort Wir bauen Post-Market-Surveillance-Systeme für Medizinprodukte und IVD auf: PMS-Plan nach MDR Anhang III, PSUR nach Art. 86, PMCF nach Anhang XIV, dazu die IVDR-Pendants. Tragend ist der Datenfluss: PMS funktioniert nur, wenn Reklamationen, Vigilanz-Meldungen und Literatur in eine Auswertung münden, die das Risikomanagement nach ISO 14971 speist. ### Kontext Welche PMS-Anforderungen stellen MDR und IVDR? Die Medical Device Regulation (EU) 2017/745 und die In-vitro Diagnostic Regulation (EU) 2017/746 machen Post-Market Surveillance zur dokumentierten Pflicht über den gesamten Produktlebenszyklus, nicht zum optionalen Zusatz. - Verpflichtender PMS-Plan für jedes Produkt nach MDR Art. 84 bzw. IVDR Art. 79, der Datenquellen, Bewertungsmethoden und Berichtsintervalle festlegt und Teil der Technischen Dokumentation nach MDR Anhang III ist. - PSUR nach MDR Art. 86 für Klasse IIa bis III bzw. IVDR Art. 81 für Klasse C und D, mit risikoklassenabhängigem Aktualisierungsintervall; für Klasse I bzw. Klasse A/B genügt ein PMS-Bericht nach Art. 85 bzw. Art. 80. - Klinische Nachverfolgung nach Markteinführung: PMCF nach MDR Anhang XIV Teil B bei Medizinprodukten, das Pendant PMPF nach IVDR Anhang XIII Teil B bei In-vitro-Diagnostika. - Systematische Auswertung von Reklamationen, Vigilanz-Meldungen nach Art. 87 ff. und Literatur, rückgekoppelt an das Risikomanagement nach ISO 14971:2019. PMS ist ein kontinuierlicher Regelkreis, kein einmaliges Dokument. ### Normen und Verordnungen - EU 2017/745 (MDR) - MDR Art. 83 (PMS-System des Herstellers) - MDR Art. 84 (PMS-Plan) - MDR Art. 85 (PMS-Bericht, Klasse I) - MDR Art. 86 (PSUR, Klasse IIa–III) - MDR Art. 87–92 (Vigilanz und Meldepflichten) - MDR Anhang III (Technische Dokumentation über die Überwachung nach dem Inverkehrbringen) - MDR Anhang XIV Teil B (PMCF) - EU 2017/746 (IVDR) - IVDR Art. 78 (PMS-System) - IVDR Art. 79 (PMS-Plan) - IVDR Art. 80 (PMS-Bericht, Klasse A und B) - IVDR Art. 81 (PSUR, Klasse C und D) - IVDR Anhang XIII Teil B (PMPF) - ISO 14971:2019 (Risikomanagement) - ISO/TR 20416:2020 (Post-Market Surveillance für Hersteller) ### Häufige Fragen - Was ist der Unterschied zwischen PMS und Vigilanz? PMS ist die proaktive, systematische Sammlung und Auswertung von Felddaten zur laufenden Überwachung von Sicherheit und Leistung. Vigilanz nach MDR Art. 87 ff. bzw. IVDR Art. 82 ff. ist die reaktive Meldepflicht bei schwerwiegenden Vorkommnissen und Feldsicherheitskorrektiven Maßnahmen. Beide sind verpflichtend und greifen ineinander: PMS-Trending liefert die Signale, die in eine Vigilanz-Meldung münden können. - Wer braucht einen PMCF- bzw. PMPF-Plan? Für Medizinprodukte ist PMCF (Post-Market Clinical Follow-up) nach MDR Anhang XIV Teil B Teil der laufenden klinischen Bewertung; ein Verzicht muss begründet werden. Für In-vitro-Diagnostika gilt das Pendant PMPF (Post-Market Performance Follow-up) nach IVDR Anhang XIII Teil B. Der Plan legt fest, wie klinische bzw. Leistungsdaten nach Markteinführung systematisch erhoben werden, und wird von der Benannten Stelle geprüft. - Wie oft muss ein PSUR erstellt werden? Nach MDR Art. 86 erstellen Hersteller für Klasse III und implantierbare Produkte den PSUR mindestens jährlich, für Klasse IIa und IIb mindestens alle zwei Jahre. Für Klasse I genügt ein PMS-Bericht nach Art. 85. Bei In-vitro-Diagnostika gilt IVDR Art. 81: PSUR für Klasse C und D, PMS-Bericht nach Art. 80 für Klasse A und B. - Welche Datenquellen fließen in die PMS-Auswertung ein? Reklamationsdaten, Vigilanz-Meldungen, Feldsicherheitskorrektive Maßnahmen, Register- und Studiendaten sowie systematische Literaturrecherche. MDR Anhang III nennt diese Quellen als Grundlage des PMS-Plans; PMCF nach Anhang XIV Teil B liefert zusätzlich proaktiv erhobene klinische Daten. Entscheidend ist, dass die Quellen in eine dokumentierte Auswertung mit Trending münden. - Gilt PMS auch für Bestandsprodukte unter der MDR? Ja. Die PMS-Pflichten nach MDR Art. 83–86 gelten für alle in Verkehr gebrachten Produkte, auch für solche mit gültigem Altzertifikat in der Übergangsfrist. Ein aktueller PMS-Plan und die laufende Datenauswertung sind unabhängig vom Zertifizierungsstatus erforderlich und werden im Überwachungsaudit geprüft. - Unterstützen Sie auch IVD-Hersteller nach IVDR? Ja. Die IVDR (EU) 2017/746 verlangt ein eigenständiges PMS-System nach Art. 78, einen PMS-Plan nach Art. 79 und je nach Klasse PSUR nach Art. 81 oder PMS-Bericht nach Art. 80. Das klinische Pendant zum PMCF ist das PMPF nach Anhang XIII Teil B. Wir bauen diese Systeme klassengerecht für Klasse A bis D auf. ## QP on Demand https://theentourage.de/expertise/qualified-person-on-demand Stand: 2026-06-12 ### Frage Wie sichern Sie Chargenfreigabe und GMP-Compliance mit einer QP on Demand, wenn Ihre Qualified Person nicht verfügbar ist? ### Antwort Wir stellen Qualified Persons (QPs) auf Abruf, die Chargenfreigaben nach Art. 51 der Richtlinie 2001/83/EG und § 16 AMWHV übernehmen und QP-Vakanzen überbrücken. Die rechtliche Verantwortung bleibt beim Inhaber der Herstellungserlaubnis; ohne Meldung bei der Landesbehörde und Einarbeitung ins produktspezifische PQS darf keine Charge zertifiziert werden. ### Kontext Wann entstehen kritische QP-Engpässe? Die Chargenfreigabe ist nach Art. 51 der Richtlinie 2001/83/EG zwingend an eine namentlich benannte und bei der Behörde gemeldete Qualified Person gebunden. Fällt diese Person aus, steht ohne Ersatz-QP die Freigabe still, und mit ihr das Inverkehrbringen. - Personalwechsel: Verlässt die interne QP das Unternehmen, entstehen bis zur Nachbesetzung und Behördenmeldung nach §16 AMWHV Monate ohne freigabeberechtigte Person. - Kapazitätsspitzen bei CDMOs: Erhöhtes Chargenvolumen überlastet die vorhandene QP-Kapazität, während jede Charge einzeln nach Annex 16 zertifiziert werden muss. - Projektbedingte Zusatzlast: Werksübernahmen, neue Produktlinien oder Requalifizierungen binden QP-Ressourcen, die parallel für die Routinefreigabe fehlen. - Importfreigabe aus Drittländern: Die Freigabe von Chargen aus Nicht-EU-Herstellung nach §17 AMWHV verlangt eine QP, die die Gleichwertigkeit der Herstellbedingungen bestätigt: eine eigene Spezialkompetenz. - Krankheit oder Urlaub: Die kurzfristige Abwesenheit der einzigen benannten QP blockiert die Chargenfreigabe vollständig. ### Normen und Verordnungen - Richtlinie 2001/83/EG Art. 51 (Pflichten der sachkundigen Person, Chargenzertifizierung) - Richtlinie 2001/83/EG Art. 49 (Qualifikationsanforderungen der sachkundigen Person) - Richtlinie (EU) 2017/1572 (GMP-Grundsätze für Humanarzneimittel, ersetzt Richtlinie 2003/94/EG) - AMWHV §16 (Tätigkeit der sachkundigen Person, Chargenfreigabe) - AMWHV §17 (Inverkehrbringen, Importfreigabe aus Drittländern) - AMG §14/§15 (Herstellungserlaubnis und Anforderungen an die sachkundige Person) - EU-GMP-Leitfaden Annex 16 (Zertifizierung durch die sachkundige Person und Chargenfreigabe) - EU-GMP-Leitfaden Teil I, Kapitel 1 (Pharmaceutical Quality System) ### Häufige Fragen - Was ist eine Qualified Person und welche Aufgabe hat sie? Die Qualified Person (sachkundige Person) ist eine gesetzlich definierte Rolle nach Art. 51 der Richtlinie 2001/83/EG und §16 AMWHV. Ihre Kernaufgabe: Sie zertifiziert, dass jede Charge eines Arzneimittels vor dem Inverkehrbringen in Übereinstimmung mit der Zulassung und den GMP-Grundsätzen hergestellt und geprüft wurde, und gibt sie damit frei. - Welche Qualifikation muss eine QP erfüllen? Art. 49 der Richtlinie 2001/83/EG verlangt ein abgeschlossenes Hochschulstudium in einer einschlägigen Naturwissenschaft (etwa Pharmazie, Chemie, Medizin) sowie mindestens zwei Jahre praktische Erfahrung in Herstellung und Qualitätskontrolle von Arzneimitteln. In Deutschland muss die QP zusätzlich nach §16 AMWHV bei der zuständigen Landesbehörde gemeldet sein. - Kann eine externe QP rechtswirksam für unser Unternehmen freigeben? Ja. Eine externe QP kann vertraglich die Chargenzertifizierung nach Art. 51 Richtlinie 2001/83/EG übernehmen, sofern sie bei der zuständigen Behörde als sachkundige Person gemeldet ist. Die fachliche Freigabeverantwortung liegt bei der QP, die rechtliche Verantwortung für die Herstellungserlaubnis beim beauftragenden Unternehmen; beides ist über Vertrag und Quality Agreement zu regeln. - Worin unterscheidet sich die Importfreigabe von der regulären Chargenfreigabe? Bei Chargen aus Drittländern verlangt §17 AMWHV, dass die QP die Gleichwertigkeit der Herstellbedingungen mit dem EU-GMP-Standard bestätigt. Ohne ein wirksames Mutual Recognition Agreement ist in der Regel eine vollständige analytische Prüfung in der EU erforderlich, bevor die Charge zertifiziert werden darf. - Wie kurzfristig ist eine QP on Demand einsetzbar? Der Einsatz hängt weniger von der Personenverfügbarkeit ab als von Vertrag, Behördenmeldung nach §16 AMWHV und der Einarbeitung in das produktspezifische PQS. Erst nach gemeldeter QP und ausreichender Kenntnis der Spezifikationen kann eine Charge nach Annex 16 zertifiziert werden. - Übernehmen Sie auch QP-Aufgaben für ein Inspektionsprojekt? Ja. Im Rahmen projektbasierter QP-Expertise begleiten wir Inspektionsvorbereitung und GMP-Remediation, prüfen die Freigabedokumentation gegen den EU-GMP-Leitfaden und bereiten den QP-bezogenen Teil der Behördeninteraktion vor. ## QPPV Services https://theentourage.de/expertise/qppv-services Stand: 2026-08-08 ### Frage Wie erfüllen Sie die QPPV-Pflicht nach GVP mit QPPV Services on Demand statt einer eigenen Vollzeitstelle? ### Antwort Wir stellen Qualified Persons for Pharmacovigilance (QPPV) als Outsourcing-, Interim- oder Backup-Lösung: EU-ansässig, dauerhaft erreichbar, mit schriftlichem Mandat nach GVP Modul I. Am häufigsten beanstandet eine Inspektion die fehlende schriftlich geregelte Stellvertretung für Abwesenheiten, nicht die fehlende QPPV selbst. ### Kontext Welche Anforderungen stellt die QPPV-Funktion an Zulassungsinhaber? Jeder Zulassungsinhaber muss nach Art. 104 der Richtlinie 2001/83/EG dauerhaft eine Qualified Person for Pharmacovigilance benennen. Die Funktion trägt persönliche Verantwortung gegenüber den Behörden und lässt sich nicht beliebig improvisieren. - Die QPPV muss in der EU bzw. im EWR ansässig und tätig sein und dem Zulassungsinhaber nach Art. 104 der Richtlinie 2001/83/EG dauerhaft und ununterbrochen zur Verfügung stehen; eine reine Funktionsbezeichnung ohne nachgewiesene Verfügbarkeit genügt nicht. - Die QPPV verantwortet das Pharmacovigilance System Master File (PSMF) und dessen Aktualität nach GVP Modul II; sie ist namentlich im PSMF und gegenüber EMA und nationalen Behörden hinterlegt. - Das vollständige Outsourcing der QPPV-Funktion ist nach GVP Modul I zulässig, setzt aber ein schriftliches QPPV-Mandat voraus, das Aufgaben, Verantwortlichkeiten und Informationsflüsse eindeutig regelt. - GVP Modul I verlangt eine durchgehend besetzte QPPV-Funktion; für Urlaub, Krankheit und Ausfall muss eine schriftlich benannte Stellvertretung (Backup) bestehen. ### Normen und Verordnungen - Richtlinie 2001/83/EG Art. 104 (QPPV-Pflicht des Zulassungsinhabers, dauerhafte Verfügbarkeit) - Verordnung (EG) Nr. 726/2004 Art. 23 (QPPV-Pflicht für zentral zugelassene Arzneimittel) - Durchführungsverordnung (EU) Nr. 520/2012 Art. 2 (Inhalt des Pharmacovigilance System Master File, PSMF), geändert durch (EU) 2025/1466 (voll anwendbar seit 12.02.2026) - Durchführungsverordnung (EU) Nr. 520/2012 (Mindestanforderungen an Qualitätssystem und Personal), geändert durch (EU) 2025/1466 (voll anwendbar seit 12.02.2026) - GVP Modul I (Pharmacovigilance Systems and their Quality Systems) - GVP Modul II (Pharmacovigilance System Master File) ### Häufige Fragen - Was sind die rechtlichen Anforderungen an eine QPPV? Die QPPV muss nach Art. 104 der Richtlinie 2001/83/EG benannt sein, dem Zulassungsinhaber dauerhaft und ununterbrochen zur Verfügung stehen, in der EU bzw. im EWR ansässig und tätig sein und nachgewiesene pharmazeutische sowie Pharmacovigilance-Qualifikation besitzen. Sie trägt persönliche Verantwortung für das PV-System des Zulassungsinhabers gegenüber den Behörden. - Kann die QPPV-Funktion vollständig ausgelagert werden? Ja. GVP Modul I erlaubt das vollständige Outsourcing der QPPV-Funktion an einen qualifizierten Dienstleister, sofern ein schriftliches QPPV-Mandat besteht, das Aufgaben, Verantwortlichkeiten und Informationsflüsse regelt und im Pharmacovigilance System Master File nach GVP Modul II abgebildet ist. - Was ist ein QPPV-Backup und warum ist er notwendig? GVP Modul I verlangt, dass die QPPV-Funktion jederzeit besetzt ist, auch bei Urlaub oder Krankheit. Dafür ist eine schriftlich benannte Stellvertretung erforderlich, die die Aufgaben übernehmen kann. Eine fehlende Backup-Regelung zählt zu den häufigsten Befunden in PV-Inspektionen. - Brauchen zentral zugelassene Produkte eine eigene QPPV? Die QPPV-Pflicht des Zulassungsinhabers gilt unabhängig vom Zulassungsweg. Für zentral über die EMA zugelassene Arzneimittel ist die Pharmacovigilance-Verantwortung zusätzlich in Art. 23 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 verankert; eine EU-/EWR-ansässige QPPV nach GVP Modul I ist in jedem Fall zu benennen. - Was umfasst das Pharmacovigilance System Master File im Zusammenhang mit der QPPV? Das PSMF nach Art. 2 der Durchführungsverordnung (EU) 520/2012 und GVP Modul II beschreibt das gesamte Pharmacovigilance-System und nennt die QPPV namentlich mit Kontaktdaten und Vertretungsregelung. Wechselt die QPPV, muss das PSMF aktualisiert und die Änderung den Behörden gemeldet werden. - Übernehmen Sie nur die QPPV oder auch das PV-System dahinter? Beides ist möglich. Wir stellen die QPPV isoliert als Outsourcing, Interim oder Backup bereit oder binden sie an den Aufbau und Betrieb eines vollständigen Pharmacovigilance-Systems nach GVP Modul I an, inklusive Signalmanagement und PSUR-Erstellung. ## Regulatory & Compliance https://theentourage.de/expertise/regulatory-compliance Stand: 2026-06-13 ### Frage Was leistet eine Regulatory- und Compliance-Beratung, die Zulassung, Qualität und Post-Market-Überwachung so zusammenführt, dass Ihr Produkt konform am Markt bleibt? ### Antwort Wir begleiten Life-Sciences-Hersteller über den gesamten Compliance-Lebenszyklus: Marktzulassung, Qualitätsmanagement, Behördeninteraktion, Post-Market-Überwachung und die IT-gestützten Compliance-Prozesse. Zulassungsstrategie, QM-System und Überwachungspflichten greifen ineinander: Wird eine Ebene isoliert betrieben, entstehen Lücken, die erst im Audit sichtbar werden. ### Kontext Welche Anforderungen verbindet Regulatory & Compliance über die Domänen hinweg? Regulatory & Compliance ist kein einzelnes Verfahren, sondern das Zusammenspiel mehrerer Pflichtenkreise, die je nach Produkt unter unterschiedliche Verordnungen fallen. - Marktzulassung und Strategie: Medizinprodukte fallen unter die Medical Device Regulation (EU) 2017/745, In-vitro-Diagnostika unter die IVDR (EU 2017/746), Arzneimittel unter das zentrale oder dezentrale europäische Zulassungsverfahren. Die Wahl des Verfahrens und der Zeitpunkt der Behördeninteraktion bestimmen den kritischen Pfad. - Qualität, Audits und Behörden: Ein QM-System nach ISO 13485:2016 für Medizinprodukte oder nach GMP-Anforderungen (EU-GMP-Leitfaden, EudraLex Volume 4) für Arzneimittel ist Voraussetzung der Zulassung und Gegenstand wiederkehrender Audits und Inspektionen. - Post-Market und Überwachung: MDR (EU 2017/745) und IVDR (EU 2017/746) verlangen eine systematische Post-Market-Surveillance und Vigilanz; in der Arzneimittelwelt entspricht dies der Pharmakovigilanz als laufende Pflicht über den gesamten Lebenszyklus. - Compliance Operations und Systems: Computergestützte Systeme, Datenintegrität und Governance unterliegen eigenen Anforderungen; für KI-basierte Produkte kommt mit dem EU AI Act (Verordnung (EU) 2024/1689) eine zweite Konformitätsebene neben MDR/IVDR hinzu, und der Umgang mit personenbezogenen Daten fällt unter die DSGVO (EU 2016/679). ### Normen und Verordnungen - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) - ISO 13485:2016 (QM-System für Medizinprodukte) - ISO 14971 (Risikomanagement für Medizinprodukte) - ISO 9001:2015 (Qualitätsmanagementsystem) - EU AI Act (Verordnung (EU) 2024/1689) - EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Volume 4) - EU 2016/679 (DSGVO) ### Häufige Fragen - Was umfasst Regulatory & Compliance über die einzelne Zulassung hinaus? Regulatory & Compliance verbindet vier Bereiche: Marktzulassung und Strategie, Qualitätsmanagement und Audits, Post-Market-Überwachung und Vigilanz sowie IT-gestützte Compliance-Prozesse. Die Zulassung nach MDR (EU 2017/745), IVDR (EU 2017/746) oder dem Arzneimittelrecht ist der Einstieg; konform bleibt ein Produkt nur, wenn QM-System und Überwachungspflichten laufend bedient werden. - Welche Verordnung gilt für welches Produkt? Medizinprodukte fallen unter die Medical Device Regulation (EU) 2017/745, In-vitro-Diagnostika unter die IVDR (EU 2017/746) und Arzneimittel unter das zentrale oder dezentrale europäische Zulassungsverfahren mit GMP-Anforderungen nach dem EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Volume 4). Die korrekte Einordnung des Produkts ist die erste und folgenreichste Entscheidung. - Wie hängen Qualitätsmanagement und Zulassung zusammen? Ein QM-System ist Voraussetzung der Zulassung und nicht deren Folge. Für Medizinprodukte verlangt die MDR ein QM-System, das in der Praxis über ISO 13485:2016 nachgewiesen wird; für Arzneimittel gelten die GMP-Anforderungen. Beide werden in wiederkehrenden Audits und Behördeninspektionen geprüft. - Gilt der EU AI Act zusätzlich zu MDR und IVDR? Ja. Für KI-basierte Medizinprodukte und IVD entsteht mit dem EU AI Act (Verordnung (EU) 2024/1689) eine zweite Konformitätsebene neben MDR (EU 2017/745) beziehungsweise IVDR (EU 2017/746). Die Anforderungen lassen sich in das bestehende QM-System integrieren, statt ein zweites parallel zu führen. - Betreuen Sie alle vier Domänen (Pharma, Biotech, MedTech und IVD)? Ja. Wir begleiten Pharma- und Biotech-Unternehmen entlang der GMP- und Pharmakovigilanz-Pflichten sowie MedTech- und IVD-Hersteller entlang MDR (EU 2017/745) und IVDR (EU 2017/746). Den größten Hebel hat die Beratung dort, wo Produkte an der Grenze zwischen den Regimen liegen. - Wo setzen Sie an, wenn Compliance-Themen bereits laufen? Mit einem Assessment über alle vier Bereiche. Es macht sichtbar, an welchen Schnittstellen zwischen Zulassung, QM-System, Post-Market und IT-Compliance Lücken bestehen, bevor diese in einem Überwachungsaudit oder einer Inspektion zu Beanstandungen werden. ## Regulatory Affairs https://theentourage.de/expertise/regulatory-affairs Stand: 2026-06-12 ### Frage Wie bauen Sie Regulatory Affairs und eine tragfähige Zulassungsstrategie für Pharma, Biotech, MedTech und IVD auf? ### Antwort Wir entwickeln produktspezifische Regulatory-Roadmaps über alle Domänen: Klassifizierung, Behördenstrategie, Dossier (CTD/eCTD oder Technische Dokumentation) und Lifecycle-Management mit Variations und Renewals. Werden Klassifizierung, Behördenweg und Evidenzanforderung nicht vor dem Schreiben festgelegt, entstehen Dokumente, die im Verfahren wieder aufgerissen werden. ### Kontext Welche regulatorischen Hürden stehen beim Marktzugang im Weg? Regulatory Affairs verbindet technische, klinische und juristische Anforderungen über den gesamten Produktlebenszyklus. - Divergierende Anforderungen mehrerer Behörden: EMA über das zentralisierte Verfahren nach Verordnung (EG) Nr. 726/2004, FDA, PMDA und nationale Behörden verlangen je eigene Dossier-Struktur und Evidenz. - Paralleles Compliance-Management über Produktklassen hinweg: Arzneimittel nach AMG und Richtlinie 2001/83/EG, Medizinprodukte nach MDR (EU 2017/745) und In-vitro-Diagnostika nach IVDR (EU 2017/746) folgen unterschiedlichen Logiken. - Das Dossier ist nur so gut wie seine Struktur: Das Common Technical Document nach ICH M4 verlangt eine durchgängige Verknüpfung von Qualität, Präklinik und Klinik: Lücken in Modul 3 erzeugen Fragen zu Modul 5. - Nachzulassungsänderungen binden Ressourcen: Variations nach Verordnung (EG) Nr. 1234/2008, Renewals und Line Extensions müssen klassifiziert und fristgerecht eingereicht werden, sonst gefährden sie den Zulassungsstatus. - Personalengpässe in RA-Abteilungen verzögern Verfahren; gerade bei parallelen Einreichungen in mehreren Märkten fehlt oft die Kapazität für saubere Behördenkommunikation. ### Normen und Verordnungen - EU 2017/745 (MDR) - MDR Anhang VIII (Klassifizierungsregeln) - MDR Art. 61 (Klinische Bewertung) - EU 2017/746 (IVDR) - Verordnung (EG) Nr. 726/2004 (zentralisiertes EMA-Zulassungsverfahren) - Richtlinie 2001/83/EG (Gemeinschaftskodex Humanarzneimittel) - Arzneimittelgesetz (AMG) - Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV) - ICH M4 (Common Technical Document, CTD) - Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 (Variations) ### Häufige Fragen - Was umfasst Regulatory Affairs in Life Sciences? Regulatory Affairs umfasst die regulatorische Planung, Zulassung und Compliance-Sicherung über den gesamten Produktlebenszyklus, von Klassifizierung und Strategie über die Dossier-Einreichung bis zum Lifecycle-Management. Der Rechtsrahmen unterscheidet sich nach Produkt: AMG und EMA-Verfahren (Richtlinie 2001/83/EG, Verordnung (EG) Nr. 726/2004) für Arzneimittel, MDR (EU 2017/745) für Medizinprodukte und IVDR (EU 2017/746) für In-vitro-Diagnostika. - Worin unterscheidet sich Regulatory Affairs für Pharma von MedTech und IVD? Arzneimittelzulassungen folgen dem AMG, der AMWHV und den EMA-Verfahren mit einem Dossier nach dem Common Technical Document (ICH M4). Medizinprodukte werden nach der MDR (EU 2017/745) über Konformitätsbewertung und Benannte Stelle zugelassen, In-vitro-Diagnostika nach der IVDR (EU 2017/746). Strategie, Dokumentenstruktur und Behördenkommunikation sind in beiden Welten verschieden. - Was ist ein Scientific-Advice-Verfahren? Scientific Advice ist eine formelle Behördenberatung vor der Einreichung, bei der die Entwicklungsstrategie vorgelegt und protokolliertes Feedback eingeholt wird. Für zentral zugelassene Arzneimittel erfolgt es über die EMA im Rahmen des Verfahrens nach Verordnung (EG) Nr. 726/2004; es senkt das Risiko grundsätzlicher Einwände im späteren Zulassungsverfahren. - Wann braucht ein Unternehmen externe Regulatory-Affairs-Unterstützung? Typische Anlässe sind neue Märkte (EU, USA, APAC), der Übergang auf MDR (EU 2017/745) oder IVDR (EU 2017/746), Kapazitätsengpässe in der RA-Abteilung, Behördenanfragen oder eine Audit-Vorbereitung. Auch Start-ups ohne eigene RA-Funktion profitieren von externer Begleitung, etwa als Interim-Besetzung. - Wie hängen Erstzulassung und Lifecycle-Management zusammen? Nach der Zulassung müssen Änderungen als Variations nach Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 klassifiziert (Typ IA, IB oder II) und fristgerecht eingereicht werden; hinzu kommen Renewals und Line Extensions. Ohne gepflegten Variations-Prozess gefährden Änderungen den Zulassungsstatus: das Lifecycle-Management beginnt deshalb bereits mit der Dossier-Struktur. - Übernehmen Sie auch internationale Einreichungen außerhalb der EU? Ja. Wir entwickeln Regulatory-Roadmaps für EU, USA und weitere Märkte und stimmen ein Core-Dossier so ab, dass es behördenspezifisch (EMA, FDA, PMDA) angepasst werden kann. Den vertieften Drittländer-Zugang behandelt die Seite Internationaler Marktzugang. ## Risikomanagement https://theentourage.de/expertise/risikomanagement Stand: 2026-06-12 ### Frage Wie bauen Medizinproduktehersteller ein normkonformes Risikomanagementsystem nach ISO 14971 auf? ### Antwort Wir bauen und prüfen Risikomanagementsysteme nach ISO 14971:2019, von der Gefährdungsanalyse über Risikobewertung und Maßnahmenwirksamkeit bis zur Risikomanagementakte. Zwischen dem Output von FMEA oder FTA und der Risikologik der Norm liegt eine Übersetzung: Ein Fehlermodus ist kein Hazard, ein Top-Event kein Risiko. ### Kontext Welche Anforderungen stellt ISO 14971 an das Risikomanagement? ISO 14971:2019 verlangt kein einzelnes Dokument, sondern einen über den gesamten Produktlebenszyklus geführten Prozess. - Risikomanagement ist Pflichtbestandteil der Grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen: MDR (EU) 2017/745 Anhang I und IVDR (EU) 2017/746 Anhang I verlangen ein dokumentiertes Risikomanagement über den Lebenszyklus. Für die EU ist EN ISO 14971:2019+A11:2021 (mit den Anhängen ZA/ZB) die unter MDR und IVDR harmonisierte Fassung. - Risikoakzeptanzkriterien müssen vor der Risikobewertung definiert und begründet sein; die Version 2019 hat das ALARP-Prinzip für den europäischen Anwendungsbereich entschärft und verlangt eine Bewertung des Gesamtrestrisikos. - Die Risikomanagementakte (Risk Management File) muss nach ISO 14971:2019 jede Gefährdung, jede Maßnahme und den Nachweis ihrer Wirksamkeit rückverfolgbar zusammenführen, keine lose Sammlung von FMEA-Tabellen. - Production and Post-Production: ISO 14971:2019 verlangt die laufende Rückführung von Felddaten und Post-Market-Surveillance-Informationen in die Risikobewertung, nicht nur eine Analyse vor Markteinführung. - Software und Usability sind eigene Risikoquellen: IEC 62304 und IEC 62366-1 liefern Eingaben in das Risikomanagement nach ISO 14971, ersetzen es aber nicht. ### Normen und Verordnungen - ISO 14971:2019 (Anwendung des Risikomanagements auf Medizinprodukte) - EN ISO 14971:2019+A11:2021 (unter MDR und IVDR harmonisierte EU-Fassung) - ISO 14971:2019 Abschnitt 4.5 (Risikomanagementakte / Risk Management File) - ISO 14971:2019 Abschnitt 8 (Bewertung des Gesamtrestrisikos) - ISO/TR 24971:2020 (Leitfaden zur Anwendung von ISO 14971) - EU 2017/745 (MDR) Anhang I (Grundlegende Sicherheits- und Leistungsanforderungen) - EU 2017/746 (IVDR) Anhang I (Grundlegende Sicherheits- und Leistungsanforderungen) - IEC 62304 (Software-Lebenszyklus für Medizinprodukte-Software) - IEC 62366-1 (Gebrauchstauglichkeit / Usability Engineering) ### Häufige Fragen - Was ist ISO 14971 und warum ist sie für Medizinprodukte verpflichtend? ISO 14971:2019 definiert den Prozess für das Risikomanagement bei Medizinprodukten: Gefährdungsidentifikation, Risikobewertung, Risikobeherrschung und Überwachung über den Lebenszyklus. MDR (EU) 2017/745 Anhang I und IVDR (EU) 2017/746 Anhang I verlangen ein dokumentiertes Risikomanagement; für die EU ist die Fassung EN ISO 14971:2019+A11:2021 unter MDR und IVDR harmonisiert und damit faktische Voraussetzung für die CE-Kennzeichnung. - Was unterscheidet ISO 14971:2019 von der Vorgängerversion? ISO 14971:2019 präzisiert die Anforderungen an Risikoakzeptanzkriterien, entschärft das ALARP-Prinzip für den europäischen Anwendungsbereich und stärkt die Einbindung klinischer Nachweise und der Production/Post-Production-Phase. Die Anwendungshinweise wurden in das separate Leitfadendokument ISO/TR 24971:2020 ausgelagert. - Reicht eine FMEA für ein normkonformes Risikomanagement aus? Nein. Eine FMEA ist eine Methode zur Analyse von Fehlermoden, aber keine vollständige Risikoanalyse nach ISO 14971:2019. Die Norm verlangt die Übersetzung von Fehlermoden in Hazards und Gefährdungssituationen, die Bewertung von Schweregrad und Wahrscheinlichkeit, Risikobeherrschung und die Bewertung des Gesamtrestrisikos. FMEA, FTA oder HAZOP liefern dafür Eingaben, nicht das Ergebnis. - Wie verknüpft sich das Risikomanagement mit der klinischen Bewertung? Klinische Daten fließen als Evidenz in die Risikoakzeptanzentscheidung und die Bewertung des Gesamtrestrisikos ein, umgekehrt liefert das Risikomanagement der klinischen Bewertung die bekannten Risiken. MDR (EU) 2017/745 verlangt diese bidirektionale Verknüpfung; sie muss in der Risikomanagementakte und im Clinical Evaluation Report nachvollziehbar sein. - Wie wird Software (SaMD) im Risikomanagement behandelt? Risikomanagement für Software als Medizinprodukt erfolgt nach ISO 14971:2019 in Verbindung mit IEC 62304. IEC 62304 liefert über die Software-Sicherheitsklassifizierung und den Software-Lebenszyklus Eingaben in das Risikomanagement; die Risikobewertung und die Akte folgen weiterhin ISO 14971. - Übernehmen Sie auch den Review einer bestehenden Risikoakte? Ja. Wir prüfen bestehende Risikomanagementakten gegen ISO 14971:2019 und ISO/TR 24971:2020 und decken typische Lücken auf: fehlendes Gesamtrestrisiko, veraltetes ALARP, nicht übersetzte Methodentabellen, fehlender Post-Production-Rückfluss. Anschließend liefern wir eine priorisierte Maßnahmenliste zur Normkonformität. ## Signal Detection https://theentourage.de/expertise/signal-detection Stand: 2026-08-08 ### Frage Wie erkennen Sie Sicherheitssignale in Ihren Arzneimitteldaten früh genug und GVP-konform? ### Antwort Wir bauen einen dokumentierten Signal-Detection-Prozess nach GVP Modul IX auf: Datenquellen, quantitative und qualitative Signaldetektion, Validierung, Priorisierung und Meldung an die zuständige Behörde. Reißt die Dokumentationskette vom Datenpunkt zur Bewertungsentscheidung im PSMF ab, fällt der Bruch im PV-Audit auf, auch wenn die Methodik stimmt. ### Kontext Was verlangt GVP Modul IX von Zulassungsinhabern? Signal Management ist nach der Durchführungsverordnung (EU) Nr. 520/2012 und GVP Modul IX eine laufende Pflicht jedes Zulassungsinhabers, nicht eine Ad-hoc-Reaktion auf Einzelfälle. - Signal Management ist nach GVP Modul IX ein definierter, dokumentierter Prozess: Detektion, Validierung, Bestätigung, Analyse und Priorisierung, Bewertung und Empfehlung, nicht eine einmalige Auswertung. - Zulassungsinhaber sind nach GVP Modul IX verpflichtet, die EudraVigilance-Daten im Rahmen ihrer Zugriffsmöglichkeiten kontinuierlich zu überwachen und validierte Signale an EMA und nationale Behörden zu melden; eigene Daten, Literatur und EudraVigilance-Signale müssen dabei zusammengeführt werden. - Die zugrunde liegenden ICSR müssen nach GVP Modul VI vollständig und qualitätsgesichert erfasst sein. Eine Disproportionalitätsanalyse auf lückenhaften Daten erzeugt Scheinsignale und übersieht echte. - Methodik, Frequenz und Verantwortlichkeiten des Signal-Detection-Prozesses sind im Pharmacovigilance System Master File (PSMF) zu dokumentieren und gegenüber der Inspektion nachweisbar zu halten. - Validierte Signale lösen Folgepflichten aus: Meldung an die zuständige Behörde, Aufnahme in den PSUR und gegebenenfalls Risk Minimization Measures. ### Normen und Verordnungen - Verordnung (EU) Nr. 726/2004 (PV-Verpflichtungen, EU-Zulassungen) - Verordnung (EU) Nr. 726/2004 Art. 28a (Signalüberwachung) - Richtlinie 2001/83/EG Art. 107h (national zugelassene Arzneimittel) - Durchführungsverordnung (EU) Nr. 520/2012 (Durchführung der PV-Tätigkeiten), geändert durch (EU) 2025/1466 (voll anwendbar seit 12.02.2026) - GVP Modul IX (Signal Management) - GVP Modul IX Addendum I (Methodik der Signaldetektion aus Spontanmeldungen) - GVP Modul VI (Erfassung und Meldung von Verdachtsfällen, ICSR) ### Häufige Fragen - Was ist ein Sicherheitssignal in der Pharmacovigilance? Ein Signal ist eine Information, die auf eine mögliche neue Kausalbeziehung zwischen einem Arzneimittel und einem unerwünschten Ereignis hinweist oder einen bekannten Zusammenhang in neuer Ausprägung zeigt. Nach GVP Modul IX entsteht es aus ICSR, Literatur, Registern oder Studien und durchläuft Detektion, Validierung und Bewertung, bevor daraus Maßnahmen folgen. - Was ist eine Disproportionalitätsanalyse? Sie ist eine quantitative Methode der Signaldetektion: Sie prüft, ob eine Arzneimittel-Ereignis-Kombination in einer PV-Datenbank häufiger berichtet wird als statistisch erwartet. Gängige Maße sind Reporting Odds Ratio (ROR) und Proportional Reporting Ratio (PRR). Nach GVP Modul IX ist ein so erzeugtes Signal ein Auslöser für die qualitative Validierung, kein bestätigtes Sicherheitssignal. - Wie oft muss Signal Detection durchgeführt werden? GVP Modul IX schreibt keine starre Frequenz vor, sondern einen risikobasierten Ansatz. Üblich sind engere Intervalle für neu zugelassene Wirkstoffe und längere für etablierte Produkte. Frequenz und Methodik müssen im PSMF dokumentiert und konsistent durchgeführt sein. - Müssen validierte Signale der Behörde gemeldet werden? Ja. Validierte Signale, die EU-Zulassungen betreffen, sind nach GVP Modul IX an die zuständige Behörde zu melden; für die Signalüberwachung in EudraVigilance gilt Art. 28a der Verordnung (EU) Nr. 726/2004, für national zugelassene Produkte Art. 107h der Richtlinie 2001/83/EG. Der Zeitrahmen richtet sich nach der Signalpriorität; die Ergebnisse fließen in den PSUR ein. - Müssen wir EudraVigilance selbst auswerten? Nach GVP Modul IX sind Zulassungsinhaber verpflichtet, die EudraVigilance-Daten im Rahmen ihrer Zugriffsmöglichkeiten kontinuierlich zu überwachen und validierte Signale an EMA und nationale Behörden zu melden. Für zentral zugelassene Produkte regelt Art. 28a der Verordnung (EU) Nr. 726/2004 die Signalüberwachung. Eigendaten, Literatur und EudraVigilance-Signale müssen im Signal-Management zusammengeführt werden, statt isoliert betrachtet zu werden. - Wie hängen Signal Detection und PSUR zusammen? Der PSUR fasst die Nutzen-Risiko-Bewertung im Berichtszeitraum zusammen und stützt sich dabei auf die Ergebnisse des Signal-Detection-Prozesses. Validierte und bewertete Signale eines Zyklus werden im PSUR dokumentiert; ein lückenhafter Signalprozess führt deshalb direkt zu Schwächen im PSUR. ## Technical Writing https://theentourage.de/expertise/technical-writing Stand: 2026-06-12 ### Frage Wie erstellt Technical Writing die technische Dokumentation für MDR und IVDR, die das Audit der Benannten Stelle besteht? ### Antwort Unser Technical Writing erstellt und pflegt technische Dokumentation für Medizinprodukte, In-vitro-Diagnostika und Arzneimittel: Gebrauchsanweisung (IFU), Technisches Dossier nach Anhang II/III und GMP-SOPs. Eine Beanstandung entsteht meist nicht durch schlechte Formulierung, sondern weil IFU, Risikomanagement und klinische Bewertung dieselbe Aussage unterschiedlich treffen. ### Kontext Welche Dokumentationsanforderungen entstehen unter MDR und IVDR? Die Medical Device Regulation (EU) 2017/745 und die In-vitro-Diagnostika-Verordnung (EU) 2017/746 verlangen technische Dokumentation, die nicht nur vollständig, sondern in sich widerspruchsfrei ist. - Das Technische Dossier nach MDR/IVDR Anhang II/III muss durchgängig konsistent sein: Produktbeschreibung, Risikomanagement nach ISO 14971:2019 und klinische Bewertung dürfen sich nicht widersprechen. - Die Gebrauchsanweisung (IFU) muss die Anforderungen aus MDR Anhang I Kapitel III erfüllen, normkonforme Symbole nach EN ISO 15223-1:2021 verwenden und in den Amtssprachen der Zielmärkte vorliegen. - Restrisiken aus dem Risikomanagement und Erkenntnisse aus dem Usability Engineering nach IEC 62366-1:2015 müssen in der IFU als Warnhinweise und Anweisungen nachvollziehbar abgebildet sein. - GMP-SOPs nach dem EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Band 4) verlangen konsistente Terminologie, klare Prozessschritte und nachvollziehbare Versionslenkung; Lücken fallen im Inspektionsverlauf auf. ### Normen und Verordnungen - EU 2017/745 (MDR) Anhang II/III (Technische Dokumentation) - MDR Anhang I Kapitel III (Anforderungen an Gebrauchsanweisung und Kennzeichnung) - EU 2017/746 (IVDR) Anhang II/III (Technische Dokumentation) - EN ISO 15223-1:2021 (Symbole für die Kennzeichnung von Medizinprodukten) - IEC 62366-1:2015 (Gebrauchstauglichkeit / Usability Engineering) - Verordnung (EU) 2021/2226 (elektronische Gebrauchsanweisung, eIFU) - ISO 14971:2019 (Risikomanagement für Medizinprodukte) - EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Band 4) ### Häufige Fragen - Was unterscheidet Technical Writing von Medical Writing? Technical Writing umfasst die technische Produktdokumentation: Technisches Dossier nach MDR/IVDR Anhang II/III, IFU nach EN ISO 15223-1:2021, SOPs und Spezifikationen. Medical Writing fokussiert auf klinische Dokumente wie Studienprotokolle, Clinical Study Reports und Investigator's Brochures. Beide verlangen regulatorisches Fachwissen, aber unterschiedliche Quellen und Normbezüge. - In welchen Sprachen muss die IFU vorliegen? Die Gebrauchsanweisung muss in der Amtssprache jedes EU-Mitgliedstaats vorliegen, in dem das Produkt in Verkehr gebracht wird; das ergibt sich aus MDR Anhang I Kapitel III. Eine rein elektronische IFU (eIFU) ist nur für bestimmte Produkte und unter den Bedingungen der EU 2021/2226 zulässig. - Wann muss technische Dokumentation aktualisiert werden? Anlassbezogen: bei Produktänderungen, neuen klinischen Daten, regulatorischen Änderungen oder Erkenntnissen aus der Post-Market Surveillance nach MDR Art. 83 ff. Die MDR verlangt zudem, dass die klinische Bewertung über den Lebenszyklus aktuell gehalten und mit der Technischen Dokumentation verknüpft bleibt. - Schreiben Sie auch GMP-SOPs für die Pharmaproduktion? Ja. Wir erstellen und überarbeiten SOPs für Produktion, Qualitätssicherung, Validierung und Vertrieb nach dem EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Band 4), mit konsistenter Terminologie und definierter Versionslenkung. Unternehmensspezifische Schreibstandards binden wir ein. - Wie stellen Sie sicher, dass die IFU zum Risikomanagement passt? Wir leiten Warnhinweise und Anweisungen direkt aus den Restrisiken der Risikoakte nach ISO 14971:2019 und den Erkenntnissen des Usability Engineering nach IEC 62366-1:2015 ab. Im Konsistenz-Review prüfen wir IFU, Risikoakte und klinische Bewertung gegeneinander und dokumentieren die Abweichungen. - Übernehmen Sie auch das Technische Dossier für IVD? Ja. Für In-vitro-Diagnostika erstellen wir die Technische Dokumentation nach IVDR (EU 2017/746) Anhang II/III. Die Anforderungen ähneln der MDR, unterscheiden sich aber in der Klassifizierung und im Leistungsnachweis; die Detailbegleitung läuft über unsere IVDR Readiness-Leistung. ## Technische Dokumentation & UDI https://theentourage.de/expertise/technische-dokumentation-udi Stand: 2026-06-17 ### Frage Wie bauen Hersteller eine MDR-konforme Technische Dokumentation, die Benannte-Stelle-Audits besteht? ### Antwort Die Technische Dokumentation nach Anhang II/III ist das zentrale Nachweispaket der Benannten Stelle; UDI nach Art. 27 und EUDAMED nach Art. 29 hängen daran. Der häufigste Befund: GSPR-Anforderungen mit generischen Querverweisen statt eines Nachweislinks auf Dokument und Seite. ### Kontext Was prüft die Benannte Stelle in der Technischen Dokumentation? Die Technische Dokumentation ist mehr als ein Dokumentenordner. Sie muss zeigen, dass ein Produkt alle Grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen aus Anhang I erfüllt, lückenlos, nachvollziehbar und mit dem Risikomanagement nach ISO 14971 als rotem Faden. - Unvollständige GSPR-Checkliste: Die Benannte Stelle erwartet für jede zutreffende Anforderung aus Anhang I den konkreten Nachweis mit Dokumententitel, Revision und relevanter Sektion. Pauschale Verweise auf das QM-System reichen nicht aus. - Fehlende Äquivalenzdemonstration oder lückenhafte klinische Evidenz: Wo eigene klinische Daten fehlen und der Äquivalenzweg genutzt wird, verlangt Anhang XIV Zugang zur Technischen Dokumentation des Äquivalenzprodukts. Ohne diesen Zugang ist der Weg versperrt. - UDI-Implementierung zu spät: UDI-DI und UDI-PI müssen auf Etikett und Verpackung, im Gerät selbst (bei implantierbaren Produkten) und in EUDAMED vorhanden sein. Nachrüstung am Ende des Zertifizierungsprozesses ist aufwändig und verzögert die Markteinführung. - Lebendige Dokumentation statt einmalige Erstellung: Technische Dokumentation ist kein Projekt, das mit der CE-Kennzeichnung abgeschlossen ist. Änderungsmanagement, PMS-Erkenntnisse und Neubewertungen nach Art. 61 müssen den Dokumentstand aktuell halten. ### Normen und Verordnungen - EU 2017/745 (MDR) - MDR Anhang I (Grundlegende Sicherheits- und Leistungsanforderungen, GSPR) - MDR Anhang II (Technische Dokumentation) - MDR Anhang III (Zusammenfassung über Sicherheit und klinische Leistung) - MDR Art. 10 (Allgemeine Herstellerpflichten) - MDR Art. 27 (UDI-System) - MDR Art. 29 (Registrierung von Geräten in EUDAMED) - ISO 13485:2016 (QM-System) - ISO 14971 (Risikomanagement) ### Häufige Fragen - Was muss die Technische Dokumentation nach Anhang II enthalten? Anhang II MDR gliedert die Technische Dokumentation in: Gerätebeschreibung und -spezifikation (einschließlich Zubehör und Varianten), vom Hersteller bereitzustellende Informationen, Konstruktions- und Herstellungsinformationen, Grundlegende Sicherheits- und Leistungsanforderungen nach Anhang I mit vollständiger Traceability, Nutzen-Risiko-Analyse und Risikomanagement nach ISO 14971, Produkt-Verifizierung und -Validierung sowie klinische Bewertung nach Art. 61. Für Klasse-III- und implantierbare Produkte kommt der SSCP nach Anhang III hinzu. - Was ist der Unterschied zwischen Anhang II und Anhang III? Anhang II definiert den Gesamtumfang der Technischen Dokumentation: das interne Nachweispaket, das der Hersteller führt und der Benannten Stelle vorlegt. Anhang III regelt die Zusammenfassung über Sicherheit und klinische Leistung (SSCP), die für Klasse-III- und implantierbare Produkte zusätzlich erstellt, von der Benannten Stelle validiert und in EUDAMED öffentlich zugänglich gemacht werden muss. - Was ist UDI und welche Fristen gelten? UDI (Unique Device Identification) ist ein eindeutiges Identifikationssystem aus UDI-DI (statischer Geräteidentifikator, identifiziert das Modell) und UDI-PI (variabler Produktionsidentifikator, enthält Chargen-/Seriennummer und Haltbarkeitsdatum). Die MDR-Fristen: Klasse III und implantierbare Produkte seit Mai 2021, Klasse IIa und IIb seit Mai 2023, Klasse I seit Mai 2025. UDI-Daten müssen in EUDAMED eingetragen werden. - Welche Ausgabestellen für UDI sind akkreditiert? Die Europäische Kommission hat drei Ausgabestellen für UDI akkreditiert: GS1 (weltweit verbreitet, Barcode EAN/GS1-128/DataMatrix), HIBCC (insbesondere Nordamerika) und ICCBBA (Blut- und Gewebeprodukte). GS1 ist für Medizinproduktehersteller in Europa der häufigste Weg. - Wie unterscheidet sich die Technische Dokumentation für Klasse-I- von Klasse-III-Produkten? Die Grundstruktur nach Anhang II gilt für alle Klassen. Der Umfang steigt mit der Klasse: Klasse-I-Produkte ohne Benannte-Stelle-Beteiligung erstellen Technische Dokumentation und Konformitätserklärung eigenverantwortlich. Ab Klasse IIa prüft die Benannte Stelle die Dokumentation. Für Klasse III und implantierbare Produkte ist zusätzlich der SSCP nach Anhang III Pflicht, und die klinische Bewertung unterliegt strengeren Anforderungen nach Art. 61 Abs. 4. ## Zulassung ATMPs & Biologika https://theentourage.de/expertise/zulassung-atmps-biologika Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie führen Biotech-Unternehmen ein ATMP oder Biologikum durch das EMA-Verfahren zur Zulassung, ohne im CMC- oder Klassifizierungsschritt aufgehalten zu werden? ### Antwort Wir begleiten ATMPs (Zell-, Gen- und Gewebetherapien) und Biologika durch das zentralisierte EU-Verfahren: Klassifizierung, CMC-Strategie, Scientific Advice und Antrag bei der EMA. Bei kurzen Haltbarkeiten und begrenzten Freigabetests entscheidet die Herstell- und Charakterisierungsstrategie, ob das Dossier den Bewertungsschleifen standhält. ### Kontext Welche regulatorischen Besonderheiten gelten für ATMPs und Biologika? ATMPs und Biologika unterliegen den strengsten Anforderungen der Arzneimittelregulatorik. - Die ATMP-Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 definiert die Produktklassen Gentherapeutikum, somatisches Zelltherapeutikum und biotechnologisch bearbeitetes Gewebeprodukt. Die offizielle Einordnung erfolgt über das ATMP-Klassifizierungsverfahren beim Committee for Advanced Therapies (CAT) der EMA. - ATMPs sind dem zentralisierten Zulassungsverfahren nach Verordnung (EG) Nr. 726/2004 verpflichtend zugewiesen; eine rein nationale Zulassung ist nicht möglich. Die wissenschaftliche Bewertung läuft über das CAT, bevor das CHMP seine Empfehlung ausspricht. - Die GMP-Anforderungen weichen wesentlich von der konventionellen Pharmaproduktion ab. Für ATMPs gelten die eigenständigen GMP-Leitlinien in EudraLex Volume 4, Part IV; für Biologika ist GMP Annex 2 maßgeblich, für Prüfpräparate in der klinischen Phase die GMP-Anforderungen für Investigational Medicinal Products. Im Vordergrund stehen Sterilität und die durchgängige Rückverfolgbarkeit vom Ausgangsmaterial bis zum Endprodukt. - Die Hospital Exemption nach Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 erlaubt nicht routinemäßig hergestellte ATMPs unter nationaler Genehmigung außerhalb der zentralen Zulassung. Sie ist eng begrenzt und in jedem Mitgliedstaat unterschiedlich geregelt; in Deutschland ist das Paul-Ehrlich-Institut zuständig. ### Normen und Verordnungen - Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 (ATMP-Verordnung) - Verordnung (EG) Nr. 726/2004 (zentralisiertes Zulassungsverfahren) - Richtlinie 2001/83/EG (Gemeinschaftskodex Humanarzneimittel) - EudraLex Volume 4, Part IV (GMP-Leitlinien speziell für ATMPs) - EudraLex Volume 4, GMP Annex 2 (Herstellung biologischer Wirkstoffe und Arzneimittel) - EudraLex Volume 4, GMP für Prüfpräparate (Annex 13 / Leitlinie nach Verordnung (EU) Nr. 536/2014) - EMA Committee for Advanced Therapies (CAT) ### Häufige Fragen - Was ist ein ATMP? Advanced Therapy Medicinal Products sind Arzneimittel auf Basis von Genen, Zellen oder Geweben. Die Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 unterscheidet Gentherapeutika, somatische Zelltherapeutika und biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte. Sie unterliegen dem Arzneimittelrecht und zusätzlich den ATMP-spezifischen Anforderungen dieser Verordnung. - Welche Behörde ist für die ATMP-Zulassung zuständig? Die Zulassung läuft über das zentralisierte Verfahren bei der EMA nach Verordnung (EG) Nr. 726/2004. Die wissenschaftliche Bewertung übernimmt das Committee for Advanced Therapies (CAT), bevor das CHMP die Empfehlung ausspricht. Für die Hospital Exemption sind nationale Behörden zuständig, in Deutschland das Paul-Ehrlich-Institut. - Was ist die Hospital Exemption? Die Hospital Exemption nach Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 erlaubt die Herstellung und Anwendung nicht routinemäßig hergestellter ATMPs unter nationaler Genehmigung, ohne zentrale EMA-Zulassung. Voraussetzungen sind unter anderem die nicht routinemäßige Herstellung, die Anwendung im selben Mitgliedstaat und die individuelle ärztliche Verschreibung. Die Ausgestaltung unterscheidet sich je Mitgliedstaat. - Wie unterscheidet sich GMP für ATMPs von konventioneller GMP? Für ATMPs gelten die eigenständigen GMP-Leitlinien in EudraLex Volume 4 Part IV; GMP Annex 2 ist für biologische Wirkstoffe und Arzneimittel maßgeblich, für Prüfpräparate in der klinischen Phase die GMP-Anforderungen für Investigational Medicinal Products. Besonderheiten sind die häufig unverzichtbare sterile Herstellung, kurze Haltbarkeiten, begrenzte Testmöglichkeiten vor der Freigabe und die durchgängige Rückverfolgbarkeit von Zell- oder Gewebe-Ausgangsmaterial bis zum Endprodukt. - Können ATMPs national zugelassen werden? Nein. ATMPs sind dem zentralisierten Verfahren nach Verordnung (EG) Nr. 726/2004 verpflichtend zugewiesen, eine rein nationale Zulassung ist nicht vorgesehen. Außerhalb der zentralen Zulassung besteht nur die eng begrenzte Hospital Exemption nach Verordnung (EG) Nr. 1394/2007. ## GMP-Beratung (Good Manufacturing Practice) https://theentourage.de/expertise/good-manufacturing-practice Stand: 2026-08-26 ### Frage Was leistet eine GMP-Compliance-Beratung, wenn Pharma- und Biotech-Hersteller ihre Herstellung nach EU-GMP-Leitfaden und 21 CFR 211 so aufbauen müssen, dass sie einer Behördeninspektion standhält? ### Antwort Unsere GMP-Beratung (Good Manufacturing Practice) begleitet Hersteller von Arzneimitteln, Wirkstoffen und sterilen Produkten beim Aufbau GMP-konformer Produktion nach EU-GMP-Leitfaden und 21 CFR Part 210/211. Solange Abweichungs-, CAPA- und Change-Control-System nicht ineinandergreifen, fällt jede Lücke erst in der Inspektion auf, wenn die Zeit zur Nachbesserung fehlt. ### Kontext Welche Anforderungen stellt GMP an Hersteller in der Praxis? Good Manufacturing Practice nach dem EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Volume 4) und 21 CFR Part 210/211 ist für Hersteller von Arzneimitteln, Wirkstoffen und sterilen Produkten verpflichtend, ebenso für CDMOs, Lohnhersteller und Importeure. - Veraltete SOPs und Spezifikationen halten mit dem aktuellen Stand des EU-GMP-Leitfadens und der ICH-Leitlinien nicht Schritt, sodass dokumentierte und gelebte Praxis auseinanderlaufen. - Das Qualitätsmanagementsystem nach ICH Q10 ist vorhanden, aber Abweichungsmanagement, CAPA und Change Control sind nicht verknüpft; Findings werden behandelt, aber Ursachen nicht systematisch geschlossen. - Sterilherstellung wird gegen den überarbeiteten Annex 1 betrieben, ohne dass die geforderte Contamination Control Strategy als zusammenhängendes Dokument vorliegt. - Qualifizierung und Validierung nach Annex 15 werden bei Scale-up oder neuer Anlage zu spät begonnen, sodass die Prozessvalidierung den Produktionsstart ausbremst statt ihn abzusichern. ### Normen und Verordnungen - EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Volume 4) - EU-GMP-Leitfaden Teil I (Humanarzneimittel) - EU-GMP-Leitfaden Teil II (Wirkstoffe / APIs) - EU-GMP-Leitfaden Annex 1 (Herstellung steriler Arzneimittel) - EU-GMP-Leitfaden Annex 11 (Computergestützte Systeme) - EU-GMP-Leitfaden Annex 15 (Qualifizierung und Validierung) - Richtlinie (EU) 2017/1572 (GMP-Grundsätze Humanarzneimittel) - 21 CFR Part 210 (cGMP, allgemeine Grundsätze) - 21 CFR Part 211 (cGMP, Fertigarzneimittel) - ICH Q7 (GMP für Wirkstoffe) - ICH Q9 (Quality Risk Management) - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) ### Häufige Fragen - Für welche Unternehmen gilt GMP? GMP nach dem EU-GMP-Leitfaden und 21 CFR Part 210/211 ist verpflichtend für Hersteller von Arzneimitteln, Wirkstoffen (APIs), sterilen Produkten und Blutprodukten. Auch CDMOs, Lohnhersteller und Importeure unterliegen den GMP-Anforderungen; für Wirkstoffe gilt zusätzlich ICH Q7. - Wie ist der EU-GMP-Leitfaden aufgebaut und welche Teile sind relevant? Der EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Volume 4) gliedert sich in Teil I für Humanarzneimittel, Teil II für Wirkstoffe und eine Reihe von Annexen für spezifische Themen wie Sterilherstellung (Annex 1), computergestützte Systeme (Annex 11) und Validierung (Annex 15). Welche Annexe anwendbar sind, hängt von Produktart und Herstellverfahren ab. - Was ist der Unterschied zwischen GMP und GxP? GMP (Good Manufacturing Practice) ist eine Teilmenge von GxP. GxP fasst die verschiedenen Good-Practice-Regelwerke zusammen, darunter GLP für Laboratorien, GCP für klinische Studien und GDP für die Distribution. GMP nach EU-GMP-Leitfaden und 21 CFR Part 211 bezieht sich auf die eigentliche Herstellung. - Was passiert bei einer kritischen GMP-Beanstandung in der Inspektion? Eine kritische Beanstandung durch EMA oder FDA kann zur vorübergehenden Produktionssperre, zu einem Rückruf oder zur Aussetzung der Herstellerlaubnis führen. Der Pflichtweg aus der Situation ist ein strukturierter CAPA-Plan mit terminierten Maßnahmen und Ursachenanalyse, eingebettet in das Quality Risk Management nach ICH Q9. - Was unterscheidet den EU-GMP-Leitfaden von den FDA-cGMP-Anforderungen? Beide Regelwerke verfolgen dasselbe Schutzziel, unterscheiden sich aber in Struktur und Detailtiefe. Die FDA stützt sich auf 21 CFR Part 210/211, der EU-Raum auf den EU-GMP-Leitfaden mit seinen Annexen. Wer beide Märkte beliefert, muss das Qualitätsmanagementsystem so aufbauen, dass es beide Anforderungssätze gleichzeitig erfüllt; ICH Q7, Q9 und Q10 bilden dabei die gemeinsame Klammer. ## Computer System Validierung (CSV) https://theentourage.de/expertise/computer-system-validierung Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie gelingt die Computer System Validierung (CSV) GMP-konform nach GAMP 5 und EU GMP Annex 11? ### Antwort Wir begleiten die Computer System Validierung (CSV) nach GAMP 5 und EU GMP Annex 11: Systemklassifizierung, Validierungsplan, URS, IQ, OQ, PQ, Validierungsreport und Lifecycle-Pflege. Den Aufwand bestimmt die Risikoklassifizierung am Anfang: Wer ein Standardsystem wie eine Eigenentwicklung validiert, verbrennt Kapazität, die für die Datenintegrität fehlt. ### Kontext Welche Anforderungen stellen Annex 11 und 21 CFR Part 11 an computergestützte Systeme? Der EU-GMP-Leitfaden Annex 11 und die FDA 21 CFR Part 11 verlangen, dass jedes GMP-relevante IT-System nachweislich für seinen Verwendungszweck geeignet ist und seine Daten über den gesamten Lebenszyklus integer bleiben. - Risikobasierter Validierungsumfang statt Gießkanne: GAMP 5 klassifiziert Systeme von Standardsoftware bis Eigenentwicklung; ohne diese Klassifizierung wird entweder zu viel getestet oder ein kritisches System untervalidiert - beides ein Inspektions-Finding. - Vollständiges, rückverfolgbares Validierungspaket: URS, Funktionsspezifikation, Traceability Matrix, IQ, OQ und PQ müssen lückenlos verknüpft sein, sodass jede Anforderung auf einen Testnachweis zeigt - Annex 11 verlangt die durchgängige Spezifikations- und Testkette. - Datenintegrität nach ALCOA-Prinzipien: Audit Trail, Zugriffskontrolle und elektronische Unterschriften nach Annex 11 und 21 CFR Part 11 müssen technisch umgesetzt und konfiguriert sein, nicht nur in einer SOP beschrieben. - Change Control und Revalidierung im Betrieb: Software-Updates, Betriebssystem-Upgrades und Konfigurationsänderungen ohne Impact Assessment heben den validierten Zustand auf - der validierte Zustand ist ein Lebenszyklus, kein einmaliger Projektabschluss. ### Normen und Verordnungen - EU-GMP-Leitfaden Annex 11 (Computerised Systems) - FDA 21 CFR Part 11 (Electronic Records; Electronic Signatures) - GAMP 5 (ISPE Good Automated Manufacturing Practice, A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerised Systems) - EMA Q&A: Good Manufacturing Practice - Data Integrity - PIC/S PI 041 (Good Practices for Data Management and Integrity in Regulated GMP/GDP Environments) ### Häufige Fragen - Was ist GAMP 5 und welche Rolle spielt es bei der CSV? GAMP 5 (ISPE Good Automated Manufacturing Practice) ist die Branchenreferenz für die Validierung computergestützter Systeme in regulierten GxP-Umgebungen. Es liefert einen risikobasierten Ansatz: Systeme werden nach Standardisierungsgrad kategorisiert, und der Validierungsumfang richtet sich nach GxP-Kritikalität und Risiko - weniger Aufwand für Standardsysteme, mehr für konfigurierte und kundenspezifische Systeme. - Welche Systeme müssen validiert werden? Alle computergestützten Systeme, die GMP- oder GxP-relevante Daten erzeugen, verarbeiten, speichern oder übertragen - etwa LIMS, MES, eQMS, DMS, Laborsysteme sowie ERP-Systeme, soweit sie GMP-Funktionen abbilden, und Steuerungssysteme wie SCADA. Der EU-GMP-Leitfaden Annex 11 gilt für computergestützte Systeme, die Teil GMP-regulierter Tätigkeiten sind; die GAMP-5-Klassifizierung bestimmt den Umfang. - Was ist der Unterschied zwischen IQ, OQ und PQ? Die IQ (Installation Qualification) belegt, dass das System gemäß Spezifikation installiert und konfiguriert ist. Die OQ (Operational Qualification) belegt, dass es im spezifizierten Bereich wie gefordert funktioniert. Die PQ (Performance Qualification) belegt, dass das System unter realen Prozessbedingungen reproduzierbar wie vorgesehen arbeitet. - Muss nach jedem Software-Update revalidiert werden? Nicht zwingend, aber jede Änderung erfordert ein Impact Assessment im Rahmen der Change Control. Bewertet werden die betroffenen Funktionen und der mögliche Einfluss auf GxP-Daten. Daraus folgt der Revalidierungsumfang - von einer dokumentierten Bewertung ohne erneute Tests bis zu einer vollständigen OQ und PQ. Ohne diese Bewertung gilt der validierte Zustand nach Annex 11 als nicht aufrechterhalten. - Wie verhalten sich Annex 11 und 21 CFR Part 11 zueinander? Der EU-GMP-Leitfaden Annex 11 ist der europäische Standard für computergestützte Systeme, die FDA 21 CFR Part 11 die US-Anforderung an elektronische Aufzeichnungen und Unterschriften. Beide überschneiden sich stark bei Audit Trail, Zugriffskontrolle und elektronischen Unterschriften. Wer beide Märkte bedient, validiert einmal gegen die jeweils strengere Anforderung pro Themenfeld, statt zwei getrennte Validierungen zu führen. - Was bedeutet Datenintegrität im CSV-Kontext? Datenintegrität bedeutet, dass Daten über ihren Lebenszyklus vollständig, konsistent und nachvollziehbar bleiben - nach den ALCOA-Prinzipien. Im CSV-Kontext heißt das: wirksamer Audit Trail, rollenbasierte Zugriffskontrolle, gesicherte elektronische Unterschriften und überprüfbare Datenspeicherung. Die EMA-Leitlinie zur Datenintegrität und PIC/S PI 041 konkretisieren diese Erwartungen für GMP-regulierte Umgebungen. ## GxP-Audits (GMP, GLP, GCP) https://theentourage.de/expertise/gxp-audits Stand: 2026-08-02 ### Frage Wie sichern Pharma-, Biotech- und MedTech-Unternehmen ihre GxP-Compliance durch strukturierte Audits ab? ### Antwort Wir führen GxP-Audits durch (GMP, GLP, GCP): intern, bei Lieferanten und CDMOs sowie zur Inspektionsvorbereitung, gegen EU-GMP-Leitfaden, OECD-GLP-Grundsätze, ICH E6 und 21 CFR. Wirksam wird ein Audit erst durch die Verkettung: Ein Befund, der nicht in ein belastbares CAPA-System mündet, taucht in der nächsten Inspektion erneut auf. ### Kontext Welche GxP-Herausforderungen sehen Unternehmen in der Praxis? Die GxP-Regelwerke (GMP, GLP, GCP, GDP, GVP) gelten für unterschiedliche Tätigkeiten und folgen jeweils eigenen Anforderungen und Auditansätzen. In der Praxis brechen Audits weniger an einzelnen Vorschriften als an wiederkehrenden Strukturlücken auf. - Lieferanten und CDMOs werden unzureichend gegen den EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Volume 4) geprüft. Die Qualifizierung kritischer API-Produzenten und Lohnhersteller fehlt oder bleibt auf eine Fragebogen-Abfrage beschränkt, ohne Vor-Ort-Audit. - Interne GxP-Audits fehlen oder sind methodisch nicht belastbar aufgesetzt. Der nach EU-GMP-Leitfaden geforderte Selbstinspektionsprozess existiert auf dem Papier, liefert aber keine nachverfolgbaren Findings. - GxP-kritische Befunde aus vergangenen Inspektionen sind nicht vollständig behoben. Findings münden nicht in ein CAPA-System mit Wirksamkeitsprüfung und tauchen in der Folgeinspektion erneut auf. - Datenintegrität wird im Audit unterschätzt. Elektronische Aufzeichnungen nach 21 CFR Part 11 und die ALCOA-Prinzipien werden nicht systematisch gegen Audit-Trails und Zugriffsrechte geprüft. ### Normen und Verordnungen - EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Volume 4) - Richtlinie (EU) 2017/1572 (GMP-Grundsätze, ergänzt Richtlinie 2001/83/EG) - OECD-Grundsätze der Guten Laborpraxis (OECD GLP, ENV/MC/CHEM(98)17) - Richtlinie 2004/10/EG (GLP-Grundsätze) - ICH E6(R3) Good Clinical Practice - Verordnung (EU) Nr. 536/2014 (Clinical Trials Regulation) - 21 CFR Part 210/211 (cGMP for Finished Pharmaceuticals) - 21 CFR Part 11 (Electronic Records, Electronic Signatures) - ISO 13485:2016 (QM-System Medizinprodukte) ### Häufige Fragen - Was versteht man unter GxP? GxP ist ein Sammelbegriff für die regulatorischen Good-Practice-Regelwerke in Life Sciences: GMP (Herstellung, EU-GMP-Leitfaden und 21 CFR Part 211), GLP (nichtklinische Laborstudien, OECD-GLP-Grundsätze), GCP (klinische Studien, ICH E6(R3)), GDP (Distribution) und GVP (Pharmacovigilanz). Jede Kategorie hat eigene Anforderungen und einen eigenen Auditansatz. - Wer darf GxP-Audits durchführen? GxP-Audits werden intern (durch die Funktion Interne Audits beziehungsweise Selbstinspektion nach EU-GMP-Leitfaden), durch externe Auditoren oder durch Behörden durchgeführt. Lieferantenaudits führt typischerweise der Hersteller oder ein beauftragter Auditor beim Lieferanten durch. Der Auditor muss vom auditierten Bereich unabhängig und für das jeweilige Regelwerk qualifiziert sein. - Wie oft müssen GxP-Lieferantenaudits stattfinden? Die Frequenz richtet sich risikobasiert nach Kritikalität des Lieferanten. Der EU-GMP-Leitfaden verlangt eine Qualifizierung und periodische Re-Bewertung kritischer Lieferanten; neue API-Produzenten und Lohnhersteller sollten vor Erstbeauftragung und danach in risikobasierten Intervallen auditiert werden. Ein starres Einheitsintervall für alle Lieferanten erfüllt diese Anforderung nicht. - Was unterscheidet ein GxP-Audit von einer Behördeninspektion? Ein GxP-Audit ist eine freiwillige oder vertragliche Prüfung durch einen internen oder externen Auditor ohne hoheitliche Wirkung. Eine Behördeninspektion ist eine hoheitliche Prüfung durch die zuständige Behörde (etwa EMA, FDA oder BfArM) mit unmittelbaren rechtlichen Konsequenzen. Das Audit dient der Vorbereitung; die Inspektion entscheidet über Zulassungs- und Marktstatus. - Worin unterscheidet sich ein GxP-Audit von einem ISO-Audit? Ein ISO-Audit prüft ein Managementsystem gegen eine Norm wie ISO 13485:2016 oder ISO 9001. Ein GxP-Audit prüft die Einhaltung regulatorischer Good-Practice-Anforderungen (GMP, GLP, GCP). Die Auditarten überschneiden sich im QM-System, verfolgen aber unterschiedliche Prüfmaßstäbe und werden in der Regel getrennt geplant. - Wie werden Audit-Findings bewertet und nachverfolgt? Findings werden nach Schwere klassifiziert (üblicherweise kritisch, schwerwiegend, sonstig) und in ein CAPA-System überführt. Entscheidend ist die Root-Cause-Analyse und die Wirksamkeitsprüfung: Ein Befund gilt erst als geschlossen, wenn die Maßnahme nachweislich gewirkt hat. Ohne diese Anbindung wiederholt sich der Befund in der Folgeinspektion. ## CAPA Management https://theentourage.de/expertise/capa-management Stand: 2026-08-02 ### Frage Wie führen Sie ein CAPA-Management nach GMP und ISO 13485, das offene CAPAs nachhaltig schließt und ohne überfälliges Backlog durch jede Inspektion kommt? ### Antwort Wir bauen CAPA-Systeme nach ICH Q10, EU-GMP und ISO 13485:2016 auf, in denen jede Maßnahme einer Root-Cause-Analyse folgt, terminiert umgesetzt und auf Wirksamkeit geprüft wird. Ohne Ursachenanalyse entstehen Wiederholungsabweichungen und ein wachsendes Backlog überfälliger CAPAs, und dieses Muster liest jeder Inspektor als Schwäche des Qualitätssystems. ### Kontext Warum scheitern CAPA-Systeme in der Praxis? Eine CAPA ist kein Formular, sondern der Mechanismus, mit dem ein Qualitätssystem aus Abweichungen lernt. Genau an diesem Lernschritt brechen die meisten Systeme. - Symptombehandlung statt Ursachenanalyse: Wird die Root Cause nicht belastbar ermittelt, korrigiert die Maßnahme nur das Symptom. Die Abweichung kehrt zurück, und ISO 13485:2016 Abschnitt 8.5.2, in den USA über 21 CFR Part 820 (QMSR) verbindlich, verlangt ausdrücklich, dass die Ursache der Nichtkonformität ermittelt und beseitigt wird. - Überfälliges Backlog: Nicht abgeschlossene CAPAs über den geplanten Termin hinaus sind eines der häufigsten Inspektionsfindings. Ein wachsendes Backlog zeigt, dass das pharmazeutische Qualitätssystem nach EU-GMP-Leitfaden Teil I Kapitel 1 seine eigenen Maßnahmen nicht steuert. - Fehlende Wirksamkeitsprüfung: Eine CAPA gilt erst als wirksam, wenn nachgewiesen ist, dass die Ursache abgestellt wurde. Wird ohne Effectiveness Check geschlossen, fehlt der Nachweis, den ICH Q10 als Teil des CAPA-Systems erwartet. - Keine Verknüpfung mit Risiko und Trending: Ohne Anbindung an das Quality Risk Management nach ICH Q9(R1) und ohne Trending wiederkehrender Abweichungen bleibt jede CAPA ein Einzelfall, statt systematische Schwächen sichtbar zu machen. ### Normen und Verordnungen - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System), Corrective Action and Preventive Action (CAPA) System - ICH Q9(R1) (Quality Risk Management) - EU-GMP-Leitfaden Teil I Kapitel 1 (Pharmazeutisches Qualitätssystem) - EU-GMP-Leitfaden Teil I Kapitel 8 (Beanstandungen, Qualitätsmängel und Produktrückrufe) - 21 CFR Part 211 (cGMP for Finished Pharmaceuticals) - 21 CFR Part 820 (Quality Management System Regulation, QMSR, wirksam seit 2. Februar 2026; inkorporiert ISO 13485:2016 per Verweis, CAPA über Abschnitt 8.5.2 und 8.5.3) - ISO 13485:2016, Abschnitt 8.5.2 (Korrekturmaßnahmen) & 8.5.3 (Vorbeugungsmaßnahmen) - ISO 9001:2015, Abschnitt 10.2 (Nichtkonformität und Korrekturmaßnahmen) - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) ### Häufige Fragen - Was ist der Unterschied zwischen Korrektur, Korrekturmaßnahme und Vorbeugemaßnahme? Eine Korrektur (Correction) beseitigt die unmittelbar festgestellte Nichtkonformität. Eine Korrekturmaßnahme (Corrective Action) beseitigt die Ursache einer bereits aufgetretenen Nichtkonformität, damit sie nicht wiederkehrt. Eine Vorbeugemaßnahme (Preventive Action) beseitigt die Ursache einer möglichen, noch nicht aufgetretenen Nichtkonformität. ISO 13485:2016 trennt diese in den Abschnitten 8.5.2 und 8.5.3. Die Sammelbezeichnung CAPA stammt aus dem vormaligen 21 CFR 820.100; 21 CFR Part 820 (QMSR) verweist dafür seit dem 2. Februar 2026 auf eben diese beiden Abschnitte der Norm. - Was zählt als belastbare Root-Cause-Analyse? Belastbar ist eine Ursachenanalyse, wenn sie mit einer nachvollziehbaren Methodik (etwa 5-Why, Ishikawa oder Fault Tree) von Symptom und Auslöser zur eigentlichen Grundursache führt und die abgeleitete Maßnahme erkennbar an dieser Ursache ansetzt. ISO 13485:2016 Abschnitt 8.5.2, über 21 CFR Part 820 (QMSR) auch in den USA verbindlich, verlangt ausdrücklich die Ermittlung und Beseitigung der Ursache, nicht nur des Symptoms. - Wie wird die Wirksamkeit einer CAPA gemessen? Über einen Effectiveness Check gegen vorab definierte, messbare Akzeptanzkriterien, etwa das Ausbleiben der Abweichung über einen festgelegten Beobachtungszeitraum oder eine eingehaltene Prozesskennzahl. Erst wenn der Nachweis erbracht ist, dass die Ursache abgestellt wurde, gilt die CAPA als wirksam geschlossen. ICH Q10 führt diese Wirksamkeitsbewertung als Bestandteil des CAPA-Systems. - Was passiert mit offenen CAPAs in einer Inspektion? Überfällige und unzureichend dokumentierte CAPAs gehören zu den häufigsten Findings in GMP-Inspektionen und Notified-Body-Audits. Ein wachsendes Backlog wird als Hinweis gewertet, dass das pharmazeutische Qualitätssystem nach EU-GMP-Leitfaden Teil I Kapitel 1 seine eigenen Maßnahmen nicht steuert. Entscheidend sind risikobasierte Priorisierung, eingehaltene Termine und belegfähige Abschlüsse. - Gilt CAPA für Pharma und Medizinprodukte gleichermaßen? Das Prinzip ist identisch, die regulatorische Verankerung unterscheidet sich. Im Pharma- und Biotech-Umfeld folgt CAPA aus ICH Q10, dem EU-GMP-Leitfaden Teil I und 21 CFR Part 211. Für Medizinprodukte und IVD gelten ISO 13485:2016 Abschnitt 8.5.2 und 8.5.3, in den USA über 21 CFR Part 820 (QMSR, inkorporiert ISO 13485:2016) verbindlich, eingebettet in die Anforderungen von EU 2017/745 (MDR) und EU 2017/746 (IVDR). ## Inspection Readiness https://theentourage.de/expertise/inspection-readiness Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie erreichen Pharma-, Biotech- und MedTech-Hersteller dauerhafte Inspektionsbereitschaft gegenüber FDA, EMA und BfArM? ### Antwort Wir bereiten Produktionsstätten, QA-Teams und Dokumentation auf Inspektionen durch FDA, EMA, BfArM und Benannte Stellen vor: Gap-Analyse, Mock-Inspektion, Coaching und Back-Room-Support. Wer Inspection Readiness als Dauerzustand führt statt als Projekt kurz vor dem Termin, übersteht auch eine unangekündigte Inspektion ohne Hektik. ### Kontext Welche Risiken entstehen vor einer Behördeninspektion? Inspektionen durch FDA, EMA, BfArM und Benannte Stellen sind kritische Ereignisse: Findings können von schriftlichen Beanstandungen bis zu Produktionsstopp, Rückruf oder Entzug der Herstellungserlaubnis reichen. - Die GMP-Dokumentation ist lückenhaft oder nicht auf aktuellem Stand. QMS-Dokumente, Batch Records und Validierungsunterlagen müssen jederzeit den Anforderungen des EU-GMP-Leitfadens und FDA 21 CFR Part 211 entsprechen, nicht erst zum Inspektionstermin. - Datenintegrität ist nicht durchgängig nachweisbar. Behörden prüfen zunehmend die Vollständigkeit und Nachvollziehbarkeit elektronischer Aufzeichnungen nach Annex 11 des EU-GMP-Leitfadens und FDA 21 CFR Part 11. - Offene CAPAs aus früheren Audits sind nicht abgeschlossen. Ein nicht umgesetzter Korrekturmaßnahmenplan ist für Inspektoren ein direkter Hinweis auf ein schwaches Qualitätssystem. - Mitarbeiter sind nicht auf Inspektionssituationen vorbereitet. Unsichere Antworten auf Auditor-Fragen, langsame Dokumentensuche und uneinheitliche Aussagen unter Zeitdruck erzeugen Findings, die das System eigentlich nicht hergibt. - Bei MedTech und IVD fehlt die Inspektionsfähigkeit des QM-Systems nach ISO 13485:2016 sowie der Technischen Dokumentation gegenüber Benannten Stellen nach MDR (EU) 2017/745 und IVDR (EU) 2017/746. ### Normen und Verordnungen - EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Volume 4) - EU-GMP-Leitfaden Annex 11 (Computergestützte Systeme) - FDA 21 CFR Part 211 (cGMP for Finished Pharmaceuticals) - FDA 21 CFR Part 11 (Electronic Records, Electronic Signatures) - MDR (EU) 2017/745 - IVDR (EU) 2017/746 - ISO 13485:2016 (QM-System für Medizinprodukte) ### Häufige Fragen - Wie lange vor einer Inspektion sollte die Vorbereitung starten? Bei angekündigten Inspektionen durch EMA, FDA oder Benannte Stellen sollte die Vorbereitung früh beginnen, damit Lücken in Dokumentation und CAPA-Status vor dem Termin geschlossen werden. Für unangekündigte Inspektionen ist das Ziel kontinuierliche Inspektionsbereitschaft, weil ein konformes QM-System nach EU-GMP-Leitfaden und 21 CFR Part 211 jederzeit Bestand haben muss. - Was prüfen Behörden typischerweise bei einer GMP-Inspektion? QMS-Dokumentation, Batch Records, CAPA-System, Deviation Management, Validierungsunterlagen, Änderungsmanagement, Personalqualifikation und Räumlichkeiten gegen den EU-GMP-Leitfaden und FDA 21 CFR Part 211. Zunehmend stehen Datenvollständigkeit und Datenintegrität nach Annex 11 und 21 CFR Part 11 im Fokus. - Worin unterscheiden sich Audit und Inspektion? Audits werden von akkreditierten Zertifizierungsstellen oder intern durchgeführt. Inspektionen führen Behörden wie EMA, FDA und BfArM oder, im Medizinprodukte- und IVD-Bereich, Benannte Stellen nach MDR (EU) 2017/745 und IVDR (EU) 2017/746 durch; sie haben direkte regulatorische Konsequenzen bei Findings. - Was passiert nach einem kritischen Finding bei einer Inspektion? Der Hersteller muss innerhalb der behördlich gesetzten Frist einen vollständigen CAPA-Plan mit Ursachenanalyse einreichen. Bei besonders kritischen Findings kann die zuständige Behörde Maßnahmen bis hin zu Produktionsstopp, Rückruf oder Entzug der Herstellungserlaubnis anordnen. Schnelles und transparentes Handeln ist entscheidend. - Übernehmen Sie auch die Begleitung während der laufenden Inspektion? Ja. Erfahrene Berater unterstützen als Back-Room-Support während der Inspektion mit schneller Dokumentensuche, Echtzeit-Beratung und Koordination zwischen Front Room, Back Room und Behörde, damit Aussagen und Dokumente konsistent bleiben. - Gilt Inspection Readiness auch für MedTech- und IVD-Hersteller? Ja. Für Medizinprodukte und In-vitro-Diagnostika prüfen Benannte Stellen das QM-System nach ISO 13485:2016 sowie die Technische Dokumentation gegenüber MDR (EU) 2017/745 und IVDR (EU) 2017/746. Auch hier gilt: Ein dauerhaft inspektionsfähiges System ist robuster als eine kurzfristige Terminvorbereitung. ## 21 CFR Part 11 & Datenintegrität https://theentourage.de/expertise/21-cfr-part-11-datenintegritaet Stand: 2026-06-13 ### Frage Bestehen Ihre elektronischen Aufzeichnungen und Signaturen eine FDA-Datenintegritätsprüfung nach 21 CFR Part 11? ### Antwort 21 CFR Part 11 regelt elektronische Aufzeichnungen und Signaturen in GxP-Umgebungen und verlangt manipulationssichere Audit-Trails, eindeutige Authentifizierung und ALCOA+-konforme Datenintegrität. In der EU greift parallel Annex 11; wer den Audit-Trail erst zur Inspektion auswertet, findet die Lücke zeitgleich mit dem Inspektor. ### Kontext Welche Anforderungen stellen 21 CFR Part 11 und Datenintegrität an Ihre Systeme? Datenintegrität bedeutet nicht, Dokumente als PDF abzulegen. 21 CFR Part 11 verlangt beweisbare, unveränderliche Systemhistorien ab dem Zeitpunkt der Datenerstellung. - Manipulationssicherer Audit-Trail: Laufen die Audit-Trails systemseitig lückenlos mit, sind sie aktiviert und gegen nachträgliche Änderung auch durch Administratoren geschützt? 21 CFR Part 11 und Annex 11 verlangen die nachvollziehbare Aufzeichnung jeder relevanten Änderung. - Eindeutige Authentifizierung und E-Signatur: Geteilte Logins, fehlende Zuordenbarkeit und schwache Zugriffsrechte gehören zu den häufigsten Datenintegritätsbefunden. Elektronische Signaturen nach 21 CFR Part 11 müssen individuell zuordenbar, mit Name, Datum und Bedeutung der Signatur verknüpft und nicht übertragbar sein. - ALCOA+ über den gesamten Datenlebenszyklus: Von der Erstellung bis zur Langzeitarchivierung müssen Daten attributable, legible, contemporaneous, original und accurate bleiben, ergänzt um complete, consistent, enduring und available, abgestützt auf die MHRA- und FDA-Data-Integrity-Guidance. - Hybrid-Systeme und Lieferanten: Der Medienbruch zwischen Papierunterschrift und elektronischem Datensatz sowie auf SaaS- und Cloud-Infrastruktur ausgelagerte GxP-Daten müssen gegen 21 CFR Part 11, Annex 11 und EU-GMP-Leitfaden Kapitel 4 abgesichert sein. ### Normen und Verordnungen - 21 CFR Part 11 (FDA, Electronic Records; Electronic Signatures) - EU-GMP-Leitfaden Annex 11 (Computerised Systems) - EU-GMP-Leitfaden Kapitel 4 (Documentation) - GAMP 5 (ISPE, A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerised Systems) - ICH Q9 (Quality Risk Management) - MHRA 'GXP' Data Integrity Guidance and Definitions - FDA Guidance for Industry: Data Integrity and Compliance With Drug CGMP ### Häufige Fragen - Was bedeutet ALCOA+ im Kontext von 21 CFR Part 11? ALCOA+ ist der Bezugsrahmen für Datenintegrität: attributable (zuordenbar), legible (lesbar), contemporaneous (zeitnah), original und accurate (korrekt), ergänzt um complete, consistent, enduring und available. 21 CFR Part 11 und die MHRA- sowie FDA-Data-Integrity-Guidance setzen diese Prinzipien für elektronische Aufzeichnungen voraus. - Was unterscheidet 21 CFR Part 11 von EU-GMP-Leitfaden Annex 11? Beide regeln elektronische Aufzeichnungen und Signaturen in GMP-Umgebungen. 21 CFR Part 11 ist die FDA-Regelung für die USA, der EU-GMP-Leitfaden Annex 11 gilt für computergestützte Systeme in der EU. Eine risikobasierte Validierung nach GAMP 5 adressiert die Anforderungen beider Regelwerke. - Welche Datenintegritätsbefunde sind in FDA-Inspektionen typisch? Häufig sind geteilte Logins, nicht aktivierte oder fehlende Audit-Trails, Administratorrechte für reguläre Nutzer und die Möglichkeit, Rohdaten nachträglich spurlos zu überschreiben. Solche Befunde verletzen die Zuordenbarkeit und Vollständigkeit nach 21 CFR Part 11 und ALCOA+. - Wann ist ein Hybrid-System aus Papier und elektronischem Datensatz vertretbar? Ein Hybrid-System ist vertretbar, wenn der Medienbruch validiert ist, eindeutig festgelegt ist, welches Medium das Original darstellt, und die Papierunterschrift mit den digitalen Metadaten synchronisiert wird. 21 CFR Part 11 und der EU-GMP-Leitfaden Annex 11 verlangen einen klar geregelten, nachvollziehbaren Prozess. - Gilt 21 CFR Part 11 auch für MedTech und IVD? 21 CFR Part 11 gilt für elektronische Aufzeichnungen und Signaturen in allen FDA-regulierten GxP-Bereichen, also auch für Medizinprodukte- und IVD-Hersteller, die Daten in FDA-relevanten Prozessen elektronisch führen. Die Validierung der Systeme erfolgt risikobasiert nach GAMP 5. - Reicht eine bestehende Computer-System-Validierung für Part-11-Konformität aus? Eine Validierung nach GAMP 5 ist die Grundlage, deckt aber Part 11 nur ab, wenn Audit-Trail-Konfiguration, Zugriffskontrollen und E-Signatur-Mechanismen ausdrücklich geprüft und im Betrieb regelmäßig ausgewertet werden. Datenintegrität nach ALCOA+ ist ein laufender Prozess, kein einmaliger Validierungsnachweis. ## Annex 1 (Sterilherstellung) https://theentourage.de/expertise/annex-1-sterilherstellung Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie setzen Sie den revidierten EU-GMP Annex 1 in Ihrer Sterilfertigung tatsächlich um? ### Antwort Wir begleiten Hersteller steriler Arzneimittel durch den revidierten EU-GMP Annex 1: Contamination Control Strategy (CCS), Gap-Analyse gegen Grade A bis D und Aseptik-Prozesssimulation. Eine CCS, die ihre Risiken nicht logisch verknüpft, wird vom Inspektionsteam nicht als Steuerung anerkannt, sondern als Sammlung von SOPs gelesen. ### Kontext Welche Anforderungen stellt der revidierte Annex 1 an Hersteller? Der EU-GMP Annex 1 regelt die Herstellung steriler Arzneimittel. Die Revision 2022 ist im Kern seit August 2023 wirksam; einzelne Anforderungen gelten erst seit 2024. Sie verlangt erstmals eine standortübergreifende Contamination Control Strategy und verlagert den Fokus vom isolierten Monitoring auf ein zusammenhängendes Kontaminations-Risikomanagement. - Contamination Control Strategy (CCS): Der revidierte Annex 1 fordert eine übergreifende, standortbezogene Strategie, die Reinraumdesign, Personalhygiene, Material- und Personenfluss, Reinigung und Monitoring verbindet und nicht bloß bestehende SOPs zusammenfasst. - Barriere-Technologien: Der Annex 1 präferiert Isolatoren zur Trennung von Personal und Produkt. RABS (Restricted Access Barrier Systems) bleiben in Bestandsanlagen möglich, erfordern aber eine belastbare risikobasierte Begründung in der CCS. - Quality Risk Management nach ICH Q9: Entscheidungen zum Kontaminationsschutz, etwa zu Monitoring-Frequenzen, Validierungsumfängen und Interventionen, müssen auf dokumentiertem, wissenschaftlich begründetem Risikomanagement beruhen, nicht auf Konvention. - Grade-A-Bereiche und aseptische Eingriffe: Menschliche Interventionen in Grade A sind auf das Minimum zu reduzieren und in der CCS zu begründen; First Air, kontinuierliches Partikel- und Mikrobiologie-Monitoring sind verschärft. - Aseptik-Prozesssimulation (Media Fill): Die Anforderungen an die Fehleruntersuchung bei kontaminierten Einheiten und an die Verzahnung der Media Fills mit der Routinevalidierung sind erhöht. ### Normen und Verordnungen - EU-GMP-Leitfaden Annex 1 (Herstellung steriler Arzneimittel, Revision 2022) - ICH Q9 (Quality Risk Management) - ISO 14644 (Reinräume und zugehörige Reinraumbereiche) ### Häufige Fragen - Was ist die Contamination Control Strategy (CCS) konkret? Die CCS ist ein nach Annex 1 gefordertes übergreifendes Dokument, das alle Maßnahmen zur Vermeidung von Kontaminationen beschreibt und steuert. Sie fasst nicht bloß SOPs zusammen, sondern verknüpft Reinraumdesign, Material- und Personenfluss, Personalhygiene und Monitoring über das Quality Risk Management nach ICH Q9. - RABS oder Isolator: Was verlangt der Annex 1? Der revidierte Annex 1 präferiert Isolatoren, weil sie Personal und Produkt maximal trennen. Offene oder geschlossene RABS (Restricted Access Barrier Systems) bleiben in Bestandsanlagen legitim, erfordern aber eine weitreichende risikobasierte Begründung in der CCS und ein belastbares Mikrobiologie-Monitoring. - Was ändert sich für Grade-A-Bereiche durch die Revision? Die Vorgaben für First Air, für Interventionen durch das Personal und für das kontinuierliche Partikel- und Mikrobiologie-Monitoring sind verschärft. Menschliche Eingriffe in Grade A müssen auf das absolute Minimum reduziert und in der Contamination Control Strategy begründet werden. - Wie verzahnt sich der Annex 1 mit ICH Q9? Der Annex 1 fordert, dass Entscheidungen zum Kontaminationsschutz, etwa zu Monitoring-Frequenzen und Validierungsumfängen, auf formellem Quality Risk Management nach ICH Q9 beruhen. Die Risikobewertungen müssen dokumentiert, wissenschaftlich fundiert und regelmäßig aktualisiert sein. - Seit wann gilt der revidierte Annex 1? Die Revision 2022 des EU-GMP Annex 1 ist im Kern seit August 2023 verbindlich. Einzelne Anforderungen wurden erst 2024 wirksam. Bestehende Sterilfertigungen müssen ihre Contamination Control Strategy und ihr Monitoring an die revidierten Vorgaben angepasst haben. ## Complaint Management https://theentourage.de/expertise/complaint-management Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie erfassen, bewerten und schließen Sie Kundenreklamationen normkonform und lückenlos ab? ### Antwort Wir bauen ein Complaint-Management-System auf, das jede Reklamation erfasst, bewertet und dokumentiert abschließt, nach ISO 13485:2016 und der MDR (EU) 2017/745. Laufen Intake, Meldepflichtbewertung und Trending nicht in einer Prozesskette, bleibt das systematische Produktproblem hinter den Einzelfällen unentdeckt. ### Kontext Was fordern ISO 13485 und die MDR vom Reklamationsmanagement? ISO 13485:2016 und die Medical Device Regulation (EU) 2017/745 verlangen ein systematisches Complaint-Management-System, das über Kundenservice hinausgeht: Jede Reklamation muss erfasst, bewertet, dokumentiert und mit nachvollziehbarer Disposition abgeschlossen werden. - Nicht erfasste oder ohne Bewertung abgelegte Reklamationen. Abschnitt 8.2.2 der ISO 13485:2016 verlangt einen definierten Prozess für Eingang, Bewertung und Untersuchung jeder Beschwerde; eine nicht dokumentierte Reklamation ist ein direktes Audit- und Inspektions-Finding. - Fehlender Prozess zur Meldepflichtbewertung. Für jede Reklamation muss bewertet werden, ob ein meldepflichtiges schwerwiegendes Vorkommnis nach MDR Art. 87 vorliegt; ohne klare Entscheidungsregel bleibt diese Prüfung unbelegt. - Keine Trend-Analyse über Reklamationshäufigkeiten. Werden Beschwerden nur als Einzelfälle abgearbeitet, bleibt das systematische Produktproblem unsichtbar, das eine Korrektur- oder Sicherheitsmaßnahme im Feld auslösen müsste. - Reklamationen werden nicht als PMS-Datenquelle genutzt. Complaint-Daten gehören nach MDR Art. 83–86 zu den zentralen Eingangsgrößen der Post-Market Surveillance; fehlen sie, sind PMS-Plan, PSUR und PMCF-Auswertung unvollständig. - Begriffsdefinition unklar. Nach Abschnitt 3.4 der ISO 13485:2016 ist eine Beschwerde jede schriftliche, mündliche oder elektronische Mitteilung über eine Unzulänglichkeit des Produkts; ohne diese saubere Abgrenzung werden meldepflichtige Mitteilungen als reine Serviceanfragen fehlklassifiziert. ### Normen und Verordnungen - EU 2017/745 (MDR) - MDR Art. 87 (Vigilanz, Meldepflicht schwerwiegender Vorkommnisse) - MDR Art. 83–86 (Post-Market Surveillance) - ISO 13485:2016 (QM-System für Medizinprodukte) - ISO 13485:2016 Abschnitt 8.2.2 (Bearbeitung von Beschwerden) - ISO 13485:2016 Abschnitt 3.4 (Begriff der Beschwerde) ### Häufige Fragen - Was gilt als Reklamation nach ISO 13485? Nach Abschnitt 3.4 der ISO 13485:2016 ist eine Beschwerde jede schriftliche, mündliche oder elektronische Mitteilung, die eine Unzulänglichkeit eines bereits in Verkehr gebrachten Produkts in Bezug auf Identität, Qualität, Haltbarkeit, Zuverlässigkeit, Funktionssicherheit oder Leistung anzeigt, einschließlich Kennzeichnung und Gebrauchsanweisung. - Müssen alle Reklamationen untersucht werden? Jede Reklamation muss mindestens bewertet und mit dokumentierter Disposition abgeschlossen werden: ob sie begründet ist, eine Produktuntersuchung, eine CAPA oder eine Vigilanzmeldung erfordert. Abschnitt 8.2.2 der ISO 13485:2016 verlangt, dass das Unterlassen einer Untersuchung begründet und dokumentiert wird; nicht jede Reklamation führt zu einer vollständigen Untersuchung, aber jede zu einer belegten Entscheidung. - Wie hängen Reklamationen und Post-Market Surveillance zusammen? Complaint-Daten gehören nach MDR Art. 83–86 zu den zentralen Eingangsgrößen der Post-Market Surveillance. Sie fließen in den PMS-Plan, in PSUR und in PMCF-Auswertungen ein und können Änderungen an Risikoanalyse, Gebrauchsanweisung oder Produktdesign auslösen. Fehlen Reklamationsdaten, bleiben die PMS-Berichte unvollständig. - Wann ist eine Reklamation ein meldepflichtiges Vorkommnis? Maßgeblich ist die Bewertung, ob ein schwerwiegendes Vorkommnis im Sinne der MDR (EU 2017/745) vorliegt, dessen Meldepflicht sich nach Art. 87 richtet. Es gibt keinen pauschalen Schwellenwert über die Reklamationsrate; die Entscheidung stützt sich auf die Schwere der möglichen Patientengefährdung und erfordert eine dokumentierte Bewertung jeder Reklamation entlang einer definierten Entscheidungsregel. - Gilt das auch für Pharma und IVD? Das Grundprinzip (vollständige Erfassung, Bewertung und dokumentierter Abschluss jeder Reklamation) gilt branchenübergreifend. Für Medizinprodukte sind ISO 13485:2016 und die MDR (EU 2017/745) maßgeblich, für In-vitro-Diagnostika gelten die entsprechenden IVD-Anforderungen, und im pharmazeutischen Umfeld ist die Reklamationsbearbeitung Teil des Qualitätssystems mit eigener Meldepflichtbewertung. Wir richten den Prozess auf den jeweils anwendbaren Rechtsrahmen aus. - Wie schließen Sie einen bestehenden Reklamations-Backlog? Wir priorisieren offene und unvollständig dokumentierte Reklamationen nach Meldepflicht-Relevanz und Inspektionsrisiko und arbeiten sie strukturiert ab. Jede Reklamation wird mit vollständiger Untersuchungsdokumentation und nachvollziehbarer Disposition nach ISO 13485:2016 Abschnitt 8.2.2 geschlossen, sodass der Backlog in der Inspektion kein Finding mehr darstellt. ## Continuous Improvement Programs https://theentourage.de/expertise/continuous-improvement-programs Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie verankern Life-Sciences-Unternehmen eine dauerhafte Kultur der kontinuierlichen Verbesserung statt einzelner Strohfeuer-Projekte? ### Antwort Wir helfen Pharma-, Biotech-, MedTech- und IVD-Unternehmen, strukturierte Continuous-Improvement-Programme aufzubauen: mit klarem Ideen-Management, Priorisierung, Erfolgsmessung über KPIs und intern trainierten Multiplikatoren. Verbesserungen, die im GMP-Umfeld an der Freigabe vorbeilaufen, werden im Audit zum Befund statt zum Fortschritt. ### Kontext Warum verlieren Verbesserungsinitiativen in Life Sciences ihr Momentum? Viele Verbesserungsinitiativen starten stark und fallen nach wenigen Monaten in alte Muster zurück. Im regulierten Umfeld kommt eine zusätzliche Hürde hinzu: Jede Prozessänderung berührt validierte Zustände und muss durch das Change-Control-System. - Verbesserungsprojekte werden ohne klare Methodik und ohne benannte Ownership gestartet; nach Projektende fehlt die Struktur, die sie weiterträgt. - Mitarbeiter werden nicht eingebunden, Verbesserung bleibt Chefsache; ohne breite Beteiligung entsteht keine Kultur, sondern eine Einzelinitiative. - Maßnahmen werden nicht gegen KPIs gemessen; Erfolge bleiben unsichtbar und verlieren das Management-Commitment, das ISO 13485:2016 über den Management-Review ohnehin einfordert. - Der CIP-Prozess ist nicht mit dem Change-Control nach dem EU-GMP-Leitfaden verknüpft; Verbesserungen im GMP-Umfeld benötigen Impact Assessment, QA-Freigabe und gegebenenfalls Revalidierung, sonst werden sie zum Compliance-Risiko. ### Normen und Verordnungen - ISO 13485:2016 (QM-System für Medizinprodukte, Management-Review) - ISO 9001:2015 (QM-System, kontinuierliche Verbesserung) - EU-GMP-Leitfaden (Change Control / Quality Change Management) - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) ### Häufige Fragen - Was ist der Unterschied zwischen Kaizen und DMAIC? Kaizen ist ein kurzfristiger, teambasierter Ansatz für schnelle Verbesserungen, oft in einem 3- bis 5-tägigen Workshop. DMAIC ist eine strukturiertere, datengetriebene Methodik für komplexere Probleme mit längerer Laufzeit. Im Lean-Six-Sigma-Umfeld sind beide komplementär; die Wahl hängt von der Komplexität und der Datenlage des Problems ab. - Wie bindet man GMP-Anforderungen in Continuous Improvement ein? Verbesserungen im GMP-Umfeld durchlaufen das Change-Control-System nach dem EU-GMP-Leitfaden: Impact Assessment, Freigabe durch die QA und gegebenenfalls Revalidierung. Das ist beherrschbar, wenn der CIP-Prozess von Anfang an mit dem Change-Control verknüpft ist, statt Änderungen daran vorbei umzusetzen. - Wie misst man den Erfolg eines CIP-Programms? Über definierte KPIs, etwa die Anzahl umgesetzter Verbesserungsideen, realisierte Durchlaufzeitreduktion sowie den Rückgang von Abweichungen und Beanstandungen. Sichtbare Kennzahlen erzeugen Motivation und sichern die Management-Unterstützung, die ISO 13485:2016 über den Management-Review ohnehin einfordert. - Gilt Continuous Improvement nur für die Produktion oder auch für QM und Labor? Der Ansatz gilt über die Produktion hinaus. ISO 9001:2015 verankert kontinuierliche Verbesserung als Grundprinzip des QM-Systems, und ISO 13485:2016 fordert über den Management-Review die regelmäßige Bewertung der Systemwirksamkeit. CIP-Strukturen lassen sich auf QM-, Labor- und administrative Prozesse anwenden, sofern Änderungen weiterhin über das Change-Control gesteuert werden. - Warum scheitern interne Verbesserungsinitiativen so häufig nach kurzer Zeit? Häufig fehlt nach dem Projektstart die Struktur: keine klare Methodik, keine benannte Ownership und keine Messung gegen KPIs. Ohne intern trainierte Multiplikatoren und ohne Anbindung an Management-Review und Change-Control fällt die Organisation in alte Muster zurück, sobald der initiale Schwung nachlässt. ## Data Integrity Assurance https://theentourage.de/expertise/data-integrity-assurance Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie sichern Life-Sciences-Unternehmen die Datenintegrität ihrer GxP-Systeme dauerhaft nach ALCOA+-Prinzipien? ### Antwort Wir bewerten und sichern die Datenintegrität nach ALCOA+: Gap-Analyse, Audit-Trail-Review, Data-Integrity-Verfahren und die Aufarbeitung von Inspektionsbefunden. Wer die kritischen Datenflüsse und ihre ALCOA+-Schwachstellen kennt, validiert gezielt die richtigen Systeme, statt Audit-Trails zu konfigurieren, deren Lücken erst in der Inspektion auffallen. ### Kontext Warum ist Datenintegrität in Life Sciences einer der kritischsten Compliance-Bereiche? Data-Integrity-Befunde gehören seit Jahren zu den schwerwiegendsten Beanstandungen bei FDA-, EMA- und BfArM-Inspektionen. Der Grund ist strukturell: Wenn die Integrität der Daten nicht belegbar ist, verlieren auch korrekte Ergebnisse ihre Beweiskraft. - Manuell veränderbare Daten in Tabellenkalkulationen ohne Schreibschutz, Versionskontrolle und Audit Trail verstoßen gegen die ALCOA+-Prinzipien und die Datenmanagement-Anforderungen aus PIC/S PI 041. - Audit Trails in GMP-kritischen Systemen sind nicht aktiviert, nicht überprüft oder nicht gegen nachträgliche Änderung gesichert, entgegen den Anforderungen des EU-GMP-Leitfadens Annex 11 an computergestützte Systeme. - Elektronische Aufzeichnungen und Signaturen erfüllen nicht die Anforderungen aus 21 CFR Part 11 an Zugriffskontrolle, eindeutige Benutzerzuordnung und Systemvalidierung. - Die Kritikalität der Datenflüsse wird nicht risikobasiert nach ICH Q9 bewertet, sodass unkritische Systeme überreguliert und GMP-kritische Datenpfade übersehen werden. - Data-Integrity-Verhalten ist nicht in Verfahren und Training verankert, sodass Befunde wie Sammelaccounts, Retests ohne Protokollierung oder Blankoformulare im Alltag entstehen. ### Normen und Verordnungen - ALCOA+ (Attributable, Legible, Contemporaneous, Original, Accurate + Complete, Consistent, Enduring, Available) - PIC/S PI 041 (Good Practices for Data Management and Integrity in Regulated GMP/GDP Environments) - EU-GMP-Leitfaden Annex 11 (Computerised Systems) - EU-GMP-Leitfaden Kapitel 4 (Documentation) - 21 CFR Part 11 (FDA, Electronic Records; Electronic Signatures) - FDA Guidance for Industry: Data Integrity and Compliance With Drug CGMP - MHRA 'GXP' Data Integrity Guidance and Definitions - EMA Q&A: Good Manufacturing Practice, Data Integrity - ICH Q9 (Quality Risk Management) ### Häufige Fragen - Was bedeutet ALCOA+? ALCOA steht für Attributable (wer hat wann was getan), Legible (lesbar), Contemporaneous (zeitnah erfasst), Original (das Primärdokument, keine Kopie) und Accurate (korrekt). ALCOA+ ergänzt Complete, Consistent, Enduring und Available. Diese Prinzipien sind der gemeinsame Maßstab der Data-Integrity-Leitlinien von PIC/S, MHRA und FDA dafür, was eine belastbare Aufzeichnung ausmacht. - Warum sind Tabellenkalkulationen in GMP-Umgebungen problematisch? Dateien ohne Schreibschutz, Versionskontrolle und Audit Trail erlauben nachträgliche Änderungen ohne Nachvollziehbarkeit. Das verstößt gegen die ALCOA+-Prinzipien sowie die Datenmanagement-Anforderungen aus PIC/S PI 041 und ist bei FDA- und EMA-Inspektionen ein schwerwiegender Befund. Die richtige Alternative ist ein validiertes System mit Audit Trail. - Was ist 21 CFR Part 11 und für wen gilt es? 21 CFR Part 11 ist die FDA-Regelung für elektronische Aufzeichnungen und elektronische Signaturen. Sie gilt für GxP-relevante Daten, die in elektronischer Form erzeugt und gegenüber der FDA verwendet werden. Gefordert sind unter anderem Audit Trail, Zugriffskontrollen, eindeutige Benutzerzuordnung, elektronische Signaturen und Systemvalidierung. - Was sind die häufigsten Data-Integrity-Befunde bei Behördeninspektionen? Fehlende oder manipulierbare Audit Trails, Sammelaccounts ohne individuelle Zuordnung, gelöschte oder überschriebene Rohdaten, Retests ohne Protokollierung des fehlgeschlagenen Erstversuchs sowie vorausgefüllte Blankoformulare. Sie verletzen jeweils ein konkretes ALCOA+-Prinzip und werden gegen PIC/S PI 041, Annex 11 oder 21 CFR Part 11 beanstandet. - Wie grenzt sich Data Integrity Assurance von der Computer-System-Validierung ab? Die Computer-System-Validierung weist nach, dass ein System für seinen Zweck funktioniert. Data Integrity Assurance stellt sicher, dass die Daten in diesem System über ihren gesamten Lebenszyklus den ALCOA+-Prinzipien genügen, von der Erfassung über die Verarbeitung bis zur Archivierung. Beide greifen ineinander: Eine Validierung ohne Audit-Trail-Review schließt typische Data-Integrity-Lücken nicht. - Welche Rolle spielt der risikobasierte Ansatz nach ICH Q9? ICH Q9 (Quality Risk Management) liefert die Grundlage, die Datenflüsse nach Kritikalität einzustufen. So lässt sich der Aufwand auf die GMP-kritischen Systeme konzentrieren, statt jedes System gleich zu behandeln. PIC/S PI 041 verlangt ausdrücklich einen risikobasierten Umgang mit Datenmanagement und Datenintegrität. ## Deviation Management https://theentourage.de/expertise/deviation-management Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie managen Pharma- und MedTech-Hersteller Abweichungen so, dass sie GMP-konform dokumentiert und ihr Backlog inspektionssicher abgebaut wird? ### Antwort Wir bauen Deviation-Management-Systeme nach den EU-GMP-Leitlinien (EudraLex Volume 4) und ICH Q10 auf: SOP, Risiko-Triage, Root-Cause-Analyse, OOS-Handling und Trending. Der Engpass ist selten das Erfassen, sondern das fristgerechte Schließen mit belastbarer Ursachenanalyse: Die Reihenfolge aus Triage, Investigation und CAPA entscheidet über die Audit-Sicherheit. ### Kontext Welche Anforderungen stellt GMP an das Abweichungsmanagement? Eine Deviation ist jede Abweichung von einer genehmigten Anweisung, Spezifikation oder Vorgabe. Der EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Volume 4) verlangt, dass solche Abweichungen erfasst, bewertet, untersucht und dokumentiert werden. - Das pharmazeutische Qualitätssystem nach EU-GMP Kapitel 1 und ICH Q10 fordert ein dokumentiertes Verfahren, das Abweichungen bewertet, Ursachen ermittelt und Maßnahmen ableitet. Ohne risikobasierte Triage werden alle Fälle gleich behandelt, und kritische Abweichungen verlieren Priorität. - Die Tiefe der Untersuchung muss zur Kritikalität passen. ICH Q9 verlangt einen risikobasierten Ansatz; eine pauschale Root-Cause-Analyse für jeden Fall überlastet das System, eine zu flache Analyse für kritische Fälle erzeugt Findings. - Out-of-Specification-Ergebnisse (OOS) und Out-of-Trend-Ergebnisse (OOT) verlangen einen eigenen, mehrstufigen Untersuchungsprozess mit klarer Trennung zwischen Laborphase und Produktionsphase, bevor ein Ergebnis bestätigt oder verworfen wird. - Für Medizinprodukte und IVD fordert ISO 13485:2016 die Lenkung nichtkonformer Produkte und Korrekturmaßnahmen; das Abweichungsmanagement ist hier mit dem CAPA-System und der Vigilanz nach EU 2017/745 (MDR) beziehungsweise EU 2017/746 (IVDR) verzahnt. - Offene Abweichungen müssen fristgerecht geschlossen werden. Ein wachsender Backlog überfälliger Deviations ist eines der häufigsten Inspektions-Findings und ein Indikator für ein überlastetes Qualitätssystem. ### Normen und Verordnungen - EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Volume 4) - EU-GMP Kapitel 1 (Pharmazeutisches Qualitätssystem) - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) - ICH Q9 (Quality Risk Management) - ISO 13485:2016 (QM-System für Medizinprodukte) - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) - 21 CFR Part 211 (cGMP for Finished Pharmaceuticals) ### Häufige Fragen - Was ist eine Deviation im GMP-Kontext? Eine Deviation ist jede Abweichung von einer genehmigten Anweisung, Spezifikation, Vorgabe oder einem etablierten Standard. Der EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Volume 4) und EU-GMP Kapitel 1 verlangen, dass solche Abweichungen erfasst, nach Kritikalität bewertet, untersucht und dokumentiert werden, als Teil des pharmazeutischen Qualitätssystems nach ICH Q10. - Was ist der Unterschied zwischen Deviation und CAPA? Die Deviation ist das einzelne Ereignis, also die festgestellte Abweichung samt ihrer Untersuchung und Ursachenanalyse. CAPA (Corrective and Preventive Action) sind die daraus abgeleiteten Korrektur- und Vorbeugemaßnahmen, die die Ursache beseitigen und ein erneutes Auftreten verhindern. Die Deviation liefert die Ursache, das CAPA-System verfolgt die Maßnahmen samt Wirksamkeitsprüfung. - Was ist ein OOS-Ergebnis und wie wird es untersucht? Ein Out-of-Specification-Ergebnis (OOS) liegt außerhalb der festgelegten Spezifikationsgrenzen. Es durchläuft einen mehrstufigen Untersuchungsprozess mit getrennter Laborphase und Produktionsphase: Erst wird ein Laborfehler aus- oder eingeschlossen, dann gegebenenfalls eine erweiterte Untersuchung im Produktionsumfeld durchgeführt. Erst danach wird das Ergebnis bestätigt oder begründet verworfen. - Wie baut man einen Deviation-Backlog ab? Indem die offenen Abweichungen risikobasiert priorisiert und mit belastbarer Ursachenanalyse geschlossen werden, statt sie nur formal abzuhaken. Ein überfälliger Backlog ist ein häufiges Inspektions-Finding und ein Indikator für ein überlastetes Qualitätssystem nach EU-GMP Kapitel 1. Wir arbeiten den Rückstand nach Kritikalität ab und richten den laufenden Prozess so aus, dass kein neuer Backlog entsteht. - Gilt Abweichungsmanagement auch für Medizinprodukte und IVD? Ja. ISO 13485:2016 verlangt die Lenkung nichtkonformer Produkte und Korrekturmaßnahmen; das Abweichungsmanagement ist dort mit dem CAPA-System und der Vigilanz nach EU 2017/745 (MDR) beziehungsweise EU 2017/746 (IVDR) verzahnt. Die Prozesslogik aus Erfassung, risikobasierter Bewertung, Ursachenanalyse und Maßnahmenableitung bleibt dieselbe wie im GMP-Umfeld. - Was prüfen Inspektoren beim Abweichungsmanagement? Inspektoren prüfen, ob Abweichungen vollständig erfasst, fristgerecht geschlossen und mit einer Ursachenanalyse versehen sind, deren Tiefe zur Kritikalität passt. Auffällig sind überfällige Deviations, wiederkehrende gleichartige Fälle ohne wirksame CAPA und ein fehlendes Trending. Der EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Volume 4) erwartet ein lebendes System, kein reines Ablagearchiv. ## GMP-Anlagequalifizierung & CQV https://theentourage.de/expertise/gmp-anlagequalifizierung-cqv Stand: 2026-06-18 ### Frage Wie führen Sie GMP-Anlagequalifizierung und CQV bei Neubau oder Umbau so, dass die erste regulatorische Inspektion bestanden wird und der erste kommerzielle Batch termingerecht freigegeben werden kann? ### Antwort Wir planen GMP-Anlagequalifizierung und CQV von Beginn an in den Bauprojektplan ein, als parallelen Strang statt als Prüfung am Ende. Der entscheidende Schritt liegt vor dem ersten Spatenstich: Wer Akzeptanzkriterien erst nach der Bestellung definiert, macht eine Dokumentationsübung. ### Kontext Warum scheitern CQV-Programme in der Praxis? Einen GMP-Neubau auf Zeit und Budget zu liefern ist schwierig genug. Ihn durch die regulatorische Qualifizierung zu führen, während gleichzeitig Dutzende Gewerke, Lieferanten und interne Stakeholder koordiniert werden, ist der Punkt, an dem Programme kollabieren. - Keine einheitliche Qualifizierungsstrategie: Mehrere Gewerke und Lieferanten arbeiten ohne gemeinsames Dokumentationsframework und ohne abgestimmte Akzeptanzkriterien. Jeder Auftragnehmer definiert 'qualifiziert' nach eigener Logik, ohne Bezug zum gemeinsamen Qualifizierungspaket. - Entkoppelte Engineering- und QA-Dokumentation: FAT- und SAT-Records sind nicht auf IQ/OQ/PQ-Protokolle abgestimmt. Das erzwingt redundante Testläufe und verzögert die Freigabe, weil derselbe Systemnachweis in zwei verschiedenen Formaten erbracht werden muss. - Qualifizierung als nachgelagerter Schritt: Komprimierte Bauzeitpläne verführen dazu, CQV-Aktivitäten ans Ende der Bauphase zu verschieben. Wenn die Engineering-Meilensteine erreicht sind, ist die Dokumentation unvollständig, das Deviation Log unkontrolliert und die regulatorische Inspektion Wochen entfernt. - Inspection-Readiness-Lücken: Unvollständige Qualifizierungspakete, offene Abweichungen ohne CAPA und fehlende Risikobewertungen lassen Anlagen ohne Puffer in eine Pre-Approval Inspection (PAI). ### Normen und Verordnungen - EU GMP Annex 15 (Qualifizierung und Validierung, EudraLex Vol. 4) - EU GMP Annex 1 (Herstellung steriler Arzneimittel, Revision 2022) - EU GMP Leitfaden Teil I, Kapitel 4 (Dokumentation) und Kapitel 5 (Produktion) - 21 CFR Part 211 (cGMP for Finished Pharmaceuticals) - FDA Guidance for Industry, Process Validation: General Principles and Practices (Januar 2011) - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) - ISPE Baseline Guide: Commissioning and Qualification (2nd Edition) - ASTM E2500: Standard Guide for Specification, Installation and Qualification of Pharmaceutical Production Equipment - PIC/S PI 006-3: Recommendations on Validation Master Plan, Installation and Operational Qualification ### Häufige Fragen - Was umfasst ein Qualification Master Plan (QMP)? Der QMP definiert den gesamten Qualifizierungsumfang der Anlage: welche Systeme, Utilities und Prozesse zu qualifizieren sind, nach welchen Kriterien, in welcher Reihenfolge und mit welchen Verantwortlichkeiten. Er ist das zentrale Steuerungsdokument, mit dem Baufortschritt und Qualifizierungsaktivitäten synchronisiert werden. ISPE Baseline Guide und PIC/S PI 006-3 geben den inhaltlichen Rahmen vor. - Wann sollte CQV bei einem GMP-Neubau beginnen? Spätestens in der Design-Phase, idealerweise parallel zur Grundlagenplanung. Qualifizierungsanforderungen, die erst nach dem Engineering-Freeze eingebracht werden, erzeugen entweder Konstruktionsänderungen (teuer) oder Kompromisse im Qualifizierungsumfang (riskant). Frühzeitige CQV-Beteiligung verhindert beides. - Wie hängen FAT, SAT, IQ, OQ und PQ zusammen? FAT (Factory Acceptance Test) und SAT (Site Acceptance Test) sind Abnahmetests zwischen Lieferant und Auftraggeber am Equipment. IQ (Installation Qualification), OQ (Operational Qualification) und PQ (Performance Qualification) sind formale GMP-Qualifizierungsschritte. Ein sauber dokumentierter FAT kann wesentliche Teile der IQ abdecken, wenn er vorab als solche konzipiert wird. EU GMP Annex 15 und das ISPE Baseline Guide beschreiben diese Verbindung explizit. - Was prüft die Behörde bei einer Pre-Approval Inspection (PAI)? Bei einer PAI prüft die Behörde, ob die Anlage den eingereichten Zulassungsunterlagen entspricht, ob alle relevanten Systeme qualifiziert und validiert sind, ob die Dokumentation GMP-konform ist und ob das Personal die kritischen Prozessschritte beherrscht. Häufige Findings: unvollständige Qualifizierungspakete, offene Abweichungen ohne CAPA und fehlende Verbindung zwischen Prozessvalidierung und Qualifizierungsparametern. - Gilt CQV für biologische und chemisch-synthetische Produktionsanlagen gleichermaßen? Das Grundprinzip ist identisch, die Herausforderungsschwerpunkte unterscheiden sich. Sterile Fill-Finish-Anlagen für Biologika erfordern besondere Aufmerksamkeit bei HVAC, WFI, Clean Steam und Containment-Anforderungen nach Annex 1. Oral-Solid-Dosage-Anlagen haben andere kritische Utilities und Transferprozesse. Entourage hat CQV-Programme in beiden Umgebungen geführt. ## Good Laboratory Practice (GLP) https://theentourage.de/expertise/good-laboratory-practice Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie erfüllen Prüflabore die GLP-Anforderungen nach den OECD-Grundsätzen, ohne in der Behördenüberwachung beanstandet zu werden? ### Antwort Unsere GLP-Beratung begleitet Prüfeinrichtungen beim Aufbau Good-Laboratory-Practice-konformer Prozesse nach den OECD-Grundsätzen: Gap-Analyse, SOPs, Rohdaten- und Archivmanagement, Inspektionsvorbereitung. Eine Prüfeinrichtung besteht die Inspektion über die Nachweiskette von den Rohdaten bis zum Abschlussbericht, nicht über einzelne SOPs. ### Kontext Welche GLP-Anforderungen entstehen in Prüfeinrichtungen? Die OECD-Grundsätze der Guten Laborpraxis (GLP) sind für nicht-klinische Sicherheitsstudien verpflichtend, deren Ergebnisse zur Zulassung von Arzneimitteln, Medizinprodukten, Bioziden oder Chemikalien bei Behörden eingereicht werden. In der EU sind diese Grundsätze über die Richtlinie 2004/10/EG harmonisiert; in Deutschland erfolgt die Umsetzung über das Chemikaliengesetz (ChemG). - Standardarbeitsanweisungen (SOPs) fehlen, sind veraltet oder nicht GLP-konform strukturiert, sodass die tatsächliche Durchführung von der dokumentierten Methode abweicht. - Rohdatenerfassung und Audit-Trail genügen nicht den GLP-Anforderungen an Datenintegrität, insbesondere bei elektronischen Laborsystemen (LIMS) ohne validierte Nachvollziehbarkeit. - Archivierung und Probenmanagement entsprechen nicht den OECD-Grundsätzen, etwa bei Aufbewahrungsfristen, Zugriffskontrolle und Wiederauffindbarkeit der Studienunterlagen. - Die Qualitätssicherungseinheit (QAU) ist nicht ausreichend unabhängig von der Studienleitung aufgestellt oder ihre studien-, prozess- und einrichtungsbezogenen Inspektionen sind nicht lückenlos dokumentiert. - Die Rückverfolgbarkeit von den Rohdaten über die Auswertung bis zum Abschlussbericht ist unterbrochen, sodass die Behörde die Studienintegrität nicht durchgängig nachvollziehen kann. ### Normen und Verordnungen - OECD-Grundsätze der Guten Laborpraxis (GLP) - Richtlinie 2004/10/EG (Harmonisierung der GLP-Grundsätze in der EU) - Richtlinie 2004/9/EG (Inspektion und Überprüfung der Guten Laborpraxis) - Chemikaliengesetz (ChemG): nationale Umsetzung der GLP-Grundsätze in Deutschland ### Häufige Fragen - Für welche Studien gilt GLP? GLP nach den OECD-Grundsätzen gilt für nicht-klinische Sicherheitsstudien, deren Ergebnisse Behörden zur Zulassung vorgelegt werden: Toxizitätsstudien, Gentoxizitätsprüfungen, Umwelttoxizität und vergleichbare präklinische Sicherheitsprüfungen für Arzneimittel, Medizinprodukte, Biozide oder Chemikalien. Akademische Grundlagenforschung fällt nicht unter GLP. - Was ist der Unterschied zwischen GLP und GMP? GLP gilt für nicht-klinische Laborstudien zur Sicherheitsbewertung, GMP für die Herstellung von Arzneimitteln. Beide sind GxP-Regelwerke, betreffen aber unterschiedliche Tätigkeiten. Dasselbe Unternehmen kann GLP-Studien durchführen und zugleich GMP-konform produzieren; die Systeme werden getrennt geführt und getrennt überwacht. - Wer überwacht GLP in Deutschland? Die GLP-Überwachung ist in Deutschland Ländersache. Die zuständigen Landesbehörden führen die Prüfeinrichtungsinspektionen durch und erteilen die GLP-Bescheinigung. Rechtsgrundlage ist das Chemikaliengesetz (ChemG) als nationale Umsetzung der über die Richtlinie 2004/10/EG harmonisierten OECD-Grundsätze; die EU-Inspektionsanforderungen ergeben sich aus der Richtlinie 2004/9/EG. - Was sind Rohdaten nach GLP? Rohdaten sind alle originalen Aufzeichnungen und beglaubigten Kopien von Beobachtungen und Tätigkeiten einer Studie: Laborbücher, Messprotokolle, Instrument-Ausdrucke, elektronische Datensätze und Fotos. Die OECD-Grundsätze verlangen ihre vollständige, integre Aufbewahrung im Archiv; entscheidend ist die durchgängige Rückverfolgbarkeit von den Rohdaten bis zum Abschlussbericht. - Welche Rolle spielt die Qualitätssicherungseinheit (QAU)? Die OECD-Grundsätze verlangen eine von der Studiendurchführung unabhängige Qualitätssicherungseinheit. Sie führt studien-, prozess- und einrichtungsbezogene Inspektionen durch, dokumentiert diese und bestätigt in einem QAU-Statement, dass eine Studie GLP-konform durchgeführt und der Bericht die Rohdaten korrekt wiedergibt. Eine fehlende Unabhängigkeit ist ein häufiger Inspektionsbefund. - Wie hängen GLP und Computer-System-Validierung zusammen? Werden Rohdaten elektronisch erfasst oder ausgewertet, müssen die zugrunde liegenden Systeme so validiert sein, dass Datenintegrität und ein nicht manipulierbarer Audit-Trail gewährleistet sind. Bei FDA-Bezug kommen die Anforderungen an elektronische Aufzeichnungen nach 21 CFR Part 11 hinzu. GLP und Computer-System-Validierung greifen hier unmittelbar ineinander. ## ISO 13485 Zertifizierung https://theentourage.de/expertise/iso-13485-zertifizierung Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie erreichen MedTech- und IVD-Hersteller die ISO 13485 Zertifizierung ohne Verzögerung im Audit? ### Antwort Wir begleiten MedTech- und IVD-Unternehmen durch die ISO 13485:2016 Zertifizierung: Gap-Analyse, Aufbau des Qualitätsmanagementsystems, internes Audit und Zertifizierungsaudit der akkreditierten Stelle. Werden Prozesse zuerst real eingeführt und erst danach intern auditiert, beginnt das Zertifizierungsaudit ohne die Abweichungen, die sonst eine zweite Auditrunde erzwingen. ### Kontext Warum ist ISO 13485 für MedTech- und IVD-Hersteller faktisch verpflichtend? ISO 13485:2016 ist die internationale Norm für Qualitätsmanagementsysteme in der Medizinprodukteindustrie. Rechtlich ist sie keine Pflicht, praktisch jedoch die Voraussetzung für den EU-Marktzugang. - Benannte Stellen setzen ein zertifiziertes QM-System nach ISO 13485:2016 als Grundlage für die Konformitätsbewertung nach MDR (EU 2017/745) und IVDR (EU 2017/746) voraus; ohne dieses Fundament ist die CE-Zertifizierung des Produkts nicht erreichbar. - Händler, Importeure und OEM-Partner fordern den Zertifizierungsnachweis zunehmend als Bedingung für die Lieferantenqualifizierung; ohne Zertifikat gehen Ausschreibungen und Partnerschaften verloren. - Das ISO 13485:2016 QM-System verlangt den Nachweis gelebter Prozesse, nicht nur dokumentierter; die Zertifizierungsstelle prüft im Audit die tatsächliche Anwendung, nicht allein das Vorhandensein der Verfahren. - Das Risikomanagement nach ISO 14971 ist über das QM-System eng mit ISO 13485 verzahnt; ein QMS ohne belastbaren Risikomanagementprozess fällt im Audit auf. ### Normen und Verordnungen - ISO 13485:2016 (QM-System für Medizinprodukte) - ISO 9001 (allgemeines QM-System) - ISO 14971 (Risikomanagement für Medizinprodukte) - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) ### Häufige Fragen - Ist ISO 13485 gesetzlich verpflichtend? ISO 13485:2016 ist eine freiwillige Norm und keine Rechtsvorschrift. Faktisch ist sie jedoch Voraussetzung für den EU-Marktzugang, weil Benannte Stellen ein zertifiziertes QM-System nach ISO 13485 als Grundlage für die Konformitätsbewertung nach MDR (EU 2017/745) und IVDR (EU 2017/746) erwarten. - Wie lange ist das ISO 13485 Zertifikat gültig? Das Zertifikat ist drei Jahre gültig. In diesem Zeitraum finden jährliche Überwachungsaudits durch die Zertifizierungsstelle statt. Nach drei Jahren ist ein vollständiges Rezertifizierungsaudit erforderlich, um das Zertifikat zu erneuern. - Kann die ISO 13485 Zertifizierung gemeinsam mit ISO 9001 erfolgen? Ja. ISO 13485:2016 und ISO 9001 lassen sich über ein integriertes QM-System gemeinsam zertifizieren und in einem integrierten Audit prüfen. Das setzt voraus, dass das QMS von Beginn an für beide Normen aufgebaut wurde, statt sie nachträglich zusammenzuführen. - Worin unterscheidet sich ISO 13485 von ISO 9001? ISO 9001 ist die allgemeine Norm für Qualitätsmanagementsysteme über alle Branchen. ISO 13485:2016 ist die spezifische Norm für Medizinprodukte und stellt zusätzliche Anforderungen, etwa an Risikomanagement, regulatorische Konformität, Dokumentenlenkung und Rückverfolgbarkeit, die für den Marktzugang von Medizinprodukten und IVD nötig sind. - Gilt ISO 13485 auch für IVD-Hersteller? Ja. ISO 13485:2016 gilt für Hersteller von Medizinprodukten und In-vitro-Diagnostika gleichermaßen. Für IVD bildet das zertifizierte QM-System die Grundlage der Konformitätsbewertung nach der IVDR (EU 2017/746). - Brauchen wir ISO 13485 zusätzlich zur MDR-Zertifizierung? Ja. Die ISO 13485:2016 Zertifizierung des QM-Systems und die Produktzertifizierung nach MDR (EU 2017/745) sind zwei getrennte Nachweise. Das zertifizierte QMS ist die Voraussetzung, auf der die Benannte Stelle die Konformitätsbewertung des Produkts aufsetzt. ## ISO 9001 Audit https://theentourage.de/expertise/iso-9001-audit Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie bereiten sich Unternehmen auf ein ISO-9001-Zertifizierungsaudit vor und halten die Konformität über die Überwachungsaudits hinweg? ### Antwort Wir begleiten Erstzertifizierung und Rezertifizierung nach ISO 9001:2015: Gap-Analyse, Aufbau des prozessorientierten QM-Systems und Vorbereitung auf Stage-1- und Stage-2-Audit der Zertifizierungsstelle. Ein QMS, das nur zum Auditzeitpunkt aktiviert wird, fällt im ersten Überwachungsaudit auf, weil das interne Audit nach Abschnitt 9.2 keine echten Befunde produziert. ### Kontext Welche Anforderungen stellt ISO 9001:2015 an das Audit? ISO 9001:2015 ist die meistverbreitete Qualitätsmanagementnorm und in Pharma, Biotech, MedTech und IVD häufig die Basis, auf der branchenspezifische Systeme aufsetzen. Die High-Level-Structure der Revision 2015 hat den Schwerpunkt verschoben: Nicht mehr die Vollständigkeit von Dokumenten entscheidet, sondern der Nachweis, dass das System wirkt. - Risikobasiertes Denken nach Abschnitt 6.1 ist als durchgängige Logik gefordert, nicht als separates Risikoregister; die Zertifizierungsstelle prüft, ob Risiken und Chancen in die Prozesssteuerung einfließen. - Der Kontext der Organisation und die interessierten Parteien nach Abschnitt 4 müssen bestimmt und auf den Anwendungsbereich des QMS bezogen sein; dieser Einstiegspunkt jedes Audits wird häufig oberflächlich behandelt. - Das interne Audit nach Abschnitt 9.2 und die Managementbewertung nach Abschnitt 9.3 sind Wirksamkeitsnachweise: Ohne substanzielle Befunde und nachvollziehbare Management-Entscheidungen entsteht eine Lücke, die im Überwachungsaudit auffällt. - Die Steuerung extern bereitgestellter Prozesse nach Abschnitt 8.4 verlangt Bewertung und Überwachung von Lieferanten und Auftragnehmern; ein wiederkehrender Befundbereich, wenn ausgelagerte Tätigkeiten nicht erfasst sind. ### Normen und Verordnungen - ISO 9001:2015 (Qualitätsmanagementsysteme, Anforderungen) - ISO 9001:2015 Abschnitt 4 (Kontext der Organisation, interessierte Parteien) - ISO 9001:2015 Abschnitt 6.1 (Risikobasiertes Denken) - ISO 9001:2015 Abschnitt 8.4 (Steuerung extern bereitgestellter Prozesse, Produkte und Dienstleistungen) - ISO 9001:2015 Abschnitt 9.2 (Internes Audit) - ISO 9001:2015 Abschnitt 9.3 (Managementbewertung) - ISO 9001:2015 Abschnitt 10 (Verbesserung, Korrekturmaßnahmen) - ISO 13485 (QM-System für Medizinprodukte, Abgrenzung) - ISO 19011 (Leitfaden zur Auditierung von Managementsystemen) ### Häufige Fragen - Was ist der Unterschied zwischen ISO 9001 und ISO 13485? ISO 9001:2015 ist die branchenübergreifende Qualitätsmanagementnorm mit Fokus auf Kundenzufriedenheit und kontinuierliche Verbesserung. ISO 13485 ist die spezifische Norm für Medizinprodukte mit strengeren Anforderungen an Dokumentation, Rückverfolgbarkeit, Validierung und regulatorische Konformität. ISO 13485 greift viele Konzepte von ISO 9001 auf, geht aber über sie hinaus und folgt nicht der gleichen Schwerpunktsetzung auf kontinuierliche Verbesserung. - Wie läuft ein ISO-9001-Zertifizierungsaudit ab? Das Zertifizierungsaudit ist zweistufig. Im Stage-1-Audit prüft die Zertifizierungsstelle die dokumentierte Information auf Konformität mit ISO 9001:2015 und die Auditbereitschaft. Im Stage-2-Audit prüft sie die Implementierung und Wirksamkeit vor Ort durch Gespräche, Beobachtungen und Stichproben. Bei positivem Ergebnis stellt die Zertifizierungsstelle das Zertifikat aus. - Welche Anforderung bringt das risikobasierte Denken nach ISO 9001:2015? Abschnitt 6.1 verlangt, dass die Organisation Risiken und Chancen bestimmt, die sich auf die Konformität und die Kundenzufriedenheit auswirken, und Maßnahmen dazu plant. Anders als bei einem separaten Risikomanagementprozess soll dieses Denken durchgängig in die Steuerung der Prozesse einfließen. Die Zertifizierungsstelle prüft den Bezug zwischen identifizierten Risiken und der konkreten Prozesssteuerung. - Was sind häufige Abweichungen bei ISO 9001 Audits? Wiederkehrende Befundbereiche sind ein nicht durchgängig verankertes risikobasiertes Denken nach Abschnitt 6.1, interne Audits nach Abschnitt 9.2 ohne substanzielle Befunde, eine fehlende oder formale Managementbewertung nach Abschnitt 9.3 und eine unzureichende Steuerung extern bereitgestellter Prozesse nach Abschnitt 8.4. Häufig betreffen sie weniger das fehlende Dokument als den fehlenden Wirksamkeitsnachweis. - Wie greifen internes Audit und Managementbewertung ineinander? Das interne Audit nach Abschnitt 9.2 liefert objektive Nachweise zur Konformität und Wirksamkeit des QMS. Diese Ergebnisse gehen in die Managementbewertung nach Abschnitt 9.3 ein, in der die oberste Leitung über Ressourcen, Verbesserungen und Änderungen am System entscheidet. Fehlt diese Verbindung, bleibt das interne Audit folgenlos, und die Zertifizierungsstelle erkennt den Bruch in der Verbesserungslogik nach Abschnitt 10. ## ISO-Audits im Überblick https://theentourage.de/expertise/iso-audits Stand: 2026-08-11 ### Frage Welches ISO-Audit brauchen Sie: ISO 13485, ISO 9001 oder ein Mock-Audit? ### Antwort Diese Seite ordnet die ISO-Audits nach Norm und Auditart: Zertifizierung nach ISO 13485:2016, Audit nach ISO 9001:2015 und Mock-Audit als Probelauf vor der Benannten Stelle. Lieferanten- und CMO-Audits nach ISO 19011 führen wir übergreifend durch, weil sie in beiden Normwelten dieselbe Rolle spielen. ### Kontext Welche Norm und welche Auditart gelten für Ihren Fall? Die ISO 13485:2016 ist für Hersteller von Medizinprodukten und IVD unter MDR (EU 2017/745) und IVDR (EU 2017/746) faktisch die Grundlage, weil Benannte Stellen ein zertifiziertes Qualitätsmanagementsystem voraussetzen. - Hersteller von Medizinprodukten und IVD gehen den vollständigen Zertifizierungsweg nach ISO 13485:2016, von der Gap-Analyse über den QMS-Aufbau bis zu Überwachung und Rezertifizierung. Die Vertiefung dazu steht auf der Seite zur ISO 13485 Zertifizierung. - Wer ausschließlich nach ISO 9001:2015 zertifizieren will, ohne einen ISO-13485-Anteil, findet die branchenübergreifende Vertiefung auf der ISO-9001-Audit-Seite, einschließlich Kontextanalyse und risikobasiertem Denken. - Der Schritt von einem ISO 9001:2015-System zu ISO 13485:2016 wird unterschätzt, weil die strengere Risikobetrachtung, die Rückverfolgbarkeit und der regulatorische Bezug zu MDR und IVDR neu aufgebaut werden müssen. - Lieferanten, CMOs und Sterilisationsdienstleister sind unzureichend qualifiziert und kontrolliert, obwohl sie unter ISO 13485:2016 als Teil des eigenen Qualitätsmanagementsystems gelten. Diese Audits führen wir normübergreifend durch. ### Normen und Verordnungen - ISO 13485:2016 (Qualitätsmanagementsysteme für Medizinprodukte) - ISO 9001:2015 (Qualitätsmanagementsysteme) - ISO 19011 (Leitfaden zur Auditierung von Managementsystemen) - Verordnung (EU) 2017/745 (MDR) - Verordnung (EU) 2017/746 (IVDR) - ISO/IEC 27001 (abgegrenzt, siehe verwandte Seiten) ### Häufige Fragen - Was ist der Unterschied zwischen ISO 9001 und ISO 13485? Die ISO 9001:2015 ist die allgemeine Qualitätsmanagementnorm. Die ISO 13485:2016 ist spezifisch für Medizinprodukte, fordert eine strengere Risikobetrachtung und durchgängige Rückverfolgbarkeit und ist an MDR und IVDR ausgerichtet. Unternehmen mit ISO 9001:2015 unterschätzen den Aufwand für die Umstellung regelmäßig. - Wer braucht eine ISO 13485-Zertifizierung? Hersteller von Medizinprodukten und IVD benötigen unter MDR (EU 2017/745) und IVDR (EU 2017/746) ein Qualitätsmanagementsystem; Benannte Stellen setzen dafür die ISO 13485:2016 voraus. Auch Zulieferer, OEMs und Sterilisationsdienstleister sind als Teil der Lieferkette häufig betroffen. - Führen Sie auch Lieferantenaudits im Ausland durch? Ja. Wir führen Lieferanten- und CMO-Audits europaweit vor Ort durch und bieten für internationale Standorte Remote- und Hybrid-Audits nach ISO 19011 an. Die Anforderungen an die Lieferkette ergeben sich aus den Beschaffungs- und Outsourcing-Vorgaben der ISO 13485:2016. - Fällt ISO 27001 unter diese Beratung? Nein. Diese Seite behandelt die Qualitätsmanagementnormen ISO 9001:2015 und ISO 13485:2016. Audits nach ISO/IEC 27001 und GxP-Audits nach GMP, GLP und GCP grenzen wir ab und behandeln sie in eigenen Leistungen, auf die wir verlinken. ## IT-Audits & ISO 27001 https://theentourage.de/expertise/it-audits-iso-27001 Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie sichern Life-Sciences-Unternehmen mit IT-Audits nach ISO/IEC 27001 ihre Informationssysteme ab, ohne den Anschluss an GxP- und Cybersecurity-Pflichten zu verlieren? ### Antwort Wir prüfen Ihre IT-Sicherheit gegen ISO/IEC 27001, decken Lücken in Zugriffsmanagement, Incident Response und Datensicherung auf und begleiten das ISMS bis zur Zertifizierung. Die Lücke, die im Audit auffällt, entsteht dort, wo ISO/IEC 27001 endet und die Kontrollen aus Annex 11 und 21 CFR Part 11 beginnen. ### Kontext Warum ist IT-Sicherheit in Life Sciences besonders kritisch? Life-Sciences-Unternehmen sind hochattraktive Angriffsziele und unterliegen gleichzeitig strenger regulatorischer Aufsicht über ihre IT-Systeme. Klinische Daten, Zulassungsunterlagen und geistiges Eigentum haben hohen Wert, während GxP-relevante Systeme nach EU-GMP-Leitfaden Annex 11 und 21 CFR Part 11 nachweisbar kontrolliert sein müssen. - Daten und IP als Angriffsziel: Klinische Daten, Zulassungsunterlagen und Studienergebnisse sind hochwertige Ziele für Ransomware und Industriespionage. Ein Verlust gefährdet nicht nur den Betrieb, sondern auch die Datenintegrität, die nach 21 CFR Part 11 und EU-GMP-Leitfaden Annex 11 nachweisbar bleiben muss. - OT- und Produktionssysteme: GMP-kritische Produktions- und Steuerungssysteme (OT/SCADA) sind historisch gewachsen und oft nicht gegen moderne Cyberangriffe gehärtet, obwohl sie unter den Geltungsbereich des EU-GMP-Leitfadens Annex 11 fallen. - Regulatorischer Druck bei Medizinprodukten: MDR (EU) 2017/745 und IVDR (EU) 2017/746 fordern für vernetzte Produkte explizite Cybersecurity-Nachweise; MDCG 2019-16 und IEC 81001-5-1 konkretisieren die Erwartungen über den gesamten Produktlebenszyklus. - Anforderungen aus der Lieferkette: Großkunden und Partner setzen eine ISO/IEC-27001-Zertifizierung zunehmend als vertragliche Voraussetzung; zugleich verlangen GxP-Pflichten eine dokumentierte Bewertung von IT-Dienstleistern und Cloud-Anbietern. ### Normen und Verordnungen - ISO/IEC 27001 (Informationssicherheits-Managementsystem) - ISO/IEC 27001 Annex A (Kontrollen / Controls) - EU-GMP-Leitfaden Annex 11 (Computergestützte Systeme) - FDA 21 CFR Part 11 (Electronic Records; Electronic Signatures) - MDR (EU) 2017/745 (Medical Device Regulation) - IVDR (EU) 2017/746 (In-vitro-Diagnostika-Verordnung) - MDCG 2019-16 (Guidance on Cybersecurity for medical devices) - IEC 81001-5-1 (Health software, Security activities in the product life cycle) - ISO 13485 (QM-System für Medizinprodukte) - ISO 9001 (Qualitätsmanagementsysteme) ### Häufige Fragen - Was prüft ein IT-Audit nach ISO/IEC 27001? Ein ISO/IEC-27001-konformes IT-Audit bewertet das gesamte Informationssicherheits-Managementsystem: die Risikobewertungsprozesse, die implementierten Kontrollen aus Annex A, das Management-Oversight, die Incident Response, die Geschäftskontinuität und die Lieferantensicherheit. In Life Sciences kommen die GxP-relevanten Systeme nach EU-GMP-Leitfaden Annex 11 hinzu. - Ist ISO/IEC 27001 in Pharma und MedTech verpflichtend? ISO/IEC 27001 ist rechtlich nicht direkt vorgeschrieben. Regulatorisch geforderte Informationssicherheitsmaßnahmen entstehen jedoch aus dem EU-GMP-Leitfaden Annex 11 und 21 CFR Part 11 sowie für Medizinprodukte aus MDR (EU) 2017/745, MDCG 2019-16 und IEC 81001-5-1. ISO/IEC 27001 liefert dafür den strukturierten Rahmen und wird von Partnern oft vertraglich verlangt. - Wie unterscheidet sich ein IT-Audit von einem GMP-Audit? Ein GMP-Audit bewertet Qualitätssysteme, Dokumentation und Prozesse mit Blick auf die Patientensicherheit. Ein IT-Audit nach ISO/IEC 27001 fokussiert auf Informationssicherheit: Netzwerke, Zugriffsrechte, Datensicherheit und Cyber-Resilienz. Die Computer-System-Validierung im Rahmen von EU-GMP-Leitfaden Annex 11 bildet die Brücke zwischen beiden Welten. - Wie hängen ISO/IEC 27001 und 21 CFR Part 11 zusammen? 21 CFR Part 11 regelt die Vertrauenswürdigkeit elektronischer Aufzeichnungen und Signaturen, insbesondere Zugriffskontrolle, Audit Trails und Datenintegrität. Viele dieser Anforderungen lassen sich über Kontrollen aus ISO/IEC 27001 Annex A umsetzen; das ISMS allein ersetzt jedoch nicht die spezifischen GxP-Nachweise, sondern liefert das Fundament dafür. - Deckt ein ISO-27001-Zertifikat unseres Cloud-Anbieters die regulatorischen Anforderungen ab? Nein. Ein Zertifikat des Anbieters belegt dessen ISMS, nicht die für Ihre eQMS-, LIMS- oder SaaS-Anwendung relevante Verantwortungsteilung und nicht die GxP-spezifischen Funktionen nach EU-GMP-Leitfaden Annex 11. Erforderlich bleibt eine eigene, dokumentierte Lieferanten- und Cloud-Bewertung als Teil der Lieferantenqualifizierung. ## Mock-Audits https://theentourage.de/expertise/mock-audits Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie prüfen Unternehmen im Mock-Audit ihre Auditbereitschaft, bevor die Benannte Stelle oder die Behörde tatsächlich vor der Tür steht? ### Antwort Wir simulieren im Mock-Audit Zertifizierungs- und Behördenaudits mit der Prüftiefe von Benannten Stellen, EMA und FDA: Eröffnung, Dokumentenprüfung, Begehung, Mitarbeiterbefragung, Abschluss. Unter Prüfungsdruck präsentieren untrainierte Mitarbeiter korrekte Sachverhalte falsch, und das fällt nur in einer realistischen Generalprobe auf, nicht in der Selbstbewertung. ### Kontext Warum scheitern Unternehmen an Audits, obwohl sie sich vorbereitet glauben? Auditversagen hat selten eine einzelne Ursache. Es hat strukturelle Ursachen, die in der Selbstbewertung unsichtbar bleiben und erst unter dem Prüfungsdruck eines externen Auditors sichtbar werden. - Die Dokumentation ist vollständig vorhanden, aber nicht auditorsicher strukturiert und im Audit nicht sofort auffindbar. Die Norm verlangt die Nachweisbarkeit, nicht nur die Existenz des Nachweises. - Mitarbeiter beantworten Auditorfragen untrainiert: Der Sachverhalt stimmt, die Darstellung erzeugt jedoch den falschen Eindruck und provoziert Nachfragen, die zu Findings führen. - Findings und CAPAs aus früheren Audits sind nicht konsistent geschlossen; offene oder unwirksam abgeschlossene Maßnahmen wiegen in Folgeaudits schwerer als der ursprüngliche Befund. - Räumlichkeiten oder Prozesse haben sich verändert, ohne dass die Dokumentation nachgezogen wurde. Diese Lücke fällt bei der Begehung auf, nicht bei der Aktenprüfung. - Bei unangekündigten Inspektionen, wie sie unter EU-GMP und der MDR (EU) 2017/745 möglich sind, fehlt die eingeübte Routine, weil Auditbereitschaft als Projekt statt als Dauerzustand behandelt wurde. ### Normen und Verordnungen - ISO 13485:2016 (QM-Systeme für Medizinprodukte) - ISO 9001:2015 (QM-Systeme) - EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Volume 4, Teile I und II, Annexe) - ICH E6 (Good Clinical Practice) - OECD GLP (Grundsätze der Guten Laborpraxis) - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) ### Häufige Fragen - Wann ist der beste Zeitpunkt für einen Mock-Audit? Mit ausreichend Vorlauf vor dem geplanten Audit- oder Inspektionstermin, damit identifizierte Findings wirksam geschlossen werden können, bevor die externe Stelle prüft. Bei unangekündigten Inspektionen, wie sie unter dem EU-GMP-Leitfaden und der MDR (EU) 2017/745 möglich sind, sollte Auditbereitschaft ein kontinuierlicher Zustand sein und nicht erst kurz vor einem bekannten Termin hergestellt werden. - Wie realistisch ist ein Mock-Audit wirklich? Unsere Auditoren arbeiten mit denselben Checklisten, Fragetechniken und Tiefenprüfungen wie Benannte Stellen und Behörden; ein Teil von ihnen hat selbst bei Benannten Stellen oder Behörden gearbeitet. Der Mock-Audit umfasst Eröffnungsgespräch, Dokumentenprüfung, Begehung, Mitarbeiterbefragung und Abschlussgespräch und folgt damit demselben Ablauf wie ein Zertifizierungs- oder Behördenaudit. - Welche Normen und Regelwerke deckt ein Mock-Audit ab? Je nach Branche ISO 13485:2016 und ISO 9001:2015, den EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Volume 4, Teile I und II samt Annexen), Good Clinical Practice nach ICH E6 und die Grundsätze der Guten Laborpraxis (OECD GLP). Für Medizinprodukte und In-vitro-Diagnostika bezieht sich der Mock-Audit auf die Anforderungen der MDR (EU) 2017/745 beziehungsweise der IVDR (EU) 2017/746. Auch kombinierte Audits für integrierte Managementsysteme sind möglich. - Wie werden die Findings dokumentiert? Im schriftlichen Befundbericht, klassifiziert nach Critical, Major, Minor und Observation, mit Bezug zur jeweils betroffenen Anforderung der geprüften Norm und einer priorisierten CAPA-Empfehlung. Diese Klassifizierung entspricht der Logik, nach der Benannte Stellen Nichtkonformitäten bewerten, und macht den Bericht direkt an ein bestehendes CAPA-System anschlussfähig. - Was unterscheidet einen Mock-Audit von einem internen Audit? Das interne Audit nach ISO 13485:2016 ist ein eigenständiger, regelmäßig wiederkehrender Bestandteil des QM-Systems und wird in der Regel angekündigt durchgeführt. Der Mock-Audit ist eine Generalprobe für einen konkreten bevorstehenden externen Termin: in der Prüftiefe einer externen Stelle, ohne Vorwarnung an die operativen Teams und mit dem Fokus auf das Verhalten unter Prüfungsdruck. Er ersetzt das interne Audit nicht, sondern ergänzt es. ## Prozessvalidierung https://theentourage.de/expertise/prozessvalidierung Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie validieren Hersteller ihre Herstellprozesse GMP-konform über IQ, OQ und PQ? ### Antwort Wir begleiten die vollständige Prozessvalidierung, von der risikobasierten Strategie über Installation, Operational und Performance Qualification bis zum Validierungsbericht und der laufenden Prozessverifizierung. Wer kritische Prozessparameter und Akzeptanzkriterien vor der PQ festlegt, statt sie aus den Batch-Daten abzuleiten, vermeidet die Wiederholungsläufe, die Monate kosten. ### Kontext Welche Anforderungen stellt die GMP- und MedTech-Regulatorik an die Prozessvalidierung? Prozessvalidierung ist der dokumentierte Nachweis, dass ein Herstellprozess reproduzierbar ein Produkt liefert, das den vordefinierten Spezifikationen und Qualitätsattributen entspricht. Sie ist keine optionale Kür, sondern regulatorische Pflicht. - Der EU-GMP-Leitfaden, Annex 15 verlangt einen dokumentierten, risikobasierten Validierungsansatz mit Qualifizierung von Anlagen und Ausrüstung (IQ/OQ/PQ) und der Validierung des Herstellprozesses selbst; die kritischen Prozessparameter und Akzeptanzkriterien sind vorab festzulegen. - Für Wirkstoffe konkretisiert ICH Q7 die Validierungsanforderungen entlang des Herstellprozesses; das Quality Risk Management nach ICH Q9 steuert dabei Validierungsumfang und -tiefe. - ISO 13485:2016 fordert die Validierung von Prozessen, deren Ergebnis nicht vollständig durch nachgelagerte Überwachung oder End-of-Line-Prüfung verifiziert werden kann, mit definierten Akzeptanzkriterien, Methoden und Aufzeichnungen. - Das FDA-Prozessvalidierungsmodell (2011) gliedert die Validierung in drei Stufen: Process Design, Process Qualification und Continued Process Verification. Validierung endet damit nicht mit der erfolgreichen PQ, sondern wird zum laufenden Nachweis der Prozessbeherrschung. ### Normen und Verordnungen - EU-GMP-Leitfaden, Annex 15 (Qualifizierung und Validierung) - ICH Q7 (Gute Herstellungspraxis für Wirkstoffe) - ICH Q8 (Pharmaceutical Development) - ICH Q9 (Quality Risk Management) - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) - FDA Guidance for Industry: Process Validation, General Principles and Practices (2011) - ISO 13485:2016 (QM-System für Medizinprodukte) ### Häufige Fragen - Was ist Prozessvalidierung und wozu dient sie? Prozessvalidierung ist der dokumentierte Nachweis, dass ein Herstellprozess reproduzierbar ein Produkt liefert, das vordefinierten Spezifikationen und Qualitätsattributen entspricht. Sie ist nach EU-GMP, Annex 15 und für Medizinprodukte nach ISO 13485:2016 gefordert und gibt der Behörde Sicherheit, dass jede Charge kontrolliert und konsistent hergestellt wird. - Was ist der Unterschied zwischen IQ, OQ und PQ? Installation Qualification (IQ) weist die korrekte Installation von Anlagen und Ausrüstung nach, Operational Qualification (OQ) deren Funktion unter definierten Bedingungen, und Performance Qualification (PQ) die reproduzierbare Prozessleistung unter Produktionsbedingungen. Die drei Stufen sind im EU-GMP-Leitfaden, Annex 15 als Qualifizierungsschritte beschrieben. - Was unterscheidet PQ von PPQ? PQ ist der allgemeine Begriff aus der GMP- und ISO-Terminologie für die dritte Qualifizierungsstufe. PPQ (Process Performance Qualification) ist der FDA-spezifische Begriff aus der FDA Guidance for Industry: Process Validation (2011) und bezeichnet den dokumentierten Nachweis, dass der Prozess unter Produktionsbedingungen konsistent konforme Produkte liefert. - Wie viele PQ-Chargen sind notwendig? Es gibt keine verpflichtende Mindestanzahl. Der Umfang muss statistisch ausreichen, um Konsistenz nachzuweisen, und wissenschaftlich aus Prozessrisiko und -variabilität begründet sein. Das FDA-Prozessvalidierungsmodell und das Quality Risk Management nach ICH Q9 verlangen eine nachvollziehbare Herleitung statt einer pauschalen Zahl. - Was ist Continued Process Verification (CPV)? CPV ist die dritte Stufe des FDA-Prozessvalidierungsmodells (2011): das laufende Monitoring des Prozesses nach der initialen Validierung mit statistischen Methoden wie SPC und Prozesskontrollkarten. Es zeigt, dass der Prozess auch langfristig beherrscht bleibt, und ist im Pharmaceutical Quality System nach ICH Q10 verankert. - Wann ist eine Revalidierung erforderlich? Eine Revalidierung wird durch Prozessänderungen ausgelöst, die den validierten Status berühren können, etwa Änderungen an Ausrüstung, Materialien oder Prozessparametern. Welcher Revalidierungsumfang notwendig ist, ergibt sich aus einem Impact-Assessment im Rahmen des Change-Managements und des Quality Risk Management nach ICH Q9. ## QA-Audits für IT-Systeme https://theentourage.de/expertise/audits-and-qa-services-for-it-systems Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie weisen Life-Sciences-Unternehmen die QA-Compliance ihrer GxP-relevanten IT-Systeme lückenlos gegenüber der Inspektion nach? ### Antwort Wir auditieren GxP-relevante IT-Systeme aus QA-Perspektive: Validierungsstatus, IT-Vendor-Eignung, Change-Control und die Inspektionsreife des Systemportfolios. Solange Patches und Konfigurationsänderungen ohne QA-Review laufen, fällt die Lücke erst im Audit-Trail auf, also genau dann, wenn die Behörde davorsteht. ### Kontext Welche QA-Compliance-Lücken entstehen bei IT-Systemen in Life Sciences? GxP-relevante IT-Systeme wie LIMS, eQMS und MES müssen denselben Qualitätsstandards genügen wie physische Prozesse. In der Praxis wird IT-Compliance jedoch oft als reine IT-Aufgabe behandelt, ohne dass die QA-Abteilung denselben Oversight ausübt wie über Anlagen und Verfahren. - Validierungsdokumentation für GMP-Systeme ist lückenhaft oder veraltet; die nach EU-GMP-Leitfaden Annex 11 geforderte Validierung über den Lebenszyklus ist nicht durchgängig belegt. - IT-Vendor-Audits werden vernachlässigt, obwohl GMP-kritische Daten beim Dienstleister verarbeitet werden und der EU-GMP-Leitfaden Annex 11 eine Bewertung des Lieferanten und Dienstleisters fordert. - Change-Control und Incident-Management für IT-Systeme sind qualitätsseitig nicht ausreichend überwacht; Software-Updates und Patches laufen ohne ordnungsgemäßen QA-Review. - Der Audit-Trail nach 21 CFR Part 11 und Annex 11 ist nicht aktiviert, nicht überprüft oder Konfigurationsänderungen sind ohne nachvollziehbare Historie geblieben. ### Normen und Verordnungen - EU-GMP-Leitfaden Annex 11 (Computergestützte Systeme) - EU-GMP-Leitfaden Annex 15 (Qualifizierung und Validierung) - 21 CFR Part 11 (Electronic Records; Electronic Signatures) - 21 CFR Part 211 (cGMP for Finished Pharmaceuticals) - GAMP 5 (Good Automated Manufacturing Practice, ISPE) - ISO 13485:2016 (QM-System Medizinprodukte) - IEC 62304 (Software-Lebenszyklus Medizinprodukte) ### Häufige Fragen - Wer ist für die QA-Compliance von IT-Systemen verantwortlich? Die QA-Abteilung trägt die übergreifende Verantwortung für die GMP-Compliance, einschließlich der computergestützten Systeme nach EU-GMP-Leitfaden Annex 11. In der Praxis ist die Aufgabenteilung entscheidend: IT stellt Systeme bereit und betreibt sie, QA verantwortet Validierungs-Oversight und Compliance. Diese Abgrenzung sollte schriftlich festgelegt sein, weil Inspektoren die Verantwortlichkeit gezielt nachfragen. - Wie oft sollten GxP-relevante IT-Systeme auditiert werden? Kritische GMP-Systeme wie LIMS, eQMS und MES sollten in einem risikobasierten Intervall intern auditiert werden, das sich an ihrer Kritikalität orientiert. Bei wesentlichen Änderungen wie System-Upgrades oder Standortwechseln ist ein anlassbezogenes Audit erforderlich. Für IT-Dienstleister, die GMP-Daten verarbeiten, ist ein periodisches Vendor-Assessment nach EU-GMP-Leitfaden Annex 11 vorzusehen. - Was bedeutet die GAMP-5-Kategorisierung für ein IT-Audit? GAMP 5 (Good Automated Manufacturing Practice der ISPE) ordnet Software in Kategorien von Standardsoftware bis zu kundenspezifischen Anwendungen ein und steuert darüber den risikobasierten Validierungsaufwand. Im Audit prüfen wir, ob die Kategorisierung sachgerecht erfolgt ist und der Validierungsumfang dazu passt; bei Kategorie-4- und Kategorie-5-Software gehört auch der Software Development Lifecycle des Anbieters zum Prüfumfang. - Welche Rolle spielt 21 CFR Part 11 bei IT-Audits? 21 CFR Part 11 regelt elektronische Aufzeichnungen und elektronische Signaturen für FDA-regulierte Daten. Im Audit prüfen wir Audit-Trail, Zugriffskontrollen, elektronische Signaturen und die Integrität der Aufzeichnungen entlang der ALCOA-Prinzipien. Für den EU-Raum gelten die parallelen Anforderungen des EU-GMP-Leitfaden Annex 11; Systeme, die beide Märkte bedienen, müssen beiden Regelwerken genügen. - Was sind die häufigsten Findings bei IT-Audits in Life Sciences? Fehlende oder veraltete Validierungsdokumentation für GMP-Systeme, ein nicht aktivierter oder ungeprüfter Audit-Trail, fehlende QA-Beteiligung im IT-Change-Management und Vendor-Assessments ohne Qualitätsvereinbarung. Diese Punkte berühren EU-GMP-Leitfaden Annex 11 und 21 CFR Part 11 direkt und sind in Behördeninspektionen wiederkehrende Beanstandungen. - Gilt das auch für MedTech und IVD? Ja. Für Medizinprodukte- und IVD-Hersteller greifen ISO 13485:2016 für das QM-System und IEC 62304 für den Software-Lebenszyklus von Medizinproduktesoftware. Computergestützte Systeme, die qualitätsrelevante Daten verarbeiten, müssen validiert und im QM-System abgebildet sein; die QA-Audit-Logik aus dem GMP-Umfeld lässt sich auf diese Systeme übertragen. ## Qualitätsmanagement https://theentourage.de/expertise/qualitaetsmanagement Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie bauen Life-Sciences-Unternehmen ein Qualitätsmanagementsystem auf, das im Alltag steuert und nicht nur die Norm erfüllt? ### Antwort Wir implementieren, optimieren und auditieren Qualitätsmanagementsysteme (QMS) nach ISO 13485:2016, ISO 9001:2015 und den GMP-Anforderungen: Prozesslandschaft, Dokumentenlenkung, CAPA und Management-Review. Häufiger als eine fehlende SOP ist ein ungenutztes QMS: formal zertifiziert, von der Linie gemieden, weil Dokumentationsaufwand und operativer Nutzen auseinanderlaufen. ### Kontext Welche QMS-Herausforderungen entstehen in regulierten Branchen? Ein funktionierendes Qualitätsmanagementsystem ist Voraussetzung für jede regulatorische Zulassung und für jedes bestandene Audit. In der Praxis scheitert das QMS selten an fehlenden Dokumenten, sondern an der Lücke zwischen formaler Konformität und gelebter Steuerung. - Normenwahl und Geltungsbereich: ISO 13485:2016 ist für MedTech- und IVD-Hersteller die produktspezifische Grundlage und an MDR (EU 2017/745) und IVDR (EU 2017/746) ausgerichtet; ISO 9001:2015 ist die allgemeine Norm; im GMP-regulierten Pharmaumfeld gilt der EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Volume 4). Wer die falsche Grundlage wählt, baut ein System, das die regulatorischen Erwartungen nicht abdeckt. - Dokumentenlenkung und Aufzeichnungen: ISO 13485:2016 verlangt eine geregelte Lenkung von Dokumenten und Aufzeichnungen mit definierten Verantwortlichkeiten und Versionsständen; ein QMS ohne durchgängige Lenkung erzeugt im Audit reproduzierbar Findings. - CAPA und Complaint Handling als Kernprozesse: Korrektur- und Vorbeugemaßnahmen sowie der Umgang mit Reklamationen sind in ISO 13485:2016 verbindlich gefordert und im GMP-Umfeld über Abweichungs- und CAPA-Management abgebildet. Ohne wirksame Schließung bleiben sie ein Papierprozess. - Risikobasierter Ansatz: ISO 13485:2016 fordert risikobasiertes Denken über den gesamten Produktlebenszyklus; bei Medizinprodukten und IVD greift das Risikomanagement nach ISO 14971 unmittelbar in QMS-Prozesse ein. - Wachstum, M&A und Rezertifizierung: Schnelles Wachstum und Zusammenschlüsse zerreißen gewachsene Qualitätsstrukturen; auslaufende Zertifikate werden ohne Vorlauf zur Krise, weil Rezertifizierung Vorbereitung und Audit-Slots braucht. ### Normen und Verordnungen - ISO 13485:2016 (Qualitätsmanagementsysteme für Medizinprodukte) - ISO 9001:2015 (Qualitätsmanagementsysteme, Allgemeine Norm) - ISO 14971 (Anwendung des Risikomanagements auf Medizinprodukte) - EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Volume 4) - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) ### Häufige Fragen - Was ist der Unterschied zwischen ISO 9001 und ISO 13485 als QMS-Grundlage? ISO 9001:2015 ist die allgemeine Qualitätsmanagementnorm für alle Branchen. ISO 13485:2016 ist die produktspezifische Norm für Medizinprodukte- und IVD-Hersteller, fokussiert auf Produktsicherheit und risikobasiertes Vorgehen und an MDR (EU 2017/745) sowie IVDR (EU 2017/746) ausgerichtet. MedTech- und IVD-Hersteller benötigen ISO 13485:2016 als Grundlage. - Was muss ein QMS nach ISO 13485 mindestens enthalten? ISO 13485:2016 fordert unter anderem Qualitätspolitik und -ziele, Management-Review, einen risikobasierten Ansatz, CAPA, Complaint Handling, interne Audits, Lieferantenbewertung sowie eine geregelte Lenkung von Dokumenten und Aufzeichnungen. Qualitätshandbuch und SOPs bilden dafür die dokumentierte Struktur. - Worin unterscheidet sich ein QMS nach GMP von einem QMS nach ISO 13485? Im GMP-regulierten Pharma- und Biotech-Umfeld gilt der EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Volume 4) als Grundlage; er stellt Anforderungen an Pharmazeutisches Qualitätssystem, Abweichungs- und CAPA-Management, Change Control und Selbstinspektionen. ISO 13485:2016 ist demgegenüber die Medizinprodukte-Norm. Unternehmen mit Produkten in beiden Welten benötigen ein System, das beide Anforderungssätze abbildet. - Kann ein QMS für mehrere Normen gleichzeitig zertifiziert werden? Ja. Ein integriertes Managementsystem kombiniert mehrere Normen, etwa ISO 13485:2016 und ISO 9001:2015, in einer gemeinsamen Prozess- und Dokumentenstruktur. Mehrfach genutzte Anforderungen werden einmal abgebildet, und Zertifizierungsaudits lassen sich häufig kombinieren. - Wie hängt das QMS mit dem Risikomanagement nach ISO 14971 zusammen? ISO 13485:2016 verlangt einen risikobasierten Ansatz über den Produktlebenszyklus. Bei Medizinprodukten und IVD liefert das Risikomanagement nach ISO 14971 die methodische Basis; dessen Ergebnisse fließen unmittelbar in QMS-Prozesse wie Designkontrolle, CAPA und Überwachung nach Inverkehrbringen ein. ## Quality Management & Operational Excellence https://theentourage.de/expertise/quality-management-operational-excellence Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie verbinden Life-Sciences-Unternehmen Quality Management und Operational Excellence, statt auditfähiges Qualitätssystem und Effizienz gegeneinander auszuspielen? ### Antwort Wir bauen, optimieren und auditieren Qualitätssysteme nach ISO 13485:2016, ISO 9001:2015 und dem EU-GMP-Leitfaden und verbinden sie mit Lean und Six Sigma. Der Hebel liegt darin, dieselben Daten aus Abweichungen, CAPA und Kennzahlen für die Compliance und für die Verbesserung zu nutzen. ### Kontext Was unterscheidet ein steuerndes Qualitätssystem von einem dokumentierten? In regulierten Branchen ist das Qualitätssystem zugleich Voraussetzung für jede Zulassung und Hebel für die operative Leistung. Es scheitert selten an fehlenden Dokumenten, sondern an der Trennung von Compliance und Betrieb: Audit-Vorbereitung und Prozessverbesserung laufen als getrennte Initiativen, obwohl sie aus denselben Daten gespeist werden. - Normwahl und Geltungsbereich: ISO 13485:2016 ist für MedTech- und IVD-Hersteller die produktspezifische Grundlage und an MDR (EU 2017/745) und IVDR (EU 2017/746) ausgerichtet; ISO 9001:2015 ist die allgemeine Norm; im GMP-regulierten Pharma- und Biotech-Umfeld gilt der EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Volume 4). Die falsche Grundlage erzeugt ein System, das die regulatorischen Erwartungen nicht abdeckt. - Pharmazeutisches Qualitätssystem nach ICH Q10: Der EU-GMP-Leitfaden bindet ICH Q10 als Modell für ein Qualitätssystem über den gesamten Produktlebenszyklus ein, das Management-Verantwortung, kontinuierliche Verbesserung und Wissensmanagement ausdrücklich verlangt. Damit ist Verbesserung kein freiwilliges Add-on, sondern Teil der GMP-Erwartung. - Risikobasiertes Vorgehen: ISO 13485:2016 fordert risikobasiertes Denken über den Produktlebenszyklus, im Pharmaumfeld konkretisiert ICH Q9 das Quality Risk Management. Ohne Risikobasis werden Audit-Befunde und Verbesserungsmaßnahmen nicht priorisiert, sondern gleichbehandelt. - Abweichungen, CAPA und Kennzahlen als gemeinsame Datenbasis: Abweichungs- und CAPA-Daten belegen im Audit die Wirksamkeit und zeigen zugleich, wo der Prozess instabil ist. Werden beide Auswertungen getrennt geführt, verdoppelt sich der Aufwand und die Verbesserung verliert ihre belastbare Grundlage. - Operational Excellence im regulierten Rahmen: Lean- und Six-Sigma-Methoden senken Durchlaufzeiten und Fehlerquoten, müssen aber innerhalb von Change Control und Validierung bleiben. Eine Prozessänderung, die den qualifizierten Zustand nicht berücksichtigt, schafft Effizienz auf Kosten der Compliance. ### Normen und Verordnungen - ISO 13485:2016 (Qualitätsmanagementsysteme für Medizinprodukte) - ISO 9001:2015 (Qualitätsmanagementsysteme, Allgemeine Norm) - ISO 14971:2019 (Anwendung des Risikomanagements auf Medizinprodukte) - EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Volume 4) - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) - ICH Q9 (Quality Risk Management) - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) ### Häufige Fragen - Worin unterscheidet sich diese Cluster-Seite von der Seite zum Qualitätsmanagement? Die Seite Qualitätsmanagement behandelt den Aufbau und die Pflege des Qualitätssystems nach ISO 13485:2016, ISO 9001:2015 und EU-GMP-Leitfaden im Detail. Dieser Cluster fasst zusätzlich Audit- und Inspektions-Readiness sowie Operational Excellence mit Lean und Six Sigma zusammen und zeigt, wie diese Themen über eine gemeinsame Daten- und Kennzahlenbasis zusammenhängen. - Stehen Audit-Readiness und Prozesseffizienz im Widerspruch? Nein, wenn sie aus derselben Grundlage gespeist werden. Abweichungs- und CAPA-Daten belegen im Audit die Wirksamkeit des Systems und zeigen zugleich, wo Prozesse instabil sind. ICH Q10 erwartet im pharmazeutischen Qualitätssystem ohnehin kontinuierliche Verbesserung, sodass Effizienzarbeit Teil der Compliance ist und nicht im Gegensatz zu ihr steht. - Welche Rolle spielt ICH Q10 für Operational Excellence? ICH Q10 beschreibt ein pharmazeutisches Qualitätssystem über den gesamten Produktlebenszyklus und verlangt unter anderem Management-Verantwortung, kontinuierliche Verbesserung von Prozessen und Produktqualität sowie Wissensmanagement. Damit liefert es im GMP-regulierten Umfeld den Rahmen, in dem Operational-Excellence-Maßnahmen als Teil des Qualitätssystems verankert werden, nicht als separate Initiative. - Dürfen Lean- und Six-Sigma-Maßnahmen einen validierten Prozess verändern? Ja, aber nur innerhalb von Change Control und Validierung. Jede Prozessänderung an einem qualifizierten oder validierten Prozess muss über die GMP-Change-Control bewertet und der validierte Zustand erneut belegt werden. Eine Optimierung, die diesen Schritt überspringt, gefährdet die Konformität und fällt in der Inspektion auf. - Gilt der Cluster auch für Biotech und IVD? Ja. Biotech-Hersteller arbeiten überwiegend im GMP-regulierten Umfeld nach dem EU-GMP-Leitfaden, IVD-Hersteller nach ISO 13485:2016 mit Ausrichtung an der IVDR (EU 2017/746). Der gemeinsame Kern aus Qualitätssystem, Audit-Readiness und datenbasierter Verbesserung gilt über alle vier Branchen, die konkrete Normgrundlage unterscheidet sich je nach Produkt und Markt. ## Reinraum-Qualifizierung https://theentourage.de/expertise/reinraum-qualifizierung-management Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie qualifizieren Hersteller ihre Reinräume so nach ISO 14644 und EU-GMP-Leitfaden Annex 1, dass die Freigabe nicht am Monitoring-Programm scheitert? ### Antwort Wir begleiten die vollständige Reinraum-Qualifizierung nach ISO 14644-1, ISO 14644-2 und EU-GMP Annex 1: Klassifizierungs- und HVAC-Planung, IQ, OQ, PQ und validiertes Umgebungsmonitoring. Wer Probennahmestellen, Alert- und Action-Level und Trendlogik erst nach der PQ definiert, qualifiziert einen Raum, dessen laufende Überwachung im Audit nicht belegt werden kann. ### Kontext Welche Qualifizierungsanforderungen gelten für Reinräume? Reinräume in der Produktion regulierter Produkte unterliegen zwei sich ergänzenden Regelwerken: ISO 14644 für die luftgetragene Partikelreinheit und der EU-GMP-Leitfaden Annex 1 für die mikrobiologische Kontaminationskontrolle in der sterilen Herstellung. - Klassifizierung und Qualifizierung gehören zusammen: ISO 14644-1 definiert die Reinraumklassen über die Partikelkonzentration, doch der Nachweis der Eignung erfolgt über IQ, OQ und PQ. Der EU-GMP-Leitfaden Annex 15 verlangt diese qualifizierten Stufen, bevor ein Raum in der Produktion genutzt wird. - Das Monitoring muss die fortlaufende Konformität belegen, nicht nur den Zustand zum Qualifizierungszeitpunkt: ISO 14644-2 fordert ein Monitoring-Konzept, das nachweist, dass der Reinraum die klassifizierte Reinheit über den Betrieb hält. - Für sterile Arzneimittel verlangt der EU-GMP-Leitfaden Annex 1 eine Contamination Control Strategy (CCS) als übergeordnete, dokumentierte Strategie. Die Reinraum-Qualifizierung ist ein Baustein dieser CCS, kein isoliertes Projekt. - Bei MedTech- und IVD-Produktion ist die Reinraum-Infrastruktur Teil des QM-Systems nach ISO 13485:2016; die Validierung der Produktionsumgebung muss dort dokumentiert und gepflegt sein. ### Normen und Verordnungen - ISO 14644-1 (Klassifizierung der Luftreinheit nach Partikelkonzentration) - ISO 14644-2 (Monitoring zum Nachweis der fortlaufenden Konformität) - EU-GMP-Leitfaden Annex 1 (Herstellung steriler Arzneimittel, Fassung 2022) - EU-GMP-Leitfaden Annex 15 (Qualifizierung und Validierung) - ISO 13485:2016 (QM-System für Medizinprodukte) ### Häufige Fragen - Was ist der Unterschied zwischen ISO 14644 und den EU-GMP-Reinraumklassen nach Annex 1? ISO 14644-1 klassifiziert Reinräume allein nach der luftgetragenen Partikelkonzentration. Der EU-GMP-Leitfaden Annex 1 definiert für die sterile Arzneimittelherstellung Reinheitszonen, die zusätzlich mikrobiologische Grenzwerte und die Betriebszustände im Ruhezustand und im Betrieb berücksichtigen. ISO 14644 beschreibt damit die Partikelseite, Annex 1 ergänzt die mikrobiologische Kontaminationskontrolle. - Was ist eine Contamination Control Strategy (CCS)? Die CCS ist nach dem EU-GMP-Leitfaden Annex 1 die übergeordnete, dokumentierte Strategie zur Beherrschung partikulärer und mikrobiologischer Kontamination. Sie verknüpft Gebäude, HVAC, Personal, Umgebungsmonitoring und Arbeitsverfahren und bewertet deren gemeinsame Wirksamkeit. Die Reinraum-Qualifizierung ist ein Baustein dieser Strategie. - Wann muss ein Reinraum requalifiziert werden? ISO 14644-2 fordert ein Monitoring, das die fortlaufende Konformität nachweist, und periodische Überprüfungen der Klassifizierung. Über die regelmäßigen Intervalle hinaus ist eine Requalifizierung bei wesentlichen Änderungen erforderlich, etwa nach Umbauten, HVAC-Eingriffen oder geänderten Materialflüssen. Die konkreten Intervalle werden risikobasiert festgelegt und im Change Management verankert. - Worin unterscheidet sich Reinraum-Qualifizierung von Prozess- oder Sterilisationsvalidierung? Die Reinraum-Qualifizierung weist nach, dass die Produktionsumgebung die definierten Bedingungen erfüllt (Partikel, Mikrobiologie, Luftwechsel, Druck). Die Prozessvalidierung beziehungsweise Sterilisationsvalidierung weist nach, dass ein Herstell- oder Sterilisationsprozess reproduzierbar das spezifizierte Ergebnis liefert. Für sterile Produktion sind beide nach dem EU-GMP-Leitfaden Annex 1 und Annex 15 erforderlich, aber separat zu führen. - Gilt Reinraum-Qualifizierung auch für MedTech- und IVD-Hersteller? Ja. Wird ein Produkt in einer kontrollierten Umgebung gefertigt, ist deren Validierung Teil des QM-Systems nach ISO 13485:2016. Die Klassifizierung erfolgt ebenfalls nach ISO 14644-1; die Anbindung an die CCS nach dem EU-GMP-Leitfaden Annex 1 ist dort relevant, wo sterile oder partikelkritische Produkte hergestellt werden. ## State-of-the-Art Assessments https://theentourage.de/expertise/state-of-the-art-assessments Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie weisen Medizinproduktehersteller den aktuellen Stand der Technik für ihre Produkte nach MDR quellenbasiert nach? ### Antwort Wir führen quellenbasierte State-of-the-Art Assessments durch: als Grundlage für die klinische Bewertung nach MDR Anhang XIV, die Risikoakzeptanz nach ISO 14971 und die Technische Dokumentation. Die Benannte Stelle beanstandet selten die Schlussfolgerung, häufig den fehlenden Nachweis, wie sie zustande kam. ### Kontext Warum ist der Stand der Technik für MDR-Hersteller kritisch? Die MDR (EU) 2017/745 fordert in Anhang I, dass Medizinprodukte den allgemein anerkannten Stand der Technik berücksichtigen. Der Stand der Technik ist damit kein Hintergrundkapitel, sondern der Maßstab, an dem Sicherheit und Leistung gemessen werden. - Die klinische Bewertung nach Anhang XIV stützt sich auf den Stand der Technik als Referenz: Ohne aktuelle Evidenz dazu, was vergleichbare Produkte und etablierte Verfahren leisten, fehlt der Maßstab für die Bewertung; eine klinische Bewertung ohne diesen Bezug ist nicht MDR-konform. - Die Risikoakzeptanz nach ISO 14971 verlangt, Restrisiken gegen den Stand der Technik abzuwägen. Was als akzeptabel gilt, verschiebt sich mit dem technischen und klinischen Kenntnisstand; eine veraltete Bewertung hält der Risikobeurteilung nicht stand. - Die Recherche muss systematisch und reproduzierbar sein, nicht anekdotisch. Eine fehlende oder veraltete State-of-the-Art-Dokumentation ist ein wiederkehrendes Finding bei Benannten Stellen, weil sich die Quellenauswahl nicht nachvollziehen lässt. - Der Stand der Technik ist ein bewegliches Ziel: Neue harmonisierte Normen, MDCG-Leitlinien und klinische Evidenz verändern ihn laufend, weshalb die Bewertung im Rahmen der Post-Market Surveillance aktuell gehalten werden muss. ### Normen und Verordnungen - Verordnung (EU) 2017/745 (MDR) - MDR Anhang I (Grundlegende Sicherheits- und Leistungsanforderungen, GSPR) - MDR Anhang XIV (Klinische Bewertung & PMCF) - ISO 14971 (Anwendung des Risikomanagements auf Medizinprodukte) - MEDDEV 2.7/1 Rev. 4 (Leitlinie zur klinischen Bewertung) - MDCG-Leitlinien (Medical Device Coordination Group) ### Häufige Fragen - Was ist der Stand der Technik für Medizinprodukte nach MDR? Der Stand der Technik (State of the Art) ist das Niveau der technischen Möglichkeiten und des Kenntnisstandes zu einem bestimmten Zeitpunkt, das auf Basis gesicherter wissenschaftlicher und technischer Erkenntnisse für ein Produkt als angemessen gilt. Die MDR (EU) 2017/745 fordert in Anhang I, dass Produkte diesen Stand berücksichtigen; er ist damit der Maßstab für Sicherheit und Leistung. - Welche Quellen belegen den Stand der Technik? Harmonisierte Normen (EN ISO, IEC), MDCG-Leitlinien, wissenschaftliche Literatur aus anerkannten Datenbanken, Leitlinien von Fachgesellschaften, vergleichbare bereits zugelassene Produkte und klinische Register. Entscheidend ist, dass die Recherche systematisch und reproduzierbar ist und die Güte jeder Quelle bewertet wird. - Wie verknüpft sich der Stand der Technik mit der klinischen Bewertung? Der Stand der Technik ist Input für die klinische Bewertung nach MDR Anhang XIV und MEDDEV 2.7/1 Rev. 4: Er definiert, welche Sicherheits- und Leistungsstandards ein Produkt erfüllen muss. Umgekehrt fließt die klinische Evidenz aus der Bewertung in die Stand-der-Technik-Argumentation zurück, sodass beide konsistent bleiben. - Wie fließt der Stand der Technik in das Risikomanagement ein? ISO 14971 verlangt, dass die Akzeptanz von Restrisiken gegen den Stand der Technik abgewogen wird. Was als akzeptabel gilt, hängt davon ab, was vergleichbare Produkte und etablierte Verfahren erreichen; verschiebt sich der Stand der Technik, ist die Risikoakzeptanz erneut zu begründen. - Wie häufig muss der Stand der Technik aktualisiert werden? Mindestens im Rahmen des PMS-Zyklus sowie anlassbezogen, wenn neue relevante Normen, MDCG-Leitlinien oder klinische Evidenz erscheinen. Die konkrete Frequenz richtet sich nach Produktrisiko und Dynamik des jeweiligen Feldes; maßgeblich ist, dass die Technische Dokumentation den aktuellen Stand widerspiegelt. ## Manufacturing & Supply Chain Management https://theentourage.de/expertise/manufacturing-supply-chain-management Stand: 2026-06-13 ### Frage Was leistet eine Supply-Chain-Beratung, die Manufacturing und Lieferkette von der Produktion bis zur Auslieferung lieferfähig und regulatorisch konform hält? ### Antwort Unsere Supply-Chain-Beratung begleitet Manufacturing und Lieferkette von der Produktionsplanung über Beschaffung bis zur GDP-konformen Distribution, nach EU-GMP-Leitfaden und EU-GDP-Leitlinien 2013/C 343/01. Wird die Kette als eine qualifizierte Einheit gesteuert statt als getrennte Silos, gehen keine Chargen an den Übergabepunkten verloren, an denen Rückverfolgbarkeit unbemerkt bricht. ### Kontext Welche Anforderungen stellt die Kette von Produktion bis Distribution? Die Wertschöpfungskette in Life Sciences ist kostenintensiv und durchgängig reguliert. Der EU-GMP-Leitfaden verlangt, dass die Arzneimittelqualität in der Herstellung erreicht wird; die EU-GDP-Leitlinien, dass sie über Lagerung, Transport und Vertrieb bis zur Auslieferung erhalten bleibt. Für Medizinprodukte und IVD spannen die Verordnungen (EU) 2017/745 und 2017/746 mit ISO 13485:2016 denselben Bogen. - Single-Source-Abhängigkeiten für GMP-kritische Materialien: Fällt ein nicht abgesicherter Lieferant aus, steht die Produktion, und ein Wechsel ohne vollständige Qualifizierung verletzt die Anforderungen des EU-GMP-Leitfadens (EudraLex Band 4) an Ausgangsstoffe und Lieferanten. - Brüche an den Übergabepunkten zwischen Produktion, Lager, Transport und Distribution: Genau dort, wo die Ware die Beteiligten wechselt, brechen Temperaturkontrolle und Rückverfolgbarkeit, die die EU-GDP-Leitlinien 2013/C 343/01 über die gesamte Strecke verlangen. - Unqualifizierte oder lückenhaft auditierte Lieferanten und Logistikpartner: Bezug, Transport und Vertrieb dürfen nach den GDP-Leitlinien 2013/C 343/01 nur über berechtigte, qualifizierte Partner laufen, und jede Charge muss über alle Stufen lückenlos rückverfolgbar bleiben. - Fehlende Transparenz über die Tiefe der Lieferkette: Ohne Kartierung der Tier-1- und Tier-2-Lieferanten bleiben kritische Abhängigkeiten und Engpassrisiken unsichtbar, bis sie sich als Lieferengpass materialisieren. - Scale-up und Technologietransfer ohne durchgängige Validierung: Wird die Produktion hochskaliert oder verlagert, ohne den Prozess unter dem EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Band 4) neu zu validieren, entsteht eine Lücke zwischen Entwicklungs- und Produktionsmaßstab, die im Audit auffällt. ### Normen und Verordnungen - EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Band 4, Gute Herstellungspraxis für Arzneimittel) - EU-GDP-Leitlinien 2013/C 343/01 (Leitlinien für die gute Vertriebspraxis von Humanarzneimitteln) - Richtlinie 2001/83/EG (Gemeinschaftskodex für Humanarzneimittel) - Verordnung (EU) 2017/745 (MDR, Medical Device Regulation) - Verordnung (EU) 2017/746 (IVDR, In-vitro-Diagnostika-Verordnung) - ISO 13485:2016 (Qualitätsmanagementsysteme für Medizinprodukte) ### Häufige Fragen - Was umfasst Manufacturing & Supply Chain Management in Life Sciences? Die durchgängige Steuerung der Wertschöpfungskette von der Produktionsplanung über Beschaffung und Lieferantenqualifizierung bis zur GDP-konformen Distribution. Anders als reines operatives Lieferantenmanagement umfasst es die Verzahnung von Produktion, Qualitätssicherung und Logistik innerhalb des EU-GMP-Leitfadens (EudraLex Band 4) und der EU-GDP-Leitlinien 2013/C 343/01, sodass die in der Herstellung erreichte Qualität bis zur Auslieferung erhalten bleibt. - Wie unterscheiden sich GMP- und GDP-Anforderungen über die Kette? Der EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Band 4) regelt, dass die geforderte Qualität in der Herstellung erreicht wird, einschließlich Ausgangsstoffe, Lieferantenqualifizierung und Prozessvalidierung. Die EU-GDP-Leitlinien 2013/C 343/01 setzen darauf auf und regeln, dass diese Qualität über Lagerung, Transport und Vertrieb erhalten bleibt, mit Temperaturkontrolle, qualifizierten Partnern und lückenloser Rückverfolgbarkeit. Beide greifen an den Übergabepunkten ineinander. - Gilt das auch für MedTech und IVD? Ja, der gleiche Bogen über die Lieferkette gilt unter anderen Verordnungen. Für Medizinprodukte spannen die Verordnung (EU) 2017/745 (MDR) und für In-vitro-Diagnostika die Verordnung (EU) 2017/746 (IVDR) zusammen mit ISO 13485:2016 die Anforderungen an Lieferantensteuerung, Rückverfolgbarkeit sowie Lager- und Transportvorgaben des Herstellers. Die Logik bleibt gleich: kritische Anforderungen über die Kette zuerst absichern, dann an Effizienz und Kosten arbeiten. - Was ist ein Quality Agreement mit einem Lieferanten? Ein Quality Agreement ist ein bindender Vertrag zwischen Hersteller und Lieferant, der GMP-Pflichten, Qualitätskontrollen, Änderungsbenachrichtigungen, Audit-Rechte und Verantwortlichkeiten definiert. Für GMP-kritische Lieferanten ist die klare vertragliche Zuordnung dieser Pflichten nach dem EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Band 4) Voraussetzung einer belastbaren Lieferantenqualifizierung. - Wie lassen sich Lieferengpässe bei kritischen Materialien vermeiden? Durch frühzeitige Identifikation der Single-Source-Abhängigkeiten über ein Mapping der Tier-1- und Tier-2-Lieferanten, Qualifizierung alternativer Quellen über Dual-Sourcing, definierte Sicherheitsbestandsstrategien und Contingency-Pläne. Entscheidend ist, dass die Zweitquelle nach dem EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Band 4) qualifiziert ist, bevor der Engpass eintritt, da die Qualifizierung Vorlaufzeit braucht. - Worauf kommt es bei Scale-up und Technologietransfer an? Auf die durchgängige Validierung des Zielprozesses. Beim Übergang vom Entwicklungs- in den Produktionsmaßstab oder bei der Verlagerung eines Prozesses muss der Prozess am Zielmaßstab nach dem EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Band 4) neu validiert werden, mit lückenloser Transferdokumentation. Ohne diese Validierung entsteht eine Lücke zwischen den Maßstäben, die im Inspektionsaudit zu Beanstandungen führt. ## Good Distribution Practice https://theentourage.de/expertise/good-distribution-practice Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie sichern Pharma- und Biotech-Unternehmen die Good Distribution Practice (GDP) für ihre Arzneimittel über die gesamte Lieferkette ab? ### Antwort Wir begleiten Aufbau und Aufrechterhaltung der Good Distribution Practice (GDP) nach EU-Leitlinien 2013/C 343/01: Gap-Analyse, Qualifizierung der Distributionspartner und Validierung der Kühlkette. Eine nicht qualifizierte Transportstrecke oder ein nicht auditierter Zwischenhändler bricht die lückenlose Rückverfolgbarkeit, von der im Rückruffall alles abhängt. ### Kontext Welche Anforderungen stellt GDP an die Distribution? Die EU-Leitlinien für die gute Vertriebspraxis 2013/C 343/01 regeln, wie die bei der Herstellung erreichte Arzneimittelqualität bis zum Patienten erhalten bleibt. Sie setzen auf den EU-GMP-Leitfaden auf und konkretisieren die Anforderungen aus der Richtlinie 2001/83/EG für Lagerung, Transport und Vertrieb. - Qualitätssystem und benannte verantwortliche Person: Die GDP-Leitlinien 2013/C 343/01 verlangen ein dokumentiertes Qualitätssystem mit Risikomanagement und Selbstinspektionen sowie eine sachkundige verantwortliche Person für den Großhandelsbetrieb. - Temperaturkontrolle über die gesamte Strecke: Lagerung und Transport müssen die deklarierten Lagerungsbedingungen einhalten und durch Temperature Mapping und kontinuierliche Überwachung belegt werden, auch bei der Übergabe zwischen den Beteiligten. - Qualifizierung von Lieferanten und Kunden sowie Rückverfolgbarkeit: Bezug und Lieferung dürfen nur über berechtigte, qualifizierte Partner laufen; jede Charge muss über alle Stufen lückenlos rückverfolgbar sein. - Umgang mit Reklamationen, Rückrufen und Retouren: Es braucht definierte Prozesse, um betroffene Chargen sofort zu identifizieren, zu isolieren und Rückrufanweisungen über alle Stufen der Kette umzusetzen. ### Normen und Verordnungen - EU-GDP-Leitlinien 2013/C 343/01 (Leitlinien für die gute Vertriebspraxis von Humanarzneimitteln) - Richtlinie 2001/83/EG (Gemeinschaftskodex für Humanarzneimittel) - Arzneimittelgesetz (AMG) § 52a (Großhandelserlaubnis) - Verordnung über den Großhandel und die Arzneimittelvermittlung (AM-HandelsV) - EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Band 4) als Basis für die GDP-konforme Distribution ### Häufige Fragen - Wer braucht eine GDP-Großhandelserlaubnis? Alle Unternehmen, die Arzneimittel im Großhandel vertreiben, also zwischen Hersteller und Apotheke oder Krankenhaus weitervertreiben. In Deutschland ist dafür eine Großhandelserlaubnis nach § 52a AMG erforderlich, die eine GDP-konforme Betriebsstätte nach den Leitlinien 2013/C 343/01 voraussetzt. Hersteller mit eigener Distribution binden die Großhandelserlaubnis in ihren Betrieb ein. - Was ist der Unterschied zwischen GMP und GDP? Good Manufacturing Practice (GMP) gilt für die Herstellung von Arzneimitteln, Good Distribution Practice (GDP) für Lagerung und Vertrieb nach Verlassen des Herstellers. GDP nach den Leitlinien 2013/C 343/01 setzt auf den EU-GMP-Leitfaden auf: Eine GDP-konforme Distribution ist die Voraussetzung dafür, dass die in der Herstellung erreichte Qualität beim Patienten ankommt. - Was ist eine Transport-Lanestudie für ein temperatursensibles Produkt? Eine Transport-Lanestudie ist eine Validierungsstudie für Transportstrecken: Temperatursensoren werden in realen oder simulierten Transporten unter Worst-Case-Bedingungen mitgeführt und aufgezeichnet. Sie belegt, dass die deklarierten Temperaturgrenzen des Produkts über den gesamten Transport eingehalten werden, wie es die GDP-Leitlinien 2013/C 343/01 für den Transport fordern. - Wann muss ein Arzneimittelrückruf nach GDP umgesetzt werden? Rückrufe müssen nach den Leitlinien 2013/C 343/01 jederzeit unverzüglich eingeleitet werden können. Alle Stufen der Lieferkette setzen die Rückrufanweisung um und identifizieren und isolieren betroffene Chargen; der Großhändler folgt der gegebenenfalls von der zuständigen Behörde freigegebenen Rückrufmitteilung. Eine lückenlose Rückverfolgbarkeit über alle Beteiligten ist Voraussetzung dafür, dass betroffene Chargen vollständig erreicht werden. - Gilt GDP auch für Biotech-Arzneimittel und die Kühlkette? Ja. Biologische und biotechnologisch hergestellte Arzneimittel fallen ebenso unter die GDP-Leitlinien 2013/C 343/01. Da viele dieser Produkte thermolabil sind, liegt der Schwerpunkt auf der durchgängigen Temperaturkontrolle: qualifizierte Kühllagerung, validierte Transportstrecken und kontinuierliche Überwachung der deklarierten Lagerungsbedingungen über die gesamte Kette. - Was prüfen Behörden in einer GDP-Inspektion? Inspektionen prüfen die Felder der Leitlinien 2013/C 343/01: Qualitätssystem und verantwortliche Person, Personal, Räumlichkeiten und Ausrüstung inklusive Temperaturkontrolle, Dokumentation, die Operationen von Wareneingang bis Versand, Retouren, Reklamationen und Rückrufe sowie die Selbstinspektionen. Festgestellte Mängel können die Großhandelserlaubnis nach § 52a AMG gefährden. ## Production Transfer & Scale-Up https://theentourage.de/expertise/production-transfer-scale-up Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie laufen Production Transfer und Scale-Up zwischen Standorten sicher, GMP-konform und im Zeitplan? ### Antwort Wir begleiten Production Transfer zwischen Standorten und das Scale-Up in den Produktionsmaßstab: Gap-Analyse, Übertragung der Prozess- und Analytikdokumentation, Prozessvalidierung nach ICH Q7 und Annex 15. Wer die Variation nach Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 erst startet, wenn die Validierung steht, verliert Monate, weil der Genehmigungspfad nicht parallel zur Technik läuft. ### Kontext Welche Herausforderungen entstehen beim Production Transfer und Scale-Up? Der Technology Transfer ist einer der risikoreichsten Schritte im Produktlebenszyklus, weil Prozesswissen, Dokumentation und behördlicher Status gleichzeitig vom Donor- auf den Empfänger-Standort übergehen müssen. - Prozessparameter aus dem Labormaßstab lassen sich nicht eins zu eins in die Produktion übertragen. Das Scale-Up muss die kritischen Prozessparameter wissenschaftlich begründet anpassen; nach ICH Q8 und dem Quality Risk Management nach ICH Q9 sind diese Anpassungen risikobasiert herzuleiten, nicht aus Erfahrung zu schätzen. - Unvollständige Wissensübertragung führt zu Produktionsstörungen am neuen Standort. Ohne strukturierten Wissenstransfer im Sinne des pharmazeutischen Qualitätssystems nach ICH Q10 fehlen dem Empfänger-Standort die kritischen Prozesszusammenhänge, die der Donor implizit kennt. - Die GMP-Dokumentation wird für den neuen Standort unzureichend angepasst. Batch Records, Produktions-SOPs und Validierungspakete müssen für die Anlagen des Empfänger-Standorts neu erstellt werden; nach ICH Q7 und 21 CFR Part 211 ist die Dokumentation Teil des Nachweises, nicht nur Beiwerk. - Behördliche Zulassungsvariationen für den Standortwechsel werden zu spät eingeleitet. Eine Type-IB- oder Type-II-Variation nach Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 hat eine Vorlaufzeit; wer den Genehmigungspfad nicht parallel zur technischen Übertragung startet, kann den ersten kommerziellen Batch nicht freigeben, obwohl die Technik bereit ist. - Die Prozessvalidierung am Empfänger-Standort wird ohne vordefinierte Akzeptanzkriterien begonnen. Annex 15 des EU-GMP-Leitfadens und das FDA-Prozessvalidierungsmodell verlangen vorab festgelegte Kriterien für die PPQ; werden sie nachträglich aus den Batch-Daten abgeleitet, verliert die Validierung ihren Nachweischarakter. ### Normen und Verordnungen - EU-GMP-Leitfaden, Annex 15 (Qualifizierung und Validierung) - ICH Q7 (Gute Herstellungspraxis für Wirkstoffe) - ICH Q8 (Pharmaceutical Development) - ICH Q9 (Quality Risk Management) - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) - ICH Q12 (Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management) - FDA Process Validation Guidance (Stage 1–3, inkl. PPQ) - 21 CFR Part 211 (cGMP für Fertigarzneimittel) - Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 (Variationen der Zulassung, Type IB/II) ### Häufige Fragen - Was ist ein Technology Transfer in der Pharma- und Biotech-Industrie? Ein Technology Transfer ist die strukturierte Übertragung von Prozesswissen, Dokumentation und behördlichem Status von einem Donor-Standort (Entwicklung oder bestehende Produktion) auf einen Empfänger-Standort (neuer Standort oder CDMO). Das pharmazeutische Qualitätssystem nach ICH Q10 sieht den Transfer als geführten Prozess vor, dessen Wissensübertragung dokumentiert nachweisbar sein muss. - Welche regulatorischen Anforderungen gelten bei einem Standortwechsel? Je nach Produkt und Markt sind Variationen der Zulassung erforderlich: in der EU eine Type-IB- oder Type-II-Variation nach Verordnung (EG) Nr. 1234/2008, in den USA je nach Änderungsumfang eine Meldung im Annual Report bis hin zum Prior Approval Supplement. Die Variationsstrategie muss früh feststehen, weil die Behördengenehmigung den Zeitpunkt des ersten kommerziellen Batches bestimmt. - Was ist PPQ und welche Rolle spielt sie im Transfer? Process Performance Qualification (PPQ) ist der Schritt der Prozessvalidierung, der nachweist, dass der kommerzielle Prozess am Empfänger-Standort konsistent Produkte definierter Qualität liefert. Sie ist Teil von Stage 2 des FDA-Prozessvalidierungsmodells und in Annex 15 des EU-GMP-Leitfadens verankert; für Wirkstoffe konkretisiert ICH Q7 die Validierungsanforderungen. - Worin unterscheidet sich Scale-Up von Tech Transfer? Scale-Up ist die Vergrößerung des Maßstabs vom Labor- in den Produktionsmaßstab, Tech Transfer die Übertragung eines Prozesses zwischen Standorten oder Anlagen. Beide treten oft gemeinsam auf. In beiden Fällen verlangen ICH Q8 und das Quality Risk Management nach ICH Q9, dass die Anpassung kritischer Prozessparameter wissenschaftlich begründet und dokumentiert wird. - Begleiten Sie auch den Transfer auf eine CDMO? Ja. Beim Transfer auf einen Auftragshersteller müssen die GMP-Verantwortlichkeiten zwischen Auftraggeber und Auftragnehmer eindeutig festgelegt sein und das Quality Agreement die Zuständigkeiten für Dokumentation, Validierung und Freigabe regeln. Wir begleiten die Transfer-Strategie, die Dokumentationsübertragung und die Validierung am CDMO-Standort. ## Digitalisierung Life Sciences https://theentourage.de/expertise/digitalisierung Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie gelingt die Digitalisierung in der pharmazeutischen Produktion GMP-konform und ohne Datenintegritätsrisiken? ### Antwort Wir begleiten Life-Sciences-Unternehmen bei der Digitalisierung regulierter Prozesse: Digitalisierungsroadmap, Paperless Manufacturing und die validierte Einführung von LIMS, eQMS, MES und ERP. Werden Computersystemvalidierung, Datenintegrität und Change Management zu spät eingeplant, entstehen digitale Lücken, die erst im GMP-Inspektionsaudit auffallen. ### Kontext Welche Anforderungen stellt das regulierte Umfeld an Digitalisierungsprojekte? Digitalisierung in Life Sciences scheitert selten an der Technologie. Sie scheitert daran, dass papierbasierte GMP-Prozesse in elektronische Systeme überführt werden, ohne die regulatorischen Anforderungen von Anfang an mitzudenken. - Jedes GMP-relevante System fällt unter den EU-GMP-Leitfaden Annex 11 und, bei US-Marktbezug, unter 21 CFR Part 11: elektronische Aufzeichnungen, Audit Trails, elektronische Signaturen und Zugriffskontrolle müssen über den gesamten Lebenszyklus belegt sein. - Der Validierungsumfang folgt einem risikobasierten Ansatz nach ISPE GAMP 5. Konfigurierte Standardsoftware verlangt einen anderen Aufwand als kundenspezifisch entwickelte Software; die Systemkategorie bestimmt die Tiefe der Computersystemvalidierung. - Datenmigration aus Legacy-Systemen ist der häufigste Ort, an dem Datenintegrität verloren geht. Vollständigkeit, Lesbarkeit und Nachvollziehbarkeit der Altdaten müssen auch nach der Migration belegbar bleiben. - Digitalisierung ändert Arbeitsabläufe und damit den dokumentierten Zustand nach EU-GMP-Leitfaden Kapitel 4. Ohne Change Management und Schulung entsteht die Lücke zwischen beschriebenem und gelebtem Prozess, die in der Inspektion auffällt. ### Normen und Verordnungen - EU-GMP-Leitfaden Annex 11 (Computergestützte Systeme) - 21 CFR Part 11 (Electronic Records; Electronic Signatures) - ISPE GAMP 5 (Risikobasierter Ansatz für computergestützte Systeme) - EU-GMP-Leitfaden Kapitel 4 (Dokumentation) - Verordnung (EU) 2017/745 (MDR) - Verordnung (EU) 2017/746 (IVDR) - ISO 13485:2016 (QM-System für Medizinprodukte) ### Häufige Fragen - Braucht jedes neue digitale System eine vollständige Computersystemvalidierung? Der Umfang folgt einem risikobasierten Ansatz nach ISPE GAMP 5. Konfigurierte Standardsoftware verlangt weniger Prüftiefe als kundenspezifisch entwickelte Software, und der Validierungsumfang richtet sich zusätzlich nach der GMP-Kritikalität des Systems. Maßgeblich für den späteren Betrieb ist die Konformität mit dem EU-GMP-Leitfaden Annex 11. - Was bedeutet Paperless Manufacturing für die GMP-Compliance? Elektronische Batch Records und digitale Work Instructions ersetzen die papierbasierte Dokumentation, müssen aber die gleichen Anforderungen erfüllen: einen funktionsfähigen Audit Trail, elektronische Signaturen und Zugriffskontrolle nach Annex 11 und, bei US-Marktbezug, nach 21 CFR Part 11. Die Anforderungen an Dokumentation nach EU-GMP-Leitfaden Kapitel 4 gelten unverändert. - Wie gelingt die Datenmigration aus Altsystemen ohne Verlust der Datenintegrität? Über einen validierten Migrationsprozess: Inventarisierung der Daten, Migrationsplan, validierte Übernahme und Integritätsprüfung im Zielsystem nach den ALCOA-Prinzipien. Altdaten müssen auch nach der Migration vollständig, lesbar und nachvollziehbar abrufbar bleiben, wie es Annex 11 und 21 CFR Part 11 fordern. - Gilt Digitalisierung im regulierten Umfeld auch für MedTech und IVD? Ja. Bei Medizinprodukten und In-vitro-Diagnostika wirken digitalisierte Prozesse in das Qualitätsmanagementsystem nach ISO 13485:2016 sowie in die Anforderungen der MDR (EU) 2017/745 beziehungsweise IVDR (EU) 2017/746. Digitale Systeme, die qualitätsrelevante Daten führen, sind entsprechend zu validieren und zu kontrollieren. - Warum scheitern Digitalisierungsprojekte trotz funktionierender Technik? Häufig am fehlenden Change Management. Wird der Wechsel vom Papier- in den elektronischen Prozess ohne Schulung und ohne Aktualisierung der Dokumentation nach EU-GMP-Leitfaden Kapitel 4 vollzogen, weicht der gelebte vom beschriebenen Prozess ab. Wir binden Change Management deshalb in jedes Projekt ein. ## ERP Integration https://theentourage.de/expertise/erp-integration Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie integrieren Life-Sciences-Unternehmen ein ERP-System GMP-konform in ihre Prozess- und Systemlandschaft? ### Antwort Wir begleiten die ERP-Integration GMP-konform: Anforderungsanalyse, GMP-Prozessdesign, Schnittstellen zu LIMS, MES und eQMS und die risikobasierte Validierung nach GAMP 5. Validierungsumfang und Datenmigration vor dem Go-Live-Termin festzulegen, erspart die produktionskritischen Korrekturschleifen, die ERP-Projekte im regulierten Umfeld um Monate verschieben. ### Kontext Welche Anforderungen stellt das regulierte Umfeld an eine ERP-Integration? Eine ERP-Einführung im GMP-regulierten Umfeld ist anspruchsvoller als in anderen Branchen, weil das ERP-System GMP-relevante Daten erzeugt, verarbeitet und an andere Systeme übergibt. - GMP-kritische ERP-Funktionen müssen validiert werden: Batch-Management, Wareneingang mit Qualitätsprüfung, Chargenfreigabe und Traceability fallen unter den EU-GMP-Leitfaden Annex 11, soweit das ERP Teil GMP-regulierter Tätigkeiten ist. Der Umfang richtet sich nach GAMP 5. - Schnittstellen zu LIMS, MES und eQMS sind selbst validierungspflichtig. An der Datenübergabe zwischen zwei Systemen entstehen Übertragungsfehler und Brüche in der Datenintegrität, die Annex 11 für die GMP-relevante Datenübertragung adressiert. - Datenmigration aus Legacy-Systemen birgt Risiken für Datenintegrität und Rückverfolgbarkeit. Migrierte Daten müssen im Zielsystem vollständig, korrekt und nachvollziehbar sein; Legacy-Systeme müssen für Inspektionen zugänglich bleiben. - Audit Trail, Zugriffskontrolle und elektronische Unterschriften müssen im ERP technisch konfiguriert sein, nicht nur in einer SOP beschrieben. 21 CFR Part 11 und Annex 11 verlangen einen wirksamen, eingeschalteten und gegen nachträgliche Änderung geschützten Audit Trail. ### Normen und Verordnungen - EU-GMP-Leitfaden Annex 11 (Computerised Systems) - EU-GMP-Leitfaden Kapitel 4 (Documentation) - FDA 21 CFR Part 11 (Electronic Records; Electronic Signatures) - GAMP 5 (ISPE Good Automated Manufacturing Practice) - ISO 13485:2016 (QM-System für Medizinprodukte) ### Häufige Fragen - Welche ERP-Funktionen in Life Sciences sind GMP-relevant und müssen validiert werden? GMP-relevant sind typischerweise Batch-Record-Management, Wareneingang mit Qualitätsprüfung, Chargenfreigabe-Workflows, Change-Control- und CAPA-bezogene Funktionen, Ablaufdatum-Management und Traceability. Soweit das ERP diese GMP-Tätigkeiten abbildet, fällt es unter den EU-GMP-Leitfaden Annex 11; der Validierungsumfang wird risikobasiert nach GAMP 5 abgeleitet. - Muss SAP S/4HANA in einem Pharmaunternehmen validiert werden? Validiert werden die GMP-relevanten Konfigurationen und Prozesse von SAP oder jedem anderen ERP, nicht das Produkt als Ganzes. Die Validierung erfolgt risikobasiert nach GAMP 5 und deckt die Anforderungen des EU-GMP-Leitfadens Annex 11 sowie von 21 CFR Part 11 ab. Der Umfang richtet sich nach der GMP-Kritikalität der genutzten Funktionen. - Wie wird die Datenmigration aus Altsystemen GMP-konform durchgeführt? Über einen strukturierten Prozess aus Datenmapping, Test-Migrationen, Datenqualitätsprüfungen und Migrationsprotokollen. Alle migrierten Daten müssen im Zielsystem vollständig, korrekt und nachvollziehbar sein. Das Legacy-System muss für Inspektionen zugänglich bleiben, solange die Aufbewahrungspflichten für die historischen Daten laufen. - Müssen auch die Schnittstellen zu LIMS, MES und eQMS validiert werden? Ja. Die Datenübergabe zwischen den Systemen ist Teil der GMP-relevanten Datenverarbeitung und fällt damit unter den EU-GMP-Leitfaden Annex 11. Übertragungslogik und Plausibilitätsprüfungen an der Schnittstelle werden eigenständig spezifiziert und getestet, nicht nur die Einzelsysteme. - Was ist der Unterschied zwischen ERP-Integration und ERP-Implementierung? ERP-Implementierung ist die initiale Einführung eines neuen ERP-Systems. ERP-Integration ist die Verbindung eines neuen oder bestehenden ERP mit anderen Systemen wie LIMS, MES und eQMS über Schnittstellen. Im GMP-Umfeld erfordern beide eine Validierung der GMP-kritischen Teile nach GAMP 5, Annex 11 und 21 CFR Part 11. ## Supplier Development & Qualification https://theentourage.de/expertise/supplier-development-qualification Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie führen Life-Sciences-Unternehmen Supplier Development und Qualification so, dass kritische Materialien GMP-konform und auditfest abgesichert sind? ### Antwort Wir bauen Supplier Development und Qualification auf: risikobasierte Erstbewertung, Quality Agreement, Audit, laufendes Performance-Monitoring und Requalifizierung. Lieferanten sind Teil Ihres Qualitätssystems: Am teuersten wird der Single-Source-Lieferant, dessen Alternative erst qualifiziert wird, wenn er bereits ausgefallen ist. ### Kontext Warum ist Lieferantenqualifizierung in Life Sciences regulatorisch kritisch? Lieferanten kritischer Materialien und ausgelagerter Tätigkeiten sind Teil des Qualitätssystems des Herstellers und damit Teil seines regulatorischen Risikos. Sowohl ISO 13485:2016 für Medizinprodukte als auch der EU-GMP-Leitfaden für Arzneimittel verlangen einen formalen, nachvollziehbaren Qualifizierungsstatus. - ISO 13485:2016 verlangt definierte Bewertungs- und Auswahlkriterien für Lieferanten und eine Überwachung, die der Auswirkung des zugekauften Produkts auf das Endprodukt entspricht. Die Tiefe der Qualifizierung muss risikobasiert begründet sein. - Der EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Volume 4) verlangt in Kapitel 7 für ausgelagerte Tätigkeiten einen schriftlichen Vertrag zwischen Auftraggeber und Auftragnehmer, der die jeweiligen GMP-Verantwortlichkeiten festlegt. Das Quality Agreement ist kein Beiwerk, sondern Pflichtdokument. - ICH Q10 und ICH Q9 binden Lieferantenmanagement in das pharmazeutische Qualitätssystem ein: Lieferantenauswahl und -überwachung folgen einem dokumentierten Qualitätsrisikomanagement, nicht einer reinen Einkaufslogik. - Single-Source-Abhängigkeiten ohne qualifizierte Alternative sind ein Versorgungs- und Compliance-Risiko zugleich: Ein Lieferantenwechsel ist ein änderungspflichtiger Vorgang, der ohne Vorlauf nicht ad hoc qualifiziert werden kann. ### Normen und Verordnungen - ISO 13485:2016 (QM-System Medizinprodukte, Beschaffung) - EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Volume 4), Kapitel 5 (Produktion) - EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Volume 4), Kapitel 7 (Ausgelagerte Tätigkeiten) - ICH Q10 (Pharmazeutisches Qualitätssystem) - ICH Q9 (Qualitätsrisikomanagement) - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) - 21 CFR Part 820 (FDA Quality System Regulation, Purchasing Controls) ### Häufige Fragen - Welche Lieferanten müssen nach ISO 13485 qualifiziert werden? ISO 13485:2016 verlangt die Bewertung und Auswahl externer Anbieter, deren Produkte oder Dienstleistungen die Qualität und Sicherheit des Endprodukts beeinflussen können. Das umfasst Materiallieferanten, Lohnhersteller, Sterilisationsdienstleister, Prüflabore und kritische Serviceanbieter wie Kalibrierdienstleister. Die Tiefe der Überwachung richtet sich nach der Auswirkung auf das Endprodukt. - Was ist ein Quality Agreement und ist es vorgeschrieben? Ein Quality Agreement ist ein bindender Vertrag, der die GMP-Anforderungen und Qualitätspflichten zwischen Hersteller und Lieferant festlegt: Produktspezifikationen, Änderungsbenachrichtigungspflichten, Audit-Rechte, Reklamations- und Abweichungsmanagement. Für ausgelagerte Tätigkeiten verlangt der EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Volume 4) in Kapitel 7 einen schriftlichen Vertrag, der die Verantwortlichkeiten beider Parteien definiert. - Wie oft sollten Lieferantenaudits durchgeführt werden? Risikobasiert. Kritische Lieferanten werden in einem definierten Zyklus vor Ort auditiert, nicht-kritische lassen sich durch Fragebogen-Assessments überwachen. Die Frequenz leitet sich aus der Kritikalität ab und wird durch Erstergebnis, Findings oder eine Änderung der Kritikalität angepasst. ISO 13485:2016 und der EU-GMP-Leitfaden verlangen den risikobasierten Ansatz statt einer pauschalen Frist. - Was passiert, wenn ein Lieferant im Audit schlecht abschneidet? Das hängt vom Schweregrad ab. Bei Critical Findings folgen in der Regel eine temporäre Liefersperre und ein sofortiger CAPA-Plan; bei Major Findings ein CAPA-Plan mit Frist und Follow-up-Audit; bei Minor Findings eine schriftliche CAPA-Anforderung mit Review beim nächsten Audit. Die Wirksamkeit der CAPA wird im Sinne von ICH Q10 nachverfolgt und dokumentiert. - Gilt Lieferantenqualifizierung auch für IVD-Hersteller? Ja. Für In-vitro-Diagnostika gilt die IVDR (EU) 2017/746, die wie die MDR (EU) 2017/745 ein QM-System nach ISO 13485:2016 voraussetzt; die Beschaffungs- und Lieferantenkontrollen gelten analog. Auch FDA-regulierte Hersteller unterliegen mit den Purchasing Controls der 21 CFR Part 820 vergleichbaren Anforderungen. ## Automatisierte Visuelle Inspektion https://theentourage.de/expertise/automatisierte-visuelle-inspektion Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie ersetzen Sie die manuelle Sichtprüfung Ihrer Parenteralia durch eine automatisierte visuelle Inspektion, die der Benannten Stelle und der Inspektion standhält? ### Antwort Wir begleiten Auswahl, Qualifizierung und Validierung der automatisierten visuellen Inspektion (AVI) für die 100-Prozent-Endkontrolle: Defektbibliothek, Methodenvalidierung nach Annex 1, Computervalidierung nach GAMP 5. Die AVI darf die manuelle Inspektion erst ablösen, wenn eine Detektionsstudie gleichwertige Treffsicherheit zeigt: Nach dem Linienumbau fehlt dafür der Referenzstandard. ### Kontext Welche Anforderungen stellt Annex 1 an die visuelle Inspektion? Der EU-GMP-Leitfaden Annex 1 verlangt für parenterale Produkte eine 100-Prozent-Inspektion auf sichtbare Partikel und Defekte. Die manuelle Sichtprüfung ist dabei subjektiv, ermüdungsabhängig und bei hohen Stückzahlen kaum reproduzierbar darstellbar. - 100-Prozent-Endkontrolle: Annex 1 fordert die vollständige visuelle Inspektion jedes Behältnisses; die Methode, ob manuell, halbautomatisch oder automatisiert, muss validiert und auf das konkrete Defektspektrum abgestimmt sein. - Methodenvalidierung gegen einen Referenzstandard: Wird die manuelle Inspektion durch eine AVI abgelöst, ist deren Detektionsfähigkeit gegen einen definierten Referenzstandard nachzuweisen und mindestens gleichwertig zur etablierten Methode zu belegen. - Qualifizierte Defektsätze: Detektionsgrenzen und Akzeptanzkriterien stützen sich auf Prüfmuster mit bekannten, graduierten Defekten (Partikel, Risse, Füllstand, kosmetische Fehler) statt auf nominelle Spezifikationen. - Computervalidierung und Datenintegrität: Das AVI-System ist als computergestütztes System nach GAMP 5 und EU-GMP-Leitfaden Annex 11 zu qualifizieren und in Change Control sowie Abweichungsmanagement einzubinden. ### Normen und Verordnungen - EU-GMP-Leitfaden Annex 1 (Herstellung steriler Arzneimittel, Fassung 2022) - GAMP 5 (Good Automated Manufacturing Practice, ISPE) - EU-GMP-Leitfaden Annex 11 (Computergestützte Systeme) - EU-GMP-Leitfaden Annex 15 (Qualifizierung und Validierung) - FDA Guidance for Industry: Inspection of Injectable Products for Visible Particulates - Ph. Eur. 2.9.20 (Partikelkontamination: sichtbare Partikel) - USP <790> (Visible Particulates in Injections) ### Häufige Fragen - Welche regulatorischen Anforderungen gelten für AVI in der sterilen Produktion? Der EU-GMP-Leitfaden Annex 1 fordert für parenterale Produkte eine 100-Prozent-Inspektion auf sichtbare Partikel und Defekte sowie eine validierte Inspektionsmethode. Beim Ersatz der manuellen Inspektion ist die Detektionsfähigkeit der AVI gegen einen Referenzstandard nachzuweisen. Ergänzend gelten Ph. Eur. 2.9.20 und USP <790> für sichtbare Partikel sowie die FDA Guidance for Industry zur Inspektion auf sichtbare Partikel in Injektionspräparaten. - Was ist eine Probability-of-Detection-Studie und wann ist sie nötig? Eine Probability-of-Detection-Studie (PoD) ist eine statistisch geplante Studie zur Bestimmung der Detektionswahrscheinlichkeit eines Inspektionssystems. Dazu werden Prüfmuster mit bekannten, graduierten Defekten erstellt und die Detektionsrate je Defektklasse ermittelt. Sie ist die zentrale Grundlage, um nach Annex 1 die Gleichwertigkeit einer automatisierten gegenüber der manuellen Inspektion zu belegen. - Kann eine AVI die manuelle 100-Prozent-Inspektion vollständig ersetzen? Grundsätzlich ja, sofern die AVI-Methode validiert ist und in der Detektionsstudie mindestens gleichwertige Treffsicherheit zur manuellen Inspektion zeigt. Der EU-GMP-Leitfaden Annex 1 lässt automatisierte Methoden zu, knüpft sie aber an den Nachweis der Detektionsfähigkeit gegen einen Referenzstandard und ein laufendes Performance-Monitoring im Betrieb. - Warum muss eine AVI nach GAMP 5 validiert werden? Eine AVI verarbeitet, bewertet und dokumentiert qualitätsrelevante Daten und ist damit ein computergestütztes System. Sie ist nach GAMP 5 zu qualifizieren (IQ, OQ, PQ) und nach EU-GMP-Leitfaden Annex 11 hinsichtlich Zugriffskontrolle, Audit Trail und Change Control abzusichern. Ohne diese Validierung sind die Inspektionsergebnisse nicht regelkonform belegbar. - Worin unterscheidet sich AVI von In-Process-Control? Die AVI ist typischerweise eine 100-Prozent-Endkontrolle des fertigen Behältnisses auf sichtbare Defekte. In-Process-Controls prüfen Parameter während der Herstellung, etwa Füllgewicht oder Verschlussdrehmoment. Beide sind komplementär; die AVI ersetzt die In-Process-Control nicht, ist aber die letzte Prüfbarriere vor der Freigabe. - Gilt das auch für MedTech und IVD? Die Prinzipien, also qualifizierte Defektsätze, validierte Methode mit Detektionsnachweis und Computervalidierung des Bildverarbeitungssystems, gelten ebenso für die optische Endprüfung von Medizinprodukten und In-vitro-Diagnostika. Der regulatorische Rahmen verschiebt sich dabei in Richtung des jeweiligen QM-Systems und der einschlägigen Produktanforderungen. ## Biotech Scale-up https://theentourage.de/expertise/biotech-scale-up Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie skalieren Biotech-Unternehmen einen biologischen Prozess vom Labor- in den Produktionsmaßstab, ohne dass Ausbeute, Produktqualität oder die Vergleichbarkeit zum klinischen Material verloren gehen? ### Antwort Wir begleiten das Biotech-Scale-up vom Labor- in den kommerziellen Maßstab: kritische Prozessparameter, Upstream und Downstream, Prozessvalidierung nach Annex 15 des EU-GMP-Leitfadens. Die Vergleichbarkeit entscheidet, nicht der Bioreaktor: Wer den Nachweis nach ICH Q5E erst nach dem Maßstabssprung plant, riskiert die klinische Datenbasis. ### Kontext Welche Fragen unterscheiden das Scale-up biologischer Prozesse von chemischer Produktion? Ein biologischer Prozess lässt sich nicht über einen Skalierungsfaktor hochrechnen, weil lebende Zellen auf Sauerstoffeintrag, Scherkräfte und Stoffwechselbedingungen reagieren, die sich mit dem Maßstab verschieben. - Upstream-Parameter skalieren nicht linear. Sauerstofftransfer, Mischzeit und Scherbelastung ändern sich mit dem Reaktorvolumen und beeinflussen Zellwachstum und Produktqualität. Nach ICH Q8 und dem Quality Risk Management nach ICH Q9 sind die kritischen Prozessparameter risikobasiert herzuleiten, nicht aus dem Labormaßstab fortzuschreiben. - Die Produktqualität ist prozessabhängig. Glykosylierung, Aggregation und Verunreinigungsprofil eines Biologikums entstehen im Prozess; eine Maßstabsänderung kann das Qualitätsattribut verschieben, ohne dass die Freigabespezifikation nach ICH Q6B es zeigt. Der Vergleichbarkeitsnachweis nach ICH Q5E muss daher über die Routinespezifikation hinausgehen. - Downstream muss mit dem höheren Titer mitwachsen. Steigt die Upstream-Ausbeute, verschieben sich die Beladungen der Chromatographie- und Filtrationsschritte; ohne Anpassung verliert die Aufreinigung an Trennleistung und die Verunreinigungsabreicherung gerät unter die geforderte Grenze. - Die Vergleichbarkeit zum klinischen Material entscheidet über die Datenbasis. Wird das kommerzielle Material nicht als vergleichbar zu dem in den Studien verwendeten Material belegt, trägt die klinische Evidenz nicht; der Comparability-Plan nach ICH Q5E gehört vor den Maßstabssprung, nicht danach. - Sterile und kontaminationskritische Schritte folgen Annex 1. Zellkultur und aseptische Verarbeitung biologischer Produkte unterliegen den Anforderungen an die Kontaminationskontrolle nach Annex 1 des EU-GMP-Leitfadens; die Kontaminationskontrollstrategie muss mit dem Anlagendesign des Zielmaßstabs zusammenpassen. ### Normen und Verordnungen - ICH Q5E (Vergleichbarkeit biotechnologischer/biologischer Produkte nach Herstellungsänderungen) - ICH Q6B (Spezifikationen für biotechnologische/biologische Produkte) - ICH Q8 (Pharmaceutical Development) - ICH Q9 (Quality Risk Management) - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) - ICH Q11 (Entwicklung und Herstellung von Wirkstoffen, chemische und biotechnologische/biologische Substanzen) - ICH Q7 (Gute Herstellungspraxis für Wirkstoffe) - EU-GMP-Leitfaden, Annex 1 (Herstellung steriler Arzneimittel) - EU-GMP-Leitfaden, Annex 15 (Qualifizierung und Validierung) - FDA Process Validation Guidance (Stage 1–3, inkl. PPQ) - 21 CFR Part 211 (cGMP für Fertigarzneimittel) - Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 (Variationen der Zulassung) ### Häufige Fragen - Worin unterscheidet sich Biotech-Scale-up von einem klassischen Tech Transfer? Scale-up ist die Vergrößerung des Maßstabs vom Labor- in den Produktionsmaßstab, Tech Transfer die Übertragung eines bestehenden Prozesses zwischen Standorten. Beim biologischen Scale-up kommt hinzu, dass die Produktqualität prozessabhängig entsteht: Ein Maßstabssprung kann Qualitätsattribute verschieben, weshalb ICH Q8 und das Quality Risk Management nach ICH Q9 die wissenschaftlich begründete Anpassung der kritischen Prozessparameter verlangen und ICH Q5E den Vergleichbarkeitsnachweis fordert. - Warum ist die Vergleichbarkeit nach ICH Q5E beim Scale-up so zentral? ICH Q5E behandelt die Vergleichbarkeit biotechnologischer und biologischer Produkte nach einer Herstellungsänderung. Ein Maßstabssprung ist eine solche Änderung. Der Vergleichbarkeitsnachweis zeigt, dass das hochskalierte Material dieselben Qualitäts- und Wirksamkeitseigenschaften hat wie das in den klinischen Studien verwendete Material. Ohne diesen Nachweis ist offen, ob die bestehende klinische Datenbasis das kommerzielle Produkt noch stützt. - Was sind kritische Prozessparameter und kritische Qualitätsattribute? Ein kritisches Qualitätsattribut ist eine messbare Eigenschaft, die die Produktqualität bestimmt, etwa das Glykosylierungs- oder Aggregationsprofil eines Biologikums. Ein kritischer Prozessparameter ist eine Stellgröße im Prozess, deren Schwankung ein kritisches Qualitätsattribut beeinflusst, etwa Temperatur, pH oder Sauerstoffeintrag. ICH Q8 und ICH Q11 verlangen, die Beziehung zwischen beiden zu charakterisieren und in einem Design Space oder Proven Acceptable Range zu dokumentieren. - Welche Rolle spielt die Prozessvalidierung beim Scale-up? Die Prozessvalidierung weist nach, dass der kommerzielle Prozess im Zielmaßstab konsistent Produkte definierter Qualität liefert. Die Process Performance Qualification (PPQ) ist Teil von Stage 2 des FDA-Prozessvalidierungsmodells und in Annex 15 des EU-GMP-Leitfadens verankert; für Wirkstoffe konkretisiert ICH Q7 die Anforderungen. Die Akzeptanzkriterien müssen vor der PPQ feststehen. - Gelten beim Scale-up steriler Biologika die Anforderungen aus Annex 1? Ja. Zellkultur und aseptische Verarbeitung biologischer Arzneimittel unterliegen den Anforderungen an die Kontaminationskontrolle nach Annex 1 des EU-GMP-Leitfadens. Beim Scale-up muss die Kontaminationskontrollstrategie mit dem Anlagendesign des Zielmaßstabs zusammenpassen, weil sich aseptische Risiken mit Anlagengröße und Prozessführung ändern. - Ist für eine Maßstabsänderung eine behördliche Variation nötig? In der Regel ja. Eine Maßstabsänderung eines zugelassenen Produkts erfordert in der EU eine Variation der Zulassung nach Verordnung (EG) Nr. 1234/2008; die Einstufung hängt vom Umfang der Änderung und der erwarteten Auswirkung auf die Produktqualität ab. Die Variationsstrategie sollte früh feststehen, weil der Genehmigungspfad parallel zur technischen Umsetzung läuft. ## Business, Data & IT https://theentourage.de/expertise/business-data-it-services Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie verzahnen Life-Sciences-Unternehmen Business, Data und IT so, dass die Systemlandschaft GxP-konform und validiert bleibt und trotzdem schnell genug für das Geschäft ist? ### Antwort Wir verzahnen Business, Data und IT für den validierten Betrieb GxP-relevanter Systeme in Life Sciences: Technologiebewertung, Computer-System-Validierung nach GAMP 5, Datenintegrität und Audit-Trails. Werden Validierbarkeit, Datenintegrität und Lieferantenqualifizierung erst nach der Systemauswahl geprüft, entstehen technische Schulden, die später jede Inspektion teuer machen. ### Kontext Welche Anforderungen stellt die Regulatorik an IT-Systeme in Life Sciences? Sobald ein IT-System GxP-relevante Daten erzeugt, verarbeitet oder speichert, wird es selbst zum regulierten Gegenstand. Auswahl, Implementierung und Betrieb müssen die Anforderungen an Validierung und Datenintegrität erfüllen, sonst wird das System im Audit zur Schwachstelle statt zum Effizienzhebel. - Validierbarkeit als Auswahlkriterium: Ein GxP-relevantes System muss risikobasiert nach GAMP 5 validierbar sein. Audit-Trail-Fähigkeit, Zugriffskontrollen und verfügbare Lieferanten-Validierungsdokumentation entscheiden vor dem Kauf, nicht erst beim Go-live. - Datenintegrität nach ALCOA+: Elektronische Aufzeichnungen müssen zuordenbar (attributable), lesbar, gleichzeitig erfasst, original und korrekt geführt werden, ergänzt um vollständig, konsistent, dauerhaft und verfügbar. 21 CFR Part 11 und der EU-GMP-Leitfaden Annex 11 verlangen manipulationssichere Audit-Trails und eindeutige Nutzer-Authentifizierung. - Lieferanten- und Cloud-Verantwortung: Bei SaaS- und Cloud-Hosting GxP-relevanter Daten bleibt die regulatorische Verantwortung beim regulierten Unternehmen. Der Provider muss gegen 21 CFR Part 11, Annex 11 und EU-GMP-Leitfaden Kapitel 4 bewertet werden. - KI im regulierten Betrieb: Datengetriebene und KI-gestützte Anwendungen unterliegen zusätzlich der KI-Verordnung (EU) 2024/1689, deren Pflichten sich am Risiko der Anwendung bemessen. Daten mit Personenbezug fallen parallel unter die DSGVO (EU) 2016/679. ### Normen und Verordnungen - 21 CFR Part 11 (FDA, Electronic Records; Electronic Signatures) - EU-GMP-Leitfaden Annex 11 (Computerised Systems) - EU-GMP-Leitfaden Kapitel 4 (Documentation) - GAMP 5 (ISPE, A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerised Systems) - KI-Verordnung (EU) 2024/1689 (AI Act) - Datenschutz-Grundverordnung (EU) 2016/679 (DSGVO) ### Häufige Fragen - Wann wird ein IT-System GxP-relevant und validierungspflichtig? Sobald ein System Daten erzeugt, verarbeitet oder speichert, die GxP-Entscheidungen oder die Produktqualität betreffen, ist es GxP-relevant und nach GAMP 5 risikobasiert zu validieren. Der Validierungsumfang richtet sich nach dem Risiko der Anwendung, nicht nach der Systemgröße. - Was unterscheidet 21 CFR Part 11 von EU-GMP-Leitfaden Annex 11? Beide regeln elektronische Aufzeichnungen und Signaturen in GxP-Umgebungen. 21 CFR Part 11 ist die FDA-Regelung für die USA, der EU-GMP-Leitfaden Annex 11 gilt für computergestützte Systeme in der EU. Eine risikobasierte Validierung nach GAMP 5 adressiert die Anforderungen beider Regelwerke. - Wer trägt die Verantwortung, wenn GxP-Daten in der Cloud liegen? Die regulatorische Verantwortung für die ausgelagerten Aufzeichnungen bleibt beim regulierten Unternehmen. Der Cloud- oder SaaS-Provider muss gegen 21 CFR Part 11, Annex 11 und EU-GMP-Leitfaden Kapitel 4 bewertet werden, üblicherweise über ein Lieferanten-Audit und vertraglich geregelte Pflichten. - Was müssen wir bei KI-gestützten Anwendungen in regulierten Prozessen beachten? KI-Anwendungen unterliegen zusätzlich zur GxP-Validierung der KI-Verordnung (EU) 2024/1689, deren Pflichten sich am Risiko der Anwendung bemessen. Verarbeitet die Anwendung personenbezogene Daten, gilt parallel die DSGVO (EU) 2016/679. Nachvollziehbarkeit und Datenintegrität müssen von Beginn an mitgeplant werden. - Reicht eine Validierung nach GAMP 5 für 21-CFR-Part-11-Konformität aus? Eine Validierung nach GAMP 5 ist die Grundlage, deckt Part 11 aber nur ab, wenn Audit-Trail-Konfiguration, Zugriffskontrollen und E-Signatur-Mechanismen ausdrücklich geprüft und im Betrieb regelmäßig ausgewertet werden. Datenintegrität nach ALCOA+ ist ein laufender Prozess, kein einmaliger Validierungsnachweis. ## CAPEX-Planung & Qualifizierung https://theentourage.de/expertise/capex-planung-qualifizierung Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie verbinden Life-Sciences-Unternehmen die CAPEX-Planung für Produktionsanlagen mit einer Qualifizierung, die vor der Behörde belegbar ist? ### Antwort Wir begleiten CAPEX-Projekte für regulierte Produktionsanlagen, von der Bedarfsanalyse über User Requirement Specification und Ausschreibung bis zur GMP-konformen Inbetriebnahme. Wer GMP-Anforderungen, URS und Qualifizierungsplan vor der Vergabe festschreibt, vermeidet die Nachverhandlungen und Requalifizierungen, die am Ende teurer sind. ### Kontext Welche CAPEX-Herausforderungen entstehen in Life Sciences? Investitionen in regulierte Produktionsanlagen scheitern selten an der Technik, sondern an Lücken zwischen Investitionsentscheidung, Anforderungsdefinition und Qualifizierung. - GMP-Anforderungen müssen ins Anlagendesign einfließen, bevor gebaut wird (Design for GMP). Der EU-GMP-Leitfaden (Eudralex Volume 4) und für sterile Prozesse Annex 1 stellen Anforderungen an Reinigbarkeit, Materialfluss und Kreuzkontaminationsvermeidung, die nachträglich nur teuer korrigierbar sind. - Die User Requirement Specification (URS) ist unvollständig oder nicht nachweisbar verknüpft. Nach EU-GMP Annex 15 ist die URS Ausgangspunkt der Qualifizierung; was dort fehlt, lässt sich in DQ, IQ, OQ und PQ nicht belegen und erzeugt Beanstandungen bei der Abnahme. - Projekte laufen über Budget und Zeit, weil Lieferantenverantwortung, Scope und Schnittstellen nicht vertraglich fixiert sind. Unklare Zuständigkeiten zwischen Anlagenbauer, GMP-Verantwortung und Validierung führen zu Nachverhandlungen statt zu definierten Abnahmen. - Qualifizierung und Validierung werden zu spät geplant. Wenn FAT, SAT und die Qualifizierung nach Annex 15 erst nach Anlieferung aufgesetzt werden, verzögert sich die Inbetriebnahme, weil Mängel erst am Endstandort statt beim Lieferanten sichtbar werden. ### Normen und Verordnungen - EU-GMP-Leitfaden (Eudralex Volume 4) - EU-GMP Annex 15 (Qualifizierung und Validierung) - EU-GMP Annex 1 (Herstellung steriler Arzneimittel) - Verordnung (EU) 2017/745 (MDR) - Verordnung (EU) 2017/746 (IVDR) - ISO 13485:2016 (QM-System Medizinprodukte) - ISO 14644 (Reinräume und zugehörige Reinraumbereiche) ### Häufige Fragen - Was ist eine URS und warum ist sie für CAPEX-Projekte entscheidend? Die User Requirement Specification (URS) definiert alle technischen, funktionalen und regulatorischen Anforderungen an eine Anlage. Nach EU-GMP Annex 15 ist sie der Ausgangspunkt der Qualifizierung und Grundlage für Ausschreibung, Lieferantenvergleich und spätere DQ/IQ/OQ/PQ. Lücken in der URS führen regelmäßig zu Nachverhandlungen und Qualifizierungsproblemen. - Was bedeutet Design for GMP? Design for GMP bedeutet, GMP-Anforderungen bereits bei Konzeption und Design der Anlage zu berücksichtigen: Reinigbarkeit, Materialfluss ohne Kreuzkontaminationsrisiko, zugängliche Inspektionspunkte und Dokumentierbarkeit der Prozesse. Maßstab sind der EU-GMP-Leitfaden (Eudralex Volume 4), für sterile Prozesse Annex 1 und für Reinraumklassen ISO 14644. - Was ist ein Factory Acceptance Test (FAT)? Ein FAT ist eine Abnahmeprüfung beim Lieferanten vor Auslieferung der Anlage. Er prüft, ob die Anlage die Anforderungen der URS und der Functional Specification erfüllt. FAT- und SAT-Protokolle sind Vorstufe der Qualifizierung nach EU-GMP Annex 15 am Endstandort und reduzieren das Risiko, Mängel erst nach Anlieferung zu entdecken. - Wie hängen CAPEX-Projekte mit regulatorischen Variationen zusammen? Wesentliche Investitionen in neue Anlagen oder Standorte können behördliche Genehmigungsänderungen erfordern, etwa wenn Hersteller oder Herstellungsort in einer Arzneimittelzulassung geändert werden. Für Medizinprodukte und IVD kann eine Aktualisierung der Technischen Dokumentation nach MDR (EU) 2017/745 oder IVDR (EU) 2017/746 nötig sein. Wir bewerten diese Konsequenzen bereits in der Investitionsplanung. - Für welche Branchen begleiten Sie CAPEX-Projekte? Wir begleiten Pharma-, Biotech-, MedTech- und IVD-Unternehmen. Für Arzneimittelhersteller gelten der EU-GMP-Leitfaden und die zugehörigen Annexe, für Medizinprodukte- und IVD-Hersteller zusätzlich die Anforderungen an das QM-System nach ISO 13485:2016 sowie die regulatorischen Vorgaben aus MDR und IVDR. ## Compliant Procurement Excellence https://theentourage.de/expertise/compliant-procurement-excellence Stand: 2026-08-02 ### Frage Was leistet eine Beschaffungsberatung, die GMP-Compliance und Qualitätsstandards in der regulierten Beschaffung sicherstellt? ### Antwort Unsere Beschaffungsberatung verankert regulatorische Anforderungen in den Beschaffungsprozessen: risikobasierte Lieferantenauswahl, Quality Agreements und auditierbares Ausschreibungs- und Vertragsmanagement. Zum Auditbefund führt am häufigsten ein Lieferantenwechsel ohne sauberen Change-Control-Pfad: Dort trifft eine kostengetriebene Entscheidung auf eine nicht aktualisierte Qualitätsvereinbarung. ### Kontext Welche Compliance-Risiken entstehen in der regulierten Beschaffung? In Life Sciences ist Beschaffung keine rein operative Funktion, sondern eine qualitätsrelevante. Der EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Volume 4) verlangt, dass Ausgangsstoffe nur von qualifizierten Lieferanten bezogen und ausgelagerte Tätigkeiten vertraglich geregelt werden. - Lieferantenwechsel ohne vollständigen Change-Control-Prozess. Wird ein qualifizierter Lieferant ausgetauscht, ohne dass die Änderung über das Change-Management läuft, entsteht ein GMP-Finding nach Teil I, Kapitel 5 des EU-GMP-Leitfadens. - Fehlendes oder veraltetes Quality Agreement mit kritischen Lieferanten. Der EU-GMP-Leitfaden, Teil I, Kapitel 7 verlangt für ausgelagerte Tätigkeiten einen schriftlichen Vertrag, der die GMP-Verantwortlichkeiten von Auftraggeber und Auftragnehmer eindeutig festlegt. - Rein kostengetriebene Beschaffungsentscheidungen ohne Risikobewertung der Supply-Compliance, obwohl ICH Q10 ein risikobasiertes Lieferantenmanagement als Teil des pharmazeutischen Qualitätssystems erwartet. - Lücken im Lieferantenaudit-Programm: kritische Lieferanten werden nicht oder zu selten auditiert. Für Medizinprodukte und IVD fordert ISO 13485:2016 dokumentierte Kriterien für Auswahl, Bewertung und Überwachung von Lieferanten nach Risiko. ### Normen und Verordnungen - EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Volume 4), Teil I, Kapitel 5 (Produktion / Beschaffung von Ausgangsstoffen) - EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Volume 4), Teil I, Kapitel 7 (Ausgelagerte Tätigkeiten) - Richtlinie (EU) 2017/1572 (GMP-Grundsätze für Humanarzneimittel) - ICH Q10 (Pharmazeutisches Qualitätssystem) - ISO 13485:2016 (QM-System Medizinprodukte, Beschaffung) - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) - 21 CFR Part 211 (cGMP for Finished Pharmaceuticals) - 21 CFR Part 820 (Quality Management System Regulation, QMSR, inkorporiert für die Beschaffung ISO 13485:2016 Abschnitt 7.4; vormals § 820.50 Purchasing Controls) ### Häufige Fragen - Was ist ein Quality Agreement mit einem Lieferanten? Ein Quality Agreement ist ein schriftlich vereinbartes Dokument zwischen Auftraggeber und Lieferant, das die jeweiligen Qualitäts- und GMP-Verantwortlichkeiten festlegt: GMP-Standards, Änderungsbenachrichtigung, Audit-Rechte, Reklamations- und Abweichungsmanagement sowie Rückverfolgbarkeit. Für ausgelagerte Tätigkeiten verlangt der EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Volume 4), Teil I, Kapitel 7 einen solchen Vertrag, der die Verantwortlichkeiten eindeutig zuordnet. - Welche Lieferanten brauchen ein Quality Agreement? Alle Lieferanten, die GMP-relevante Materialien oder Dienstleistungen liefern: Wirkstoffe (API), Hilfsstoffe, Primärverpackung, Sterilisationsdienstleister, CDMOs, Prüflaboratorien und kritische Komponentenlieferanten. Auch IT-Dienstleister für GMP-relevante Systeme können qualitätsvereinbarungspflichtig sein. Maßgeblich ist die Qualitätsrelevanz der ausgelagerten Tätigkeit nach Kapitel 7 des EU-GMP-Leitfadens. - Wie oft müssen Lieferantenaudits bei kritischen Lieferanten stattfinden? Regulatorisch ist keine fixe Frequenz vorgegeben; gefordert ist ein risikobasierter Ansatz. ICH Q10 und der EU-GMP-Leitfaden erwarten ein dokumentiertes Audit-Programm, das Frequenz und Tiefe aus der Lieferantenkategorie ableitet. In der Praxis werden kritische Lieferanten wie API-Hersteller und CDMOs deutlich häufiger und vorzugsweise vor Ort auditiert als Standard-Lieferanten, die teils per Fragebogen abgedeckt werden. - Worin unterscheiden sich Supplier Qualification und Supplier Development? Supplier Qualification ist die initiale Prüfung und Freigabe eines neuen Lieferanten für den GMP-konformen Einsatz. Supplier Development ist die fortlaufende Unterstützung des Lieferanten, um seine Leistung und Compliance-Fähigkeit zu verbessern. Compliant Procurement verbindet beide mit dem Beschaffungsprozess: Ausschreibung, Vertrag und Change Control. - Gilt Compliant Procurement auch für MedTech- und IVD-Hersteller? Ja. Für Medizinprodukte und In-vitro-Diagnostika verlangt ISO 13485:2016 dokumentierte Kriterien für Auswahl, Bewertung und Überwachung von Lieferanten nach Risiko; die Anforderungen sind in den QM-Systemen unter der MDR (EU 2017/745) und der IVDR (EU 2017/746) verankert. In den USA gilt dasselbe seit dem 2. Februar 2026 über 21 CFR Part 820 (QMSR), das die ISO 13485:2016 per Verweis übernimmt; maßgeblich für die Beschaffung ist dort Abschnitt 7.4 der Norm. Beschaffungslenkung und Lieferantenüberwachung sind damit auch außerhalb des reinen GMP-Umfelds prüfungsrelevant. ## Digital Governance https://theentourage.de/expertise/digital-governance Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie etablieren Life-Sciences-Unternehmen eine Digital Governance, die IT-Compliance strukturiert und gleichzeitig handlungsfähig bleibt? ### Antwort Wir bauen die Digital Governance für regulierte IT-Systeme: System-Inventar, GAMP-5-basierte Kritikalitätsbewertung, System-Ownership und IT-Policies für Change Control, Zugriff und Incidents nach Annex 11. Ohne dokumentierte System-Ownership und gepflegtes Inventar laufen Validierung und Datenintegrität auseinander, und im Audit fällt zuerst auf, dass niemand formal verantwortlich ist. ### Kontext Welche Anforderungen stellt die regulierte IT an eine Digital Governance? Mit wachsender IT-Landschaft entscheidet nicht mehr die Validierung des Einzelsystems über die Inspektionsfähigkeit, sondern die Governance darüber: Wer ist System Owner, welche Systeme sind GMP-relevant, wie werden Änderungen kontrolliert. - Unklare Verantwortlichkeiten zwischen IT, QA und Business: Der EU-GMP-Leitfaden Annex 11 setzt einen benannten System Owner und einen Prozess-Owner voraus; ohne formale Zuordnung gibt es für ein GMP-relevantes System keine eindeutige Compliance-Verantwortung. - Unvollständiges System-Inventar: Wenn nicht dokumentiert ist, welche Systeme produktiv im GMP-Umfeld laufen, lässt sich der Validierungsstatus nicht belegen - die Inventarbasis ist die Voraussetzung jeder risikobasierten Steuerung nach GAMP 5. - Fehlende oder uneinheitliche Change Control für IT-Systeme: Updates, Konfigurations- und Infrastrukturänderungen ohne Impact Assessment heben den validierten Zustand auf, den Annex 11 über den gesamten Lebenszyklus verlangt. - IT-Risikomanagement ohne einheitliches Framework: Werden Risiken pro Projekt statt portfolioweit bewertet, entsteht keine vergleichbare Priorisierung - GAMP 5 verlangt einen durchgängigen risikobasierten Ansatz statt punktueller Einzelbetrachtung. - Datenintegrität nur in SOPs beschrieben: Audit Trail, Zugriffskontrolle und Berechtigungskonzepte nach Annex 11 und FDA 21 CFR Part 11 müssen technisch konfiguriert und governance-seitig überprüfbar sein, nicht nur in einer Richtlinie behauptet. ### Normen und Verordnungen - EU-GMP-Leitfaden Annex 11 (Computerised Systems) - FDA 21 CFR Part 11 (Electronic Records; Electronic Signatures) - GAMP 5 (ISPE Good Automated Manufacturing Practice, A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerised Systems) - PIC/S PI 041 (Good Practices for Data Management and Integrity in Regulated GMP/GDP Environments) - ISO/IEC 27001 (Informationssicherheits-Managementsysteme) ### Häufige Fragen - Was ist Digital Governance in Life Sciences? Digital Governance umfasst die Regeln, Strukturen und Verantwortlichkeiten, mit denen ein Unternehmen seine regulierten IT-Systeme steuert: wer über Systemeinführungen entscheidet, wer die Compliance-Verantwortung trägt und wie Änderungen kontrolliert werden. Sie bildet das Fundament, auf dem Validierung nach GAMP 5 und Datenintegrität nach EU GMP Annex 11 erst nachhaltig funktionieren. - Was ist ein IT-System-Owner und wie grenzt er sich vom Administrator ab? Der System Owner ist die business-seitige Verantwortungsperson für ein IT-System und trägt Verantwortung für Validierungsstatus, Eignung für den Verwendungszweck und regulatorische Compliance. Der Annex 11 setzt einen solchen benannten Verantwortlichen voraus. Der IT-Administrator betreibt das System technisch; beide Rollen müssen formal getrennt zugeordnet sein. - Wie hängen Digital Governance und Computer System Validierung zusammen? Digital Governance schafft die Policies, Prozesse und Verantwortlichkeiten, innerhalb derer CSV stattfindet. Die GAMP-5-basierte Kritikalitätsbewertung im Inventar bestimmt, welches System welchen Validierungsumfang braucht. Ohne diese Governance werden Validierungsaktivitäten inkonsistent oder lückenhaft, weil die risikobasierte Steuerung fehlt. - Welche Systeme gehören ins GMP-relevante IT-Inventar? Ins Inventar gehören alle produktiven Systeme, die GxP-Daten erzeugen, verarbeiten oder speichern - etwa LIMS, MES, ERP, eQMS und Steuerungssysteme. Die GAMP-5-Klassifizierung legt anschließend pro System die Kritikalität und den Validierungsumfang fest; ohne vollständiges Inventar lässt sich der Compliance-Status nach Annex 11 nicht belegen. - Wie wird Datenintegrität in der Governance verankert? Audit Trail, Zugriffskontrolle und elektronische Unterschriften nach Annex 11 und FDA 21 CFR Part 11 müssen technisch konfiguriert und über Governance-Prozesse regelmäßig überprüfbar sein. Die ALCOA-Prinzipien und PIC/S PI 041 geben den Rahmen vor; die Governance stellt sicher, dass diese Kontrollen pro System zugeordnet, betrieben und nachverfolgt werden. ## Energy & Resource Management https://theentourage.de/expertise/energy-and-resource-management Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie senken Life-Sciences-Hersteller mit Energy und Resource Management nach ISO 50001 ihre Verbräuche, ohne Reinraum-Qualifizierung und GMP-Status zu gefährden? ### Antwort Wir analysieren Energie- und Ressourcenverbräuche in regulierten Produktionsumgebungen und führen ein Energiemanagementsystem nach ISO 50001 ein: Energieaudit, Prozessoptimierung und laufendes Monitoring. Wer die HVAC-Optimierung an Reinräumen ohne abgestimmtes Change-Management angeht, riskiert eine Requalifizierung, die jede Einsparung übersteigt. ### Kontext Warum ist systematisches Energy Management in der Life-Sciences-Produktion so entscheidend? Pharma-, Biotech-, MedTech- und IVD-Hersteller betreiben energieintensive, qualifizierte Anlagen, deren größte Verbräuche oft nicht systematisch erfasst sind. - HVAC-Systeme für Reinräume und kontrollierte Lagerbereiche zählen zu den größten Verbrauchern. Eine Optimierung von Luftwechselraten oder Regelkonzepten berührt qualifizierte Parameter und ist ohne Change-Control nicht zulässig. - Steigende Energiekosten belasten die Produktionsmargen unmittelbar, während Druckluft, Kältesysteme und Sterilisation als Nebenverbraucher häufig ohne eigene Messung laufen. - ESG- und Nachhaltigkeitsberichte nach CSRD (EU) 2022/2464 und den ESRS verlangen die messbare, prüffähige Erfassung von Energieverbrauch und Treibhausgasemissionen, nicht geschätzte Werte. - Ein zertifiziertes Energiemanagementsystem nach ISO 50001 wird zunehmend von Kunden, Investoren und im Rahmen der EU-Energieeffizienzrichtlinie (EU) 2023/1791 erwartet und verlangt fortlaufendes Monitoring statt einer Einmalmessung. ### Normen und Verordnungen - ISO 50001 (Energiemanagementsysteme) - ISO 14001 (Umweltmanagementsysteme) - ISO 50002 (Energieaudits) - CSRD: Corporate Sustainability Reporting Directive (EU) 2022/2464 - ESRS: European Sustainability Reporting Standards (Delegierte Verordnung (EU) 2023/2772) - EU-Energieeffizienzrichtlinie (EU) 2023/1791 ### Häufige Fragen - Was fordert ISO 50001 von einem Unternehmen? ISO 50001 verlangt ein systematisches Energiemanagementsystem: eine Energiepolitik, eine energetische Bewertung mit Ausgangsbasis und Energiekennzahlen, festgelegte Energieziele, die Umsetzung von Maßnahmen sowie fortlaufendes Monitoring und eine Managementbewertung. Entscheidend ist die kontinuierliche Verbesserung der energiebezogenen Leistung, nicht eine einmalige Messung. - Berührt eine Energieoptimierung an Reinräumen den GMP-Status? Ja, sobald qualifizierte Parameter wie Luftwechselrate, Druckkaskade oder Temperatur verändert werden. Solche Änderungen müssen über Change-Control mit Risikobewertung und Freigabe durch das Qualitätswesen laufen; je nach Eingriff ist eine Requalifizierung erforderlich. Maßnahmen an nicht-qualifizierten Nebenverbrauchern wie Beleuchtung oder Verwaltungsbereichen sind davon unberührt. - Wie verhält sich Energy Management zur CSRD-Berichterstattung? Energie- und Ressourcenverbrauch sind Kernelemente der umweltbezogenen Berichtspflichten. Die CSRD (EU) 2022/2464 und die ESRS verlangen prüffähige Daten zu Energieverbrauch und Treibhausgasemissionen. Ein EnMS nach ISO 50001 liefert genau diese Daten aus einer abgestimmten Quelle, sodass Energiemonitoring und Nachhaltigkeitsbericht konsistent bleiben. - Welche Verbraucher sind in der Life-Sciences-Produktion am energieintensivsten? Zu den größten Verbrauchern zählen üblicherweise die HVAC-Systeme für Reinräume und Klimatisierung kontrollierter Bereiche. Daneben fallen Kälte- und Druckluftsysteme, Produktionsanlagen wie Mischer, Fülllinien und Sterilisatoren sowie die Beleuchtung ins Gewicht. Eine belastbare Reihenfolge ergibt erst das Energieaudit mit Messung statt Schätzung. - Muss unser Energieaudit einer Norm folgen? Ein nach ISO 50002 strukturiertes Energieaudit liefert eine methodisch nachvollziehbare Grundlage und passt zur energetischen Bewertung in ISO 50001. Je nach Unternehmensgröße können zusätzlich Audit- oder Energiemanagementpflichten aus der nationalen Umsetzung der EU-Energieeffizienzrichtlinie (EU) 2023/1791 greifen, was wir im Vorfeld klären. ## ERP Software Implementation Support https://theentourage.de/expertise/erp-software-implementation-support Stand: 2026-06-13 ### Frage Was leistet ERP Software Implementation Support fachlich, damit GMP-kritische Prozesse korrekt abgebildet werden und nicht erst beim Go-Live zum Risiko werden? ### Antwort Wir begleiten ERP-Einführungen von der Fachseite: Übersetzung pharmazeutischer Prozesse in Anforderungen, User Acceptance Testing GMP-kritischer Abläufe, Key-User-Training und Go-Live. ERP-Projekte scheitern selten an der Software, sondern an der Reihenfolge: Wer UAT und Validierung nach Annex 11 erst spät synchronisiert, verschiebt Fehler in die Hypercare-Phase. ### Kontext Warum scheitern ERP-Einführungen in Life Sciences nicht an der Technik? Ein ERP-System steuert in regulierten Unternehmen Prozesse, die unter GMP fallen: Materialfreigabe, Chargenmanagement, Statuswechsel von gesperrt zu freigegeben, Rückverfolgbarkeit. Damit wird das ERP zu einem computergestützten System im Sinne des EU-GMP-Leitfadens Annex 11 und muss validiert sein. Einführungsprojekte bleiben am häufigsten vor der Technik hängen. - Fachliche Anforderungen werden nicht prüfbar formuliert: Wenn die User Requirements pharmazeutische Prozesse nur grob beschreiben, fehlt dem User Acceptance Testing und der Traceability nach GAMP 5 der Bezugspunkt, gegen den jede Anforderung auf einen Testnachweis zeigen muss. - GMP-kritische Abläufe werden im UAT untergewichtet: Statuswechsel, Sperrlogik und Chargenfreigabe als Voraussetzung für die QP-Zertifizierung nach Annex 16 müssen mit echten Szenarien getestet werden, nicht mit Standardpfaden, in denen alles erlaubt ist. - Datenintegrität wird als IT-Thema behandelt: Audit Trail, Berechtigungskonzept und elektronische Unterschriften nach Annex 11 und 21 CFR Part 11 müssen fachlich definiert sein, bevor die IT sie konfiguriert, sonst entsteht eine Lücke, die erst in der Inspektion auffällt. - Schulung und Go-Live werden komprimiert: Werden Key-User-Training und Hypercare-Begleitung gekürzt, um einen Termin zu halten, treffen ungeübte Anwender und ungeprüfte Prozesse in der laufenden Produktion aufeinander. ### Normen und Verordnungen - EU-GMP-Leitfaden Annex 11 (Computerised Systems) - FDA 21 CFR Part 11 (Electronic Records; Electronic Signatures) - GAMP 5 (ISPE Good Automated Manufacturing Practice, A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerised Systems) - EU-GMP-Leitfaden Annex 16 (Certification by a Qualified Person and Batch Release) - ICH Q9 (Quality Risk Management) - PIC/S PI 041 (Good Practices for Data Management and Integrity in Regulated GMP/GDP Environments) ### Häufige Fragen - Worin unterscheidet sich Implementation Support von der ERP-Integration und der CSV? Implementation Support ist die fachseitige Begleitung: Anforderungen, UAT der GMP-Prozesse, Training und Go-Live. Die ERP-Integration deckt die technische Anbindung an bestehende Systeme ab, die Computer System Validierung nach EU GMP Annex 11 den formalen Validierungsnachweis von URS bis PQ. Die drei Stränge greifen ineinander, weil das fachliche UAT die Grundlage für die Performance Qualification liefert. - Warum ist das User Acceptance Testing in Life Sciences besonders kritisch? Im UAT prüfen die Fachanwender vor dem Go-Live, ob das System die realen GMP-Prozesse korrekt abbildet, einschließlich Sperr- und Freigabelogik. Die Ergebnisse fließen in die Performance Qualification nach GAMP 5 ein und sind Teil der Entscheidungsgrundlage für den Go-Live. Ein lückenhaftes UAT verschiebt unentdeckte Konfigurationsfehler in die laufende Produktion. - Welche Rolle spielt die Datenintegrität bei der ERP-Einführung? Ein ERP, das Chargenstatus und Freigaben steuert, muss Audit Trail, Zugriffskontrolle und gegebenenfalls elektronische Unterschriften nach EU GMP Annex 11 und FDA 21 CFR Part 11 umsetzen. Diese Anforderungen müssen fachlich definiert sein, bevor die IT konfiguriert, sonst entstehen Lücken in der Funktionstrennung, die ein Datenintegritätsrisiko im Sinne von PIC/S PI 041 darstellen. - Wann sollte fachseitiger Implementation Support hinzukommen? Sobald GMP-kritische Prozesse im ERP abgebildet werden: Produktionsplanung pharmazeutischer Chargen, Qualitätsworkflows wie CAPA und Abweichungen, Chargenfreigabe als Voraussetzung für die QP-Zertifizierung nach EU GMP Annex 16 oder Rückverfolgbarkeit. Je früher die Anforderungen prüfbar formuliert sind, desto weniger Korrekturschleifen entstehen im UAT und in der Validierung. - Was bedeutet der Train-the-Trainer-Ansatz konkret? Externe Experten schulen zunächst die internen Key-User auf die GMP-konforme Systemnutzung. Diese Key-User übernehmen anschließend die Schulung der breiten Anwendergruppen. So bleibt die Schulungskompetenz im Unternehmen, und die Trainingsnachweise lassen sich für den validierten Betrieb und Inspektionen dokumentieren. ## IT Process Management https://theentourage.de/expertise/it-process-management Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie richten Life-Sciences-Unternehmen ihr IT Process Management nach ITIL und GxP aus, sodass Incident, Change und Service Delivery effizient laufen und bei einer Inspektion belegbar sind? ### Antwort Wir strukturieren IT Process Management nach ITIL und GAMP 5: Incident, Problem, Change, Release und Service Request mit klaren Verantwortlichkeiten und auditierbarer Dokumentation. Ein IT-Change-Prozess, der getrennt vom QMS-Change-Control läuft, erzeugt die Dokumentationslücken, die in einer FDA- oder MHRA-Inspektion zuerst auffallen. ### Kontext Warum sind IT-Betriebsprozesse in regulierten Unternehmen compliance-kritisch? In Life Sciences sind IT-Betriebsprozesse nicht nur ein Effizienzthema. Sobald ein System GxP-relevante Daten erzeugt, verarbeitet oder speichert, wird der Prozess, mit dem dieses System betrieben und verändert wird, selbst Gegenstand der Inspektion. - Incident-Management ohne Kritikalitätslogik: GxP-kritische Systemausfälle laufen durch dieselbe Warteschlange wie ein vergessenes Passwort. Annex 11 verlangt für computergestützte Systeme dokumentierte Verfahren zum Umgang mit Störungen, inklusive Bewertung der Datenintegrität nach einem Vorfall. - Getrenntes IT-Change-Management: Änderungen an validierten Systemen laufen im IT-Werkzeug, während das QMS-Change-Control nichts davon erfährt. GAMP 5 und Annex 11 fordern, dass Änderungen an validierten Systemen kontrolliert, bewertet und dokumentiert werden. Der Riss zwischen beiden Welten ist die häufigste Inspektionsfeststellung. - Service Requests ohne SLA-Struktur: Zugriffsvergabe und User-Provisioning folgen keinem definierten, nachvollziehbaren Verfahren. 21 CFR Part 11 und Annex 11 setzen kontrollierten, dokumentierten Systemzugang voraus. - Fehlende Prozessdokumentation: Backup, Recovery, Monitoring und Berechtigungsvergabe sind gelebte Praxis, aber nicht in SOPs und RACI-Matrizen festgehalten. Was nicht dokumentiert ist, gilt im Audit als nicht existent. ### Normen und Verordnungen - FDA 21 CFR Part 11 (Electronic Records; Electronic Signatures) - EU GMP-Leitfaden Annex 11 (Computerised Systems) - ISPE GAMP 5 (Good Automated Manufacturing Practice) - ITIL 4 (IT Service Management Framework) - ISO/IEC 20000 (IT Service Management) ### Häufige Fragen - Was ist ITIL und warum ist es für Life Sciences relevant? ITIL 4 (IT Service Management Framework) bündelt bewährte Verfahren für den IT-Betrieb: Incident, Problem, Change, Release und Service Request Management. In Life Sciences liefert es einen etablierten Rahmen, der sich mit den GxP-Anforderungen aus ISPE GAMP 5, EU GMP-Leitfaden Annex 11 und FDA 21 CFR Part 11 verbinden lässt, statt einen eigenen Betriebsstandard erfinden zu müssen. - Worin unterscheiden sich Incident Management und Problem Management? Incident Management stellt nach einer Störung schnell den Normalbetrieb wieder her und ist reaktiv. Problem Management sucht die Grundursache wiederkehrender Incidents und beseitigt sie dauerhaft, also proaktiv. In GMP-Umgebungen ist Problem Management besonders wichtig, weil es verhindert, dass derselbe Ausfall ein validiertes System wiederholt trifft und unkontrolliert bleibt. - Wie wird IT-Change-Management in das QMS-Change-Control integriert? Jede IT-Änderung wird auf GxP-Relevanz bewertet. Änderungen an validierten Systemen, Systemkonfigurationen oder Datenstrukturen durchlaufen das QMS-Change-Control, wie es GAMP 5 und Annex 11 für validierte Systeme fordern. Nicht-GxP-relevante Änderungen können im IT-eigenen Change-Prozess verbleiben. Entscheidend ist ein definierter Übergabepunkt zwischen beiden Welten. - Welche IT-Prozesse prüfen Behörden typischerweise bei einer Inspektion? Change Management für GxP-Systeme, Backup- und Recovery-Verfahren, Zugriffsmanagement und User-Provisioning, Incident-Records für GxP-kritische Vorfälle sowie System-Monitoring und Alert-Handling. Annex 11 und 21 CFR Part 11 verlangen für diese Bereiche dokumentierte, nachvollziehbare Verfahren. - Brauchen auch MedTech- und IVD-Hersteller IT Process Management? Ja. Wer GxP-relevante Daten betreibt oder ein computergestütztes QM-System nutzt, muss die Betriebsprozesse rund um diese Systeme belegbar führen. Für validierte Systeme gelten dieselben Prinzipien aus GAMP 5 und Annex 11, unabhängig davon, ob das Produkt ein Arzneimittel, ein Medizinprodukt oder ein In-vitro-Diagnostikum ist. ## Lean Lab https://theentourage.de/expertise/lean-lab Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie steigern Life-Sciences-Labore ihre Produktivität durch Lean-Lab-Ansätze, ohne Qualität und GxP-Compliance zu gefährden? ### Antwort Wir übertragen Lean Lab auf regulierte Laborumgebungen: Wertstromanalyse, 5S-Arbeitsplatzorganisation, Scheduling-Optimierung und Verbesserungskultur, dokumentiert nach OECD GLP und EU-GMP-Leitfaden. Werden 5S oder ein neues Scheduling ohne den validierten Zustand und das Change-Control-System eingeführt, entsteht im Audit ein Befund statt eines Effizienzgewinns. ### Kontext Welche Effizienzprobleme entstehen in regulierten Life-Sciences-Laboren? Laborprozesse in regulierten Umgebungen sind häufig weniger effizient als möglich, weil Verschwendung in Wartezeiten, Suchzeiten und Nacharbeit gebunden ist. Im GxP-Umfeld kommt hinzu, dass jede Prozessänderung einen kontrollierten Zustand berührt. - Lange Wartezeiten zwischen Probeneingang und Analyseergebnis verzögern Chargenfreigaben, weil das Analyseergebnis aus dem Qualitätskontrolllabor (EU-GMP-Leitfaden Kapitel 6) Voraussetzung für die Freigabe ist. - Reagenzien und Verbrauchsmaterialien werden unstrukturiert gelagert; hohe Suchzeiten und nicht eindeutige Lagerorte stehen einer rückverfolgbaren Arbeitsweise nach OECD GLP entgegen. - Fehlende Laborplanung führt zu Instrument-Engpässen und ungenutzten Zeitfenstern, weil Probenrouting und Kapazitätsplanung nicht aufeinander abgestimmt sind. - Nicht-wertschöpfende Tätigkeiten wie Suchen, Warten und Nacharbeiten binden Laborzeit, ohne dass ihr Anteil systematisch erfasst und gegen die dokumentierten Abläufe gemessen wird. ### Normen und Verordnungen - OECD-Grundsätze der Guten Laborpraxis (OECD GLP) - EU-GMP-Leitfaden, Change Control im Rahmen des Pharmazeutischen Qualitätssystems (EudraLex Volume 4, Kapitel 1) - EU-GMP-Leitfaden Kapitel 6 (Qualitätskontrolle / Laborbereich) - ISO 13485:2016 (QM-System für Medizinprodukte) - ISO 9001:2015 (QM-System, kontinuierliche Verbesserung) ### Häufige Fragen - Lässt sich Lean im GxP-Laborumfeld wirklich umsetzen? Ja. Lean-Veränderungen in regulierten Laboren sind vollständig umsetzbar, erfordern aber Change-Control-Prozesse nach dem EU-GMP-Leitfaden und gegebenenfalls Validierungsüberlegungen. Wir implementieren und dokumentieren Lean-Optimierungen so, dass sie zu den Grundsätzen der OECD GLP und zum bestehenden Qualitätssystem passen. - Was bedeutet 5S im Laborkontext? 5S überträgt ein Organisationsprinzip auf Laborarbeitsplätze: unnötige Materialien entfernen (Sortieren), jedem Material einen festen Platz geben (Systematisieren), den Arbeitsbereich sauber halten (Säubern), Standards definieren (Standardisieren) und deren Einhaltung sicherstellen (Selbstdisziplin). Im GxP-Umfeld werden die geänderten Lagerorte und Standards über Change Control dokumentiert. - Wie passt Lean Lab zu OECD GLP und zum EU-GMP-Leitfaden? Beide Regelwerke verlangen rückverfolgbare, dokumentierte Abläufe. Lean Lab nutzt das: Eine klare 5S-Struktur und standardisierte Arbeitsanweisungen unterstützen die nach OECD GLP geforderte Nachvollziehbarkeit, und Prozessänderungen laufen über das Change-Control-System des EU-GMP-Leitfadens, statt es zu umgehen. - Für welche Labore eignet sich Lean Lab? Für analytische und Qualitätskontrolllabore in Pharma und Biotech ebenso wie für Prüf- und Entwicklungslabore in MedTech und IVD. Maßgeblich ist nicht die Branche, sondern dass wiederkehrende Laborprozesse mit Wartezeiten, Suchzeiten oder Instrument-Engpässen vorliegen. - Wie wird der Erfolg eines Lean-Lab-Projekts belegt? Über eine Messung gegen den zu Beginn dokumentierten Ausgangszustand. Die Wertstromanalyse liefert die Baseline, gegen die sich Durchlaufzeiten, Suchzeiten und Instrument-Auslastung nach der Umsetzung vergleichen lassen, nachvollziehbar dokumentiert im Sinne der OECD GLP. ## Lean Manufacturing https://theentourage.de/expertise/lean-manufacturing Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie steigern Pharma-, Biotech- und MedTech-Hersteller die Effizienz ihrer Produktion mit Lean Manufacturing, ohne den validierten Zustand zu gefährden? ### Antwort Wir implementieren Lean Manufacturing in regulierten Produktionsumgebungen: Wertstromanalyse, OEE-Optimierung, Materialfluss und Pull-Steuerung, jede Änderung über das Change-Control-System des EU-GMP-Leitfadens abgesichert. Wer Lean-Maßnahmen erst plant und dann prüft, ob sie eine Revalidierung nach Annex 15 auslösen, baut sich die Verzögerung ein, die Lean beseitigen soll. ### Kontext Welche Effizienzprobleme entstehen in regulierten Produktionsumgebungen? Lean Manufacturing zielt darauf, Verschwendung zu beseitigen und den Materialfluss zu glätten. Im GMP-Umfeld trifft dieses Ziel auf einen validierten Zustand, den jede Prozessänderung berührt und der über das Change-Control-System des EU-GMP-Leitfadens (EudraLex Volume 4) geführt werden muss. - Equipment-Standzeiten und Leistungsverluste werden als gegeben hingenommen, weil keine systematische OEE-Messung (Verfügbarkeit, Leistung, Qualitätsrate) existiert. Die tatsächliche Anlagenauslastung bleibt unsichtbar und damit unsteuerbar. - Rüst- und Reinigungsvorgänge sind aufwändig, weil Chargenwechsel im GMP-Umfeld mit Reinigungs- und Wechselvalidierung verknüpft sind; ohne SMED-Logik wird Rüstzeit als unvermeidbar behandelt statt in interne und externe Schritte getrennt. - Layout und Materialfluss folgen historisch gewachsenen Wegen statt dem Zonen- und Schleusenkonzept; Transport und Bewegung erzeugen Verschwendung, die unter den Dokumentationsanforderungen verdeckt bleibt. - Lean-Maßnahmen scheitern, weil ihr Einfluss auf den validierten Zustand zu spät bewertet wird. Eine Änderung an Anlage, Prozessparameter oder Layout kann eine Revalidierung nach Annex 15 auslösen, die ohne frühe Risikobewertung nach ICH Q9 erst kurz vor der Umsetzung auffällt. - Das Quality System nach ICH Q10 sieht kontinuierliche Verbesserung ausdrücklich vor, doch ohne Anbindung der Lean-Maßnahmen an Change Control und CAPA bleiben Verbesserungen Einzelaktionen statt Teil eines geführten Systems. ### Normen und Verordnungen - EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Volume 4) - EU-GMP-Leitfaden Teil I (Humanarzneimittel) - EU-GMP-Leitfaden (Change Control / Quality Change Management) - EU-GMP-Leitfaden Annex 15 (Qualifizierung und Validierung) - ICH Q9 (Quality Risk Management) - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) - 21 CFR Part 211 (cGMP, Fertigarzneimittel) - ISO 13485:2016 (QM-System für Medizinprodukte) - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) ### Häufige Fragen - Lässt sich Lean Manufacturing im GMP-Umfeld überhaupt umsetzen? Ja. Lean-Veränderungen in GMP-Produktionen durchlaufen das Change-Control-System des EU-GMP-Leitfadens (EudraLex Volume 4); das verhindert die Umsetzung nicht, sondern strukturiert sie. Das Pharmaceutical Quality System nach ICH Q10 sieht kontinuierliche Verbesserung ausdrücklich vor. Lean ist mit GMP vereinbar, solange jede Änderung über Change Control und gegen den validierten Zustand bewertet wird. - Was ist OEE und warum ist die Kennzahl für regulierte Produktion relevant? OEE (Overall Equipment Effectiveness) misst, wie effektiv eine Anlage tatsächlich läuft, als Produkt aus Verfügbarkeit, Leistung und Qualitätsrate. In der GMP-Produktion bleibt die reale Auslastung ohne systematische Messung oft unsichtbar, sodass Verlustquellen toleriert statt gezielt reduziert werden. Eine sauber definierte OEE-Baseline macht die Verluste je Engpassanlage sichtbar und steuerbar. - Was bedeutet SMED und wie hilft es Pharma- und MedTech-Herstellern? SMED (Single-Minute Exchange of Die) ist eine Methodik zur systematischen Reduktion von Rüstzeiten, indem interne und externe Rüstschritte getrennt und Vorgänge nach außerhalb der Stillstandszeit verlagert werden. In der regulierten Produktion, wo Reinigungsvalidierung, Wechselvalidierung und Chargenfreigabe die Rüstvorgänge prägen, lässt sich Rüstzeit so reduzieren, sofern die Validierungsschritte in die Optimierung einbezogen werden. - Worin unterscheiden sich Lean Manufacturing und Lean Six Sigma? Lean Manufacturing fokussiert auf Verschwendungsreduktion und Flussorientierung, Six Sigma auf die Reduktion von Prozessvariabilität mit statistischen Methoden. Lean Six Sigma kombiniert beide Ansätze und ist besonders dann wirkungsvoll, wenn neben der Effizienz auch die Qualitätsstabilität verbessert werden soll, was sich an das Quality Risk Management nach ICH Q9 anschließen lässt. - Löst eine Lean-Maßnahme automatisch eine Revalidierung aus? Nicht automatisch. Ob eine Maßnahme den validierten Zustand berührt, wird über ein Impact Assessment nach ICH Q9 im Rahmen des Change Controls bewertet. Berührt die Änderung Anlage, Prozessparameter oder Materialfluss in einer Weise, die den validierten Zustand verändert, kann eine Qualifizierung oder Validierung nach Annex 15 erforderlich werden; diese Bewertung gehört an den Anfang der Planung, nicht ans Ende. - Gilt das auch für MedTech- und IVD-Produktion? Ja. Medizinprodukte- und IVD-Hersteller betreiben ihre Produktion unter einem Qualitätsmanagementsystem nach ISO 13485:2016 im Rahmen der EU 2017/745 (MDR) beziehungsweise EU 2017/746 (IVDR). Lean-Maßnahmen, die Prozesse, Anlagen oder Layout verändern, sind dort über die dokumentierte Änderungslenkung des QM-Systems zu führen, vergleichbar mit dem Change-Control-Prinzip im GMP-Umfeld. ## Lean Six Sigma https://theentourage.de/expertise/lean-six-sigma Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie optimieren Pharma-, Biotech- und MedTech-Unternehmen ihre Prozesse mit Lean Six Sigma, ohne den GMP-Status zu gefährden? ### Antwort Wir führen Lean-Transformationen und Six-Sigma-Projekte nach der DMAIC-Logik in regulierten Produktions- und Laborumgebungen durch und dokumentieren jede Verbesserung GMP-konform. Sind Verbesserung und Änderungsmanagement von Beginn an verzahnt, scheitert eine wirksame Maßnahme später nicht am ungenehmigten Eingriff in einen validierten Prozess. ### Kontext Welche Effizienzprobleme entstehen in regulierten Produktions- und Laborumgebungen? Verschwendung ist in GMP-Prozessen oft sichtbar, doch jede Abstellmaßnahme greift in einen validierten Zustand ein und muss über das Change-Control-System des Qualitätssystems laufen. Lean Six Sigma im regulierten Umfeld unterscheidet sich von der Industrie genau an diesem Punkt: Die Methode ist gleich, die Verankerung im Pharmazeutischen Qualitätssystem nach ICH Q10 ist es nicht. - Verbesserungsmaßnahmen werden an der Change Control vorbei umgesetzt: Eine wirksame Lean-Idee bleibt wirkungslos, wenn die Änderung am validierten Prozess nicht über das Änderungsmanagement des EU-GMP-Leitfadens (EudraLex Volume 4) bewertet und genehmigt wird. - Chargenausbeuten und Prozesskapabilität weichen von Zielwerten ab, ohne dass eine systematische Ursachenanalyse läuft. Variation wird über CAPA reaktiv behandelt statt über die Measure- und Analyze-Phase eines DMAIC-Projekts datenbasiert erklärt. - Manuelle Prozessschritte erzeugen hohe Fehler- und Nacharbeitsraten und damit Dokumentations- und Abweichungsaufwand, der den eigentlichen Wertstrom überlagert. - Lean-Initiativen scheitern am fehlenden Mitarbeiter-Buy-in und an einem Risikoverständnis, das nicht an ICH Q9 (Quality Risk Management) anknüpft. Verbesserungen halten nur, wenn Risikobewertung und Verantwortlichkeit Teil der Control-Phase sind. ### Normen und Verordnungen - EudraLex Volume 4 (EU-GMP-Leitfaden) - EU-GMP-Leitfaden Kapitel 1 (Pharmazeutisches Qualitätssystem) - ICH Q9 (Quality Risk Management) - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) - ISO 13485:2016 (QM-System Medizinprodukte) - ISO 9001:2015 (Qualitätsmanagementsysteme) ### Häufige Fragen - Was bedeutet GMP-konformes Lean Six Sigma? Im regulierten Umfeld muss jede Prozessänderung über das Change-Control-System des Qualitätssystems laufen. Lean-Verbesserungen werden daher wie regulatorische Änderungen nach dem EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Volume 4) bewertet, genehmigt und dokumentiert, und das Vorgehen ist an das Pharmazeutische Qualitätssystem nach ICH Q10 angebunden. Bei Medizinprodukten gilt dieselbe Logik über das QM-System nach ISO 13485:2016. - Was ist DMAIC und wie verhält es sich zu CAPA? DMAIC ist die Problemlösungslogik von Six Sigma: Define, Measure, Analyze, Improve, Control. Sie ist strukturierter und datenbasierter als eine klassische CAPA-Bearbeitung und eignet sich für Probleme, deren Ursache nicht offensichtlich ist. CAPA und DMAIC schließen sich nicht aus. Eine wiederkehrende Abweichung im CAPA-System ist häufig der Auslöser für ein DMAIC-Projekt, das die Grundursache datenbasiert klärt. - Lässt sich Lean Six Sigma auch im Labor einsetzen? Ja. Lean Lab überträgt die Methodik auf analytische und Qualitätskontroll-Labore und reduziert Wartezeiten, Nacharbeiten und Prozessvariabilität, ohne die GMP-Anforderungen an Probenintegrität und Datenintegrität einzuschränken. Die Verbesserungen werden ebenso über das Änderungsmanagement geführt wie in der Produktion. - Wie verhält sich die Risikobewertung im Projekt zu ICH Q9? Jeder Eingriff in einen validierten Prozess wird risikobasiert begründet. ICH Q9 (Quality Risk Management) liefert dafür den Rahmen: Die Improve- und Control-Phase eines DMAIC-Projekts stützt sich auf eine Risikobewertung, die zeigt, dass die Änderung den Produktschutz nicht gefährdet. Diese Bewertung ist die Grundlage für die Genehmigung durch die QA. - Gilt das auch für MedTech- und IVD-Hersteller? Ja. Bei Medizinprodukten und In-vitro-Diagnostika läuft die Verbesserung über das QM-System nach ISO 13485:2016 statt über den EU-GMP-Leitfaden, die Verzahnung mit dem Änderungsmanagement ist jedoch identisch. Für nicht GxP-regulierte Bereiche orientiert sich das Vorgehen an ISO 9001:2015. ## Lieferengpässe managen https://theentourage.de/expertise/umgang-mit-lieferengpaessen Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie managen Pharma-, Biotech-, MedTech- und IVD-Hersteller Lieferengpässe proaktiv, bevor sie zur Versorgungslücke und zum Meldefall werden? ### Antwort Wir machen Lieferengpassrisiken früh sichtbar und überführen sie in Maßnahmen: Risikoanalyse, Bestandsstrategie, Zweitquellen-Qualifizierung und Krisenmanagement innerhalb der gesetzlichen Meldepflichten. Was zählt, ist die Vorlaufzeit: Wer eine Unterbrechung erst am fallenden Bestand erkennt, kann keine qualifizierte Zweitquelle mehr anlaufen und landet im Meldefall. ### Kontext Warum sind Lieferengpässe in Life Sciences kritisch? Ein Engpass bei einem GMP-Material, einem Wirkstoff oder einem Zulieferteil wirkt in regulierten Branchen nicht nur auf die Produktion, sondern auf die Patientenversorgung, und er ist meldepflichtig. Anders als in nicht regulierten Branchen lässt sich eine Quelle nicht kurzfristig austauschen: Eine alternative Quelle muss erst qualifiziert sein, bevor sie liefern darf. - Kritische Materialien und Single-Source-Lieferanten sind nicht systematisch identifiziert; das Engpassrisiko wird erst sichtbar, wenn der Bestand bereits fällt und keine Vorlaufzeit für Gegenmaßnahmen bleibt. - Es existiert keine qualifizierte Zweitquelle. Da eine alternative Quelle vor der ersten Lieferung qualifiziert sein muss, ist die Umstellung im Engpassfall kein Bestellvorgang, sondern ein mehrstufiges Qualifizierungsprojekt. - Die gesetzlichen Meldepflichten werden zu spät bedient: Für Arzneimittel verlangt § 52b AMG und der Rahmen der Verordnung (EU) 2022/123 die Meldung an die Behörden, für Medizinprodukte und IVD verlangt Art. 10a MDR/IVDR die Vorabinformation an nachgelagerte Akteure und die zuständige Behörde. - Sicherheitsbestand wird pauschal als Engpassschutz behandelt. Bei begrenzter Haltbarkeit von GMP-Materialien schützt ein hoher Bestand nicht vor dem Engpass, sondern erzeugt Abschreibung; der Schutz liegt in Vorlaufzeit und Zweitquelle, nicht in der Lagermenge. ### Normen und Verordnungen - Verordnung (EU) 2022/123 (verstärkte Rolle der EMA bei Krisenvorsorge: Engpassüberwachung, ESMP, Pflichten der Zulassungsinhaber) - § 52b Arzneimittelgesetz (AMG): Versorgungspflicht und Meldepflichten bei Lieferengpässen - Arzneimittel-Lieferengpassbekämpfungs- und Versorgungsverbesserungsgesetz (ALBVVG) - Verordnung (EU) 2017/745 (MDR), Art. 10a: Meldung bei Unterbrechung oder Einstellung der Lieferung - Verordnung (EU) 2017/746 (IVDR), Art. 10a: Meldung bei Unterbrechung oder Einstellung der Lieferung - Verordnung (EU) 2024/1860: Einführung der Meldepflicht nach Art. 10a (anwendbar ab 10. Januar 2025) - Leitlinien für die gute Vertriebspraxis von Humanarzneimitteln (2013/C 343/01, GDP) ### Häufige Fragen - Welche Meldepflichten bestehen bei Lieferengpässen von Arzneimitteln? Für Humanarzneimittel verlangt § 52b AMG eine Versorgungspflicht und Meldungen bei drohenden Engpässen, etwa wenn über einen längeren Zeitraum nicht im üblichen Umfang ausgeliefert werden kann. Auf EU-Ebene erweitert die Verordnung (EU) 2022/123 die Rolle der EMA und begründet Pflichten der Zulassungsinhaber sowie die Engpassüberwachung über die European Shortages Monitoring Platform. In Deutschland hat das ALBVVG die Meldeverpflichtungen zusätzlich erweitert. - Was schreibt Art. 10a MDR/IVDR bei Lieferunterbrechungen vor? Art. 10a der Verordnung (EU) 2017/745 (MDR) und der Verordnung (EU) 2017/746 (IVDR), eingeführt durch die Verordnung (EU) 2024/1860 und anwendbar ab dem 10. Januar 2025, verpflichtet Hersteller, eine erwartete Unterbrechung oder Einstellung der Lieferung im Voraus zu melden: an nachgelagerte Wirtschaftsakteure, Gesundheitseinrichtungen und medizinisches Fachpersonal, die das Produkt direkt beziehen, sowie an die zuständige Behörde. Sonderanfertigungen sind ausgenommen. - Wie lange dauert die Qualifizierung einer alternativen Quelle? Das hängt von Material, Kritikalität und regulatorischem Status ab: Eine neue Quelle für ein GMP-Material muss bewertet, gegebenenfalls auditiert und über einen Qualifizierungsprozess freigegeben werden, bevor sie liefern darf. Weil diese Vorlaufzeit im akuten Engpass nicht verfügbar ist, wird die Zweitquelle für kritische Materialien vorab qualifiziert statt reaktiv gesucht. - Schützt ein höherer Sicherheitsbestand vor Lieferengpässen? Nur begrenzt. Sicherheitsbestand überbrückt kurze Schwankungen, schützt aber nicht vor einem strukturellen Ausfall einer Single-Source-Quelle. Bei GMP-Materialien mit begrenzter Haltbarkeit wird ein zu hoher Bestand zudem zur Abschreibung. Der eigentliche Engpassschutz liegt in der Identifikation kritischer Materialien, in Vorlaufzeit durch Frühwarnung und in qualifizierten Zweitquellen. - Was sind die häufigsten Ursachen für Lieferengpässe in Life Sciences? Häufige Auslöser sind Single-Source-Abhängigkeiten bei Wirkstoffen oder Komponenten, Qualitätsabweichungen und GMP-Befunde beim Lieferanten, Kapazitäts- und Rohstoffprobleme in der Vorkette sowie unerwartete Nachfragespitzen. In regulierten Branchen verschärft sich jede Ursache, weil eine alternative Quelle nicht kurzfristig austauschbar ist, sondern erst qualifiziert werden muss. - Wie grenzt sich Engpassmanagement vom laufenden Lieferkettenmanagement ab? Das Lieferkettenmanagement optimiert Prognose, Bestände und Liefertreue im Regelbetrieb. Das Engpassmanagement adressiert den Krisenfall: die Identifikation kritischer Single-Source-Risiken, qualifizierte Zweitquellen, Contingency-Pläne und die gesetzlichen Meldepflichten. Beide greifen ineinander, weil ein robustes Lieferkettenmanagement die Zahl der Engpässe senkt, sie aber nicht vollständig verhindert. ## Lieferkettenmanagement https://theentourage.de/expertise/lieferkettenmanagement-optimieren Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie optimieren Pharma-, Biotech- und MedTech-Hersteller ihr Lieferkettenmanagement für stabile Versorgung bei kontrolliertem Working Capital? ### Antwort Wir optimieren das Lieferkettenmanagement entlang Bedarfsplanung, Bestandsstrategie, Lieferantensteuerung und Liefertreue, innerhalb der Anforderungen der guten Vertriebspraxis (GDP) und der Rückverfolgbarkeit. Ohne abgestimmten S&OP-Takt korrigieren Demand Planning, Produktion und Beschaffung einander gegenseitig, und jede Korrektur erzeugt Überstock oder eine Versorgungslücke. ### Kontext Welche operativen Schwachstellen entstehen im Lieferkettenmanagement? Operative Schwachstellen in der Lieferkette wirken direkt auf Produktion, Versorgung und gebundenes Kapital. In regulierten Umgebungen kommt hinzu, dass Bestände nicht frei verschiebbar sind: GMP-Materialien haben Haltbarkeitsgrenzen, Arzneimittel unterliegen der guten Vertriebspraxis, Medizinprodukte und IVD der Rückverfolgbarkeit. - Unzuverlässige Prognosen führen zu Überstock oder Unterversorgung mit GMP-Materialien. Bei begrenzter Haltbarkeit wird Überstock zu Abschreibung, Unterversorgung zu Produktionsstillstand. - Lieferanten werden reaktiv gesteuert statt über belastbare KPIs geführt; Lead-Time- und Liefertreue-Probleme werden erst sichtbar, wenn sie die Produktion bereits getroffen haben. - Fehlende Sichtbarkeit über Lieferanten-Lead-Times, Lagerbestände und Engpassrisiken verhindert vorausschauendes Handeln und erschwert die nach GDP (2013/C 343/01) geforderte durchgängige Dokumentation der Distributionskette. - Demand Planning, Produktion und Beschaffung arbeiten in getrennten Takten; ohne integrierten S&OP-Prozess werden Konflikte zwischen Angebot und Nachfrage spät erkannt und teuer korrigiert. - Bei Medizinprodukten und IVD bleibt die UDI-Rückverfolgbarkeit nach EU 2017/745 und EU 2017/746 ein nachgelagerter Compliance-Schritt statt fester Bestandteil von Wareneingang, Lager und Versand. ### Normen und Verordnungen - Leitlinien für die gute Vertriebspraxis von Humanarzneimitteln (2013/C 343/01, GDP) - EU 2017/745 (MDR): UDI und Rückverfolgbarkeit - EU 2017/746 (IVDR): UDI und Rückverfolgbarkeit ### Häufige Fragen - Was ist S&OP und warum ist es im Life-Sciences-Umfeld wichtig? Sales & Operations Planning (S&OP) ist ein monatlicher Planungsprozess, der Vertriebsprognose, Produktionsplanung und Lieferkette integriert, damit Angebot und Nachfrage synchron bleiben und Konflikte früh erkannt werden. In Life Sciences ist der Takt besonders wichtig, weil lange Produktions-Lead-Times und GMP-Bedingungen kurzfristige Korrekturen einschränken. - Wie wird der Safety Stock für GMP-Materialien bestimmt? Die Berechnung berücksichtigt Servicegrad, Lead-Time und Schwankung der Nachfrage. Für GMP-Materialien kommen Haltbarkeit, Lagerkapazität und die GMP-Lagerbedingungen hinzu: Ein hoher Sicherheitsbestand ist bei kurzer Haltbarkeit kontraproduktiv. Die Bestandsstrategie differenziert deshalb nach Materialklasse statt einer pauschalen Quote. - Was bedeutet Liefertreue und wie wird sie gemessen? Liefertreue im Sinne von On-Time-In-Full (OTIF) misst den Anteil der Lieferungen, die vollständig und termingerecht beim Empfänger ankommen, also das Verhältnis der vollständigen, pünktlichen Lieferungen zur Gesamtzahl der Lieferungen. Sie ist die zentrale Kennzahl, um Lieferantensteuerung und interne Versorgung gegen eine Ausgangsbasis zu führen. - Worin unterscheidet sich Lieferkettenmanagement für Arzneimittel und Medizinprodukte? Arzneimittel unterliegen der guten Vertriebspraxis nach 2013/C 343/01 mit Anforderungen an Transportbedingungen, Kühlkette und durchgängige Dokumentation. Medizinprodukte und IVD unterliegen der UDI-Rückverfolgbarkeit nach EU 2017/745 und EU 2017/746. Beide verlangen eine belastbarer dokumentierte Lieferkette als nicht regulierte Branchen, von der Kühlkette bis zur Chargen- und Geräterückverfolgung. Der gemeinsame Nenner ist die durchgängige Nachvollziehbarkeit; die konkreten Vorgaben unterscheiden sich je Produktkategorie. - Wie lange dauert ein Optimierungsprojekt im Lieferkettenmanagement? Das hängt vom Umfang ab. Eine Ist-Aufnahme mit Prognose- und Bestandsdiagnose liefert in wenigen Wochen eine belastbare Faktenbasis; die Einführung eines S&OP-Takts und die Umsetzung einer differenzierten Bestandsstrategie laufen über mehrere Planungszyklen, weil die Wirkung erst gegen die Ausgangsbasis messbar wird. Wir priorisieren nach Versorgungsrisiko und gebundenem Kapital. - Wie grenzt sich die operative Optimierung von der Supply-Chain-Governance ab? Die operative Optimierung setzt an Prognose, Beständen, Lieferantensteuerung und Liefertreue an, also an Effizienz und Versorgungssicherheit. Die Supply-Chain-Governance regelt die strukturelle und regulatorische Steuerung über Überwachungssysteme und Compliance. Beide greifen ineinander, adressieren aber unterschiedliche Fragestellungen. ## Logistikoptimierung https://theentourage.de/expertise/logistics-optimization Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie gelingt die Logistikoptimierung in Pharma und MedTech schneller und kostengünstiger, ohne die GDP-Konformität zu verlieren? ### Antwort Wir optimieren die Logistik von Life-Sciences-Herstellern von der Inbound-Logistik bis zur letzten Meile: Netzwerkdesign, Carrier-Auswahl, Kühlkettenvalidierung und Excursion-Management innerhalb der EU-GDP-Leitlinien 2013/C 343/01. Werden die temperaturkritischen Lanes zuerst validiert und erst danach Routen und Bestände optimiert, sinken die Kosten ohne das Risiko einer Excursion. ### Kontext Welche Logistik-Herausforderungen entstehen in Life Sciences? Pharmazeutische und medizintechnische Logistik ist zugleich kostenintensiv und hochreguliert. Die EU-GDP-Leitlinien 2013/C 343/01 verlangen, dass die bei der Herstellung erreichte Qualität über Lagerung und Transport bis zur Auslieferung erhalten bleibt. Optimierung darf diese Anforderungen nicht unterlaufen, sondern muss innerhalb ihrer Grenzen arbeiten. - Temperaturüberschreitungen in der Kühlkette führen zu Produktverlusten und Compliance-Risiken; die GDP-Leitlinien 2013/C 343/01 verlangen die Einhaltung der deklarierten Lagerungsbedingungen über die gesamte Strecke, belegt durch Temperature Mapping und kontinuierliche Überwachung. - Logistikkosten steigen durch ineffiziente Routenplanung, Überbestände und schwache Carrier-Leistung, ohne dass diese Ineffizienz an irgendeiner Stelle systematisch gemessen wird. - Die GDP-Dokumentation ist lückenhaft und trägt nicht durch behördliche GDP-Inspektionen und Kundenaudits; die Leitlinien 2013/C 343/01 verlangen nachvollziehbare Aufzeichnungen über jeden Schritt der Distribution. - Die Qualifizierung der Logistikdienstleister ist unvollständig: Bezug und Auslieferung dürfen nach den GDP-Leitlinien nur über berechtigte, qualifizierte Partner laufen, und jede Charge muss über alle Stufen rückverfolgbar bleiben. ### Normen und Verordnungen - EU-GDP-Leitlinien 2013/C 343/01 (Leitlinien für die gute Vertriebspraxis von Humanarzneimitteln) - Richtlinie 2001/83/EG (Gemeinschaftskodex für Humanarzneimittel) - EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Band 4) als Basis für die deklarierten Lagerungsbedingungen - ISO 13485:2016 (QM-System Medizinprodukte, für die MedTech- und IVD-Distribution) ### Häufige Fragen - Was sind die GDP-Anforderungen für die Pharmalogistik? Die EU-Leitlinien für die gute Vertriebspraxis 2013/C 343/01 regeln Lagerung, Transport und Vertrieb von Humanarzneimitteln: Einhaltung der deklarierten Lagerungsbedingungen, Temperaturkontrolle und -überwachung, Qualifizierung der Transport- und Distributionspartner, lückenlose Rückverfolgbarkeit sowie nachvollziehbare Dokumentation. Sie setzen auf den EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Band 4) auf und konkretisieren die Anforderungen aus der Richtlinie 2001/83/EG. - Was ist die Kühlkette und wann ist Temperature Mapping notwendig? Die Kühlkette ist die durchgehende Temperaturkontrolle für temperaturempfindliche Produkte über Lagerung und Transport. Temperature Mapping ist die systematische Prüfung, ob Lager, gekühlte Fahrzeuge und Versandverpackungen überall die spezifizierten Bedingungen einhalten. Es ist nach den GDP-Leitlinien 2013/C 343/01 Voraussetzung, um die deklarierten Lagerungsbedingungen über die gesamte Strecke zu belegen, und damit Grundlage der Qualifizierung. - Was passiert bei einer Temperaturüberschreitung (Temperature Excursion)? Ein definiertes Excursion-Management-Protokoll greift: Meldung, Produktbewertung anhand der Stabilitätsdaten, Entscheidung über Verwendbarkeit oder Verwurf und vollständige Dokumentation jedes Schritts. Die GDP-Leitlinien 2013/C 343/01 verlangen nachvollziehbare Aufzeichnungen; ohne dokumentierte, datengestützte Entscheidung ist die betroffene Charge im Audit nicht verteidigbar. - Wie wird ein Logistikdienstleister GDP-konform qualifiziert? Über ein strukturiertes Qualifizierungsverfahren: Selbstauskunft, Dokumentenprüfung, Audit vor Ort, Quality Agreement mit klar verteilten Verantwortlichkeiten an jedem Übergabepunkt und regelmäßige Requalifizierung. Die GDP-Leitlinien 2013/C 343/01 lassen Transport und Vertrieb nur über berechtigte, qualifizierte Partner zu. Wir unterstützen bei Carrier-Audit-Programmen und GDP-konformen Quality Agreements. - Lässt sich Logistik optimieren, ohne die GDP-Konformität zu gefährden? Ja, wenn die Reihenfolge stimmt. Zuerst werden die temperaturkritischen Lanes über Transport-Lanestudien validiert und das Excursion-Management aufgesetzt; erst danach wird an Netzwerk, Routen und Beständen optimiert. So bleiben die Anforderungen der GDP-Leitlinien 2013/C 343/01 die Leitplanke, innerhalb derer Kosten und Lieferzeit gesenkt werden. - Gilt das auch für MedTech und IVD? Die EU-GDP-Leitlinien 2013/C 343/01 gelten für Humanarzneimittel. Für Medizinprodukte und In-vitro-Diagnostika gelten die Anforderungen aus dem QM-System nach ISO 13485:2016 sowie die Lager- und Transportvorgaben des Herstellers. Die Logik der Optimierung bleibt gleich: temperatur- und transportkritische Anforderungen zuerst absichern, dann an Effizienz und Kosten arbeiten. ## M&A & PMI https://theentourage.de/expertise/ma-pmi-support-life-science Stand: 2026-06-13 ### Frage Was leistet M&A- und PMI-Support, damit Käufer, Verkäufer und Investoren die regulatorische Compliance während Transaktion und Post-Merger-Integration sichern? ### Antwort Wir begleiten Käufer, Verkäufer und Investoren durch M&A und PMI: regulatorische Due Diligence, QMS-Integration und die Übertragung von Zulassungen und Zertifikaten auf den neuen Inhaber. Werden Zulassungsübertragung, QMS-Integration und Behördenkommunikation nicht früh und parallel aufgesetzt, entsteht nach dem Closing eine Phase ohne gültige Verantwortlichkeiten. ### Kontext Welche Compliance-Risiken entstehen bei Life-Sciences-M&A? Fusionen und Übernahmen in Life Sciences scheitern selten am Preis, sondern an regulatorischen Verbindlichkeiten, die in der Due Diligence nicht vollständig sichtbar werden und nach dem Closing den Integrationsaufwand bestimmen. - Regulatorische Lücken beim Target bleiben unentdeckt: offene Behördenkommunikation, ausstehende Inspektions-Findings, CAPA-Backlogs oder unvollständige Zulassungsunterlagen werden im Datenraum nicht als Verbindlichkeit erkannt und treffen den Käufer nach dem Closing. - Die QMS-Integration wird unterschätzt: Zwei nach ISO 13485:2016 oder EU-GMP betriebene Systeme kollidieren in Prozessen, Dokumentenlenkung und Verantwortlichkeiten. Ohne Gap-Analyse bleibt unklar, welches System führt. - Zulassungen, Zertifikate und Lizenzen müssen auf den neuen Inhaber übertragen werden: in der EU über Variationsverfahren bei den zuständigen Behörden, bei Medizinprodukten über die Benannte Stelle und EUDAMED nach EU 2017/745 beziehungsweise EU 2017/746, in den USA über Ownership Transfer bei der FDA. - Unterschiedliche Qualitäts- und Compliance-Kulturen verzögern die Integration: Abweichende Policies, Trainingsstände und Eskalationswege erzeugen Reibung, die sich nicht durch Organigramme, sondern nur durch aktives Alignment auflösen lässt. ### Normen und Verordnungen - ISO 13485:2016 (QM-System Medizinprodukte) - ISO 9001:2015 (QM-System) - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) - GDP-Leitlinien 2013/C 343/01 (Good Distribution Practice für Humanarzneimittel) - EudraLex Volume 4 (EU-GMP-Leitfaden) - 21 CFR Part 211 (FDA cGMP für Arzneimittel) ### Häufige Fragen - Was ist regulatorische Due Diligence in Life Sciences? Die systematische Bewertung von regulatorischem Status, Zulassungen, QMS und Compliance-Historie eines Target vor der Übernahme. Geprüft werden unter anderem der Zulassungsstatus, die QMS-Reife nach ISO 13485:2016 oder EU-GMP, offene Behördenkommunikation und CAPA-Backlogs. Ziel ist die Identifikation von Risiken und versteckten Verbindlichkeiten, die Kaufpreis oder Integrationskosten beeinflussen. - Was sind häufige regulatorische Red Flags bei Life-Sciences-M&A? Offene FDA Warning Letters, ausstehende Major Findings aus GMP-Inspektionen nach EudraLex Volume 4 oder 21 CFR Part 211, ungelöste Behördenkommunikation, laufende Produktrückrufe, unvollständige oder nicht aktuelle Zulassungsunterlagen sowie ein massiver CAPA-Backlog. Diese Punkte gehören in den Red-Flag-Report, weil sie nach dem Closing auf den Käufer übergehen. - Wie werden Zulassungen bei einem Unternehmensverkauf übertragen? Zulassungsübertragungen erfordern formale Verfahren bei den zuständigen Behörden: in der EU je nach Zulassungstyp über Variationsverfahren, bei Medizinprodukten zusätzlich über die Benannte Stelle und EUDAMED nach EU 2017/745 beziehungsweise EU 2017/746, in den USA über Ownership Transfer bei der FDA. Diese Prozesse werden parallel zur operativen Integration geplant, damit keine Lücke in der regulatorischen Verantwortung entsteht. - Was passiert mit dem QMS, wenn zwei Unternehmen fusionieren? Beide QMS werden auf Kompatibilität und Normen-Compliance nach ISO 13485:2016 oder ISO 9001:2015 sowie EU-GMP abgeglichen. Aus der Gap-Analyse ergibt sich ein führendes Zielsystem; die Integration läuft unter Change Control, damit jede Änderung an Prozessen und Dokumentenlenkung nachvollziehbar bleibt und im Überwachungsaudit Bestand hat. - Übernimmt der Käufer die offenen CAPA des verkauften Unternehmens? Ja. Offene CAPA-Vorgänge und Inspektions-Findings gehen mit dem Geschäft auf den Käufer über. Sie müssen in das übernehmende QMS überführt und dort weiterbearbeitet werden, sonst fehlt in der nächsten Inspektion nach EudraLex Volume 4 oder 21 CFR Part 211 der Nachweis ihrer Behandlung. Die Due Diligence sollte den CAPA-Backlog deshalb vollständig erfassen. - Betrifft M&A-Compliance auch IVD-Hersteller? Ja. Für In-vitro-Diagnostika gelten die Anforderungen der IVDR (EU 2017/746) parallel zur MDR (EU 2017/745) für Medizinprodukte. Zulassungsübertragung, Benannte-Stelle-Kommunikation und EUDAMED-Aktualisierung sind für IVD-Produkte ebenso erforderlich; der regulatorische Status des Target wird in der Due Diligence entsprechend der für das Produktportfolio einschlägigen Verordnung bewertet. ## PPWR-Verpackungsverordnung https://theentourage.de/expertise/ppwr-verpackungsverordnung Stand: 2026-08-12 ### Frage Wie steuern Pharma, Biotech, MedTech und IVD die PPWR (Verordnung (EU) 2025/40), ohne die Ausnahme nach Art. 6 Abs. 11 zu überdehnen? ### Antwort Wir bauen ein PPWR-Programm nach Verpackungsebene auf: Scope-Klärung entlang der engen Ausnahme nach Art. 6 Abs. 11, Recyclability-Assessment, Lieferanten-Requalifizierung und Kennzeichnung nach Art. 12. Wer die Ausnahme auf Faltschachtel, Beipackzettel oder Transportverpackung ausdehnt, plant an dem Großteil des Verpackungsvolumens vorbei, der im vollen Anwendungsbereich bleibt. ### Kontext Warum wird PPWR-Compliance für Pharma und MedTech zum Lieferketten-Programm? Die PPWR (Verordnung (EU) 2025/40) ist seit dem 11. Februar 2025 in Kraft und gilt ab dem 12. August 2026 für jede Verpackung auf dem EU-Markt, auch für Pharma, Biotech, MedTech und IVD. Die Sicherheitsausnahme nach Art. 6 Abs. 11 ist eng: Sie deckt die kontaktsensitive Verpackung und die äußere nur, soweit sie zur Erhaltung der Arzneimittelqualität erforderlich ist. - Die Ausnahme nach Art. 6 Abs. 11 wird als pauschaler Freibrief für „alles rund ums Arzneimittel“ gelesen, statt als eng gefasste, an Bedingungen geknüpfte Ausnahme für die unmittelbare Verpackung und die äußere Verpackung nur bei Erhaltungsnotwendigkeit. - Faltschachtel, Beipackzettel, Bündel- und Transportverpackung werden fälschlich als ausgenommen behandelt, obwohl sie in den vollen Anwendungsbereich fallen und die Kernpflichten nach Art. 6, 7, 10 und 12 erfüllen müssen. - Recyclingfähigkeit (Art. 6), Rezyklat-Anteil (Art. 7) und Kennzeichnung (Art. 12) tragen eigene, gestaffelte Mindestdaten (2030/2035/2038 bzw. 2028), die als ein einziger Stichtag missverstanden werden. - Die Verpackungslieferkette wird erst nach der technischen Entscheidung eingeplant: Materialspezifikation, Lieferanten-Requalifizierung, Musterprüfung, Change Control und die Nachziehung der technischen Dokumentation brauchen Vorlauf, den ein Quartalsplan nicht abbildet. - Kennzeichnung, Regulatory Affairs, Qualitätsmanagement und die CDMO- beziehungsweise Lieferantenseite laufen nicht synchron, sodass Artwork-Änderungen ohne abgestimmten Change-Control-Pfad entstehen. ### Normen und Verordnungen - Verordnung (EU) 2025/40 (PPWR): allgemeine Geltung ab 12. August 2026 - PPWR Art. 6 (Recyclingfähigkeit / Design for Recycling) - PPWR Art. 6 Abs. 11 (Ausnahme für kontaktsensitive Primärverpackung von Arzneimitteln) - PPWR Art. 7 (Mindestanteil an Rezyklat in Kunststoffverpackungen) - PPWR Art. 10 (Verpackungsminimierung) - PPWR Art. 12 (harmonisierte Kennzeichnung von Verpackungen) - Richtlinie 2001/83/EG (Humanarzneimittel: Definition der Verpackungsebenen) - Verordnung (EU) 2019/6 (Tierarzneimittel) ### Häufige Fragen - Ist Pharma-Verpackung von der PPWR ausgenommen? Nein, nicht pauschal. Die Ausnahme nach Art. 6 Abs. 11 PPWR (Verordnung (EU) 2025/40) deckt nur die unmittelbare, kontaktsensitive Verpackung wie Blister, Vials, Ampullen und Fertigspritzen sowie die äußere Verpackung, soweit diese zur Erhaltung der Arzneimittelqualität erforderlich ist. Faltschachtel, Beipackzettel, Bündel- und Transportverpackung fallen in den vollen Anwendungsbereich. - Was deckt die Ausnahme nach Art. 6 Abs. 11 PPWR konkret ab? Sie nimmt die Recyclingfähigkeitsanforderungen von der unmittelbaren Verpackung nach Richtlinie 2001/83/EG und Verordnung (EU) 2019/6 aus, also von der Verpackung in direktem Kontakt mit dem Arzneimittel, sowie von der äußeren Verpackung dort, wo diese zur Erhaltung der Produktqualität erforderlich ist. Sie ist an Art. 6 gebunden und kein pauschaler Freibrief für alle Verpackungsebenen. - Ab wann gelten die PPWR-Pflichten für Pharma-, Biotech-, MedTech- und IVD-Verpackung? Die PPWR ist seit dem 11. Februar 2025 in Kraft und gilt ab dem 12. August 2026 allgemein. Für die nicht ausgenommenen Verpackungsebenen greifen danach gestaffelt: Recyclingfähigkeits-Grade und Rezyklat-Mindestanteile ab dem 1. Januar 2030, „recyclable at scale“ ab dem 1. Januar 2035, die Grade-A/B-Schwelle ab dem 1. Januar 2038 und die harmonisierte Kennzeichnung nach Art. 12 ab dem 12. August 2028. - Sind die PPWR-Fristen 2028, 2030, 2035 und 2038 fest? Nein, es sind Mindestdaten. Die Verordnung knüpft jedes dieser Daten an das Inkrafttreten der zugehörigen delegierten oder Durchführungsrechtsakte, jeweils „oder 24 Monate beziehungsweise fünf Jahre danach, je nachdem, was später eintritt“. Die Termine können sich also nach hinten verschieben, nicht nach vorne. - Warum ist PPWR-Compliance ein Lieferketten-Programm und kein Labeling-Update? Weil der kritische Pfad die Verpackungslieferkette ist: Eine Faltschachtel auf Recyclingfähigkeit umzustellen oder einen Rezyklat-Anteil nachzuweisen heißt, Material zu spezifizieren, Lieferanten zu requalifizieren, Muster zu prüfen, Change Control zu durchlaufen und die technische Dokumentation nachzuziehen. Das lässt sich nicht in einem Quartal abbilden und muss mit Regulatory Affairs und dem Qualitätsmanagement synchron laufen. ## Regulatorische Due Diligence https://theentourage.de/expertise/regulatory-due-diligence Stand: 2026-06-13 ### Frage Welche Risiken deckt eine regulatorische Due Diligence bei Life-Sciences-Übernahmen auf, bevor sie den Deal gefährden? ### Antwort Wir führen regulatorische Due Diligence für Käufer, Investoren und Fusionspartner durch: Red-Flag-Assessment von QM-System, Zulassungsstatus, Behördenhistorie und GMP-Compliance. Was im Datenraum fehlt, wiegt schwerer als das, was darin steht: Ein offener MDR-Transitionspfad oder ein CAPA-Backlog kostet nach dem Closing ein Vielfaches. ### Kontext Welche regulatorischen Risiken werden bei Life-Sciences-M&A übersehen? Regulatorische Risiken sind bei Firmenübernahmen oft nicht sofort sichtbar, bis sie den Deal gefährden oder nach dem Closing teuer werden. - Behörden-Historie: Offene FDA Warning Letters oder kritische Statements einer Behörde zum Target tauchen im Standard-Due-Diligence-Prozess häufig erst spät auf und ändern die Risikobewertung grundlegend. - QM-System-Rückstände: Ein massiver CAPA-Backlog oder offene Major-Findings aus Behördeninspektionen belasten den Integrationsprozess und binden Ressourcen, die im Business Case nicht eingeplant sind. - Zulassungsstatus: Produkte sind unter Umständen noch unter der abgelösten MDD 93/42/EWG zugelassen; die Transition auf die MDR (EU 2017/745) ist nicht abgeschlossen und der Marktzugang ist gefährdet. - Compliance-Kultur: Das Target verfügt formal über ein QM-System nach ISO 13485:2016, ohne dass eine gelebte und trainierte Qualitätskultur dahintersteht. ### Normen und Verordnungen - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) - 93/42/EWG (MDD) - ISO 13485:2016 (QM-System für Medizinprodukte) ### Häufige Fragen - Wann sollte die regulatorische Due Diligence stattfinden? Idealerweise in der vertiefenden Due-Diligence-Phase nach dem Letter of Intent und vor dem Signing des Kaufvertrags. Die frühe Identifikation von Red Flags ermöglicht Kaufpreisanpassungen, Escrow-Vereinbarungen oder einen informierten Rückzug; Reparaturen nach dem Closing kosten in der Regel ein Vielfaches. - Was ist ein regulatorischer Red-Flag-Report? Eine verdichtete, risikoorientierte Zusammenfassung der Due-Diligence-Ergebnisse für M&A-Teams und Investoren, nicht für Behörden. Der Report priorisiert die Findings nach Kritikalität und schätzt ihre finanziellen Auswirkungen ab, damit das Deal-Team auf belastbarer Grundlage entscheiden kann. - Welche Unterlagen werden für die Due Diligence benötigt? Inspektionsberichte und Behördenkorrespondenz der zurückliegenden Jahre, der aktuelle CAPA-Status, die QM-Zertifikate nach ISO 13485:2016, eine Liste aller Produkte mit Zulassungsstatus, offene Deviationen und OOS-Trends sowie der Vigilanz- und CSV-Status. - Kann die regulatorische Due Diligence remote erfolgen? Teilweise. Ein erster Dokumentenreview und Remote-Interviews mit Quality- und Regulatory-Leads reichen häufig für ein erstes Red-Flag-Assessment. Für die vertiefende Bewertung ist eine Vor-Ort-Begehung der Produktionsstätten erforderlich, weil sich die gelebte Qualitätskultur aus Unterlagen allein nicht beurteilen lässt. - Gilt die Due Diligence auch für In-vitro-Diagnostika? Ja. Bei IVD-Targets prüfen wir den Transitionsstatus auf die IVDR (EU 2017/746) analog zur MDR-Bewertung bei Medizinprodukten: Restlaufzeiten der Zertifikate, Lücken in der klinischen Evidenz und den Registrierungsstatus. Der Transitionsstand entscheidet hier ebenso über den Marktzugang. ## Reporting & Dashboards https://theentourage.de/expertise/reporting-and-dashboards Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie erhalten Life-Sciences-Unternehmen tagesaktuelle und auditierbare Transparenz über ihre Qualitäts- und Produktions-KPIs? ### Antwort Wir entwickeln Reporting- und Dashboard-Lösungen für regulierte Umgebungen: KPI-Definition, Anbindung von ERP, LIMS, QMS und MES, validiertes Dashboard in Power BI oder Tableau. Ein Dashboard ist nur so belastbar wie die Kennzahl darunter: Wer die KPI-Logik nicht vor dem Visualisieren festschreibt, baut Charts auf uneinheitlichen Zahlen. ### Kontext Welche Anforderungen stellt das regulierte Umfeld an Reporting und Dashboards? Ein Dashboard scheitert selten an der Visualisierung. Es scheitert daran, dass Kennzahlen aus ERP, LIMS, QMS und Excel zusammengeführt werden, ohne dass Definition, Berechnungslogik und Datenintegrität abgesichert sind. Sobald ein Report regulatorische Entscheidungen oder den Product Quality Review stützt, gelten dieselben Anforderungen wie für jedes andere computergestützte System. - Ein Reporting-System, das GMP-relevante Daten verarbeitet oder darstellt, fällt unter den EU-GMP-Leitfaden Annex 11 und, bei US-Marktbezug, unter 21 CFR Part 11: Audit Trail, Zugriffskontrolle und Nachvollziehbarkeit von Eingabe und Änderung müssen über den Lebenszyklus belegt sein. - Die Datenintegrität nach ALCOA-Prinzipien (WHO TRS 996 Annex 5) entscheidet über die Aussagekraft jeder Kennzahl. Ein Dashboard kann Daten nicht besser machen, als sie in den Quellsystemen sind; aggregierte Zahlen ohne nachvollziehbare Herkunft sind im Audit nicht verteidigbar. - Der Validierungsumfang folgt einem risikobasierten Ansatz nach ISPE GAMP 5. Standard-BI-Tools wie Power BI oder Tableau verlangen einen anderen Aufwand als kundenspezifisch entwickelte Reports; entscheidend ist, ob ein Report regulatorische Entscheidungen stützt. Stützt er sie, ist die Berechnungslogik selbst zu verifizieren. - Aggregierte Qualitätskennzahlen speisen den Product Quality Review nach EU-GMP-Leitfaden Kapitel 1 und ICH Q10. Wird ein Dashboard zur Quelle solcher Auswertungen, muss seine Berechnungslogik dokumentiert und reproduzierbar sein, nicht in einer ungeprüften Excel-Formel versteckt. ### Normen und Verordnungen - EU-GMP-Leitfaden Annex 11 (Computergestützte Systeme) - 21 CFR Part 11 (Electronic Records; Electronic Signatures) - ISPE GAMP 5 (Risikobasierter Ansatz für computergestützte Systeme) - EU-GMP-Leitfaden Kapitel 4 (Dokumentation) - EU-GMP-Leitfaden Kapitel 1 (Pharmazeutisches Qualitätssystem, Product Quality Review) - ICH Q10 (Pharmazeutisches Qualitätssystem) - WHO TRS 996 Annex 5 (Data Integrity, ALCOA+) - Verordnung (EU) 2017/745 (MDR) - Verordnung (EU) 2017/746 (IVDR) - ISO 13485:2016 (QM-System für Medizinprodukte) ### Häufige Fragen - Muss ein Reporting- oder Dashboard-System validiert werden? Sobald das System GMP-relevante Daten verarbeitet oder darstellt oder Reports erzeugt, die regulatorische Entscheidungen stützen, ist es ein computergestütztes System nach EU-GMP-Leitfaden Annex 11. Der Validierungsumfang folgt einem risikobasierten Ansatz nach ISPE GAMP 5; bei US-Marktbezug gelten zusätzlich die Anforderungen von 21 CFR Part 11 an elektronische Aufzeichnungen und Signaturen. - Was unterscheidet ein operatives von einem Management-Dashboard? Operative Dashboards zeigen aktuelle Daten für die tägliche Steuerung, etwa Produktionsstatus, offene OOS-Fälle oder Bestände. Management-Dashboards aggregieren diese Daten zu strategischen Kennzahlen wie monatlichen OEE-Trends oder CAPA-Schließungsraten. Frequenz, Granularität und Empfängerkreis unterscheiden sich, weshalb beide getrennt zu konzipieren sind. - Wie wird die Berechnungslogik eines Reports abgesichert? Jede Kennzahl erhält eine dokumentierte Definition mit Berechnungslogik und Datenquelle. Bei GMP-relevanten Reports wird die Logik im Rahmen der Computersystemvalidierung nach GAMP 5 verifiziert, sodass das dargestellte Ergebnis reproduzierbar und auf die Quelldaten zurückführbar ist. Das ist die Voraussetzung dafür, dass ein Report den Product Quality Review nach EU-GMP-Leitfaden Kapitel 1 stützen kann. - Kann ein Dashboard Daten aus ERP, LIMS und QMS zusammenführen? Ja, über Schnittstellen und ein einheitliches Datenmodell lassen sich Daten aus verschiedenen Quellsystemen konsolidieren. Die Aussagekraft hängt direkt von der Datenqualität und der Datenintegrität in den Quellsystemen ab; nach ALCOA-Prinzipien muss die Herkunft jeder aggregierten Kennzahl nachvollziehbar bleiben. - Welche KPIs enthält ein Pharma-Qualitäts-Dashboard typischerweise? Üblich sind CAPA-Kennzahlen wie offene und überfällige CAPAs sowie die Schließungszeit, die OOS-Rate, Anzahl und Trend von Abweichungen, Chargenausbeuten, die Reklamationsquote und Lieferantenqualitätskennzahlen. Welche davon sinnvoll sind, ergibt sich aus den Zielen des jeweiligen Empfängerkreises, nicht aus einer Standardliste. - Warum sollte die KPI-Definition vor der Tool-Auswahl stehen? Das BI-Tool entscheidet über Darstellung, nicht über Richtigkeit. Werden Definition, Berechnungslogik und Grenzwerte erst beim Bauen festgelegt, entstehen uneinheitliche Zahlen über mehrere Reports hinweg. Ein abgestimmter KPI-Katalog ist die Grundlage für ein konsistentes Datenmodell und trägt zugleich die spätere Validierung nach GAMP 5. ## Supply Chain Governance https://theentourage.de/expertise/supply-chain-governance Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie verankern Life-Sciences-Unternehmen eine Supply Chain Governance, die resilient und compliant ist, ohne Single-Source-Risiken in die nächste Krise mitzunehmen? ### Antwort Wir helfen Pharma-, Biotech-, MedTech- und IVD-Unternehmen, ihre Lieferkette zu kartieren, GMP-kritische Lieferanten vertraglich abzusichern und Resilienz über Dual-Sourcing planbar aufzubauen. Wer einen Zweitlieferanten erst qualifiziert, wenn der erste ausfällt, hat die regulatorische Variation nicht mehr in der Hand. ### Kontext Welche Supply-Chain-Risiken bestehen in Life Sciences? Lieferketten in Life Sciences sind hochreguliert: Jeder Lieferant GMP-kritischer Materialien ist Teil des Qualitätssystems, jeder Wechsel ein regulatorischer Vorgang. - Single-Source-Lieferanten für GMP-kritische Materialien schaffen Abhängigkeiten, die geopolitische Ereignisse und Kapazitätsengpässe in den Jahren der Pandemie sichtbar gemacht haben. - Ein Lieferantenwechsel ohne vollständige Qualifizierung und ohne die nötige regulatorische Variation ist kein Beschaffungs-, sondern ein Compliance-Risiko. - Fehlende Transparenz über Tier-1- und Tier-2-Lieferanten erschwert die Rückverfolgbarkeit, die MDR (EU 2017/745) und IVDR (EU 2017/746) über die Lieferkette verlangen. - Quality Agreements nach EU-GMP-Leitfaden Kapitel 7 fehlen oder regeln Änderungsbenachrichtigung und Audit-Rechte nicht belastbar. Das ist der häufigste Befund bei ausgelagerten Tätigkeiten. ### Normen und Verordnungen - EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Volume 4) - EU-GMP-Leitfaden Kapitel 7 (Ausgelagerte Tätigkeiten / Quality Agreement) - EU-GDP-Leitlinien 2013/C 343/01 (Good Distribution Practice für Humanarzneimittel) - Richtlinie 2001/83/EG (Gemeinschaftskodex für Humanarzneimittel) - EU 2017/745 (MDR), Rückverfolgbarkeit in der Lieferkette - EU 2017/746 (IVDR), Rückverfolgbarkeit in der Lieferkette ### Häufige Fragen - Was ist Supply Chain Governance in Life Sciences? Supply Chain Governance umfasst die Strukturen, Prozesse und Verträge, mit denen Life-Sciences-Unternehmen ihre Lieferketten steuern, überwachen und compliant halten. Sie geht über operatives Lieferantenmanagement hinaus und adressiert strategische Resilienz sowie die Anforderungen aus EU-GMP-Leitfaden, EU-GDP-Leitlinien und der Rückverfolgbarkeit nach MDR (EU 2017/745) und IVDR (EU 2017/746). - Was ist ein Quality Agreement mit einem Lieferanten? Ein Quality Agreement ist ein rechtlich bindender Vertrag zwischen Hersteller und Lieferant, der GMP-Pflichten, Qualitätskontrolle, Änderungsbenachrichtigung und Audit-Rechte festlegt. Für ausgelagerte Tätigkeiten verlangt der EU-GMP-Leitfaden in Kapitel 7 eine schriftliche Vereinbarung, die Verantwortlichkeiten zwischen Auftraggeber und Auftragnehmer eindeutig zuordnet. - Was bedeutet GDP für Pharmaunternehmen? Good Distribution Practice nach den EU-GDP-Leitlinien 2013/C 343/01 definiert die Anforderungen an Lagerung und Vertrieb von Humanarzneimitteln. GDP-Konformität wird von Großhändlern und Distributoren verlangt; auch Hersteller müssen GDP-konforme Bedingungen für die Auslieferung ihrer Produkte sicherstellen, etwa bei temperaturgeführtem Transport. - Wie lassen sich Lieferkettenrisiken durch geopolitische Ereignisse mindern? Durch Dual-Sourcing kritischer Materialien, durch strategische Sicherheitsbestände und durch die frühzeitige Qualifizierung alternativer Lieferanten samt Business-Continuity-Plänen. Entscheidend ist, dass der Zweitlieferant inklusive regulatorischer Variation qualifiziert ist, bevor der Erstlieferant ausfällt. Sonst greift die Alternative zu spät. - Welche Rückverfolgbarkeit verlangen MDR und IVDR über die Lieferkette? MDR (EU 2017/745) und IVDR (EU 2017/746) verlangen, dass Hersteller jederzeit benennen können, an welchen Wirtschaftsakteur ein Produkt geliefert und von wem ein Produkt bezogen wurde. Diese Rückverfolgbarkeit setzt eine Lieferkette voraus, deren Akteure und Materialflüsse dokumentiert und nicht nur informell bekannt sind. ## Sustainable Manufacturing https://theentourage.de/expertise/sustainable-manufacturing Stand: 2026-06-13 ### Frage Wie bauen Pharma und MedTech Sustainable Manufacturing auf, ohne Qualität und GMP-Compliance zu gefährden? ### Antwort Wir entwickeln Sustainable Manufacturing für regulierte Produktion: Materialflussanalyse, Green-Chemistry-Prinzipien, Scope-1-2-3-Ziele für die ESG-Berichterstattung nach CSRD und Konzepte zur Zirkularität. Eine Lösemittelsubstitution berührt einen validierten Prozess: Wird der Change-Control-Pfad erst nach der technischen Auswahl bedacht, geht die Einsparung an die Revalidierung. ### Kontext Warum wird nachhaltige Produktion im Life-Sciences-Sektor zur Pflicht? Nachhaltigkeit in der Produktion ist im regulierten Umfeld kein freiwilliges Extra mehr. Externe Berichts- und Reduktionsanforderungen steigen, während jede Maßnahme an einem GMP-validierten Prozess ansetzt, der über das Change-Control-System des EU-GMP-Leitfadens (EudraLex Volume 4) geführt werden muss. - Die CSRD (Richtlinie (EU) 2022/2464) verlangt eine standardisierte Nachhaltigkeitsberichterstattung über Treibhausgasemissionen in Scope 1, 2 und 3. Ohne belastbare Material- und Energiedaten aus der Produktion lässt sich diese Berichtspflicht nicht erfüllen. - Der ökologische Fußabdruck der Produktion bleibt unsichtbar, weil keine systematische Materialflussanalyse existiert. Energie, Wasser, Lösemittel und Abfallmengen werden nicht als steuerbare Hebel erfasst, sondern als gegeben hingenommen. - Die Pharmasynthese ist material- und lösemittelintensiv. Ohne Process Mass Intensity als Kennzahl und ohne Green-Chemistry-Bewertung der Synthesewege bleibt der größte Reduktionshebel ungenutzt. - Nachhaltigkeitsmaßnahmen scheitern, weil ihr Einfluss auf den validierten Zustand zu spät bewertet wird. Eine Lösemittelsubstitution oder Anlagenumrüstung kann eine Revalidierung nach Annex 15 auslösen, die ohne frühe Risikobewertung nach ICH Q9 erst kurz vor der Umsetzung auffällt. - Das Pharmaceutical Quality System nach ICH Q10 sieht kontinuierliche Verbesserung vor, doch ohne Anbindung der Nachhaltigkeitsmaßnahmen an Change Control und ein Umweltmanagementsystem nach ISO 14001 bleiben sie Einzelaktionen statt Teil eines geführten Systems. ### Normen und Verordnungen - Richtlinie (EU) 2022/2464 (CSRD: Corporate Sustainability Reporting Directive) - EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Volume 4) - EU-GMP-Leitfaden (Change Control / Quality Change Management) - EU-GMP-Leitfaden Annex 15 (Qualifizierung und Validierung) - ICH Q9 (Quality Risk Management) - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) - ISO 14001 (Umweltmanagementsysteme) - ISO 14040/14044 (Ökobilanz / Life Cycle Assessment) - ISO 14064 (Treibhausgasbilanzierung) ### Häufige Fragen - Wie vereinbart sich GMP mit Nachhaltigkeitszielen? GMP und Nachhaltigkeit widersprechen sich nicht, aber jede Nachhaltigkeitsmaßnahme an einem validierten Prozess muss über das Change-Control-System des EU-GMP-Leitfadens (EudraLex Volume 4) geführt werden. Lösemittelwechsel, Anlagenumrüstungen oder geänderte Prozessparameter erfordern eine Risikobewertung nach ICH Q9 und können eine Revalidierung nach Annex 15 auslösen. Green-Chemistry-Initiativen können zudem eine regulatorische Bewertung erfordern, weshalb eine frühe Vorabklärung empfehlenswert ist. - Was bedeutet Process Mass Intensity (PMI)? Process Mass Intensity ist eine Kennzahl aus der Green Chemistry: das Verhältnis der eingesetzten Gesamtmasse (alle Ausgangsstoffe, Lösemittel und Hilfsstoffe) zur produzierten Produktmasse. Ein niedriger PMI bedeutet effizientere Ressourcennutzung. Für pharmazeutische Synthesen ist PMI ein zentraler Indikator, weil der Lösemitteleinsatz häufig den größten Anteil am Materialverbrauch und damit am Reduktionspotenzial ausmacht. - Was ist der Unterschied zwischen Scope 1, 2 und 3 Emissionen? Scope 1 umfasst direkte Emissionen aus eigenen Quellen wie Verbrennung und Prozessemissionen. Scope 2 sind indirekte Emissionen aus zugekaufter Energie wie Strom und Wärme. Scope 3 erfasst alle übrigen indirekten Emissionen entlang der Wertschöpfungskette, etwa aus Lieferanten, Transport und Entsorgung. Die CSRD (Richtlinie (EU) 2022/2464) verlangt die Berichterstattung über alle drei Scopes; die Bilanzierung lässt sich methodisch nach ISO 14064 aufbauen. - Was verlangt die CSRD von Life-Sciences-Herstellern? Die Corporate Sustainability Reporting Directive (Richtlinie (EU) 2022/2464) verpflichtet betroffene Unternehmen zu einer standardisierten Nachhaltigkeitsberichterstattung, die Treibhausgasemissionen über Scope 1, 2 und 3 sowie weitere Umweltkennzahlen abdeckt. Für die Produktion bedeutet das eine belastbare, prüffähige Datenbasis aus Material-, Energie- und Abfallströmen. Eine THG-Bilanzierung nach ISO 14064 und ein Umweltmanagementsystem nach ISO 14001 schaffen die methodische Grundlage dafür. - Wie kann Lean Manufacturing zur Nachhaltigkeit beitragen? Lean beseitigt die acht Verschwendungsarten, von denen mehrere direkten ökologischen Effekt haben: Überproduktion erzeugt Abfall, unnötige Transporte verursachen Emissionen, Defekte und Ausschuss verschwenden Material und Energie. Lean-Maßnahmen und Nachhaltigkeit greifen daher ineinander, müssen im GMP-Umfeld aber gleichermaßen über Change Control geführt und gegen den validierten Zustand geprüft werden. - Löst eine Lösemittelsubstitution automatisch eine Revalidierung aus? Nicht automatisch, aber sie ist über das Change-Control-System zu bewerten. Ob eine Revalidierung nach Annex 15 erforderlich ist, ergibt sich aus der Risikobewertung nach ICH Q9: Berührt die Änderung kritische Prozessparameter, Produktqualität oder den Zulassungsstatus, ist der Umfang entsprechend festzulegen. Genau diese Bewertung gehört an den Anfang, nicht ans Ende der technischen Auswahl. ## Technology Excellence https://theentourage.de/expertise/technology-excellence Stand: 2026-06-13 ### Frage Was bedeutet Technology Excellence in Life Sciences, wenn Technologien GxP-konform eingeführt und produktiv betrieben werden sollen, ohne in technische Schulden zu laufen? ### Antwort Wir begleiten Technology Excellence über den Technologie-Lebenszyklus: Bewertung bestehender IT-Landschaften, strukturierte Auswahl, Implementierung und Optimierung im produktiven Betrieb. Wer Validierbarkeit, Lieferantenqualifizierung und Audit-Trail-Fähigkeit nach Annex 11 und 21 CFR Part 11 schon in der Auswahl prüft, vermeidet die Validierung eines nie GxP-gedachten Systems. ### Kontext Warum scheitern Technologieprojekte in Life Sciences so oft an der Implementierung? Der Technologiesprung in der Branche ist real, doch Implementierungen verfehlen ihr Ziel meist nicht an der Technik, sondern an gewachsenen Strukturen, fehlender regulatorischer Vorprüfung und unterschätztem Change-Aufwand. - IT-Landschaften wachsen historisch ohne Gesamtarchitektur: Silos, Mehrfacherfassung und Integrationsprobleme entstehen, weil Systeme einzeln statt im Verbund eingeführt wurden. - Die Technologieauswahl erfolgt ohne strukturierten Prozess: Anforderungskatalog, Total Cost of Ownership und Vendor-Lock-in werden unterschätzt, regulatorische Validierbarkeit wird zu spät betrachtet. - GxP-Anforderungen werden nicht von Beginn an berücksichtigt: Computer-System-Validierung, Audit-Trail-Fähigkeit nach Annex 11 des EU-GMP-Leitfadens und elektronische Aufzeichnungen nach 21 CFR Part 11 verlangsamen Einführungen erheblich, wenn sie nachträglich aufgesetzt werden. - Change Management wird unterschätzt: Akzeptanz und Nutzungstiefe bleiben hinter den Erwartungen, weil die organisatorische Einführung gegenüber der technischen Inbetriebnahme vernachlässigt wird. ### Normen und Verordnungen - EudraLex Volume 4, Annex 11 (Computerised Systems) - 21 CFR Part 11 (Electronic Records; Electronic Signatures) - GAMP 5 (ISPE, Good Automated Manufacturing Practice) - ISO 13485:2016 (QM-System Medizinprodukte) - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) ### Häufige Fragen - Was unterscheidet Technology Excellence von Digitalisierung? Digitalisierung beschreibt den übergeordneten Transformationsprozess von analogen zu digitalen Abläufen. Technology Excellence ist die operative Disziplin dahinter: Technologien systematisch auswählen, regulatorisch konform implementieren und konsequent optimieren. Digitalisierung ohne diese Disziplin führt zu technischen Schulden und Systemen, die sich nachträglich nur schwer nach Annex 11 des EU-GMP-Leitfadens validieren lassen. - Was bedeutet GxP-konforme Technologie-Evaluierung? Bei Systemen, die GxP-relevante Daten verarbeiten, wird die Validierbarkeit früh geprüft: Lieferantenqualifizierung, Verfügbarkeit von Validierungsdokumentation, Audit-Trail-Fähigkeit nach Annex 11 des EU-GMP-Leitfadens und Konformität der elektronischen Aufzeichnungen und Signaturen nach 21 CFR Part 11. Der Umfang wird risikobasiert nach GAMP 5 festgelegt. - Wie sollten Technologieinvestitionen in Life Sciences priorisiert werden? Nach Business Impact und regulatorischem Risiko: zuerst Systeme, die GxP-Compliance sichern, dann Systeme mit klarem Effizienz- und ROI-Beitrag, danach Technologien für längerfristige Wettbewerbsvorteile. Jede Investition braucht einen Business Case, der Validierung und laufenden Change-Control-Aufwand nach GAMP 5 einrechnet. - Gilt der Ansatz auch für MedTech- und IVD-Hersteller? Ja. Bei Medizinprodukten und In-vitro-Diagnostika muss das eingesetzte QM-System nach ISO 13485:2016 abgebildet und die Software-Validierung entlang der Anforderungen der MDR (EU 2017/745) beziehungsweise der IVDR (EU 2017/746) belegt werden. Die Auswahl prüft daher zusätzlich, ob ein System die geforderten Aufzeichnungs- und Rückverfolgbarkeitsfunktionen unterstützt. - Wo endet Technology Excellence und wo beginnt die Computer-System-Validierung? Technology Excellence trifft die Auswahl- und Architekturentscheidung und stellt sicher, dass ein System überhaupt validierbar ist. Die Computer-System-Validierung erbringt anschließend den dokumentierten Nachweis nach Annex 11 des EU-GMP-Leitfadens und GAMP 5, dass das System für seinen Verwendungszweck geeignet ist. Beide werden im Projektplan aufeinander abgestimmt. # Branchen ## Biotech https://theentourage.de/industries/biotech ### Frage Wie überführen Biotech-Unternehmen ein Biologikum oder eine Zell- und Gentherapie aus dem Labor in die GMP-konforme, zulassungsfähige Produktion, ohne im Scale-up oder im CMC-Dossier hängenzubleiben? ### Antwort Wir begleiten Biotech-Unternehmen über den gesamten Lebenszyklus eines biologischen Wirkstoffs: von der Bioprozess-Entwicklung und dem Scale-up über CMC und Comparability nach ICH Q5E bis zur GMP-Herstellung und Zulassung von Biologika, Biosimilars und ATMPs bei EMA und FDA. Die translationale Hürde liegt selten in der einzelnen Methode, sondern in der Reihenfolge: Wer Critical Quality Attributes und die Comparability-Strategie erst nach dem Scale-up definiert, hat die teuerste Änderung bereits eingebaut, weil sich beim biologischen Prozess das Produkt mit dem Verfahren verändert. ### Normen und Verordnungen - Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 (Advanced Therapy Medicinal Products, ATMP) - Verordnung (EG) Nr. 726/2004 (zentralisiertes Zulassungsverfahren der EMA) - Richtlinie 2001/83/EG (Gemeinschaftskodex für Humanarzneimittel) - EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Band 4), Annex 2 (biologische Wirkstoffe und Arzneimittel) - EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Band 4), Annex 1 (Herstellung steriler Arzneimittel) - ICH Q5A–Q5E (Qualität biotechnologischer Produkte, inkl. Q5E Comparability) - ICH Q6B (Spezifikationen für biotechnologische/biologische Produkte) - ICH Q8, Q9, Q10, Q11, Q12 (Pharmaceutical Development, QRM, PQS, Wirkstoffentwicklung, Lifecycle) - EU-Leitlinien 2013/C 343/01 (gute Vertriebspraxis, GDP) - Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 (Variations Regulation) ### Häufige Fragen - Warum ist Scale-up bei Biologika schwieriger als bei chemischen Wirkstoffen? Weil bei biologischen Wirkstoffen der Herstellungsprozess das Produkt mitbestimmt. Ein lebendes Expressionssystem reagiert auf Änderungen von Bioreaktorgröße, Scherkräften, Sauerstoffeintrag und Mediumzusammensetzung mit veränderten Produktattributen wie Glykosylierung oder Aggregatanteil. Deshalb muss der Scale-up über Critical Process Parameters (CPP) und Critical Quality Attributes (CQA) gesteuert und mit Design of Experiments (DoE) abgesichert werden, damit die Prozessvalidierung (PPQ) ein gleichwertiges Produkt liefert. - Was ist eine Comparability-Studie und wann braucht man sie? Eine Comparability-Studie nach ICH Q5E weist nach, dass ein biologisches Produkt vor und nach einer Prozessänderung qualitativ gleichwertig ist. Sie wird bei jeder relevanten Änderung an Zellbank, Prozess, Maßstab oder Produktionsstätte erforderlich, also typischerweise beim Scale-up, beim Tech-Transfer zum CDMO und bei Post-Approval-Änderungen. Der Umfang reicht von rein analytischer Comparability bis zu klinischen Brückenstudien, abhängig vom Risiko der Änderung. - Welche Regulatorik gilt für ATMPs in der EU? ATMPs (Gentherapeutika, somatische Zelltherapeutika, biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte) fallen unter die Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 und werden im zentralisierten Verfahren nach Verordnung (EG) Nr. 726/2004 bei der EMA zugelassen. Die wissenschaftliche Bewertung übernimmt das Committee for Advanced Therapies (CAT). Für die GMP-Herstellung gelten die spezifischen ATMP-GMP-Leitlinien, die der Eigenart kleiner Losgrößen und kurzer Freigabefenster Rechnung tragen. - Wie unterscheidet sich ein Biosimilar-Programm von einer Originator-Entwicklung? Ein Biosimilar-Programm ist primär ein Comparability-Programm: Im Zentrum steht der analytische Nachweis der Similarity zum Referenzprodukt, gestützt auf eine umfassende physikochemische und funktionelle Charakterisierung. Klinische Studien dienen der Bestätigung (häufig PK/PD), nicht dem Wirksamkeitsnachweis von Grund auf. Die CMC- und Spezifikationsanforderungen folgen ICH Q6B; das Dossier wird bei EMA und FDA eingereicht, mit teils abweichenden Erwartungen an die Datentiefe. - Welche GMP-Anforderungen gelten für die Herstellung biologischer Wirkstoffe? Für biologische Wirkstoffe und Arzneimittel gilt Annex 2 des EU-GMP-Leitfadens (EudraLex Band 4); für sterile und aseptisch hergestellte Produkte zusätzlich Annex 1 mit der Contamination Control Strategy. Im Zentrum stehen die Kontrolle des Ausgangsmaterials (Zellbanken, Viren- und Kontaminationssicherheit nach ICH Q5A/Q5D), die Beherrschung der biologischen Variabilität und eine durchgängige Datenintegrität über den gesamten Prozess. ## IVD https://theentourage.de/industries/ivd ### Frage Wie sichern Hersteller von In-vitro-Diagnostika unter der IVDR den Marktzugang, wenn das Portfolio neu klassifiziert und die klinische Leistung erstmals belegt werden muss? ### Antwort Wir begleiten Hersteller von In-vitro-Diagnostika über den gesamten Lebenszyklus: von der Klassifizierung des Portfolios nach Anhang VIII der In Vitro Diagnostic Regulation (EU) 2017/746 über die Leistungsbewertung nach Art. 56 und Anhang XIII, das QM-System nach ISO 13485:2016 und die Technische Dokumentation bis zur Zertifizierung durch die Benannte Stelle, EUDAMED-Registrierung und der laufenden Post-Market Surveillance. Die kritische Weiche ist selten die Begutachtung selbst, sondern die Verfügbarkeit der Benannten Stelle und die klinische Leistung, die für Bestandsprodukte oft die größte Evidenzlücke ist und Vorlauf für Studienplanung und Ethikvotum braucht. ### Normen und Verordnungen - Verordnung (EU) 2017/746 (IVDR) - IVDR Anhang I (Grundlegende Sicherheits- und Leistungsanforderungen, GSPR) - IVDR Anhang II/III (Technische Dokumentation) - IVDR Anhang VIII (Klassifizierungsregeln, Klassen A–D) - IVDR Anhang XIII (Leistungsbewertung & PMPF) - IVDR Art. 56 (Leistungsbewertung und klinischer Nachweis) - IVDR Art. 78–81 (Post-Market Surveillance & PSUR) - IVDR Art. 82 ff. (Vigilanz) - IVDR Art. 110 (Übergangsbestimmungen) - Verordnung (EU) 2022/112 (Erste Änderung der IVDR-Übergangsbestimmungen) - Verordnung (EU) 2024/1860 (Gestaffelte Verlängerung der Übergangsfristen, EUDAMED-Rollout) - Richtlinie 98/79/EG (IVDD) - ISO 13485:2016 (QM-System) - ISO 14971:2019 (Risikomanagement) - ISO 20916:2019 (Klinische Leistungsstudien für IVD) - IEC 62304 (Software-Lebenszyklus für Medizinprodukte-Software) ### Häufige Fragen - Warum braucht unter der IVDR plötzlich fast das ganze Portfolio eine Benannte Stelle? Die Verordnung (EU) 2017/746 hat die Logik der Richtlinie 98/79/EG umgekehrt. Unter der IVDD war die Selbstzertifizierung der Normalfall, unter der IVDR ist sie die Ausnahme. Die Klassifizierungsregeln in Anhang VIII ordnen IVD risikobasiert den Klassen A bis D zu; nur die nicht-sterile Klasse A bleibt selbstzertifiziert. Nach Branchenschätzungen benötigt die große Mehrheit der IVD damit erstmals eine Benannte Stelle im Konformitätsbewertungsverfahren. - Was unterscheidet die klinische von der analytischen Leistung im Performance Evaluation Report? Die Leistungsbewertung nach Art. 56 und Anhang XIII verlangt Evidenz für drei Säulen: wissenschaftliche Validität (ist der Analyt mit dem klinischen Zustand verknüpft), analytische Leistung (misst der Test den Analyten korrekt) und klinische Leistung (liefert der Test im vorgesehenen Anwendungskontext valide Ergebnisse). Viele Hersteller belegen die analytische Säule gut, haben aber keinen klinischen Leistungsnachweis. Bei Klasse C und D sowie bei neuartigen Analyten erwarten Benannte Stellen in der Regel eigene Studiendaten; die Durchführung orientiert sich an ISO 20916:2019. - Wie hängen Begleitdiagnostika mit der Arzneimittelentwicklung zusammen? Begleitdiagnostika werden nach Anhang VIII der IVDR in Klasse C eingestuft. Das Konformitätsbewertungsverfahren sieht vor, dass die Benannte Stelle vor der Zertifizierung die zuständige Arzneimittelbehörde oder die EMA zur Eignung des Tests für das jeweilige Arzneimittel konsultiert. Damit muss die Entwicklung des Diagnostikums mit dem Zeitplan des Arzneimittels abgestimmt werden, von der Planung der Performance Studies bis zur parallelen Einreichung. - Gelten IVDR-Pflichten schon vor dem neuen Zertifikat? Ja. Für Bestandsprodukte in der Übergangsfrist gelten nach Art. 110(3) bereits die IVDR-Anforderungen an Post-Market Surveillance, Vigilanz und Registrierung. Dazu zählen PMS-Plan und PSUR nach Art. 78 bis 81 sowie das Meldewesen nach Art. 82 und folgende. Zusätzlich setzt die Fristverlängerung nach den Verordnungen (EU) 2022/112 und (EU) 2024/1860 ein konformes Qualitätsmanagementsystem voraus. IVDD-konform heißt also nicht IVDR-frei. - Was passiert, wenn wir ein Bestandsprodukt während der Übergangsfrist weiterentwickeln? Eine signifikante Änderung an Auslegung oder Zweckbestimmung eines Bestandsprodukts beendet den Legacy-Status. Das Produkt wird dann vorzeitig in die volle IVDR-Konformität gezwungen, bevor die Benannte Stelle es regulär zertifiziert hat. Geplante Weiterentwicklungen müssen deshalb gegen die Übergangsregeln nach Art. 110 geprüft werden, bevor sie umgesetzt werden. ## MedTech https://theentourage.de/industries/medtech ### Frage Wie führen MedTech-Hersteller ein Medizinprodukt über den gesamten Lebenszyklus durch EU-MDR, klinische Bewertung und die Benannte Stelle zur Marktzulassung? ### Antwort Wir begleiten Hersteller von Medizinprodukten der Klassen I bis III über den vollständigen Lebenszyklus: von Klassifizierung und Design Controls über die klinische Bewertung und das Konformitätsbewertungsverfahren nach der Medical Device Regulation (EU) 2017/745 bis zur Post-Market Surveillance und PMCF. Dieselben Hersteller bringen Produkte parallel über den FDA-510(k)- oder PMA-Weg in den US-Markt, was zwei getrennte Evidenzwelten erfordert. Was Projekte verzögert, ist selten die fehlende Norm, sondern eine Technische Dokumentation, die jede Grundlegende Sicherheits- und Leistungsanforderung formal, aber nicht prüffest belegt. ### Normen und Verordnungen - Verordnung (EU) 2017/745 (MDR) - MDR Anhang I (Grundlegende Sicherheits- und Leistungsanforderungen, GSPR) - MDR Anhang II/III (Technische Dokumentation) - MDR Anhang VIII (Klassifizierungsregeln) - MDR Anhang IX–XI (Konformitätsbewertungsverfahren) - MDR Anhang XIV (Klinische Bewertung & PMCF) - ISO 13485:2016 (QM-System für Medizinprodukte) - ISO 14971 (Risikomanagement für Medizinprodukte) - IEC 62304 (Software-Lebenszyklus für Medizinprodukte) - IEC 62366-1 (Gebrauchstauglichkeit / Usability Engineering) - ISO 10993 (Biologische Beurteilung / Biokompatibilität) - MEDDEV 2.7/1 Rev. 4 (Leitlinie klinische Bewertung) - IEC 81001-5-1 (Cybersecurity Software-Lebenszyklus) - FDA 510(k) / De Novo / PMA (US-Marktzugang) ### Häufige Fragen - Was unterscheidet die klinische Bewertung nach MDR von der Praxis unter der MDD? Die klinische Bewertung nach Anhang XIV der MDR (EU 2017/745) und MEDDEV 2.7/1 Rev. 4 verlangt mehr und belastbarere Evidenz als die MDD 93/42/EWG. Äquivalenz zu einem Vergleichsprodukt wird enger geprüft, da der Hersteller technischen, biologischen und klinischen Nachweis und in der Regel Zugang zur Dokumentation des Vergleichsprodukts belegen muss. Post-Market Clinical Follow-up (PMCF) ist fester Bestandteil des Clinical Evaluation Reports und muss über den Lebenszyklus fortgeschrieben werden. - Wann braucht ein Medizinprodukt eine Benannte Stelle? Nach den Klassifizierungsregeln in Anhang VIII der MDR benötigen Produkte der Klassen IIa, IIb und III eine Benannte Stelle im Konformitätsbewertungsverfahren. Bei Klasse I gilt das zusätzlich für sterile Produkte, Produkte mit Messfunktion und wiederverwendbare chirurgische Instrumente. Klasse-I-Produkte ohne diese Merkmale kann der Hersteller in Eigenverantwortung zertifizieren, benötigt aber dennoch ein QMS nach ISO 13485:2016, Risikomanagement nach ISO 14971 und eine vollständige Technische Dokumentation. - Wie hängen Design Controls, ISO 14971 und IEC 62366 zusammen? Design Controls strukturieren den Entwicklungsprozess und münden im Design History File. Das Risikomanagement nach ISO 14971 liefert die Risikobewertung, die in die Designanforderungen einfließt und durch Verifikation und Validierung bestätigt wird. Die Gebrauchstauglichkeit nach IEC 62366-1 adressiert nutzungsbezogene Risiken über das Usability-Engineering-Verfahren und summative Evaluation. Für Software als Medizinprodukt verbindet IEC 62304 diese Stränge mit dem Software-Lebenszyklus. Die Benannte Stelle prüft die durchgängige Rückverfolgbarkeit zwischen allen vier Ebenen. - Können wir eine Dokumentation für EU-MDR und FDA-510(k) gleichzeitig aufbauen? Teilweise. Beide Wege nutzen gemeinsame Bausteine wie Risikomanagement nach ISO 14971, Biokompatibilität nach ISO 10993 und Usability-Daten. Die regulatorische Logik unterscheidet sich jedoch: Der FDA-510(k)-Weg beruht auf substanzieller Gleichwertigkeit zu einem Predicate Device, das MDR-Verfahren auf dem Nachweis gegen die GSPR aus Anhang I. De Novo und PMA gelten bei FDA für neuartige beziehungsweise hochriskante Produkte. Sinnvoll ist, die gemeinsamen Evidenzbausteine früh so anzulegen, dass beide Einreichungen darauf zugreifen, statt sie nachträglich zu trennen. - Was passiert mit Legacy Devices nach Ablauf der MDR-Übergangsfristen? Legacy Devices müssen vollständig nach der MDR (EU 2017/745) neu bewertet werden, nicht nur fortgeschrieben. Praktisch bedeutet das eine Gap-Analyse der bestehenden Technischen Dokumentation gegen Anhang II und III, eine Aktualisierung der klinischen Bewertung nach Anhang XIV inklusive PMCF-Plan und in vielen Fällen eine erneute Befassung der Benannten Stelle. Da deren Kapazität begrenzt ist, lohnt eine Priorisierung des Portfolios nach Risikoklasse und kommerzieller Bedeutung vor dem Antrag. ## Pharma https://theentourage.de/industries/pharma ### Frage Wie halten Sie Ihre Arzneimittelproduktion über den gesamten Lebenszyklus GMP-konform und gleichzeitig inspektionsbereit? ### Antwort Entourage begleitet Arzneimittelhersteller vom Wirkstoff bis zur Distribution: Contamination Control Strategy nach EU-GMP-Leitfaden Annex 1, Inspection Readiness für FDA- und EMA-Inspektionen, Computer-System-Validierung und Datenintegrität nach 21 CFR Part 11, Tech-Transfer mit Prozessvalidierung sowie GDP-konforme Vertriebsketten. Die teuerste Lücke liegt selten in einer einzelnen SOP, sondern an den Übergaben zwischen Entwicklung, Produktion, Qualität und Logistik, an denen niemand die durchgehende Verantwortung trägt. ### Normen und Verordnungen - EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Band 4, Good Manufacturing Practice for Medicinal Products) - EU-GMP-Leitfaden Annex 1 (Manufacture of Sterile Medicinal Products, Fassung 2022) - EU-GMP-Leitfaden Annex 11 (Computerised Systems) - EU-GMP-Leitfaden Annex 15 (Qualification and Validation) - 21 CFR Part 210/211 (FDA, Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals) - 21 CFR Part 11 (FDA, Electronic Records; Electronic Signatures) - EU-GDP-Leitlinien 2013/C 343/01 (Gute Vertriebspraxis von Humanarzneimitteln) - Richtlinie 2001/83/EG (Gemeinschaftskodex für Humanarzneimittel) - Verordnung (EG) Nr. 726/2004 (zentralisiertes EU-Zulassungsverfahren, EMA) - ICH Q7 (Good Manufacturing Practice for Active Pharmaceutical Ingredients) - ICH Q8, Q9, Q10 (Pharmaceutical Development, Quality Risk Management, Pharmaceutical Quality System) - Arzneimittelgesetz (AMG), insbesondere § 14 ff. und § 52a (Herstellungs- und Großhandelserlaubnis) ### Häufige Fragen - Was verlangt die aktuelle Fassung des EU-GMP-Leitfadens Annex 1 von einem Sterilstandort? Der EU-GMP-Leitfaden Annex 1 in der Fassung von 2022 verlangt eine dokumentierte Contamination Control Strategy, die alle kontaminationsrelevanten Elemente eines Standorts zusammenführt: Anlagen- und Reinraumdesign, Personal- und Materialfluss, Umgebungsmonitoring, Barriere- und Isolatortechnik sowie das zugrunde liegende Qualitätsrisikomanagement nach ICH Q9. Den Ausschlag gibt der Nachweis, dass die Einzelmaßnahmen als zusammenhängendes Konzept wirken. - Wie unterscheidet sich eine FDA-Inspektion von einer EMA-Inspektion? FDA-Inspektionen prüfen gegen 21 CFR Part 210/211 und enden bei Mängeln mit Form 483 Observations, im Eskalationsfall mit einem Warning Letter. EU-Inspektionen prüfen gegen den EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Band 4) und führen bei Mängeln zu einem Inspektionsbericht, im Eskalationsfall zu einem Statement of Non-Compliance mit Folgen für das GMP-Zertifikat. Inhaltlich überschneiden sich beide stark; die Vorbereitung muss jedoch das jeweilige Verfahren, die Dokumentationssprache und die Eskalationslogik kennen. - Reicht eine Computer-System-Validierung aus, um 21 CFR Part 11 zu erfüllen? Eine risikobasierte Validierung nach GAMP 5 ist die Grundlage, deckt 21 CFR Part 11 und den EU-GMP-Leitfaden Annex 11 aber erst ab, wenn Audit-Trail-Konfiguration, Zugriffskontrollen und elektronische Signaturen ausdrücklich geprüft und im laufenden Betrieb regelmäßig ausgewertet werden. Datenintegrität nach ALCOA+ ist ein fortlaufender Prozess, kein einmaliger Validierungsnachweis. - Worauf kommt es beim Tech-Transfer in den kommerziellen Maßstab an? Auf die saubere Übergabe des Prozesswissens. Der EU-GMP-Leitfaden Annex 15 fordert Qualifizierung und Validierung der neuen Anlage, die Process Performance Qualification belegt die reproduzierbare Herstellung im Zielmaßstab. Scheitert ein Transfer, liegt es selten an der Technik, sondern daran, dass die Begründung kritischer Prozessparameter aus der Entwicklung nach ICH Q8 bis Q10 im neuen Maßstab nicht nachvollziehbar dokumentiert wurde. - Welche Anforderungen gelten für den Vertrieb temperatursensibler Arzneimittel? Die EU-GDP-Leitlinien 2013/C 343/01 verlangen, dass die deklarierten Lagerungsbedingungen über die gesamte Lieferkette eingehalten und durch Temperature Mapping sowie kontinuierliche Überwachung belegt werden, auch bei der Übergabe zwischen den Beteiligten. Grundlage ist ein dokumentiertes Qualitätssystem mit benannter verantwortlicher Person nach § 52a AMG. Bei Biologika und Vakzinen wird die qualifizierte Kühlkette damit zum kritischen Teil der Produktqualität. # Private Equity ## Value Creation https://theentourage.de/private-equity/value-creation ### Frage Wie wird aus einem Portfoliounternehmen in der Halteperiode messbar mehr Wert? ### Antwort Wir arbeiten für Private-Equity-Häuser, Finanzinvestoren, Family Offices und strategische Käufer an den operativen Hebeln eines Life-Sciences-Portfoliounternehmens: Manufacturing Excellence, Sanierung des Qualitätssystems, Lieferkette und Beschaffung, Digitalisierung und Datentransparenz. Die Wertsteigerung liegt dabei selten in einer neuen Strategie, sondern in dem, was die Due Diligence als Befund notiert hat und was danach liegen geblieben ist. ### Kontext Nach dem Closing existiert in fast jedem Fall eine Liste: die Befunde der Due Diligence, sortiert nach ihrer Wirkung auf die Terms. Was danach passiert, entscheidet über die Wertentwicklung mehr als jede Strategieübung, denn diese Befunde sind bereits identifiziert, priorisiert und in ihrer Wirkung bekannt. - Abweichungen und offene CAPA sind der teuerste Rückstand, weil sie Kapazität binden und den nächsten Audit vorbelasten. Ihr Abbau ist zugleich der am besten messbare Hebel. - Die Anlagenauslastung ist selten ein Technikproblem. Wer OEE ehrlich messen kann, findet die Verluste in Rüstzeiten, Planung und Störungsbehebung, nicht in der Maschine. - Beschaffung und Absatzplanung werden getrennt betrachtet, obwohl die Herstellkosten an ihrer Kopplung hängen. Ohne integriertes S&OP bleibt die Bestandsreichweite eine Schätzung. - Digitalisierung wird als IT-Projekt geführt und liefert dann Systeme ohne belastbare Daten. Erst die Datentransparenz macht die übrigen Hebel überhaupt steuerbar. ### Normen und Verordnungen - EU-GMP-Leitfaden Teil I und II (Gute Herstellungspraxis) - EU-GMP-Leitfaden Annex 11 (Computergestützte Systeme) - ISO 13485:2016 (QM-System für Medizinprodukte) - Verordnung (EU) 2017/745 (MDR), Kapitel VII (Überwachung nach dem Inverkehrbringen) - 21 CFR Part 11 (Elektronische Aufzeichnungen und Signaturen) ### Häufige Fragen - Wo fangen Sie an, wenn mehrere Bereiche gleichzeitig im Rückstand sind? An der Befundliste aus der Due Diligence und an der Datenbasis. Zuerst wird messbar, was ohnehin schon als Risiko notiert war, dann wird priorisiert: Abweichungen und offene CAPA vor Effizienzthemen, weil sie Kapazität binden und den nächsten Audit vorbelasten. Die Reihenfolge stimmen wir mit dem Lenkungskreis ab, nicht am Reifegradmodell. - Wie unterscheidet sich das von einem klassischen Effizienzprogramm? Durch den Rahmen, in dem gemessen wird. Ein Effizienzprogramm optimiert gegen die eigene Vorjahresleistung, eine Value-Creation-Arbeit gegen den Investment Case: relevant ist, was Herstellkosten, Time-to-Market und Skalierbarkeit bis zum Exit verändert. Regulatorische Nebenbedingungen sind dabei keine Randbedingung, sondern begrenzen den Lösungsraum. - Arbeiten Sie beratend oder in der Umsetzung? In der Umsetzung. Wir stellen Transformations-PMO, KPI-Verfolgung und Workstream-Steuerung und besetzen operative Rollen interim, wenn die Linie sie nicht abgeben kann. Die Steuerung liegt bei einem Lenkungskreis aus Investor und Management; wir berichten dorthin und führen die Stränge, statt sie zu empfehlen. - Was leisten Sie dabei nicht? Kommerzielle Bewertung und Finanz-Valuation gehören nicht zu unserem Umfang, und wir erstellen keine Rechtsgutachten. Unsere Arbeit setzt an der technischen, regulatorischen und operativen Seite an; die Abstimmung mit den kommerziellen und rechtlichen Beratern des Fonds übernehmen wir, die Aussage selbst nicht. ## Exit & Vendor Readiness https://theentourage.de/private-equity/exit-readiness ### Frage Wie wird ein Life-Sciences-Portfoliounternehmen regulatorisch verkaufsfähig, bevor der Käufer prüft? ### Antwort Wir bereiten Portfoliounternehmen von Private-Equity-Häusern, Finanzinvestoren, Family Offices und strategischen Käufern auf die Due Diligence der Käuferseite vor: käuferfeste Technische Dokumentation, Mock-Audit vor dem echten Käufer-Audit und belegte Datenintegrität. Der Käufer prüft dabei genau das, was auf der Verkäuferseite über die Halteperiode systematisch unbeobachtet blieb, und jeder Befund, den er zuerst findet, wandert in die Kaufpreisverhandlung statt in eine Reparatur, die vorher möglich gewesen wäre. ### Kontext In der Halteperiode wird ein Portfoliounternehmen an Umsatz, Marge und operativen Kennzahlen gemessen. Die regulatorische Substanz bleibt unbeobachtet, bis ein Kaufinteressent sie zum ersten Mal von außen prüft, und dann zählt nicht der Zustand, sondern die Belegbarkeit des Zustands. - Eine gültige Zertifizierung sagt nichts über die Prüffestigkeit der Technischen Dokumentation aus. Der Käufer liest nicht das Zertifikat, sondern die Akte dahinter. - Datenintegrität ist der Befund, der sich am schlechtesten kurzfristig heilen lässt: fehlende Audit Trails und nicht validierte Systeme sind rückwirkend nicht zu reparieren. - Offene CAPA und Deviation-Trends sind im Datenraum sichtbar, ihre Bewertung aber nicht. Ohne eigene Einordnung übernimmt der Käufer die Deutung, und sie fällt selten günstig aus. - Bei mehreren Standorten oder nach früheren Zukäufen ist die Dokumentation meist uneinheitlich gewachsen. Der Käufer sieht die Bruchstellen schneller als das eigene Team. ### Normen und Verordnungen - Verordnung (EU) 2017/745 (MDR), Anhang II/III (Technische Dokumentation) - Verordnung (EU) 2017/746 (IVDR), Anhang II/III - ISO 13485:2016 (QM-System für Medizinprodukte) - EU-GMP-Leitfaden Annex 11 (Computergestützte Systeme) - 21 CFR Part 11 (Elektronische Aufzeichnungen und Signaturen) - ISO 14971 (Risikomanagement für Medizinprodukte) ### Häufige Fragen - Wann sollte die Exit-Vorbereitung beginnen? So früh, dass Befunde noch behoben werden können, statt nur offengelegt zu werden. Dokumentationslücken, Validierungsrückstände und offene CAPA lassen sich nicht kurzfristig heilen, und der Unterschied zwischen einem behobenen und einem offengelegten Befund ist genau der Betrag, um den der Kaufpreis verhandelt wird. Den konkreten Vorlauf stimmen wir am Ausgangszustand ab, nicht an einer Pauschale. - Was unterscheidet Vendor Due Diligence von einem internen Audit? Das Prüfraster und der Adressat. Ein internes Audit prüft gegen die eigene Verfahrensanweisung, die Vendor Due Diligence prüft gegen die Fragen, die ein Käufer und dessen Berater stellen: Restlaufzeiten von Zertifikaten, Transitionsstatus nach MDR und IVDR, Behördenkorrespondenz, Monetarisierbarkeit offener Punkte. Befunde werden nach ihrer Wirkung auf die Transaktion sortiert, nicht nach Norm-Kapitel. - Gilt das auch für In-vitro-Diagnostika? Ja. Bei IVD-Portfoliounternehmen prüfen wir den Transitionsstatus nach IVDR (EU 2017/746) analog zur MDR-Bewertung bei Medizinprodukten: Restlaufzeiten der Zertifikate, Vollständigkeit der Leistungsbewertung und den Registrierungsstand. Gerade bei Klasse C und D entscheidet der Transitionsstand über den künftigen Marktzugang und damit über die Bewertung. - Können regulatorische Befunde den Kaufpreis verändern? Ja, und in beide Richtungen. Ein nicht abgeschlossener MDR- oder IVDR-Transitionspfad, ein CAPA-Backlog oder ein Data-Integrity-Befund werden von der Käuferseite als Remediation-Kosten kalkuliert und mindern den Preis oder wandern in eine Escrow-Vereinbarung. Umgekehrt ist ein belegter, prüffester Zustand ein Argument, das sich beziffern lässt. # Fachbeiträge ## MDR/IVDR im Umbau: Wie Europa sein Medizinprodukterecht neu justiert https://theentourage.de/insights/mdr-ivdr-revision Stand: 2026-09-01 Autorschaft: Diana Hohage, Principal Consultant Die Kommission hat MDR und IVDR gezielt evaluiert und mit COM(2025) 1023 final einen Reformvorschlag vorgelegt, der die Systemarchitektur erhält, aber Zertifizierung, Prüfrhythmus und Evidenzwege verschiebt. Der SANT-Entwurf des Parlaments und die laufende Arbeit im Rat zeigen, wo der endgültige Text noch nicht feststeht. Die Geschichte der gezielten Überarbeitung von MDR und IVDR beginnt nicht mit COM(2025) 1023. Sie beginnt mit einem regulatorischen System, dessen Sicherheitsziele politisch kaum jemand infrage stellt, dessen Funktionsweise aber seit Jahren unter wachsendem Druck steht. Übergangsfristen mussten mehrfach verlängert werden, Produktverfügbarkeit wurde zum politischen Thema, Benannte Stellen und Hersteller berichteten über hohe Kosten und geringe Planbarkeit, Labore über Schwierigkeiten mit hausintern hergestellten IVD, Forschung und Industrie über Hürden für klinische Entwicklung und Innovation. Gerade deshalb greift die verbreitete Erzählung „Brüssel will die MDR vereinfachen“ zu kurz. Vor dem Kommissionsvorschlag stand eine ungewöhnlich breite Evaluations- und Konsultationsphase. Danach folgte eine zweite Runde, in der konkrete regulatorische Lösungen diskutiert wurden. Seit Veröffentlichung des Vorschlags wiederum reagieren Markt, Zivilgesellschaft und politische Institutionen nicht mehr auf ein abstraktes Regelungsproblem, sondern auf konkrete Artikeländerungen. Diese Ebenen auseinanderzuhalten ist entscheidend, wenn man verstehen will, was gerade tatsächlich passiert. Die zentrale Linie zieht sich durch alle Phasen: Nicht die Ziele der MDR und IVDR stehen zur Disposition, sondern die Frage, ob die gewählten Mechanismen verhältnismäßig, vorhersehbar und europaweit konsistent genug sind, um Sicherheit, Versorgung und Innovation gleichzeitig zu tragen. Genau an dieser Stelle entscheidet sich, ob die laufende Revision eine tragfähige Neujustierung wird oder ob aus Vereinfachung neue Komplexität entsteht. > **Der rote Faden.** Die politische Debatte richtet sich nicht gegen die Sicherheitsziele von MDR und IVDR. Sie richtet sich gegen Mechanismen, die als unverhältnismäßig, unvorhersehbar oder uneinheitlich erlebt werden. Jede Reformidee muss deshalb zugleich an Entlastung, Sicherheit und Harmonisierung gemessen werden. ## Diese Geschichte beginnt nicht am 16. Dezember 2025 MDR und IVDR wurden 2017 nicht als Entbürokratisierungsprojekt geschaffen, sondern als Antwort auf konkrete Schwächen des früheren Richtlinienrahmens. Die Reform sollte die Kontrolle Benannter Stellen, klinische und leistungsbezogene Evidenz, Rückverfolgbarkeit, Marktüberwachung und die Koordination zwischen den Mitgliedstaaten stärken. Das politische Ausgangsproblem war Sicherheit und Vertrauen. Wer die heutige Debatte ausschließlich als Belastungsdebatte liest, verliert diesen Ausgangspunkt aus dem Blick. Gleichzeitig zeigte die Umsetzung früh, dass ein stärkeres System nicht automatisch ein besser funktionierendes System ist. Der Geltungsbeginn der MDR wurde 2020 verschoben; für MDR und IVDR folgten weitere Anpassungen und Verlängerungen der Übergangsbestimmungen. Die Verordnungen (EU) 2022/112, (EU) 2023/607 und (EU) 2024/1860 dienten vor allem dazu, akute Umsetzungs- und Versorgungsrisiken abzufangen. Diese Eingriffe hielten Produkte im Markt und verschafften Herstellern, Benannten Stellen und Behörden Zeit. Sie beantworteten aber nicht die strukturelle Frage, warum das System wiederholt auf Übergangsrecht angewiesen war. Im Jahr 2024 wurde aus dem Übergangsproblem eine politische Systemfrage. Das Europäische Parlament forderte am 23. Oktober 2024 in seiner Entschließung P10_TA(2024)0028 eine dringende Revision, ausdrücklich ohne Abstriche beim Gesundheitsschutz. Wenige Wochen später legten neun Mitgliedstaaten dem EPSCO-Rat mit Ratsdokument 15380/24 gemeinsame Reformprioritäten vor. Parallel zog die Kommission die nach Artikel 121 MDR erst bis Mai 2027 vorgesehene Bewertung vor. Damit war der politische Rahmen gesetzt: Nicht noch eine Fristverlängerung sollte das Problem lösen, sondern eine belastbare Prüfung der Funktionsweise des Systems. | Phase | Inhalt | |---|---| | Evidenz | Evaluierung, Konsultationen, Daten, Studien und politische Impulse | | Kommission | Problemidentifikation, Kostenanalyse und Gesetzgebungsvorschlag | *Abbildung 1. Entwicklung von der Umsetzung der MDR/IVDR bis zum laufenden Gesetzgebungsverfahren.* ## Was die Kommission tatsächlich evaluiert hat Die gezielte Bewertung, dokumentiert in SWD(2025) 1051 final, deckt den Zeitraum von der Annahme der Verordnungen am 5. April 2017 bis zum 31. Dezember 2024 ab. Das ist methodisch wichtig, weil MDR und IVDR zu diesem Zeitpunkt noch nicht vollständig umgesetzt waren. Die Kommission behauptet deshalb nicht, eine endgültige Erfolgsbilanz des fertigen Systems vorzulegen. Sie prüft vielmehr, ob das System erkennbar auf seine Ziele zusteuert und ob bereits strukturelle Ineffizienzen sichtbar sind, die sich durch bloßes Abwarten voraussichtlich nicht erledigen. Bewertet wurden die klassischen fünf Kriterien europäischer Ex-post-Evaluationen: Wirksamkeit, Effizienz, Kohärenz, Relevanz und europäischer Mehrwert. Dabei stützte sich die Kommission bewusst nicht auf eine einzige Konsultation. Weil keine einzelne Datenquelle vollständig oder repräsentativ war, wurden quantitative und qualitative Quellen miteinander abgeglichen. Genau diese Triangulation ist für die Interpretation entscheidend. Zur Evidenzbasis gehörte eine strukturierte öffentliche Konsultation vom 12. Dezember 2024 bis 21. März 2025 mit 332 Antworten. Parallel lief eine offene Aufforderung zur Stellungnahme, der sogenannte Call for Evidence. Nach Bereinigung von Dopplungen, nicht regelkonformen Eingaben, einer gesondert betrachteten Kampagne und zusammengehörigen Mehrfachbeiträgen wurden 542 Stellungnahmeeinheiten ausgewertet. Hinzu kamen zielgruppenspezifische Befragungen von zuständigen Behörden, Wirtschaftsakteuren, Benannten Stellen und der EMA, Praxisworkshops mit Herstellern sowie mit Gesundheitsberufen, Patienten und Anwendern, Beratungen innerhalb der MDCG, Verwaltungsdaten, Positionspapiere und externe Studien. Schon vor dieser formalen Evaluationsphase war die Governance des Systems untersucht worden. Eine Studie aus 2023/2024 kombinierte Befragungsantworten, Interviews und mehrere Workshops, darunter einen eigenen KMU-Workshop. Die gezielte Bewertung ist daher nicht das Ergebnis einer einzelnen Lobbyrunde, sondern einer mehrschichtigen Evidenzbasis, in der Marktakteure, Behörden, Benannte Stellen, Gesundheitseinrichtungen, Wissenschaft, Patienten- und Verbraucherperspektiven unterschiedlich gewichtet und gegeneinander geprüft wurden. ## Was die Politik aus den Rückmeldungen gelesen hat Die vielleicht wichtigste Erkenntnis lautet zunächst, was die Kommission gerade nicht aus der Evaluation abgeleitet hat. Sie sieht keinen Auftrag, das europäische Medizinprodukterecht zu renationalisieren oder die Sicherheitsarchitektur der MDR und IVDR zurückzudrehen. In der strukturierten öffentlichen Konsultation bevorzugten 93 % der Antwortenden im MDR-Teil und 87 % im IVDR-Teil einen einheitlichen europäischen Rechtsrahmen gegenüber nationalen Einzelregelungen. Der europäische Mehrwert des Systems wird also trotz massiver Kritik an seiner praktischen Umsetzung klar anerkannt. Ebenso deutlich ist aber die Kostenseite. In den frühen Phasen der Produktentwicklung und Konformitätsbewertung hielten weniger als 10 % der MDR-Teilnehmenden die regulatorischen beziehungsweise administrativen Kosten für akzeptabel. Für die IVDR lagen die entsprechenden Zustimmungswerte über die betrachteten Phasen hinweg ebenfalls bei höchstens 10 %. Solche Zahlen sind kein Beweis dafür, dass jede einzelne Pflicht überflüssig ist. Sie zeigen aber, wie weit die Wahrnehmung von Aufwand und regulatorischem Nutzen auseinandergerückt war. SWD(2025) 1051 final fasst die Diagnose nüchterner zusammen: Die Verordnungen haben die Infrastruktur für sichere und leistungsfähige Produkte gestärkt. Die Anforderungen an Benannte Stellen, Evidenz, Nachmarktbeobachtung, Vigilanz, Transparenz und Rückverfolgbarkeit haben den Schutzrahmen robuster gemacht. Gleichzeitig werden Verzögerungen, hohe und teilweise unverhältnismäßige Kosten, uneinheitliche Anwendung, komplexe Governance, langsame Leitlinienentwicklung und begrenzte Kapazitäten als strukturelle Treiber von Unvorhersehbarkeit und Belastung identifiziert. Besonders kritisch bewertet die Kommission die bislang nicht erreichten Ziele bei Binnenmarkt, Wettbewerbsfähigkeit, Innovation und der Berücksichtigung kleiner und mittlerer Unternehmen. Damit verschiebt sich die Frage. Es geht nicht mehr darum, ob Sicherheit oder Vereinfachung wichtiger sind. Die eigentliche Aufgabe lautet, welche Anforderungen einen nachweisbaren Schutzbeitrag leisten, wo Prüfung und Dokumentation lediglich wiederholt werden und wie Kontrolle stärker an tatsächlichem Risiko, Produktreife und Konformitätshistorie ausgerichtet werden kann. Genau diese Lesart bildet die Brücke zum späteren Gesetzgebungsvorschlag. ## Der zusätzliche Call for Evidence: vom Problembefund zur Lösungsfrage Nach der eigentlichen Evaluation folgte im Herbst 2025 eine weitere, anders ausgerichtete Konsultationsstufe. Vom 8. September bis 6. Oktober 2025 bat die Kommission im Rahmen der Initiative 14808 erneut um Rückmeldungen. Dieses Mal ging es nicht mehr primär darum, ob MDR und IVDR funktionieren. Die Kommission wollte konkrete Maßnahmen für die geplante gezielte Überarbeitung schärfen und deren mögliche Einsparungen oder Zusatzkosten besser verstehen. Im öffentlichen Portal erschienen 441 Beiträge. Für die offizielle Auswertung in SWD(2025) 1050 final arbeitete die Kommission nach Bereinigung mit 427 Beiträgen und 165 Anlagen. Dieser Unterschied ist methodisch wichtig: 441 beschreibt den veröffentlichten Rohbestand, 427 die von der Kommission tatsächlich analysierte Grundgesamtheit. Die Beiträge waren deutlich wirtschaftlich geprägt. 46,6 % kamen von Unternehmen, weitere 14,3 % von Wirtschaftsverbänden. Unter den teilnehmenden Unternehmen stellten kleine und mittlere Unternehmen 64,8 %. Das erklärt, warum Kosten, Benannte Stellen, Zeit, Verfügbarkeit und Planbarkeit so stark im Vordergrund standen. Inhaltlich bestätigt die offizielle Kommissionssynopse sehr weitgehend das Bild, das sich auch aus einer eigenen qualitativen Auswertung des veröffentlichten Rohbestands ergibt. Wiederkehrend waren Forderungen nach vorhersehbareren Konformitätsbewertungsverfahren, früherem strukturiertem Austausch mit Benannten Stellen, transparenten Gebühren, risikobasierter statt schematischer Überwachung, proportionaleren Evidenzanforderungen, besseren Wegen für langjährig etablierte und versorgungsrelevante Produkte, praktikableren Regelungen für hausintern hergestellte IVD, stärkerer Digitalisierung und klarerer europäischer Harmonisierung. Bemerkenswert ist deshalb weniger eine einzelne Forderung als die Konvergenz zwischen Marktfeedback und amtlicher Problemdiagnose. Die Kommission hat die Rückmeldungen nicht schlicht gezählt und übernommen. Sie hat sie mit Verwaltungsdaten, Studien, Behörden- und NB-Perspektiven sowie den politischen Zielen der Wettbewerbs- und Vereinfachungsagenda abgeglichen. Aus dieser Filterung entstand COM(2025) 1023 final. ## COM(2025) 1023: keine Abschaffung des Systems, sondern eine Verschiebung seiner Mechanik Der am 16. Dezember 2025 veröffentlichte Kommissionsvorschlag COM(2025) 1023 final hält an der Grundarchitektur des europäischen Medizinprodukterechts fest. Hersteller bleiben für Konformität verantwortlich, Benannte Stellen bleiben zentrale Akteure der Drittbewertung, nationale Behörden behalten Marktaufsichts- und Vollzugsfunktionen, die CE-Kennzeichnung bleibt der Schlüssel für den Binnenmarkt. Die Kommission schlägt also keinen Systemwechsel weg vom New Legislative Framework vor. Trotzdem ist der Vorschlag substantiell. Er verändert nicht nur einzelne Formulare oder Fristen, sondern die Logik mehrerer Lebenszyklusprozesse. Zeitbasierte Wiederholung soll an verschiedenen Stellen durch risikobasierte oder anlassbezogene Prüfung ersetzt werden. Evidenzwege sollen flexibler werden. Bestimmte Produktgruppen sollen besondere regulatorische Pfade erhalten. Digitale und internationale Vorarbeiten sollen stärker genutzt werden. Gleichzeitig soll die europäische Koordination ausgebaut werden. Am deutlichsten wird dieser Paradigmenwechsel bei Zertifikaten und Überwachung. Die allgemeine zeitliche Begrenzung von Zertifikaten soll entfallen; an die Stelle regelmäßiger Rezertifizierung treten periodische, risikobasierte Überprüfungen. Technische Dokumentation soll weniger schematisch stichprobenartig bewertet werden, Auditfrequenzen sollen stärker differenziert werden, Fernbewertungen werden aufgewertet und unangekündigte Audits stärker an konkrete Auslöser geknüpft. Für Hersteller ist darin erhebliche Entlastung angelegt. Für das Sicherheitsmodell ist zugleich entscheidend, wie zuverlässig künftig die Signale erzeugt werden, die eine höhere Prüftiefe auslösen. Ein zweiter Block betrifft Evidenz und Änderungen. Die Kommission will die Nutzung nichtklinischer Daten, In-silico-Ansätze und anderer moderner Evidenzquellen erleichtern. Äquivalenz soll praktikabler werden. Mit vorab geplanten Änderungskonzepten soll nicht jede vorhersehbare Produktänderung erneut einen vollständigen Bewertungszyklus auslösen. Genau hier liegt ein erheblicher Innovationshebel, insbesondere für Software und technologieintensive Produkte mit kurzen Entwicklungszyklen. Ein dritter Schwerpunkt ist Produktverfügbarkeit. Für Produkte für kleine Patientengruppen und bahnbrechende Innovationen sind priorisierte und teilweise fortlaufende Bewertungswege vorgesehen. Das Konzept der „well-established technology devices“ soll langjährig bekannte Technologien proportionaler behandeln. Für hausintern hergestellte Produkte, insbesondere nach IVDR Artikel 5 Absatz 5, werden relevante Erleichterungen vorgeschlagen. Die Kommission reagiert damit erkennbar auf die Erkenntnis, dass eine formal einheitliche Anforderung bei sehr unterschiedlichen Marktvolumina und Versorgungssituationen materiell unverhältnismäßig wirken kann. Hinzu kommen Änderungen bei Softwareklassifizierung, klinischen und leistungsbezogenen Studien, Digitalisierung, eIFU, EUDAMED, internationaler Zusammenarbeit, Gebühren, strukturiertem Dialog sowie Artikel 16 und 17 MDR. Gerade die beiden letztgenannten Bereiche zeigen jedoch, dass Entlastung nicht automatisch Konsens erzeugt. Manche der vorgeschlagenen Lösungen schaffen neue Verteilungsfragen bei Verantwortung, Haftung, Datenzugang und Kontrolle. Damit beginnt die nächste Phase der Geschichte. | Akteur | Rolle | |---|---| | Parlament | SANT federführend, IMCO und BUDG wirken mit. Ausschuss und Plenum bilden die Position. | | Rat | Regierungen der Mitgliedsstaaten; Fachgruppe, Präsidentschaft, VOREPER und Rat bilden die Position. | | Gemeinsamer Text | Parlament und Rat müssen am Ende denselben Text annehmen. Bei Abweichungen wird regelmäßig im Trilog verhandelt. | *Abbildung 2. Rollen und Einflusswege im ordentlichen Gesetzgebungsverfahren.* ## Warum der Kommissionsvorschlag nicht „die neue MDR“ ist Mit Veröffentlichung von COM(2025) 1023 begann das ordentliche Gesetzgebungsverfahren 2025/0404(COD). Für die Praxis ist wichtig, die Rollen der beteiligten Institutionen sauber zu trennen. Ein Kommissionsvorschlag ist der Ausgangstext, nicht das Ergebnis. Er wird nur dann geltendes Recht, wenn Europäisches Parlament und Rat denselben Text annehmen. Die Europäische Kommission, hier federführend die Generaldirektion Gesundheit und Lebensmittelsicherheit, hat die Initiative vorbereitet, die Evaluation koordiniert und den Vorschlag vorgelegt. Im Gesetzgebungsverfahren erläutert sie ihren Text, liefert technische Unterstützung und beteiligt sich an den Verhandlungen. Sie stimmt am Ende aber nicht anstelle der beiden Gesetzgeber über den Rechtsakt ab. Im Europäischen Parlament liegt die Federführung beim Ausschuss für öffentliche Gesundheit (SANT). Ein Berichterstatter koordiniert im Auftrag des Ausschusses die Arbeit am Dossier; die anderen Fraktionen benennen Schattenberichterstatter. Diese Struktur ist politisch wichtiger als der Name einer einzelnen Person: Der am 30. Juni 2026 veröffentlichte Entwurf PE787.987v01-00 ist ein institutioneller Entwurf des SANT-Ausschusses im laufenden parlamentarischen Verfahren. Zusätzlich wirkt IMCO mit einer Stellungnahme zu Binnenmarkt- und Verbraucherfragen mit; BUDG betrachtet die Haushaltsfolgen. Der Rat arbeitet parallel. Dort verhandeln nicht die nationalen Parlamente, sondern die Regierungen der Mitgliedstaaten. Die fachliche Textarbeit findet in der Gruppe „Arzneimittel und Medizinprodukte“ statt. Die Präsidentschaft versucht, aus den Positionen der Delegationen Kompromisstexte zu entwickeln. Nicht auf Fachebene lösbare Fragen können über COREPER in den Rat gelangen. Erst eine Ratsposition beziehungsweise ein Verhandlungsmandat zeigt, welchen Text die Mitgliedstaaten gegenüber dem Parlament vertreten können. Daneben wirken Institutionen mit unterschiedlichem rechtlichem Gewicht ein. Der Europäische Wirtschafts- und Sozialausschuss gibt eine beratende Stellungnahme ab. Nationale Parlamente prüfen insbesondere die Einhaltung von Subsidiarität und Verhältnismäßigkeit. Ihre Stellungnahmen können politischen Druck erzeugen, sind aber keine Ratsposition. Verbände, Unternehmen, Benannte Stellen, Kliniken, Labore, Fachgesellschaften und Patientenorganisationen wirken über Konsultationen, Anhörungen und Transparenzkontakte ein. Erst wenn Parlament und Rat verhandlungsfähige Positionen besitzen, kann ein Trilog einen gemeinsamen Text suchen. ## Das Feedback zum Kommissionsvorschlag: keine Ablehnung der Reform, sondern Streit über ihre Ausführung Nach Veröffentlichung des Kommissionsvorschlags wurde erneut öffentliches Feedback eingereicht. Für diesen Beitrag wurden die 248 bis zum 2. August 2026 veröffentlichten Stellungnahmen einschließlich der verfügbaren Anlagen qualitativ ausgewertet. Auch dieser Bestand ist keine repräsentative Umfrage. Er zeigt, welche Akteure aktiv Stellung genommen haben und welche Konflikte ein konkreter Gesetzestext auslöst. Das Ergebnis ist bemerkenswert eindeutig: 66,9 % der Beiträge unterstützen die Reformrichtung, sehen aber Änderungsbedarf. Weitere 19,4 % formulieren zusätzliche Forderungen, ohne das Vorhaben insgesamt abzulehnen. Nur ein sehr kleiner Anteil richtet sich grundsätzlich gegen die Revision. Der dominante Ton lautet deshalb nicht „zurück zur bisherigen MDR“, sondern „Vereinfachung ja, aber nicht mit diesem Wortlaut an jeder Stelle“. Damit verändert sich auch die Qualität der Diskussion. Vor dem Kommissionsvorschlag dominierten Probleme wie Kosten, Zeit, Kapazität und administrative Doppelarbeit. Nach Veröffentlichung des Artikelsatzes treten zusätzlich Fragen zu Rechtsverantwortung, Beweislast, Haftung, institutioneller Zuständigkeit und zur kumulativen Wirkung mehrerer Entlastungen hervor. Aus einem allgemeinen Ruf nach Proportionalität wird eine Auseinandersetzung darüber, wie Proportionalität rechtstechnisch überhaupt belastbar konstruiert werden kann. *Abbildung 3. Qualitative Gesamtposition im Feedback zum Kommissionsvorschlag.* ## Die schärfste Systemfrage: Wie viel präventive Kontrolle darf entfallen? Einzelne Entlastungen des Kommissionsvorschlags lassen sich jeweils gut begründen. Unbefristete Zertifikate vermeiden Wiederholungsarbeit. Weniger schematische Stichproben können Ressourcen auf relevante Risiken konzentrieren. Längere Auditintervalle entlasten nachweislich stabile Hersteller. Fernbewertungen können effizient sein. Weniger Berichtspflichten reduzieren Dokumentation, die nicht in jedem Fall zusätzlichen Informationswert erzeugt. Im Marktfeedback wird jedoch zu Recht nicht nur jede Maßnahme isoliert betrachtet. Mehrere Beiträge, insbesondere aus dem Umfeld Benannter Stellen, Verbraucher- und Sicherheitsinteressen, fragen nach der kumulativen Wirkung: Was passiert, wenn zeitlich begrenzte Zertifikate, regelmäßige Stichproben technischer Dokumentation, häufige Vor-Ort-Audits, unangekündigte Audits und bestimmte Berichtspflichten gleichzeitig reduziert werden? Hier treffen zwei unterschiedliche Vorstellungen eines risikobasierten Systems aufeinander. Die eine Seite sagt: Wenn Produkt, Hersteller und Nachmarktdaten unauffällig sind, ist wiederholte Routineprüfung keine sinnvolle Verwendung knapper Ressourcen. Die andere Seite hält dagegen: Ein Signal kann nur dann entstehen, wenn das System regelmäßig unabhängige Informationen erzeugt. Wer Kontrolle erst nach einem Ereignis verstärkt, darf die Mechanismen nicht so weit reduzieren, dass frühe Abweichungen gar nicht mehr sichtbar werden. Die tragfähige Lösung liegt deshalb nicht in der Alternative „alte Prüfintervalle behalten“ oder „nur noch anlassbezogen prüfen“. Entscheidend sind harmonisierte Auslösekriterien, eine belastbare Konformitätshistorie, klare Mindestinformationen und die Frage, wer eine Eskalation auslösen darf. Andernfalls kann dieselbe Flexibilität bei einer Benannten Stelle echte Entlastung, bei einer anderen aber eine faktische Rezertifizierung unter neuem Namen bedeuten. ## Artikel 17 MDR: Wiederaufbereitung ist plötzlich keine Randfrage mehr Artikel 17 ist im Feedback vermutlich die schärfste Einzelkontroverse. Der Kommissionsvorschlag will die Wiederaufbereitung erleichtern und die Kennzeichnung als Einmalprodukt stärker begründungsbedürftig machen. Gesundheitseinrichtungen, Wiederaufbereiter und Nachhaltigkeitsakteure sehen darin einen Weg zu einem einheitlicheren europäischen Markt, geringerer Ressourcenbelastung und zusätzlicher Versorgungssicherheit. Originalhersteller sehen die Konstruktion deutlich kritischer. Ihre Einwände richten sich nicht allein gegen Wiederaufbereitung als solche. Sie betreffen die Verteilung von Wissen und Verantwortung. Der Hersteller kennt Materialeigenschaften, Designgrenzen, Alterungsverhalten, vorgesehene Anwendung und die ursprüngliche Risikobewertung. Eine gesetzliche Logik, die Wiederaufbereitbarkeit zum Ausgangspunkt macht, kann aus ihrer Sicht die Beweislast verschieben und zu unklaren Verantwortungsgrenzen zwischen Originalhersteller, Wiederaufbereiter und Gesundheitseinrichtung führen. Regulatorisch relevant sind dabei mehrere Ebenen gleichzeitig: Wer trägt Herstellerverantwortung nach Wiederaufbereitung? Welche Daten muss der Originalhersteller bereitstellen? Wie werden Produktänderungen und Nachmarktinformationen weitergegeben? Wie wird das wiederaufbereitete Produkt gekennzeichnet? Welche Anforderungen gelten an Validierung, Sterilität, Materialintegrität und Rückverfolgbarkeit? Die Debatte zeigt exemplarisch, warum eine vermeintlich einfache Entlastungsregel in einem Lebenszyklusregime neue Schnittstellen schaffen kann. ## Artikel 61 Absatz 5 MDR: Äquivalenz zwischen Verhältnismäßigkeit und Datenrechten Ähnlich grundlegend ist die Debatte um die klinische Äquivalenz. Die Kommission reagiert auf ein bekanntes praktisches Problem: Bei bestimmten Hochrisikoprodukten ist Äquivalenz heute an einen vertraglichen Zugang zur technischen Dokumentation des Vergleichsprodukts geknüpft. Gegenüber Wettbewerbern ist ein solcher Vertrag häufig faktisch nicht erreichbar. Der regulatorisch vorgesehene Weg existiert dann auf dem Papier, ist aber praktisch geschlossen. Die vorgeschlagene Lockerung wird deshalb von vielen Akteuren als sinnvoll angesehen. Sie kann unnötige Wiederholungsstudien vermeiden und wissenschaftliche oder regulatorisch verfügbare Daten besser nutzbar machen. Dagegen stehen gewichtige Einwände datenintensiver Hersteller: Klinische Entwicklungsprogramme sind Investitionen; öffentlich verfügbare Daten bilden technische Unterschiede und spätere Änderungen nicht immer ausreichend ab; PMS-Informationen des Vergleichsprodukts sind möglicherweise nicht vollständig zugänglich; Haftung und Aktualität der Äquivalenzannahme können unklar werden. Der Konflikt lässt sich nicht sauber als „Innovation gegen Patientensicherheit“ beschreiben. Es geht um die Qualität und Aktualität der Datenbasis, die Tiefe der behaupteten Äquivalenz und die Frage, welche produktbezogenen Informationen für einen belastbaren Nachweis erforderlich sind. Eine abgestufte Lösung nach Risikoklasse und Bedeutung der Äquivalenzbehauptung erscheint regulatorisch plausibler als die Wahl zwischen zwingendem Vertragszugang und vollständig freier Nutzung fremder Evidenz. ## Rechtssicherheit der CE-Kennzeichnung und die Rolle europäischer Koordination Ein weiterer Konflikt betrifft die Verfahren zur Bestimmung von regulatorischem Status und Klassifizierung. Die Kommission möchte divergierende nationale Entscheidungen stärker koordinieren und die Expertengremien, unterstützt durch die EMA, einbeziehen. Das Ziel ist nachvollziehbar: Ein Produkt sollte nicht in verschiedenen Mitgliedstaaten dauerhaft unterschiedlich qualifiziert oder klassifiziert werden. Gleichzeitig entsteht ein Problem, wenn ein bereits CE-gekennzeichnetes Produkt nach abgeschlossener Konformitätsbewertung ohne klare Schwelle erneut in ein Statusverfahren gezogen werden kann. Unternehmen, der EWSA und nationale Parlamente weisen darauf hin, dass die CE-Kennzeichnung sonst einen Teil ihrer Rechtssicherheitsfunktion verliert. Für Investitions- und Produktentscheidungen ist entscheidend, ob eine abgeschlossene Drittbewertung grundsätzlich Bestand hat oder jederzeit durch eine zweite regulatorische Ebene neu geöffnet werden kann. Auch die Rolle der EMA wird differenziert betrachtet. Administrative Unterstützung der Expertengremien, Koordination und Infrastruktur stoßen auf deutlich weniger Widerstand als eine eigenständige wissenschaftliche oder technische Rolle bei Produktstatus und Klassifizierung. Dahinter steht keine institutionelle Eifersucht, sondern eine Systemfrage: Soll ein dezentral aufgebautes Medizinprodukteregime durch eine arzneimittelzentrierte Agentur fachlich mitgesteuert werden, und wenn ja, mit welchen Kompetenzen und Verfahrensgarantien? ## Weitere Konfliktlinien, die man nicht übersehen sollte Bei Software unterstützt ein großer Teil der Rückmeldungen das Ziel einer stärkeren Risikodifferenzierung der Rule 11. Gleichzeitig wird der konkrete Wortlaut als unklar und teilweise selbstwidersprüchlich kritisiert. Die Gefahr liegt sowohl in einer weiterhin zu breiten Hochklassifizierung als auch in einer möglichen Unterklassifizierung klinisch relevanter Software. Hinzu kommt die Schnittstelle zum AI Act. Die geplante Streichung von Artikel 82 MDR soll nationale Unterschiede bei sonstigen klinischen Prüfungen reduzieren. Wissenschaftliche und klinische Akteure warnen jedoch vor einer möglichen Regelungslücke für akademische oder prüferinitiierte Studien, die nicht auf eine CE-Konformitätsbewertung zielen. Eine schlechte Lösung wäre, Fragmentierung zu beseitigen und dafür einen unverhältnismäßig schweren oder rechtlich unklaren Forschungspfad zu schaffen. Bei Artikel 16 wird die Entlastung von Umpack- und Neukennzeichnungsprozessen teilweise begrüßt, der vollständige Verlust der Vorabinformation des Herstellers aber wegen Rückverfolgbarkeit, Vigilanz und Verpackungsintegrität kritisiert. Bei Haftung und finanzieller Deckung wird gefragt, warum Schutzmechanismen mit direktem Patientennutzen unter dem Etikett der Verwaltungsvereinfachung entfallen sollten. Artikel 10a bleibt wegen Definitionen, Fristen, vertraulichen Lieferkettendaten und parallelen IT-Prozessen umstritten. Demgegenüber ist die Grundrichtung bei hausintern hergestellten IVD sowie bei Orphan- und Breakthrough-Pfaden deutlich weniger konfliktbeladen. Labore und Gesundheitseinrichtungen begrüßen die Entlastung nach Artikel 5 Absatz 5 IVDR überwiegend und verlangen häufig sogar weitergehende Flexibilität. Spezielle Innovations- und Versorgungspfade werden ebenfalls breit unterstützt. Die Diskussion dreht sich hier stärker um Kriterien, Schwellenwerte, Kapazitäten und einheitliche Anwendung als um das Ob der Reform. ## Das politische System reagiert bereits auf genau diese Kanten Spätestens mit den institutionellen Stellungnahmen wird sichtbar, dass das Feedback zum Kommissionsvorschlag nicht in einem separaten Konsultationsraum verbleibt. Mehrere der im Markt identifizierten Konflikte tauchen fast unmittelbar in politischen Dokumenten wieder auf. Der Europäische Wirtschafts- und Sozialausschuss verabschiedete seine Stellungnahme am 29. April 2026 mit 97,9 % Zustimmung, ohne Gegenstimme. Er unterstützt die Vereinfachungsrichtung, knüpft sie aber an klare Bedingungen: harmonisierte Kriterien für periodische Überprüfungen, vorhersehbare Praxis Benannter Stellen, wirksame PMS-, Vigilanz- und Marktüberwachung, Kostenentlastung, die nicht durch höhere NB-Gebühren neutralisiert wird, sowie Vorsicht bei Wiederaufbereitung und hausintern hergestellten Produkten. In seinen konkreten Änderungsvorschlägen fordert der EWSA unter anderem, den regulatorischen Status bereits CE-gekennzeichneter, durch eine Benannte Stelle zertifizierter Produkte nur bei substantiierten Sicherheitsrisiken neu zu öffnen, die Entscheidung über Einmalverwendung grundsätzlich beim Hersteller zu belassen und die Rolle der EMA bei Status und Klassifizierung enger zu fassen. Nationale Parlamente setzen teilweise andere Akzente. Die italienische Abgeordnetenkammer akzeptiert den Reformbedarf, kritisiert aber unter anderem den Umfang delegierter und durchführender Rechtsakte, mögliche Kontrolllücken, Artikel 17 und eine zu weitgehende EMA-Rolle. Der französische Senat formuliert eine begründete Stellungnahme zur Subsidiarität und Verhältnismäßigkeit. Seine Kritik konzentriert sich auf nationale Distributor-Datenbanken und EUDAMED sowie auf die Frage, ob wesentliche Anhänge zu weitgehend durch delegierte Rechtsakte geändert werden könnten. Zwei Ausschüsse des italienischen Senats greifen wiederum Überwachung, unbefristete Zertifikate, Wiederaufbereitung, CE-Rechtssicherheit, den Schwellenwert für Produkte für kleine Patientengruppen und Artikel 61 Absatz 5 auf. Für die Einordnung ist wichtig: Solche Dokumente sind nicht „die Position des Rates“. Sie werden über den Rat verteilt, weil nationale Parlamente Teil des europäischen Subsidiaritätskontrollsystems sind. Die Ratsposition entsteht separat durch die Regierungen der Mitgliedstaaten. Genau diese Unterscheidung geht in vielen öffentlichen Debatten verloren. ## Der SANT-Entwurf: erste politische Kalibrierung statt Gegenentwurf Der am 30. Juni 2026 veröffentlichte Entwurf eines Berichts des SANT-Ausschusses, PE787.987v01-00, ist deshalb besonders interessant. Er enthält 131 Änderungsanträge und zeigt erstmals in größerer Breite, wie zentrale Konflikte des Kommissionsvorschlags in konkrete parlamentarische Textalternativen übersetzt werden könnten. Dabei darf der Status des Dokuments nicht überschätzt werden: Der Ausschuss hat den Entwurf noch nicht angenommen, das Parlament hat noch keine Position in erster Lesung. Dennoch ist er ein wichtiges Frühindikator-Dokument. Inhaltlich folgt der Entwurf keinem einfachen politischen Lager. Er hält an wesentlichen Entlastungs- und Innovationszielen fest, erweitert sie teilweise sogar, und zieht an anderen Stellen Sicherungen wieder ein. Für CE-gekennzeichnete Produkte soll eine erneute Statusprüfung stärker an substantiierten Anhaltspunkten hängen. Bei Artikel 17 wird die Entscheidung über Einmalverwendung beziehungsweise Wiederaufbereitbarkeit wieder klarer beim Hersteller verankert. Bei Artikel 16 soll die Vorabinformation des Herstellers erhalten bleiben. Bei Haftung und finanzieller Deckung werden Schutzmechanismen wiederhergestellt. Gleichzeitig geht der Entwurf in einzelnen Entlastungsbereichen über die Kommission hinaus. Vorgeschlagen wird etwa eine zusätzliche Kategorie für Nischenprodukte, um versorgungsrelevante Produkte mit kleinen Marktvolumina besser zu erfassen. Ergebnisse aus ISO-13485- und MDSAP-Audits sollen stärker nutzbar werden. Für ausschließlich professionelle Anwender wird Englisch als mögliche einheitliche Informationssprache vorgeschlagen. Hausinterne Produkte sollen weiter entlastet werden. Bei der Überwachung zeigt sich besonders klar die Suche nach einem Mittelweg. Ein 24-monatiges Auditintervall soll nicht als pauschale neue Normalität gelten, sondern stärker von der Konformitätshistorie abhängen. Unangekündigte Audits sollen nicht ausschließlich dann stattfinden, wenn PMS oder Vigilanz bereits ein Signal geliefert haben, sondern in einen risikobasierten Auditplan eingebettet werden. Das ist ein anderer Ansatz als die bloße Rückkehr zu fixen Intervallen: Entlastung bleibt möglich, wird aber an nachgewiesene Leistung und unabhängige Risikoinformation gekoppelt. Bei Artikel 61 Absatz 5 wiederum ist eine deutliche Gegenbewegung zur Kommissionslogik sichtbar. Der Entwurf streicht die Begründung, mit der die Kommission den vertraglichen Datenzugang bei Äquivalenz lockern wollte, und betont robuste, produktspezifische klinische Evidenz. Ob diese Linie in der Ausschussmehrheit Bestand hat, ist offen. Politisch ist aber klar: Gerade an einer der konfliktträchtigsten Stellen wird der Kommissionsvorschlag nicht einfach übernommen. > **Was daran politisch relevant ist.** Der Entwurf folgt weder einer reinen Deregulierungs- noch einer reinen Kontrolllogik. Er hält Vereinfachung als Ziel fest, versucht aber mehrere der im Marktfeedback sichtbaren Risiken durch präzisere Verantwortungs- und Auslösekriterien abzufangen. Genau diese Kombination macht das Dokument als Frühindikator wertvoll. ## Was parallel im Rat passiert Die Ratsseite ist weniger transparent, aber nicht weniger wichtig. Öffentliche Sitzungs- und Registerdaten zeigen, dass die Gruppe „Arzneimittel und Medizinprodukte“ den Vorschlag im Frühjahr 2026 artikel- beziehungsweise clusterweise geprüft und im Juli in dichter Folge weiterberaten hat. Am 27. und 28. Juli standen erneut Gedankenaustausche zum Dossier an; für Anfang September sind weitere Sitzungen der Arbeitsgruppe angekündigt. Aus dieser Sitzungsdichte darf man keine konkrete inhaltliche Ratsposition herauslesen, weil zahlreiche Arbeitsdokumente nicht öffentlich zugänglich sind. Sie zeigt jedoch, dass der Text technisch intensiv bearbeitet wird. Eine öffentlich dokumentierte allgemeine Ausrichtung liegt zum 11. August 2026 nicht vor. Damit fehlt noch die zweite zentrale Referenz neben der späteren Parlamentsposition, aus der sich ein belastbarer Trilogkorridor ableiten ließe. Für Unternehmen ist diese Unsicherheit relevant. Der SANT-Entwurf kann zeigen, welche Änderungen im Parlament anschlussfähig sein könnten. Er sagt aber noch nicht, welche davon der Rat akzeptieren würde. Gerade bei Kompetenzverteilung, Marktzugang, Sprachregelungen, nationalen Datenpflichten und Umfang europäischer Harmonisierung können die Interessen der Mitgliedstaaten deutlich anders liegen als die eines Parlamentsausschusses. ## Droht jetzt die „Verschlimmbesserung“? Die Sorge, dass der Kommissionsvorschlag im politischen Verfahren wieder so weit mit Sicherungen, Ausnahmen und Zuständigkeiten angereichert wird, dass die beabsichtigte Vereinfachung verschwindet, ist nachvollziehbar. Sie wäre aber falsch verstanden, wenn jede Änderung am Kommissionsvorschlag bereits als Rückschritt gilt. Genau dafür existiert das ordentliche Gesetzgebungsverfahren: Ein Vorschlag soll fachlich, politisch und rechtlich geprüft werden. Das eigentliche Risiko liegt in einer additiven Reform. Wenn bestehende Pflichten nicht entfallen, aber neue Kategorien, Expertengremien, Ausnahmewege und Dokumentationsnachweise hinzukommen, wächst die Zahl der Schnittstellen. Eine neue „Nischenprodukt“-Kategorie kann Versorgung schützen, erzeugt aber zusätzlichen Abgrenzungsbedarf neben WET, Orphan und Breakthrough. Ein strukturierter Dialog kann Verfahren beschleunigen, wenn seine Ergebnisse belastbar sind; er schafft eine zusätzliche Schleife, wenn dieselben Fragen später vollständig neu geprüft werden. Ein zweites Risiko ist die Verlagerung von Unsicherheit. Eine offene gesetzliche Formulierung wirkt auf dem Papier flexibel. Wenn ihre Anwendung aber erst durch unterschiedliche Benannte Stellen, nationale Behörden, MDCG-Leitlinien und spätere Durchführungsrechtsakte konkretisiert wird, ist regulatorische Last nicht verschwunden. Sie wurde vom Verordnungstext in die Auslegung verschoben. Gerade die Erfahrungen der vergangenen Jahre zeigen, dass fehlende Harmonisierung selbst ein erheblicher Kosten- und Zeitfaktor ist. Das dritte Risiko liegt am anderen Ende: zu viel Kontrollabbau auf einmal. Wenn präventive Prüfmechanismen gleichzeitig reduziert werden, braucht das System belastbare Nachmarkt- und Eskalationsmechanismen. Risikobasierung ist nur dann ein Sicherheitskonzept, wenn Datenqualität, Signalerkennung, Verantwortlichkeiten und Eskalationsschwellen funktionieren. Andernfalls wird „risikobasiert“ zum Synonym für „erst reagieren, wenn etwas passiert ist“. Eine gute Endfassung lässt sich deshalb an wenigen architektonischen Fragen messen: Welche bestehende Pflicht fällt tatsächlich weg? Nach welchen unionsweit nachvollziehbaren Kriterien greift eine Erleichterung? Wer entscheidet darüber? Welche Daten halten das System trotz geringerer Routineprüfung informiert? Wie wird verhindert, dass digitale Prozesse lediglich neben alte Prozesse treten? Und sind Leitlinien, Expertengremien, EUDAMED-Funktionen und NB-Kapazitäten verfügbar, bevor neue Fristen zu laufen beginnen? Nach diesem Maßstab ist das bisher sichtbare politische Nachschärfen nicht automatisch eine Verschlimmbesserung. Mehrere der vorgeschlagenen Korrekturen adressieren echte Konstruktionsrisiken des Kommissionsentwurfs. Problematisch würde es dort, wo jede Einzelkritik durch eine zusätzliche Sonderregel beantwortet wird, ohne die Gesamtarchitektur zu vereinfachen. ## Wie es jetzt weitergehen kann Zum 11. August 2026 führt die Legislative Beobachtungsstelle des Europäischen Parlaments das Verfahren weiterhin mit dem Status „awaiting committee decision“. Der SANT-Berichtsentwurf liegt vor, die Frist für Änderungsanträge ist abgelaufen. Der nächste wesentliche parlamentarische Schritt ist die politische Kompromissbildung zwischen Berichterstatter und Schattenberichterstattern, anschließend die Ausschussabstimmung und danach die Position des Parlaments in erster Lesung. Die genaue Terminierung ist noch nicht veröffentlicht. Der Rat setzt seine technische Beratung nach der Sommerpause fort. Öffentliche Consilium-Daten nennen weitere Sitzungen der Gruppe „Arzneimittel und Medizinprodukte“ Anfang September. Aus der laufenden Textarbeit kann später ein Präsidentschaftskompromiss und schließlich eine Ratsposition entstehen. Erst wenn beide Gesetzgeber über belastbare Mandate verfügen, lässt sich seriös einschätzen, ob und wann ein Trilog beginnen kann. Ein Abschluss noch 2026 ist verfahrensrechtlich möglich, derzeit aber keine belastbare Prognose. Ebenso plausibel ist, dass die politische Einigung und förmliche Annahme in das Jahr 2027 hineinreichen. Für die Planung sollte deshalb mit Szenarien gearbeitet werden, nicht mit einem vermeintlich festen Datum. Entscheidend ist weniger der Kalender als die Frage, wann sich bei Parlament und Rat ein stabiler Textkorridor abzeichnet. ## Was RA, Strategie und Management jetzt daraus ableiten sollten Der aktuelle Stand rechtfertigt weder Untätigkeit noch eine vorgezogene Umsetzung von Entwurfsrecht. Die sinnvollste Vorbereitung ist eine strukturierte Szenariobetrachtung. Unternehmen sollten erkennen können, welche Teile ihres Portfolios von welcher möglichen Änderung betroffen wären und welche Entscheidungen reversibel sind. Bei Zertifikaten und Benannten Stellen lohnt es sich, aktuelle Audit- und Prüfzyklen, Vertragsregelungen, Gebührenmodelle und Eskalationsmechanismen transparent zu erfassen. Einsparungen aus künftig längeren Intervallen sollten noch nicht fest budgetiert werden. Gleichzeitig ist zu prüfen, welche Produkte durch eine starke Konformitätshistorie für risikobasierte Erleichterungen besonders geeignet wären. Für klinische Strategien ist Artikel 61 Absatz 5 ein Bereich, in dem robuste Alternativen erhalten bleiben sollten. Wer auf Äquivalenz setzt, sollte Datenzugang, technische Vergleichbarkeit, Aktualität und eigene Datengenerierung getrennt betrachten. Der politische Prozess zeigt gerade, dass eine maximale Lockerung des Vertragszugangs keineswegs gesichert ist. Portfolioseitig sollten mögliche WET-, Orphan-, Breakthrough- und Nischenkonstellationen identifiziert werden. Entscheidend ist dabei nicht nur die formale Einstufung, sondern die wirtschaftliche und versorgungsbezogene Relevanz: Welche Produkte sind durch kleine Volumina regulatorisch unverhältnismäßig belastet? Wo könnte priorisierte Bewertung strategisch relevant werden? Welche Produkte würden bei einer neuen Kategorie zwischen zwei Definitionen fallen? Für Software und KI sollten Rule-11-Szenarien, Änderungslogik und vorab geplante Change-Control-Ansätze getrennt modelliert werden. Bei hausintern hergestellten IVD sind Transfermodelle, ISO-15189-Abdeckung, Verantwortungsgrenzen und zentrale Laborstrukturen besonders relevant. Bei Artikel 16 und 17 sollten Lieferketten-, Kennzeichnungs-, Informations- und Haftungsflüsse geprüft werden, weil gerade dort der endgültige Text voraussichtlich deutlich von der Kommissionsfassung abweichen kann. Unabhängig von einzelnen Artikeln bleibt ein Thema stabil: Datenarchitektur. EUDAMED, elektronische Einreichungen und digitale Dokumentation werden an Bedeutung gewinnen. Wer Stammdaten, Verantwortlichkeiten, Schnittstellen und Dokumentenstrukturen heute sauber aufsetzt, bereitet sich nicht nur auf die Revision vor, sondern reduziert eine der Hauptursachen späterer Doppelarbeit. ## Die eigentliche Frage ist nicht, ob vereinfacht wird Politisch ist die Richtung inzwischen bemerkenswert stabil. Kommission, große Teile des Marktes, der EWSA, das Parlament und zahlreiche Mitgliedstaaten erkennen an, dass MDR und IVDR strukturell nachjustiert werden müssen. Ebenso stabil ist die zweite Linie: Das hohe Schutzniveau, die CE-Systematik und die europäische Grundarchitektur sollen nicht aufgegeben werden. Der Streit findet deshalb eine Ebene tiefer statt. Wie viel Prüfung ist bei welchem Risiko erforderlich? Welche Evidenz ist belastbar genug? Welche Entscheidungen sollen Hersteller, Benannte Stellen, nationale Behörden, Expertengremien oder die Kommission treffen? Welche Pflichten erzeugen tatsächlich Sicherheitsinformation und welche erzeugen vor allem Wiederholung? Wie wird europäische Harmonisierung erreicht, ohne einen weiteren administrativen Überbau zu schaffen? Das ist auch der Grund, warum die aktuelle Phase so interessant ist. Zum ersten Mal lässt sich die gesamte Kette beobachten: Aus Umsetzungserfahrung wird Evaluation, aus Evaluation werden politische Schlussfolgerungen, aus Schlussfolgerungen wird ein Kommissionsvorschlag, aus dem Vorschlag entstehen neue konkrete Konflikte, und diese Konflikte beginnen sich bereits in parlamentarischen Änderungsrichtungen und institutionellen Stellungnahmen abzubilden. Ob die Revision am Ende besser wird, lässt sich nicht an der Zahl gestrichener Absätze messen. Ein proportionaler regulatorischer Rahmen entsteht dort, wo Risiko, Evidenz, Kontrolle, Zuständigkeit und Datenfluss nachvollziehbar zusammenpassen. Genau daran wird sich die Endfassung messen lassen müssen. ## Methodische Einordnung Die Zahlen aus den verschiedenen Konsultationsstufen bezeichnen unterschiedliche Instrumente und dürfen nicht addiert oder als gemeinsame Stichprobe behandelt werden. Die strukturierte öffentliche Konsultation, der Call for Evidence zur Evaluation, der zusätzliche Call for Evidence zur Revision und das spätere Feedback zum konkreten Kommissionsvorschlag erfüllen unterschiedliche Funktionen. Die Darstellung der Evaluationsphase folgt den offiziellen Kommissionsunterlagen SWD(2025) 1050 final, SWD(2025) 1051 final, SWD(2025) 1052 final und Ares(2025)4926888. Die 441 veröffentlichten Beiträge des zusätzlichen Call for Evidence wurden inhaltlich mit der offiziellen Kommissionssynopse abgeglichen. Für das Feedback zum Kommissionsvorschlag wurden 248 veröffentlichte Beiträge und die verfügbaren Anlagen bis 2. August 2026 qualitativ nach Gesamtposition und Regelungsfeldern ausgewertet. Die Prozentwerte beschreiben diesen veröffentlichten Bestand, nicht die europäische Bevölkerung oder den Markt insgesamt. Zeitangaben zu kommenden Verfahrensschritten sind Szenarien auf Grundlage des öffentlich dokumentierten Verfahrensstands vom 11. August 2026. Ein verbindlicher Zeitplan für SANT-Abstimmung, Plenum, Ratsposition, Trilog oder förmliche Annahme ist nicht veröffentlicht. ## Quellen und zentrale Verfahrensdokumente *Kommissionsdokumente werden mit exakter Dokumentenkennung angegeben. Die verlinkten öffentlichen Quellen dienen der Nachvollziehbarkeit des Verfahrensstands.* ### Normen und Verordnungen - Verordnung (EU) 2017/745 (MDR) - Verordnung (EU) 2017/746 (IVDR) - COM(2025) 1023 final, Verfahren 2025/0404(COD) - SWD(2025) 1050, 1051 und 1052 final - Entschließung P10_TA(2024)0028 des Europäischen Parlaments - SANT-Berichtsentwurf PE787.987v01-00 - Stellungnahme des EWSA C/2026/3552 ## Von der digitalen Messung zur regulatorischen Evidenz https://theentourage.de/insights/fda-digitale-messgroessen-klinische-evidenz Stand: 2026-08-25 Autorschaft: Diana Hohage, Principal Consultant Das FDA-Papier zu digital abgeleiteten Messgrößen (DDM) trennt Verifizierung, analytische Validierung und klinische Validierung, stellt die klinische Fragestellung vor die Technologieauswahl und staffelt den Evidenzumfang nach der regulatorischen Rolle des Endpunkts. Dazu der Workshop am 27. August 2026 zu den statistischen Fragen. Digitale Gesundheitstechnologien sind in der klinischen Entwicklung angekommen. Wearables, smartphonebasierte Anwendungen, berührungslose Sensoren und algorithmische Software erheben gesundheitsbezogene Daten kontinuierlich, ortsunabhängig und in einer Auflösung, die klassische Studienvisiten nicht liefern. Richtig eingesetzt senken sie die Belastung der Teilnehmenden, ermöglichen dezentrale Datenerhebung und machen Muster sichtbar, die sonst unbeobachtet blieben. Die Beweislast senken sie damit nicht. Im Gegenteil: Sie verlangen eine disziplinierte Darstellung, wie aus einem Rohsignal eine klinische Messgröße wird und wie diese Messgröße die Schlussfolgerung der klinischen Prüfung trägt. Genau hier setzt das Papier **Key Considerations for the Development and Use of Digitally Derived Measures for Clinical Investigations** an, das die FDA am 20. August 2026 gemeinsam über CBER, CDER, CDRH und das Oncology Center of Excellence veröffentlicht hat. Das Dokument schafft keine neue Rechtsvorschrift und ist keine eigenständige FDA-Guidance. Es bündelt Überlegungen aus bestehenden Leitlinien zur Entwicklung und Verwendung digital abgeleiteter Messgrößen als Ergebnisgrößen in klinischen Prüfungen. Sein praktischer Beitrag liegt in der durchgehenden Beweiskette: vom patientenrelevanten Gesundheitskonzept über Technologie und Verarbeitungsmethode bis zur Messgröße und der konkreten regulatorischen Rolle, die sie erfüllen soll. ## DHT und DDM sind verwandt, aber nicht austauschbar Die FDA definiert eine digital abgeleitete Messgröße als eine Messgröße, die aus Daten abgeleitet wird, welche mit einer digitalen Gesundheitstechnologie erhoben wurden. Eine solche **DDM** kann als Clinical Outcome Assessment, als Biomarker oder als Bestandteil eines multimodalen Endpunkts dienen. Die **DHT** ist das darunterliegende System aus Rechenplattform, Konnektivität, Software und Sensorik für gesundheitsbezogene Zwecke. Diese Unterscheidung ist der Kern des Papiers. Der Nachweis, dass ein Sensor zuverlässig arbeitet, dass Software ihre technischen Spezifikationen erfüllt oder dass ein Produkt bereits am Markt ist, belegt für sich genommen nicht, dass eine bestimmte DDM für eine bestimmte klinische Prüfung geeignet ist. Ein Sensor kann Beschleunigung exakt aufzeichnen, während ein nachgelagerter Algorithmus bei verändertem Gangbild, Tremor, Arrhythmie oder anderen krankheitsspezifischen Merkmalen anders arbeitet. Ebenso kann ein technisch korrekter Ausgabewert eine unzureichend belegte Beziehung zu dem klinischen Konzept haben, das die Studie erfassen will. Die Eignung bezieht sich damit auf die vollständige Kombination aus DHT, Algorithmus, DDM und Verwendung in der Studie, nicht auf das Gerät oder das Softwareprodukt für sich. ## Die Evidenzarchitektur der FDA Die FDA trennt den Evidenznachweis in Verifizierung, analytische Validierung und klinische Validierung. Diese drei Begriffe beantworten verschiedene Fragen und sollten nicht zu der undifferenzierten Behauptung zusammengezogen werden, ein Wearable, ein digitaler Biomarker oder ein Algorithmus sei „validiert". | Evidenzelement | Kernfrage | Schwerpunkt der FDA | Beispiel Gehdaten | |---|---|---|---| | Verifizierung | Misst die DHT den relevanten physikalischen oder chemischen Parameter richtig und präzise? | Objektiver Nachweis, dass der die DDM definierende Parameter, etwa Beschleunigung, Temperatur oder Druck, richtig und präzise gemessen wird. | Der Beschleunigungssensor erfasst Beschleunigungswerte zuverlässig. | | Analytische Validierung | Erfasst die gewählte DHT das relevante klinische Ereignis oder Merkmal in der vorgesehenen Population angemessen? | Objektiver Nachweis der angemessenen Erfassung; geeignete Referenzmessgrößen können herangezogen werden, wo verfügbar. | Schrittzahl oder Schrittparameter entsprechen in Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung akzeptabel einer Referenzmessung. | | Klinische Validierung | Misst die DDM das beabsichtigte Konzept auf klinisch bedeutsamem Niveau? | Nachweis, dass die DDM konzeptionell misst, was sie zu messen vorgibt, einen bedeutsamen Gesundheitsaspekt abbildet und Veränderungen folgt. | Die Länge von Gehabschnitten trennt relevante Krankheitsgruppen oder bildet Veränderungen der Gehfähigkeit ab. | _Tabelle 1. Übersicht der Verifizierungs- und Validierungsbegriffe aus dem FDA-Papier vom August 2026._ Das Gehbeispiel der FDA ist aufschlussreich. Die DHT erfasst zunächst Beschleunigung, die in eine Schrittzahl überführt wird. Die FDA beschreibt die Verifizierung der Beschleunigungsmessung samt zugehörigem KI-Algorithmus, die analytische Validierung der daraus abgeleiteten Schrittzahl gegen eine Referenzmessgröße in der Zielpopulation und die klinische Validierung der abgeleiteten Gehabschnittslänge in ihrem vorgesehenen Anwendungskontext. Das Beispiel zeigt, dass die zuverlässige Erfassung eines Signals die Gültigkeit oder klinische Bedeutung einer höherstufigen Ergebnisgröße nicht automatisch belegt. Die Evidenzbasis kann auch über Organisationen verteilt sein. Die FDA weist darauf hin, dass Sponsoren, wo angemessen, auf Verifizierungsdaten zurückgreifen können, die ein DHT-Hersteller oder ein Dritter öffentlich zugänglich gemacht hat oder über ein Right of Reference bereitstellt. Damit werden Zugang zur technischen Dokumentation, Aufzeichnungen zu Softwareversionen und Änderungsmitteilungen von Lieferanten zum Bestandteil der Evidenzstrategie. ## Erst die klinische Frage, dann die Technologie Die FDA stellt die klinische Begründung vor die Technologieauswahl. Die Entwicklung beginnt mit der Festlegung des bedeutsamen Gesundheitsaspekts, des interessierenden Konzepts, der Zielpopulation und des Anwendungskontexts. Ein bedeutsamer Gesundheitsaspekt ist ein konkreter Aspekt des Befindens oder Funktionierens im Alltag, der für Patientinnen und Patienten zählt. Das interessierende Konzept ist der klinische, biologische, physische oder funktionelle Zustand beziehungsweise das Erleben, das eine Bewertung erfassen oder abbilden soll. Beides kann sich überschneiden, ist aber nicht zwingend identisch. Diese Reihenfolge ist mehr als eine Frage der Begrifflichkeit. Sie verpflichtet Entwickler dazu darzulegen, warum eine bestimmte DDM im Krankheitskontext relevant ist, welchen zusätzlichen Wert sie bietet, wie und wann Daten erhoben werden, welches klinische Ereignis oder Merkmal sie abbilden soll und wie Veränderungen der Messgröße zu interpretieren sind. Die FDA empfiehlt, eine Begründung für die Beziehung zwischen der vorgeschlagenen DDM und bedeutsamen Gesundheitsaspekten zu entwickeln und diese Begründung mit wachsender Evidenzbasis zu schärfen. Ein konzeptionelles Modell hilft besonders dann, wenn mehrere Merkmale desselben Verhaltens plausibel messbar wären, etwa Gehhäufigkeit, Abschnittsdefinition, Abschnittslänge oder Gehgeschwindigkeit. Wo eine direkte Referenzmessgröße vorliegt und dasselbe Konstrukt erfasst, verweist das Papier auf Übereinstimmungsanalysen, die zum Skalenniveau passen. Für neuartige Konzepte existiert unter Umständen keine geeignete direkte Referenz. Für diesen Fall empfiehlt die FDA die frühzeitige Abstimmung mit der zuständigen Review-Division darüber, wie Begründung und Gültigkeit der DDM gestützt werden können. Das Fehlen eines konventionellen Vergleichsmaßstabs ist weder automatische Validierung noch automatischer Ausschluss. ## Die Evidenzstärke folgt der regulatorischen Rolle Das Papier verfolgt einen risikobasierten Ansatz. Erforderlicher Umfang und erforderliche Tiefe der Validierung richten sich nach der vorhandenen Evidenzbasis und der vorgesehenen Verwendung der DDM, einschließlich Anwendungskontext und Rolle in der klinischen Prüfung. Die FDA gibt dazu ein klares Beispiel: Für eine DDM als primärer Endpunkt einer Zulassungsstudie wird eine prospektive Validierung mit vorab festgelegten Leistungsschwellen in der vorgesehenen Zielpopulation erwartet. Eine DDM als explorativer Endpunkt kann demgegenüber durch retrospektive oder überbrückende Evidenz gestützt werden. Dieses Beispiel ist als Anwendung des Verhältnismäßigkeitsgrundsatzes zu lesen, nicht als einheitliche Validierungsformel. Dieselbe DDM kann je nach Patientenpopulation, Studiendesign, Erhebungsrhythmus und Konsequenz einer Fehlmessung für die regulatorische Entscheidung erheblich unterschiedliche Evidenz erfordern. Dasselbe Prinzip gilt für KI-gestützte DDM. Die FDA hält fest, dass Entwickler eine Glaubwürdigkeitsbewertung erwägen können, die dem Modellrisiko im vorgeschlagenen Anwendungskontext angemessen ist. Das zugehörige FDA-Dokument zu künstlicher Intelligenz ist ein Guidance-Entwurf vom Januar 2025 für Arzneimittel und biologische Produkte. Es ist ausdrücklich nicht zur Umsetzung bestimmt und enthält nicht bindende Empfehlungen für einen risikobasierten Rahmen zur Glaubwürdigkeitsbewertung. Es sollte deshalb als relevanter Vorschlag zitiert werden und nicht als feststehende allgemeine Anforderung an jede KI-gestützte DDM oder jedes Medizinprodukt. ## Gebrauchstauglichkeit, Datenvollständigkeit und Messbedingungen gehören zur Evidenz Sobald eine DHT Daten für eine klinische Studie erzeugt, wird Gebrauchstauglichkeit zu einer Evidenzfrage und ist nicht mehr nur ein Gestaltungsthema. Die FDA hält fest, dass die Validierungsevidenz belegen sollte, dass Anwender die Gebrauchsanweisung verstehen und befolgen können, typischerweise über Human-Factors- oder Usability-Studien. Umfang und Strenge dieser Arbeit sollten der regulatorischen Rolle der DDM und den Merkmalen der vorgesehenen Population entsprechen. Sensorische, kognitive, sprachliche und motorische Fähigkeiten sowie Anwenderbelastung, Adhärenz, dauerhafte Bedienbarkeit und Ermüdung können beeinflussen, ob die entstehenden Daten die beabsichtigte Messung tatsächlich abbilden. Die FDA hält außerdem fest, dass bei möglicher Fernanwendung einer DHT die aus der Ferne gewonnenen Messwerte mit Messwerten derselben DHT im klinischen Umfeld verglichen werden sollten, wobei Unterschiede angemessen zu begründen sind. Kalibrierprozesse erfordern, wo einschlägig, eine eigene Bewertung. Die betrieblichen Bedingungen der Datenerhebung sind damit Teil der Glaubwürdigkeit der klinischen Evidenz und kein Umsetzungsdetail, das nach der Endpunktauswahl geklärt wird. Datenvollständigkeit und Datenqualität verlangen dieselbe Aufmerksamkeit. Die FDA benennt fehlende und qualitativ schwankende Daten als Fragen der analytischen Validierung. Sponsoren sollten bewerten, wie viele Daten für eine verlässliche Schätzung der DDM nötig sind, einschließlich der Folgen von Aufzeichnungsdauer, unbeobachteten Zeiträumen und Studienabbrüchen. Das Papier nennt zudem Sensorrauschen, Anwendungsfehler, Wechselwirkungen zwischen Anwender und Technologie, Umgebungsbedingungen, falsche Platzierung eines Wearables, Fehlklassifikation von Ereignissen und Versionsänderungen als mögliche Fehlerquellen. | Evidenzrisiko | Mögliche Folge | Beispielhafte Maßnahme oder Nachweis | |---|---|---| | Falsche Platzierung, Kalibrierung oder Anwendung | Verzerrte oder unpräzise DDM-Werte | Human-Factors-Prüfung, Schulung, validierter Kalibrierprozess, im Prüfplan festgelegte Anwendungskontrollen. | | Ferne gegenüber klinischem Umfeld | Eingeschränkte Vergleichbarkeit zwischen den Settings | Vergleichende Bewertung mit derselben DHT und begründete Erklärung beobachteter Unterschiede. | | Zu kurze Tragedauer, Datenlücken, Studienabbruch | Unzuverlässige Schätzung der DDM und Unsicherheit am Endpunkt | Vorab festgelegte Datenqualitätsschwellen, begründete Aggregationsregeln, Analysepläne für fehlende Daten. | | Update von Algorithmus, Betriebssystem oder Plattform | Verlust der Vergleichbarkeit vor und nach der Änderung | Versionsnachverfolgung, Folgenabschätzung und, wo die Messung betroffen sein kann, Validierung mit vorhandenen Daten oder neue prospektive Studie. | | Unterschiede in der Zielpopulation | Leistungsnachweise sind aus Gesunden oder anderer Indikation nicht übertragbar | Analytische Validierungsevidenz in der festgelegten Zielpopulation, passend zur vorgesehenen Verwendung. | _Tabelle 2. Praktische Zusammenfassung der Ausführungen der FDA zu Gebrauchstauglichkeit, möglichen Fehlerquellen und Technologie-Updates; keine eigenständige FDA-Checkliste._ ## Änderungslenkung ist eine Evidenzfrage Digitale Messsysteme können sich während einer klinischen Prüfung verändern. Die FDA benennt Änderungen an DHT, zugehörigen Technologien, allgemeinen Rechenplattformen und KI-Algorithmen einschließlich Betriebssystem-Updates als mögliche Quelle von Messfehlern. Sponsoren und weitere Beteiligte sollten sicherstellen, dass die DHT geeignet bleibt und Updates die DDM nicht beeinflussen. Wo ein Update die Messung beeinflussen kann, weist die FDA darauf hin, dass eine Validierung nach dem Update hilfreich sein kann, etwa mit bereits erhobenen Daten oder über eine neue prospektive Studie. Das Papier schreibt keine Überbrückungsstudie für jede Softwareänderung vor. Es verlangt stattdessen eine begründete Bewertung, ob die Änderung die Messung verändern könnte, gefolgt von einer dazu verhältnismäßigen Evidenzantwort. Eine nachvollziehbare Konfigurationsbasis für Gerät, Firmware, Anwendung, Betriebssystem, Algorithmus und Auswertungspipeline ist deshalb Voraussetzung dafür, dass Längsschnittdaten interpretierbar bleiben. ## Der nächste Schritt: die statistischen Fragen Am 27. August 2026 richtet die FDA einen kostenfreien virtuellen öffentlichen Workshop aus, einberufen vom Duke-Margolis Institute for Health Policy im Rahmen einer Kooperationsvereinbarung mit der FDA, unter dem Titel **Statistical Considerations for Digitally-Derived Endpoints in Clinical Trials**. Der Workshop richtet sich ausdrücklich auf klinische Prüfungen von Arzneimitteln und biologischen Produkten und nicht auf FDA-regulierte Prüfungen allgemein; er läuft von 9:30 bis 15:45 Uhr Eastern Time. Die veröffentlichte Agenda stellt den Bezug zum behördenübergreifenden DDM-Papier ausdrücklich her. Die Sitzungen behandeln Datenprovenienz, den Umgang mit Lücken in Fernüberwachungsdaten, analytische und klinische Validierung, Datenstandardisierung, neue Analysemethoden sowie statistische Herausforderungen in Auswertung und behördlicher Bewertung einschließlich fehlender Daten. Eine eigene Sitzung behandelt die technischen Spezifikationen der kontinuierlichen Glukosemessung als Modell für regulatorische Einreichungen, Leistungsbewertung von Geräten und analytische Best Practice. Der Workshop sollte nicht als Setzung neuer Anforderungen dargestellt werden, bevor er stattgefunden hat. Sein erklärter Zweck ist die Erörterung methodischer und statistischer Fragen sowie die Sichtung von Erfahrungen und Best Practices. Die Agenda unterstreicht dennoch einen wichtigen Punkt: Der Nachweis, dass eine DDM gültig ist, ist nur ein Teil der Endpunktreife. Estimands, Datenprovenienz, Vollständigkeit, Aggregation, Evidenz auf Patientenebene, Annahmen zu fehlenden Daten und Interpretierbarkeit müssen ebenfalls geklärt sein, wenn die DDM eine Aussage zum Behandlungseffekt tragen soll. ## Bedeutung für globale Entwicklungsprogramme Das FDA-Papier ändert europäische Rechtsanforderungen nicht. [MDR](/expertise/mdr-konformitaet) und IVDR sind EU-Verordnungen. ISO 14155:2026 ist demgegenüber eine internationale Norm zur guten klinischen Praxis bei klinischen Prüfungen von Medizinprodukten an Menschen. Sie deckt Planung, Durchführung, Aufzeichnung und Berichterstattung solcher Prüfungen ab und ist nicht unmittelbar auf In-vitro-Diagnostika anwendbar, wobei einschlägige Elemente berücksichtigt werden können, soweit nationale oder regionale Regeln dies zulassen. Für Programme nach europäischen Anforderungen sollte das FDA-Papier deshalb nicht als zusätzliche EU-Pflicht dargestellt werden. Sein Wert liegt in einem nicht bindenden Bewertungsrahmen für die Messkette, wenn ein DHT-gestützter Ausgabewert eine Aussage zu Sicherheit, Leistung, klinischem Nutzen oder Behandlungseffekt trägt. Welche europäischen und nationalen Anforderungen gelten, hängt weiterhin vom regulatorischen Status des Produkts, seiner Zweckbestimmung, den erhobenen Aussagen und dem Studiendesign ab. ## Fazit Das FDA-Papier vom August 2026 schafft keine neue Regulierungsebene für Wearables, Sensoren oder künstliche Intelligenz. Es klärt, welche Evidenz die patientenrelevante Gesundheitsfrage, den Anwendungskontext, die DHT, die algorithmische Verarbeitung, die DDM und deren Rolle in der klinischen Prüfung miteinander verbinden muss. Ein technisch zuverlässiger Sensor ergibt nicht automatisch eine analytisch gültige Messgröße. Eine analytisch gültige Messgröße begründet noch keine klinische Bedeutung. Und selbst eine klinisch validierte DDM verlangt Evidenz, die zu der regulatorischen Entscheidung passt, die sie stützen soll. In dem Maß, in dem digitale Technologien das Verhältnis zwischen Patienten und klinischer Evidenz vermitteln, wird das Messsystem selbst zum Bestandteil des regulatorischen Evidenzsystems. ### Normen und Verordnungen - FDA, Key Considerations for the Development and Use of Digitally Derived Measures for Clinical Investigations (August 2026) - FDA, Digital Health Technologies for Remote Data Acquisition in Clinical Investigations (Final Guidance, Dezember 2023) - FDA, Considerations for the Use of Artificial Intelligence To Support Regulatory Decision-Making for Drug and Biological Products (Draft Guidance, Januar 2025) - Verordnung (EU) 2017/745 (MDR) - Verordnung (EU) 2017/746 (IVDR) - ISO 14155:2026 (Klinische Prüfung von Medizinprodukten an Menschen, gute klinische Praxis) ## FDA und generative KI: keine neue Policy, aber ein Rahmen nimmt Gestalt an https://theentourage.de/insights/fda-generative-ki-medizinprodukte Stand: 2026-08-25 Autorschaft: Diana Hohage, Principal Consultant Das Diskussionspapier der FDA entwirft einen Risikorahmen mit zwei Achsen, einen kompetenzbasierten Ansatz für die Evidenz vor dem Inverkehrbringen und eine risikoproportionale Überwachung danach. Die Kommentierung läuft unter Docket FDA-2026-N-7874 bis zum 19. Oktober 2026. Am 18. August 2026 hat die US-amerikanische Food and Drug Administration ihr Diskussionspapier **Considerations for the Regulation of Generative AI-Enabled Medical Devices** veröffentlicht. Der rechtliche Status des Dokuments ist wichtig. Es ist kein Guidance-Entwurf, keine endgültige Guidance und keine neue Policy der FDA. Die Behörde hält ausdrücklich fest, dass das Papier keine neuen regulatorischen Erwartungen oder Evidenzanforderungen für künftige Marktzugangsanträge begründet. Es klärt auch nicht, ob die erörterten Ansätze unter den bestehenden Befugnissen der FDA umsetzbar wären oder neue erfordern würden. Als bloß erkundend sollte man das Papier dennoch nicht abtun. Es entfaltet eine deutlich strukturiertere Konsultation darüber, wie die FDA Medizinprodukte mit generativer KI über den gesamten Produktlebenszyklus behandeln könnte: von der Risikobeschreibung und der Evidenz vor dem Inverkehrbringen bis zur Leistung nach dem Inverkehrbringen und zur Änderungslenkung. Es ist nicht das erste Mal, dass die FDA Lebenszyklusfragen für generative KI aufgreift, aber es ist die konkretere Formulierung der Fragen, die nun an die Beteiligten gerichtet werden. Eine Vorbemerkung zum Anwendungsbereich ist wesentlich. Die FDA reguliert generative KI nicht als Technologiekategorie. Sie reguliert Produkte, die die rechtliche Definition eines Medizinprodukts erfüllen. Die regulatorische Analyse bleibt deshalb an der Zweckbestimmung des Produkts, seiner Funktionalität und den Risiken verankert, die mit dem Verlassen auf seine Ausgaben verbunden sind. Drei Elemente sind besonders bemerkenswert. ## 1. Ein differenzierterer Rahmen für das Risiko Die FDA erwägt einen Rahmen mit zwei Achsen. Die erste Achse betrifft die Aktivität des Produkts: in welchem Maß eine Funktion informiert, den Anwender zu einer Handlung hinführt oder selbst handelt, einschließlich Grad und Eigenständigkeit dieser Aktivität. Die zweite Achse betrifft die Folgen, wenn man sich auf eine fehlerhafte Ausgabe verlässt, einschließlich der möglichen Schwere des Schadens. Das ist differenzierter, als Autonomie zum alleinigen Risikotreiber zu machen. Eine scheinbar rein informierende Funktion kann durch Wortwahl, Konkretheit, Personalisierung oder klinischen Kontext handlungsleitend werden. Das Papier fragt außerdem, wie das Risiko in mehrstufigen Dialogen zu bewerten ist, in Anwendungsfällen mit Patientenkontakt und dort, wo Fehler bei der Versorgungseskalation sowohl durch zu geringe als auch durch zu starke Eskalation Schaden verursachen können. Die praktische Folge liegt auf der Hand: Eine künftige Evidenzstrategie muss möglicherweise nicht nur die medizinische Zweckbestimmung eines Produkts adressieren, sondern auch, was das Produkt in der Praxis tut, wie eigenständig es handelt, wer sich auf seine Ausgabe verlässt und welche Folgen ein Fehler hat. ## 2. Ein kompetenzbasierter Ansatz für die Evidenz vor dem Inverkehrbringen Die FDA erörtert einen möglichen Ansatz, der nichtklinisches Benchmarking des Produkts mit klinischer Bestätigung verbindet. Entscheidender Bewertungsgegenstand wäre das finale, dem Anwender zugewandte Produkt in seiner vorgesehenen Einsatzkonfiguration, nicht das Basismodell für sich genommen. Tiefe und Breite der Bewertung würden auf Zweckbestimmung und Risikoprofil des Produkts abgestimmt. Für einschlägige Produkte erörtert die FDA ein Benchmarking, das über die klassische Leistung auf einem Testdatensatz hinausgeht. Mögliche Dimensionen sind das Erkennen sicherheitskritischer Situationen und die Eskalation, das Einhalten des vorgesehenen Anwendungsbereichs, die kalibrierte Kommunikation von Unsicherheit, klinisches Schlussfolgern, quantitative Analyse, Kommunikationsqualität, Robustheit, Reproduzierbarkeit und die Leistung über klinisch bedeutsame Untergruppen hinweg. Für agentische Systeme nennt das Papier zusätzlich mehrstufige Planung, verlässlichen Werkzeuggebrauch, Kontrollpunkte für menschliche Aufsicht vor folgenreichen Handlungen und Widerstandsfähigkeit gegen Prompt Injection. Der weiterreichende Punkt ist, dass selbst umfangreiches nichtklinisches Benchmarking nicht vollständig belegt, wie sich ein Produkt mit generativer KI in der klinischen Praxis verhält. Die FDA erwägt deshalb, ob eine klinische Bestätigung unter realen oder klinisch repräsentativen Bedingungen erforderlich sein kann. Das würde nicht in jedem Fall eine prospektive klinische Studie verlangen; die erforderliche Evidenz bliebe risikoproportional. Anders gesagt: Die aufkommende Frage lautet nicht bloß, ob ein Modell unter vorgegebenen Bedingungen eine akzeptable Antwort erzeugen kann. Sie lautet, ob das ausgelieferte Produkt in seiner vorgesehenen klinischen Rolle sicher arbeiten kann, erkennt, wann es zurücktreten oder eskalieren sollte, Unsicherheit angemessen kommuniziert und über die relevanten Anwender, Umgebungen, Patientenpopulationen und Interaktionsmuster hinweg verlässlich funktioniert. ## 3. Die Leistung nach dem Inverkehrbringen wird Teil der Evidenzstrategie Die FDA erörtert außerdem mögliche Ansätze für eine risikoproportionale Überwachung nach dem Inverkehrbringen. Dazu zählen wiederkehrendes erneutes Benchmarking, die stichprobenbasierte Durchsicht realer Ein- und Ausgaben durch qualifizierte unabhängige Klinikerinnen und Kliniker sowie die Überwachung auf Leistungsverfall oder Drift, die aus Änderungen der Eingangspopulation, der Datenumgebung, des zugrunde liegenden Modells oder der Einsatzarchitektur entstehen. Besonders relevant ist das, wenn ein Produkt ein Basismodell eines Dritten einbindet. Das Papier unterscheidet zwischen Updates des Sponsors, Nachtraining oder adaptiven Änderungen und ungeplanten Änderungen, die der Entwickler eines zugrunde liegenden Drittmodells einbringt. Die FDA prüft, ob eine Kompetenzbewertung vor dem Inverkehrbringen die Basislinie liefern könnte, gegen die das Produkt nach einer Änderung erneut gemessen wird. Sie erörtert Predetermined Change Control Plans als einen möglichen Mechanismus für bestimmte Änderungen und bittet um Rückmeldung zu freiwilligen Foundation Model Device Master Files. Wichtig dabei: Eine solche Master File würde die Verantwortung nicht übertragen. Der Sponsor des Produkts bliebe verantwortlich für den Nachweis von Sicherheit und Wirksamkeit seines eigenen Produkts. ## Was Hersteller jetzt tun sollten Hersteller sollten dieses Papier nicht als neue Compliance-Checkliste behandeln. Das ist es nicht. Sie sollten es aber als nützliche Belastungsprobe für ihre Entwicklungs- und Evidenzstrategie nutzen. Das heißt: die vorgesehene klinische Rolle und die Verhaltensgrenzen jeder Funktion mit generativer KI festlegen; dokumentieren, wann das System zurücktreten, eskalieren oder eine menschliche Prüfung verlangen muss; das ausgelieferte Produkt bewerten, statt sich auf Aussagen über ein zugrunde liegendes Modell zu stützen; und eine begründbare Basislinie für künftige Änderungen und die Überwachung nach dem Inverkehrbringen schaffen. Für Produkte, die von Drittmodellen abhängen, werden die praktischen Fragen zunehmend konkret. Was steht unter Versionskontrolle? Welche vom Anbieter ausgelösten Änderungen könnten Sicherheit oder Wirksamkeit berühren? Welche Testbestände und Annahmekriterien tragen ein erneutes Benchmarking? Wie werden Leistungsverfall, Untergruppeneffekte, unerwartete Interaktionen und sicherheitskritische Fehler erkannt, untersucht und gesteuert? Die Policy steht nicht fest. Die Richtung wird jedoch erkennbarer. Für Medizinprodukte mit generativer KI genügt es möglicherweise nicht, einen Algorithmus zu einem einzigen Zeitpunkt zu validieren. Die FDA lotet aus, wie Hersteller die Kontrolle über das Verhalten des ausgelieferten Produkts über dessen Lebenszyklus hinweg nachweisen können. Die öffentliche Kommentierung läuft unter Docket FDA-2026-N-7874 bis zum 19. Oktober 2026. _Erstellt aus FDA-Primärquellen; dieser Beitrag dient der Information und stellt keine Rechtsberatung dar._ ### Normen und Verordnungen - FDA, Considerations for the Regulation of Generative AI-Enabled Medical Devices: Discussion Paper and Request for Feedback (18. August 2026) - Docket FDA-2026-N-7874 (Kommentierung bis 19. Oktober 2026) - FDA, DHAC Executive Summary: Total Product Lifecycle Considerations for Generative AI-Enabled Devices (20. bis 21. November 2024) - Predetermined Change Control Plans (PCCP) für KI-gestützte Softwarefunktionen ## FDA Recognition List 066: Evidenzgrenzen führen, nicht nur ein Normenregister pflegen https://theentourage.de/insights/fda-recognition-list-066-normen Stand: 2026-08-25 Autorschaft: Diana Hohage, Principal Consultant Die am 24. August 2026 veröffentlichte Recognition List 066 ändert den von der FDA anerkannten Umfang für ISO 10993-1:2025, ISO 20417:2026, CVSS v3.1 sowie IEEE-Normen zur Point-of-Care-Kommunikation und zu mobilen Gesundheitsdaten. Entscheidend ist die Unterscheidung zwischen veröffentlichter Norm, anerkannter Norm und Einreichungsevidenz. _Einordnung. Dieser Beitrag behandelt die FDA Recognition List 066, veröffentlicht im Federal Register am 24. August 2026 und seit demselben Tag anwendbar. Er ist fachlicher regulatorischer Kommentar und keine Rechtsberatung._ Die Recognition List 066 der FDA liest sich leicht als routinemäßige Normenpflege. Sie ist folgenreicher als das. Die Aktualisierung betrifft die Evidenzarchitektur hinter US-Einreichungen quer über biologische Sicherheit, herstellerseitige Informationen, Cybersicherheit, Interoperabilität und eine Vielzahl produktspezifischer Technologien. Und sie schärft einen Punkt, den globale Regulatory-Teams gelegentlich übersehen: Eine ISO- oder IEEE-Norm, die Anerkennung dieser Norm durch die FDA und die für eine bestimmte Einreichung erforderliche Evidenz sind drei verwandte, aber verschiedene Dinge. Die FDA erkennt freiwillige Konsensnormen nach Section 514 des Federal Food, Drug, and Cosmetic Act an, um Teile der Bewertung vor dem Inverkehrbringen zu stützen. Eine Konformitätserklärung kann deshalb ein sehr effizienter Weg sein, festgelegte Anforderungen abzudecken. Sie ersetzt jedoch nicht die produktspezifische Darlegung von Sicherheit und Wirksamkeit und macht die Prüfung des anerkannten Umfangs einer Norm samt einschlägiger Beiblätter nicht entbehrlich. | Die praktische Unterscheidung | Was sie für eine US-Einreichung bedeutet | |---|---| | Veröffentlichte Norm | Das vollständige Dokument von ISO, IEEE, ASTM, IEC oder einer anderen Normungsorganisation. | | FDA-anerkannte Norm | Die konkrete Fassung und der Umfang, den die FDA für festgelegte Verwendungen akzeptiert; die Anerkennung kann vollständig oder teilweise sein. | | Einreichungsevidenz | Die produktspezifischen Prüfberichte, die Risikomanagement-Begründung, klinische oder Leistungsnachweise, die Kennzeichnung und weitere Unterlagen zur Stützung der Zweckbestimmung. | ## Recognition List 066: breite Portfoliowirkung, fokussierte Governance-Antwort Die Recognition List 066 ergänzt, ersetzt, zieht zurück, korrigiert oder ändert den Anerkennungsumfang von Normen für Einreichungen vor dem Inverkehrbringen und weitere Produktanforderungen. Die Liste enthält Aktualisierungen zu Biokompatibilität, Herzklappen und Gefäßprodukten, Hochfrequenzchirurgie, MRT-Sicherheitskennzeichnung, Dialysierflüssigkeiten, orthopädischen Implantaten, elektrisch betriebenen Rollstühlen, Radionuklid-Kalibratoren, Point-of-Care-Kommunikation und Dentalprodukten. Neu anerkannt wird zudem IEEE Std 1752.1-2021 für die Darstellung von Metadaten sowie Schlaf- und Aktivitätsdaten. Für Verantwortliche in Regulatory Affairs und Qualität ist die richtige Antwort keine pauschale Migration. Sie ist eine Folgenabschätzung auf Portfolioebene, die jede betroffene Norm mit laufenden und geplanten US-Einreichungen, Konformitätserklärungen, Prüfstrategien, Vorlagen und gelenkten Verfahren verknüpft. Die riskantesten Lücken entstehen dort, wo ein globales Dokument eine aktuelle internationale Ausgabe zitiert, ohne die FDA-anerkannte Fassung, deren Einschränkungen oder die Übergangsfrist festzuhalten. ## Biologische Beurteilung: ISO 10993-1:2025 ist anerkannt, aber nicht vollständig Der aktualisierte FDA-Eintrag zu ISO 10993-1:2025 (Recognition No. 2-313) ist besonders bedeutsam, weil die biologische Beurteilung im Kern sehr vieler Entwicklungsprogramme steht. Die FDA legt eine Teilanerkennung fest: Der Begriff „consumer products" in Abschnitt 6.5.11.3 und der Abschnitt 6.9 zur Abschätzung biologischer Risiken sind nicht anerkannt. Die FDA begründet das damit, dass diese Festlegungen im Widerspruch zur bestehenden Leitlinie beziehungsweise zum anerkannten Ansatz der ISO 14971:2019 stehen. Das Beiblatt geht weiter. Die FDA hält fest, dass die zusätzlichen Anforderungen zur Genotoxizitätsbewertung in den Tabellen 2 bis 4 und in Abschnitt 6.5.7 nicht für alle Produkte mit verlängertem Kontakt zur ISO-10993-1-Leitlinie der Behörde passen. Sie empfiehlt Herstellern außerdem, vor der Umsetzung von Festlegungen zu intermittierendem Kontakt, Bioakkumulation, vernünftigerweise vorhersehbarem Fehlgebrauch und Lebenszyklusbetrachtung das zuständige Review Office einzubeziehen. Das ist kein semantisches Detail. Ein Bericht zur biologischen Beurteilung, der nach dem uneingeschränkten Volltext der ISO 10993-1:2025 erstellt wurde, bildet den FDA-anerkannten Umfang möglicherweise nicht sauber ab. Eine belastbare US-Strategie macht die Grenzen deshalb im Biological Evaluation Plan (BEP), im Biological Evaluation Report (BER), in der Prüfbegründung und in der Normenmatrix sichtbar. > **Handlungsgrundsatz:** Nicht nur schreiben, das Produkt sei „konform zu ISO 10993-1:2025". Zu benennen sind die FDA-Anerkennungsnummer, der Anerkennungsumfang, die getroffene Übergangsentscheidung und die produktspezifische Begründung für jeden Ansatz, den die FDA-Hinweise berühren. Die FDA akzeptiert Konformitätserklärungen auf den abgelösten Eintrag zu ISO 10993-1:2018 (No. 2-258) zur Unterstützung von Einreichungen bis zum 1. Juli 2029. Neue Projekte sollten eine bewusste, dokumentierte Basisentscheidung treffen, statt die zitierte Ausgabe je nach Lieferant, Labor oder Prüfplan schwanken zu lassen. ## Herstellerinformationen und Kennzeichnung: ISO 20417:2026 wird zur bereichsübergreifenden Änderung Die FDA erkennt ISO 20417:2026 (Recognition No. 5-149) vollständig an; sie ersetzt die anerkannte Ausgabe von 2021. Die Norm behandelt die vom Hersteller bereitgestellten Informationen, einschließlich Identifikation, Etiketten, Verpackung, Kennzeichnung und Begleitinformationen. Der FDA-Eintrag verknüpft sie ausdrücklich mit US-Anforderungen wie 21 CFR Part 801, 809 und 820 sowie mit UDI und einschlägigen IMDRF-Kennzeichnungsgrundsätzen. Damit reicht die Wirkung über eine Prüfung von Etikettenlayouts hinaus. Die Änderung sollte eine Bewertung der QM-Prozesse auslösen, die Inhaltserstellung, Prüfung, Freigabe, Übersetzung, Änderungslenkung und Konsistenz der US-Einreichungen steuern. Sie ist auch für IVD-Hersteller unmittelbar einschlägig, obwohl die Liste 066 in der IVD-Kategorie selbst keinen neuen Eintrag ergänzt. Die bisher anerkannte Ausgabe bleibt für Konformitätserklärungen bis zum 1. Juli 2029 nutzbar. | Arbeitsstrang | Jetzt zu klärende Fragen | |---|---| | Regulatorische Strategie | Welche laufenden oder geplanten US-Einreichungen stützen sich auf ISO 20417, und welche Ausgabe ist zitiert? | | Kennzeichnung und UDI | Erfüllen Etiketten, Gebrauchsanweisungen, Symbole und UDI-Inhalte die US-spezifischen Anforderungen unabhängig von der globalen Dokumentation? | | Qualitätsmanagementsystem | Benennen Kennzeichnungs-SOPs und gelenkte Vorlagen die FDA-anerkannte Ausgabe und die einschlägigen länderspezifischen Zusätze? | | Globale Dokumentation | Sind Aussagen für MDR/IVDR, FDA und weitere Märkte klar getrennt, wo Normenstatus oder Rechtsanforderungen voneinander abweichen? | ## Cybersicherheit und Software: ein CVSS-Übergang ist kein Cybersicherheitsnachweis Die Liste 066 verlängert die Übergangsfrist für FIRST CVSS v3.1 (Recognition No. 13-142). Die FDA akzeptiert Konformitätserklärungen auf CVSS v3.1 bis zum 2. Juli 2028; danach wird die Anerkennung durch CVSS v4.0 abgelöst. Das zugehörige FDA-Beiblatt ist jedoch eindeutig: Die Konformität mit der Norm muss nicht alle Cybersicherheitsanforderungen nach Section 524B FD&C Act oder aus der Cybersicherheitsleitlinie der Behörde erfüllen. Diese Unterscheidung gehört in die Einreichungsplanung. CVSS kann einen einheitlichen Rahmen für die Schweregradbewertung von Schwachstellen stützen, belegt aber für sich genommen weder sichere Produktgestaltung noch Bedrohungsmodellierung, Schwachstellenmanagement, Kennzeichnung oder die weitergehende Cybersicherheitsdokumentation, die die FDA für Produkte mit Cybersicherheitsrisiko empfiehlt. Genau diese Erwartungen an Design, Kennzeichnung und Einreichungsunterlagen behandelt die aktuelle Cybersicherheitsleitlinie der FDA. Die Liste ersetzt außerdem die bisherige Anerkennung von IEEE 11073-10207 durch die Ausgabe 2017 einschließlich Corrigendum 1:2025 für die dienstorientierte Kommunikation medizinischer Geräte am Point of Care. Parallel erkennt sie IEEE Std 1752.1-2021 neu an, das Darstellungen für minimale Metadaten sowie Schlaf- und Aktivitätsdaten im mobilen Gesundheitsbereich definiert und dabei technologieunabhängig gegenüber den erzeugenden Geräten oder Anwendungen ist. Das ist für Interoperabilitäts- und Datenformatargumente wertvoll. Es ist für sich genommen kein Nachweis, dass eine digital abgeleitete Messgröße klinisch bedeutsam, analytisch gültig oder für ihre Zweckbestimmung geeignet ist. Das [FDA-Papier vom August 2026 zu digital abgeleiteten Messgrößen](/insights/fda-digitale-messgroessen-klinische-evidenz) hält fest, dass eine zur Erzeugung einer DDM eingesetzte digitale Gesundheitstechnologie verifiziert und validiert sein sollte, gestützt auf Evidenz, die zu Auswahl, Relevanz und Gültigkeit der DDM passt. ## Eine praktische Antwort: die Liste als gelenktes Normenmonitoring behandeln Die wirksamste Sofortmaßnahme ist, die Liste 066 in einen förmlichen, nachvollziehbaren Änderungsvorgang zu überführen statt in eine Rundmail. Die Bewertung sollte gemeinsam von Regulatory Affairs, Qualitätssicherung, Entwicklung, Klinik/Medizin, Cybersicherheit und Kennzeichnung getragen werden, mit angemessener Einbindung externer Prüflabore oder Toxikologen, wo nötig. | Priorität | Maßnahme | Erwartetes Ergebnis | |---|---|---| | 1 | Die Liste 066 gegen aktive Produkte, Entwicklungsprojekte und geplante US-Einreichungen abgleichen. | Ein Anwendbarkeitsregister mit Verantwortlichen und Terminen. | | 2 | Jede Ersetzung, Anerkennungsnummer, jeden Anerkennungsumfang, FDA-Hinweis und jede Übergangsfrist mit Portfoliobezug erfassen. | Eine aktualisierte FDA-Normenmatrix, nicht bloß eine globale Normenliste. | | 3 | Vorhandene Berichte, Prüfpläne und Konformitätserklärungen auf weitere Verwendbarkeit prüfen. | Eine dokumentierte Entscheidung: beibehalten, überbrücken, ergänzen oder neu erzeugen. | | 4 | Für jedes neue Projekt und jede Einreichung eine Versionsbasis festlegen. | Ein Normenplan für Entwicklung und Einreichung, abgestimmt auf den vorgesehenen US-Weg. | | 5 | Unklare Fragen zu biologischer Beurteilung, DDM oder Cybersicherheit früh eskalieren. | Eine dokumentierte Strategie für den Austausch mit dem Review Office oder ein Fragenkatalog für eine Pre-Submission. | ## Die globale Lehre: Angleichung ist nicht Gleichwertigkeit Die FDA-Anerkennung ist nicht dasselbe wie eine Harmonisierung unter der [MDR](/expertise/mdr-konformitaet) oder der IVDR. Globale Teams können belastbare zugrunde liegende Nachweise weiterverwenden, wo sie fachlich einschlägig sind, sollten aber Einschränkungen aus FDA-Beiblättern nicht automatisch in EU-Dokumente übernehmen und ebenso wenig annehmen, ein EU-Harmonisierungsstatus kläre Fragen der US-Anerkennung. Jede Rechtsordnung braucht ihre eigene regulatorische Zuordnung, auch wenn derselbe Prüfbericht, dieselbe Risikoanalyse oder dieselbe Kennzeichnungsevidenz mehrere Märkte stützt. Die Recognition List 066 versteht man deshalb am besten als Governance-Probe. Hersteller, die Normenausgabe, FDA-anerkannten Umfang und produktspezifische Evidenz auseinanderhalten können, sind besser aufgestellt, um Einreichungstermine zu schützen und vermeidbare Rückfragen im Verfahren zu verhindern. Das unmittelbare Ziel ist nicht, überall die neueste Norm zu zitieren. Es ist eine bewusste, transparente und begründbare Entscheidung darüber, was jede Norm belegt und was nicht. ### Normen und Verordnungen - FDA, Recognition List Number 066, 91 FR 54715 (24. August 2026) - Section 514 Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (Anerkennung freiwilliger Konsensnormen) - Section 524B FD&C Act (Cybersicherheitsanforderungen für Produkte) - ISO 10993-1:2025 (Recognition No. 2-313, Teilanerkennung) - ISO 20417:2026 (Recognition No. 5-149) - FIRST CVSS v3.1 (Recognition No. 13-142) und CVSS v4.0 - IEEE Std 1752.1-2021 (Recognition No. 13-158) - IEEE 11073-10207:2017 einschließlich Corrigendum 1:2025 - ISO 14971:2019 (Risikomanagement für Medizinprodukte) - 21 CFR Part 801, Part 809, Part 820 ## UK MedTech: MHRA schlägt spürbare Änderungen der Medizinprodukte-Gebühren ab April 2027 vor https://theentourage.de/insights/mhra-gebuehren-2027-pms-registrierung Stand: 2026-08-25 Autorschaft: Diana Hohage, Principal Consultant Am 17. August 2026 hat die MHRA eine Konsultation zu geänderten Gebühren eröffnet, vorgesehene Umsetzung ab dem 1. April 2027. Die Konsultation endet am 25. September 2026. Alle Zahlen sind Vorschläge und stehen unter dem Vorbehalt des Konsultationsergebnisses und der nachfolgenden Gesetzgebung. Am 17. August 2026 hat die Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) eine Konsultation zu vorgeschlagenen Änderungen ihrer gesetzlichen Gebühren eröffnet, mit vorgesehener Umsetzung ab dem 1. April 2027. Die Konsultation endet am 25. September 2026 um 23:59 Uhr. Alle nachstehenden Zahlen sind daher Vorschläge und stehen unter dem Vorbehalt des Konsultationsergebnisses und der nachfolgenden Gesetzgebung. Für Medizinproduktehersteller und britische Responsible Persons dürfte die vorgeschlagene Erhöhung der jährlichen Registrierungsgebühr für die Marktüberwachung besonders relevant sein. Die Gebühr würde von 300 auf 511 Pfund steigen, ein Anstieg von rund 70 Prozent. Die praktische Wirkung hängt weniger vom Betrag ab als von der Struktur des registrierten Portfolios. Für einschlägige Registrierungen in Großbritannien wird die Jahresgebühr je gebührenpflichtiger GMDN-Kategorie der Ebene 2 erhoben, oder je Kategorie der Ebene 1, wenn keine Kategorie der Ebene 2 existiert, und nicht je einzelnem Produkt. Mehrere Produkte innerhalb derselben gebührenpflichtigen Kategorie führen daher für sich genommen nicht zu zusätzlichen jährlichen Kategoriegebühren. Für Organisationen mit fokussiertem Portfolio kann die Wirkung deshalb begrenzt bleiben. Hersteller mit Produkten über eine größere Zahl gebührenpflichtiger GMDN-Kategorien hinweg müssen dagegen mit erheblich höheren wiederkehrenden Kosten rechnen. Die MHRA verweist darauf, dass eine frühere Regierungsantwort schätzte, rund 60 Prozent der Hersteller würden nur eine Gebühr zahlen; bei größeren und breiter aufgestellten Portfolios dürfte die Wirkung deutlich anders ausfallen. Der Vorschlag gibt der Lenkung der Registrierungsdaten eine unmittelbar finanzielle Dimension. Vor dem vorgesehenen Umsetzungstermin sollten Organisationen sicherstellen, dass ihre Aufzeichnungen die Produkte zutreffend abbilden, die weiterhin auf dem britischen Markt bereitgestellt werden, und verstehen, wie sich ihr aktives Portfolio über gebührenpflichtige GMDN-Kategorien verteilt. Das ist keine Übung im Auswählen von Codes zur Gebührensenkung: Klassifizierungs- und Registrierungsangaben müssen fachlich und regulatorisch richtig bleiben. Es ist jedoch ein weiterer Grund, die Registrierungsdaten vollständig, aktuell und gelenkt zu führen. Die MHRA-Leitlinie ist eindeutig: Die Registrierung muss aufrechterhalten werden, solange ein Produkt auf dem GB-Markt bereitgestellt wird. Wurde ein Produkt eingestellt und wird kein weiteres Produkt auf diesem Markt bereitgestellt, ist die Registrierung nicht mehr erforderlich. Die Pflichten zu [Marktüberwachung](/expertise/post-market-surveillance) und Vigilanz für bereits in Verkehr befindliche Produkte bestehen gleichwohl fort. Die MHRA schlägt außerdem vor, den stufenweisen Ansatz zur Finanzierung der Marktüberwachungstätigkeiten beizubehalten. Während für 2027/28 zuvor eine vollständige Kostendeckung vorgesehen war, sieht die Konsultation eine fortgesetzte teilweise staatliche Bezuschussung in den Jahren 2027/28 und 2028/29 vor. Die vorgeschlagenen 511 Pfund enthalten die Standardindexierung von 8,93 Prozent und spiegeln eine fortgesetzte teilweise Bezuschussung von 8,45 Millionen Pfund für diesen Zeitraum wider. Weitere bemerkenswerte Änderungsvorschläge: | Leistung | Aktuelle Gebühr | Vorgeschlagene Gebühr | Änderung | |---|---|---|---| | PMS-Registrierungsgebühr, je gebührenpflichtiger GMDN-Kategorie Ebene 2 | 300 £ | 511 £ | 70 % | | Device-Regulatory-Advice-Meeting | 987 £ | 2.245 £ | 127 % | | Erstantrag klinische Prüfung: Klasse I, IIa oder nicht implantierbare/nicht langzeitinvasive Klasse IIb | 15.309 £ | 16.676 £ | 8,93 % | | Erstantrag klinische Prüfung: implantierbare oder langzeitinvasive Klasse IIb, Klasse III und aktive implantierbare Produkte | 32.016 £ | 34.875 £ | 8,93 % | Die vorgeschlagenen 2.245 Pfund für ein Device-Regulatory-Advice-Meeting dürften über die Tragfähigkeit eines regulatorischen Vorhabens nicht entscheiden. Sie erhöhen aber den Wert sorgfältiger Vorbereitung. Unternehmen sollten ihre Fragen bündeln, sich auf Entscheidungen konzentrieren, die tatsächlich eine Einschätzung der MHRA erfordern, und alles vorab klären, was sich schon aus den einschlägigen Leitlinien beantworten lässt. Das ist besonders relevant, weil die Konsultation zugleich ein stärker strukturiertes Beratungsangebot vorsieht, einschließlich eines Wegs für einfachere, nicht wissenschaftliche regulatorische Anfragen. Bemerkenswert ist auch die vorgeschlagene Streichung der getrennten Änderungsgebühren für klinische Prüfungen mit hohem und niedrigem Risiko. In der vorgeschlagenen Gebührentabelle sind beide als obsolet gekennzeichnet und zur Streichung vorgesehen. ## Folgen für die Branche Organisationen mit einem Produktportfolio in Großbritannien sollten die vorgeschlagenen Gebühren jetzt in ihre Marktzugangs- und Lebenszyklusbudgets aufnehmen. Eine strukturierte Durchsicht sollte klären, welche Registrierungen aktiv bleiben, ob eingestellte Produkte ordnungsgemäß abgemeldet wurden und wie sich aktive Produkte über gebührenpflichtige GMDN-Kategorien verteilen. Jede daraus folgende Änderung muss belegbar sein und vollständig im Einklang mit den geltenden Registrierungs-, Klassifizierungs- und Marktüberwachungspflichten stehen. Die übergreifende Botschaft ist schlicht: Zutreffende und aktuelle Registrierungsdaten sind nicht nur eine Compliance-Anforderung, sondern zunehmend ein wiederkehrender Kostenfaktor. > **Wichtig:** Die vorgeschlagenen Gebühren sind nicht endgültig. Die Konsultation läuft bis zum 25. September 2026, die Umsetzung ist ab dem 1. April 2027 vorgesehen. | Eckdatum | Datum | |---|---| | Konsultation veröffentlicht | 17. August 2026 | | Konsultation endet | 25. September 2026, 23:59 Uhr | | Vorgesehene Umsetzung | 1. April 2027 | ### Normen und Verordnungen - MHRA-Konsultation zu den gesetzlichen Gebühren (2026), eröffnet am 17. August 2026, Ende am 25. September 2026 - Vorgesehener Umsetzungstermin 1. April 2027 - Registrierungspflichten für Medizinprodukte in Großbritannien (GOV.UK) - GMDN-Kategorien der Ebenen 1 und 2 als gebührenpflichtige Einheit ## Gefährdungs- und Risikoanalyse: Welche Methode welche Frage beantwortet https://theentourage.de/insights/whitepaper-fmea-risikoanalyse-methoden Stand: 2026-08-11 Ein Überblick über die sechs Methoden der Gefährdungs- und Risikoanalyse, die Leitfragen zur Auswahl nach Risikofrage, Produktkomplexität und Reifegrad sowie die fünf Anforderungen an die Verknüpfung des Methodenergebnisses mit der Risikomanagementakte nach ISO 14971. Sechs Methoden, eine Risikoakte. PHA, FTA, ETA, FMEA, HAZOP und HACCP beantworten jeweils eine andere Frage, und keine von ihnen liefert für sich schon eine fertige Risikoanalyse. Nach **[ISO 14971](/expertise/risikomanagement)** entscheidet nicht die methodische Breite über die Qualität, sondern zweierlei: ob die Methode zur konkreten Frage passt, und ob ihr Ergebnis so an die Risikomanagementakte anschließt, dass es im Audit trägt. Das vollständige Whitepaper arbeitet die sechs Methoden, die Kriterien für die Auswahl und die fünf Anforderungen an eine belastbare Schnittstelle zur Risikoanalyse durch. Die folgenden Abschnitte geben einen Überblick über die Kernthemen. ## Einordnung in den ISO-14971-Rahmen Wo die Gefährdungsanalyse innerhalb des Risikomanagements steht und wie die unterstützenden Methoden an den finalen Risikobericht anschließen. ## Sechs Methoden im Überblick PHA, FTA, ETA, FMEA, HAZOP und HACCP, jeweils mit Stärken, Schwächen und sinnvollen Einsatzfeldern. ## Deep-Dive: Architektur der FMEA Von der Struktur- und Funktionsanalyse über die gerichtete Kette aus Fehlerart, Ursache und Folge bis zur bewertungsgestützten Release-Entscheidung. ## Methodenwahl und Proportionalität Leitfragen zur Auswahl nach Risikofrage, Produktkomplexität und Reifegrad, statt regulatorischer Overcompliance. ## Sinnvolle Methodenkombinationen PHA + FMEA als Fundament, FMEA + FTA für kritische Sicherheitsfragen, FTA + ETA als Ursache-Folge-Kombination. ## Schnittstelle zur Risikoanalyse nach ISO 14971 Warum eine Fehlerart keine Gefährdung ist, und die fünf Anforderungen an eine belastbare Verknüpfung: Zuordenbarkeit, nachvollziehbare Übersetzung, Änderungsfestigkeit, Nachweisbezug, Auditierbarkeit. ### Normen und Verordnungen - ISO 14971:2019 ## Qualitätssicherungsvereinbarungen (QSV) mit kritischen Lieferanten https://theentourage.de/insights/qualitaetssicherungsvereinbarungen-qsv Stand: 2026-07-30 Autorschaft: Diana Hohage, Principal Consultant Rechte, Pflichten und Kontrollmechanismen bei kritischen Lieferanten und ausgelagerten Prozessen: Auditarten und Zugangsrechte der Benannten Stelle, Änderungskategorien A bis D, Kostenmodelle und die Grenze zwischen ausgelagerter Durchführung und Herstellerverantwortung. Eine QSV ist keine verlängerte Bestellbedingung. Sie ist die operative Schnittstelle zwischen dem Qualitätsmanagementsystem des Herstellers und dem Qualitätsmanagement des Lieferanten. Je kritischer das Produkt, die Dienstleistung oder der ausgelagerte Prozess, desto genauer müssen Verantwortlichkeiten, Änderungsrechte, Audit- und Zugangsrechte, Dokumentationspflichten, Eskalationswege und Kostenregeln festgelegt werden. ## 1. Zusammenfassung Der Hersteller kann Tätigkeiten und Prozesse an Lieferanten oder externe Dienstleister übertragen. Er kann jedoch nicht die regulatorische Gesamtverantwortung für die Konformität des Medizinprodukts, die Wirksamkeit des Qualitätsmanagementsystems oder die Angemessenheit der Risikokontrollen abgeben. Die **[MDR](/expertise/mdr-konformitaet)** verlangt ausdrücklich, dass das Qualitätsmanagementsystem die Auswahl und Kontrolle von Lieferanten und Unterauftragnehmern umfasst. Werden Design, Herstellung, Endverifizierung, Prüfung oder Teile davon durch Dritte ausgeführt, muss der Hersteller Art und Umfang seiner Kontrolle über diese Parteien festlegen und nachweisen. Für kritische Lieferanten und ausgelagerte Prozesse ist deshalb regelmäßig eine QSV erforderlich. Sie muss risikobasiert und lieferantenspezifisch gestaltet werden. Ein universelles Standardformular mit allgemeinen Audit- und Informationspflichten reicht nicht aus, wenn ein Lieferant beispielsweise einen validierten Spezialprozess ausführt, regulatorisch relevante Dokumentation erstellt, Software entwickelt, Prüfungen durchführt oder wesentliche Produktmerkmale beeinflusst. > **Leitprinzip:** Auslagern darf die Durchführung verändern, nicht die Verantwortlichkeit. Der Lieferant kann Tätigkeiten übernehmen; die Entscheidungshoheit und regulatorische Rechenschaftspflicht des Herstellers bleiben bestehen. | Thema | Empfehlung | |---|---| | QSV-Pflicht | Für alle kritischen Lieferanten und ausgelagerten Prozesse; für weniger kritische Lieferanten nur, wenn der erforderliche Kontrollumfang nicht ausreichend über Bestellung, Spezifikation und allgemeine Einkaufsbedingungen abgebildet werden kann. | | Auditrechte | Routine-, Anlass-, Follow-up- und Regulatorenaudits getrennt regeln. Rechte der Benannten Stelle und Behörden dürfen nicht durch Vorankündigungsfristen, Kostenfreigaben oder Aufwandsobergrenzen blockiert werden. | | Kosten | Vorab definieren, wer Reise-, Personal-, Übersetzungs-, Datenbereitstellungs- und Fremdkosten trägt. Für Routineaudits können Obergrenzen vereinbart werden; für Behörden- oder NB-Audits dürfen Obergrenzen nur kommerzielle Folgen betreffen, nicht den regulatorisch erforderlichen Zugang. | | Änderungen | Nicht nur „jede Änderung anzeigen". Es braucht Kategorien: administrativ/formal, prozess- oder QMS-bezogen ohne erwartete Auswirkung, potenziell produkt- oder leistungsrelevant sowie Notfalländerung. Für jede Kategorie sind Frist, Informationsumfang und Zustimmungserfordernis festzulegen. | | Verantwortlichkeiten | Für Spezifikationen, Prüfpläne, Validierungen, Freigaben, Abweichungen, Beschwerden, CAPA, Vigilanz, Dokumentation und Aufbewahrung muss eindeutig feststehen, wer erstellt, prüft, genehmigt, informiert und entscheidet. | ## 2. Regulatorischer Ausgangspunkt ### 2.1 Herstellerverantwortung und Lieferantenkontrolle Nach Artikel 10 Absatz 9 MDR muss das Qualitätsmanagementsystem alle Teile der Herstellerorganisation erfassen, die die Qualität von Prozessen und Produkten beeinflussen. Dazu gehört ausdrücklich die **[Auswahl und Kontrolle von Lieferanten](/expertise/supplier-development-qualification)** und Unterauftragnehmern. Die MDR schreibt keine bestimmte Vertragsbezeichnung „QSV" vor, wohl aber eine dokumentierte und wirksame Kontrolle der extern erbrachten Leistung. Anhang IX MDR konkretisiert dies: Werden Design, Herstellung, Endverifizierung, Prüfung oder Teile davon durch eine andere Partei ausgeführt, muss der Hersteller Typ und Umfang seiner Kontrollen über diese Partei beschreiben. Eine Bestellung allein genügt hierfür regelmäßig nicht, wenn kritische Tätigkeiten, spezialisierte Prozesse oder regulatorisch relevante Nachweise ausgelagert werden. ### 2.2 Zugriff der Benannten Stelle und zuständiger Behörden Die Benannte Stelle kann Lieferanten oder Unterauftragnehmer in ihre Auditplanung einbeziehen. **[Lieferantenaudits](/expertise/gxp-audits)** sind insbesondere relevant, wenn die Konformität des fertigen Produkts wesentlich durch die Tätigkeit des Lieferanten beeinflusst wird oder der Hersteller seine Kontrolle nicht anderweitig ausreichend nachweisen kann. Die MDR sieht außerdem regelmäßige und, soweit angemessen, unangekündigte Audits bei Lieferanten oder Unterauftragnehmern vor. > **Konsequenz für die QSV:** Der Lieferant muss vertraglich akzeptieren, dass nicht nur der Hersteller, sondern im regulatorisch erforderlichen Umfang auch dessen Benannte Stelle und zuständige Behörden Zugang zu relevanten Räumen, Prozessen, Aufzeichnungen, Systemen und Personal erhalten können. Eine QSV, die Audits ausschließlich „nach gegenseitiger Terminvereinbarung" zulässt, ist für kritische Lieferanten regelmäßig unzureichend. ### 2.3 ISO 13485 als QMS-Rahmen **[ISO 13485:2016](/expertise/iso-13485-zertifizierung)** bildet den zentralen QMS-Rahmen für Medizinprodukte. Für QSVs sind insbesondere die Anforderungen an ausgelagerte Prozesse, risikobasierte Lieferantensteuerung, Beschaffungsinformationen, Verifizierung beschaffter Produkte, Prozessvalidierung, Lenkung von Aufzeichnungen und Behandlung nichtkonformer Ergebnisse relevant. Die QSV übersetzt diese Anforderungen in konkrete, zwischen den Parteien verbindliche Schnittstellen. ## 3. Risikobasierter Ansatz: Wann ist eine QSV erforderlich? Nicht jeder Lieferant benötigt eine umfassende QSV. Der Kontrollumfang sollte aus der Kritikalität des gelieferten Produkts, der erbrachten Dienstleistung und des ausgelagerten Prozesses abgeleitet werden. Interne Bezeichnungen wie „kritischer Lieferant", „High-Risk Supplier" oder eine unternehmensspezifische Lieferantenklasse sind Steuerungsinstrumente des Herstellers und nicht in jedem Fall eigenständigen regulierten Begriffe. | Bewertungskriterium | Leitfrage | |---|---| | Einfluss auf Sicherheit und Leistung | Kann ein Fehler der Lieferung oder Dienstleistung die Sicherheit, klinische Leistung, wesentliche Leistungsmerkmale oder Risikokontrollen des Produkts beeinflussen? | | Nachweisbarkeit im Wareneingang | Kann der Hersteller die Konformität vollständig und zerstörungsfrei verifizieren, oder muss er auf Prozessbeherrschung und Lieferantennachweise vertrauen? | | Regulatorische Funktion | Erstellt oder verwaltet der Lieferant regulierte Nachweise, Prüfberichte, Software, Validierungsdaten, technische Dokumentation oder QMS-Aufzeichnungen? | | Validierter oder spezieller Prozess | Ist das Ergebnis nicht vollständig durch nachgelagerte Prüfung verifizierbar, etwa bei Sterilisation, Beschichtung, Reinraumprozessen, Wärmebehandlung oder Softwareentwicklung? | | Änderungsrisiko | Kann eine interne Änderung des Lieferanten unbemerkt Spezifikation, Validierungszustand, Prüfmethodik, Rückverfolgbarkeit oder Zulassungsstatus beeinflussen? | | Versorgungs- und Konzentrationsrisiko | Besteht Single-Source-Abhängigkeit, lange Wiederbeschaffungszeit oder ein erheblicher Einfluss auf die Lieferfähigkeit? | > **Empfohlene interne Regel:** Für alle intern als kritisch oder hochriskant eingestuften Lieferanten sowie für alle ausgelagerten Prozesse ist vor Serien- oder Leistungsbeginn eine freigegebene QSV erforderlich. Abweichungen sind zu begründen, risikobasiert zu genehmigen und zeitlich zu befristen. ## 4. Mindestinhalte einer belastbaren QSV - Vertragsparteien, Standorte, Produkte, Artikelnummern, Dienstleistungen und ausgelagerte Prozesse im Scope - Dokumentenhierarchie und Vorrangregel bei Widersprüchen zwischen Liefervertrag, QSV, Spezifikation, Zeichnung, Bestellung und Prüfplan - Rollen, Verantwortlichkeiten und Genehmigungsbefugnisse - Geltende regulatorische, normative und kundenspezifische Anforderungen - Spezifikationen, Prüf- und Freigabekriterien sowie erforderliche Qualitätsnachweise - Änderungsmanagement einschließlich Kategorisierung, Fristen und Zustimmungserfordernissen - Abweichungen, Sonderfreigaben, Nichtkonformitäten, Rückverfolgbarkeit und Sperrmaßnahmen - Beschwerden, Ursachenanalysen, **[CAPA](/expertise/capa-management)**, Vigilanz- und FSCA-Unterstützung - Audit- und Zugangsrechte des Herstellers, der Benannten Stelle und zuständiger Behörden - Kostenregelungen für Audits, Sonderaufwände, Untersuchungen und regulatorische Unterstützung - Lenkung kritischer Unterlieferanten und Weitergabe der QSV-Pflichten - Dokumentations-, Aufbewahrungs-, Datenintegritäts- und Herausgabepflichten - Business Continuity, Notfallmanagement, Beendigung und Übergabe bei Lieferantenwechsel > **Dokumentenarchitektur:** Die QSV sollte nicht jede technische Einzelanforderung wiederholen. Sinnvoll ist ein stabiler Hauptvertrag mit allgemeinen Qualitätsregeln und lieferantenspezifischen Anlagen, etwa Scope, Verantwortungsmatrix, genehmigte Spezifikationen, Change-Matrix, Audit- und Kostenmatrix sowie Kontakt- und Eskalationswege. ## 5. Auditrechte: Umfang, Anlass, Vorankündigung und Kosten ### 5.1 Auditarten getrennt regeln | Auditart | Typischer Anlass | Hinweis zur Ankündigung | |---|---|---| | Qualifikationsaudit | Vor Erstfreigabe oder bei wesentlicher Scope-Erweiterung | In der Regel planbar; Umfang anhand der Kritikalität | | Routine-/Überwachungsaudit | Periodisch aufgrund Risikoklasse, Performance oder Auditprogramm | Angemessene Vorankündigung, typischerweise mehrere Wochen | | Anlassaudit / For-Cause | Schwerwiegende Abweichung, wiederholte Qualitätsprobleme, Beschwerde, Sicherheits- oder Konformitätssignal | Verkürzte Vorankündigung; bei akuter Lage unverzüglich | | Follow-up-Audit | Wirksamkeitsprüfung nach Findings, CAPA oder Eskalation | Planbar; auf Wirksamkeitsprüfung begrenzen | | Regulatorenaudit | Audit der Benannten Stelle oder Behörde, einschließlich unangekündigter Audits | Keine vertragliche Mindestfrist als Zugangsvoraussetzung | ### 5.2 Was darf auditiert werden? Der Scope sollte auf die für das gelieferte Produkt, die Dienstleistung oder den ausgelagerten Prozess relevanten Bereiche begrenzt sein. Dazu können QMS-Prozesse, Produktions- und Prüfeinrichtungen, Validierungsunterlagen, Qualifikationen, Rückverfolgbarkeit, Unterlieferantensteuerung, Abweichungen, CAPA, Änderungsunterlagen und relevante Qualitätsaufzeichnungen gehören. Der Lieferant darf berechtigte Vertraulichkeitsinteressen schützen, aber nicht so, dass die regulatorisch erforderliche Nachweisführung unmöglich wird. ### 5.3 Kosten und Maximalaufwände Die MDR regelt nicht, wie Hersteller und Lieferant die kommerziellen Kosten eines Lieferantenaudits untereinander verteilen. Diese Frage gehört deshalb ausdrücklich in die QSV oder den Liefervertrag. Unklare Kostenklauseln führen regelmäßig dazu, dass Auditrechte praktisch blockiert werden oder erst im Eskalationsfall verhandelt werden müssen. | Audit / Leistung | Empfohlenes Kostenmodell | Mögliche Begrenzung | |---|---|---| | Routineaudit | Eigene Personalkosten trägt grundsätzlich jede Partei selbst; Reise- und Fremdkosten nach vorher festgelegter Regel. | Maximale Auditorenzahl, Auditdauer oder Budget können vereinbart werden, sofern der notwendige Scope erreichbar bleibt. | | Anlassaudit | Bei berechtigtem Anlass zunächst nach Ursache differenzieren. Bei bestätigter lieferantenseitiger Abweichung können angemessene Mehrkosten dem Lieferanten zugeordnet werden. | Keine starre Obergrenze, wenn Umfang und Risiko erst im Audit erkennbar werden. | | Follow-up-Audit | Kostenregel an das Ergebnis des Erstaudits und die Verantwortung für die Findings koppeln. | Umfang auf Wirksamkeitsprüfung begrenzen. | | Benannte Stelle / Behörde | Interne Mitwirkungskosten grundsätzlich beim Lieferanten; externe NB- oder Behördengebühren nach dem jeweiligen Vertrags- und Gebührenmodell. Rückbelastung nur nach vorab definierter Regel. | Keine Aufwandsobergrenze darf den erforderlichen Zugang, die Audittiefe oder die Dauer der regulatorischen Prüfung begrenzen. | | Sonderleistungen | Übersetzung, Datenrekonstruktion, Laborprüfungen, Expressbereitstellung oder Arbeiten außerhalb üblicher Zeiten separat regeln. | Vorherige Kostenschätzung, soweit der regulatorische Zweck dadurch nicht verzögert wird. | > **Wichtig:** Bei Audits der Benannten Stelle oder zuständiger Behörden darf die QSV keine Vorabzahlung, Bestellung, Kostenfreigabe, maximale Auditorenzahl oder maximale Auditdauer als Zugangsvoraussetzung vorsehen. Kommerzielle Fragen dürfen nachgelagert geklärt werden; regulatorisch notwendiger Zugang muss möglich bleiben. ## 6. Änderungsmanagement: Mitteilung ist nicht gleich Zustimmung Die Formulierung „Der Lieferant informiert den Hersteller über alle Änderungen" ist zu unbestimmt. Sie erzeugt weder eine klare Prüfpflicht noch ein verlässliches Umsetzungsverbot. Eine QSV sollte Änderungen nach ihrem möglichen Einfluss kategorisieren und für jede Kategorie festlegen, ob eine nachträgliche Mitteilung, eine vorherige Mitteilung oder eine ausdrückliche schriftliche Zustimmung erforderlich ist. > **Achtung:** „Formale Änderung" ist keine automatisch sichere Niedrigrisikokategorie. Änderungen von Firmenname, Rechtsform, Herstellstandort, Zertifikat, Eigentümerstruktur oder kritischem Personal können regulatorisch oder qualitätsbezogen erheblich sein und gehören regelmäßig mindestens in eine Vorab-Mitteilungs- oder Zustimmungskategorie. | Kategorie | Beispiele | Mitteilung | Freigabeprinzip | |---|---|---|---| | A: rein administrativ / formal | Änderung von Ansprechpartnern; interne Format- oder Nummerierungsänderung ohne Einfluss auf Rückverfolgbarkeit; redaktionelle Korrektur ohne Bedeutungsänderung | Nachträgliche Mitteilung oder Sammelmeldung innerhalb definierter Frist | Keine Zustimmung, sofern dokumentierte Auswirkungsfreiheit | | B: prozess- oder QMS-bezogen ohne erwartete Auswirkung | Interne Ablaufänderung; Wechsel nichtkritischer Ausrüstung; organisatorische Änderung; Anpassung eines Prüfablaufs bei unveränderten Kriterien | Vorherige Mitteilung mit dokumentiertem Impact Assessment | Hersteller darf Nachweise anfordern oder widersprechen; bei kritischen Prozessen Zustimmung vor Umsetzung | | C: potenziell produkt-, leistungs- oder spezifikationsrelevant | Material, Rezeptur, Abmessung, Toleranz, Software, Algorithmus, Prozessparameter, Prüfverfahren, Akzeptanzkriterium, Produktionsstandort, validierte Anlage, Sterilisation, Verpackung, Haltbarkeit, kritischer Unterlieferant | Vorherige vollständige Change Notification | Ausdrückliche schriftliche Zustimmung vor Umsetzung und vor Lieferung betroffener Ware | | D: Notfalländerung | Ungeplante Änderung zur Abwehr einer akuten Qualitäts-, Sicherheits- oder Versorgungslage | Unverzügliche Mitteilung, initiale Risikobewertung, Containment und betroffene Chargen | Keine Lieferung bis zur Herstellerentscheidung, außer schriftlich genehmigte Notfallregelung | ### 6.1 Mindestinhalt einer Change Notification - Beschreibung und Begründung der Änderung - Betroffene Produkte, Artikelnummern, Prozesse, Standorte, Unterlieferanten und Dokumente - Geplantes Implementierungsdatum und erste betroffene Charge oder Version - Technische, regulatorische und risikobezogene Auswirkungsbewertung - Bewertung von Spezifikation, Validierungsstatus, Prüfmethoden, Biokompatibilität, Sterilität, Software, Haltbarkeit und Rückverfolgbarkeit, soweit relevant - Erforderliche Verifizierung, Validierung, Muster, Vergleichsdaten oder Requalifizierung - Übergangsregel, Restbestände, Dual-Sourcing und Kennzeichnung betroffener Lieferungen ## 7. Verantwortlichkeiten: Was kann ausgelagert werden und was bleibt beim Hersteller? Eine QSV muss zwischen der Durchführung einer Tätigkeit und der regulatorischen Verantwortung unterscheiden. Viele operative Tätigkeiten können durch einen Lieferanten ausgeführt werden. Entscheidungshoheit, Überwachung und Verantwortung für die Konformität bleiben jedoch beim legalen Hersteller. | Thema | Auslagerbare Durchführung | Nicht übertragbare Herstellerverantwortung | |---|---|---| | Zweckbestimmung, Claims, Klassifizierung und Konformitätsstrategie | Kann fachlich unterstützt werden | Festlegung und Freigabe durch den Hersteller | | Technische Spezifikation und Akzeptanzkriterien | Lieferant kann Entwurf und Machbarkeitsinput liefern | Hersteller genehmigt produkt- und risikorelevante Anforderungen | | Design- und Entwicklungsarbeiten | Durchführung ganz oder teilweise möglich | Design Authority, Design-Freigabe, Risikobewertung und regulatorische Einbindung bleiben beim Hersteller | | Prozessvalidierung | Lieferant kann Protokoll erstellen, ausführen und berichten | Hersteller definiert erforderlichen Nachweisumfang und genehmigt die Eignung für sein Produkt | | Prüfung und Freigabe beim Lieferanten | Operative Prüfung und Zertifikatserstellung möglich | Hersteller bestimmt Akzeptanz- und Überwachungsmodell und bleibt für Produktkonformität verantwortlich | | Abweichung / Sonderfreigabe | Lieferant bewertet und schlägt Disposition vor | Verwendung nichtkonformer kritischer Lieferung nur nach dokumentierter Herstellerentscheidung | | Complaint-Untersuchung und Ursachenanalyse | Technische Untersuchung und Datenbereitstellung durch Lieferant | Regulatorische Einstufung, Meldepflicht, CAPA- und FSCA-Entscheidung durch Hersteller | | PMS / Vigilanz / Behördenkommunikation | Lieferant liefert Informationen und unterstützt | Systemverantwortung und regulatorische Meldungen verbleiben beim Hersteller | | Dokumentenaufbewahrung | Physische oder elektronische Verwahrung möglich | Hersteller muss Zugriff, Lesbarkeit, Integrität und regulatorische Verfügbarkeit sicherstellen | > **Nicht auslagerbar im praktischen Sinn:** Der Hersteller darf Beratung, Erstellung und operative Durchführung einkaufen. Er muss jedoch selbst in der Lage bleiben, die Angemessenheit der Ergebnisse zu beurteilen, Entscheidungen zu genehmigen, regulatorische Verpflichtungen zu erfüllen und gegenüber Benannter Stelle und Behörden Rechenschaft abzulegen. Eine QSV darf daher keine „Black Box" schaffen. ## 8. Spezifikationen, Dokumente und Datenhoheit ### 8.1 Spezifikationsverantwortung Die QSV sollte festlegen, welche Spezifikation den verbindlichen Sollzustand beschreibt, wer sie erstellt, wer sie prüft und wer Änderungen genehmigt. Der Hersteller sollte die produkt- und regulatorisch relevanten Anforderungen kontrollieren. Der Lieferant bleibt für die technische Beherrschung seines Prozesses und für die Übereinstimmung seiner internen Arbeitsunterlagen mit der freigegebenen Spezifikation verantwortlich. | Dokument | Erstellung | Genehmigung / Kontrolle | Zweck | |---|---|---|---| | Herstellerspezifikation / Zeichnung | Hersteller | Hersteller | Verbindliche Produkt- oder Leistungsanforderung | | Lieferantenspezifikation / Herstellvorschrift | Lieferant | Lieferant; Hersteller erhält relevanten Nachweisumfang | Interne Prozessbeherrschung | | Prüfplan / Control Plan | Je nach Modell gemeinsam oder Lieferant | Hersteller genehmigt kritische Merkmale und Akzeptanzkriterien | Verifizierung der Lieferung | | Validierungsprotokoll und -bericht | Lieferant oder gemeinsam | Hersteller genehmigt Eignung für ausgelagerten Prozess | Nachweis reproduzierbarer Prozessleistung | | CoC / CoA / Prüfbericht | Lieferant | Lieferant gibt frei; Hersteller definiert erforderliche Inhalte und Nutzung | Chargen- oder lieferbezogener Konformitätsnachweis | | Risikobezogene Schnittstellendokumente | Gemeinsam | Hersteller | Übersetzung von Produkt- und Prozessrisiken in Kontrollen | ### 8.2 Aufbewahrung und Zugriff - Aufbewahrungsfristen müssen zu Produktlebenszyklus und regulatorischer Frist passen; „nach internen Regeln des Lieferanten" ist nicht ausreichend. - Der Hersteller benötigt ein Recht auf zeitnahe Herausgabe lesbarer Kopien, auch nach Vertragsende, Standortschließung oder Insolvenz. - Elektronische Aufzeichnungen müssen Integrität, Version, Freigabestatus, Änderungsverlauf und Wiederauffindbarkeit sichern. - Der Lieferant darf regulatorisch relevante Originaldaten nicht ohne Zustimmung vernichten, migrieren oder unlesbar archivieren. - Vertraulichkeit und IP-Schutz sind zu regeln, dürfen aber den regulatorischen Zugriff nicht verhindern. ## 9. Nichtkonformitäten, Beschwerden, CAPA und Marktmaßnahmen Bei kritischen Lieferungen muss klar geregelt sein, wann der Lieferant den Hersteller informiert und welche Entscheidungen er nicht eigenständig treffen darf. Besonders problematisch sind pauschale Lieferantenrechte zur Nacharbeit, zum Austausch von Material oder zur Verwendung „gleichwertiger" Komponenten ohne vorherige Zustimmung. | Ereignis | Mitteilung | Erwartete Erstmaßnahmen | |---|---|---| | Kritische Abweichung / mögliches Sicherheits- oder Konformitätsrisiko | Unverzüglich, typischerweise innerhalb 24 Stunden | Stop Shipment, Containment, betroffene Chargen, initiale Risikobewertung, Ansprechpartner | | Wesentliche Abweichung ohne unmittelbares Sicherheitsrisiko | Innerhalb definierter kurzer Frist, z. B. 2–3 Arbeitstage | Beschreibung, Umfang, betroffene Lieferungen, geplante Disposition | | Geringfügige Abweichung | Nach vereinbartem Reporting- oder Eskalationsmodell | Trendfähige Erfassung und periodische Auswertung | | Complaint / Field Information | Unverzüglich nach Kenntnis | Alle verfügbaren technischen Daten; keine eigenständige externe Kommunikation ohne Abstimmung, soweit rechtlich zulässig | - Keine Verwendung, Nacharbeit, Reparatur oder Sonderfreigabe nichtkonformer kritischer Ware ohne dokumentierte Zustimmung des Herstellers. - Pflicht zur Identifikation aller potenziell betroffenen Chargen, Seriennummern, Versionen und Lieferzeiträume. - Vereinbarte Fristen für Ursachenanalyse, Korrektur, CAPA-Plan und Wirksamkeitsnachweis. - Unterstützung bei Behördenanfragen, Vigilanzmeldungen, FSCA, Rückrufen und Kundenkommunikation. - Recht des Herstellers, bei unzureichender Untersuchung eigene Prüfungen durchführen zu lassen und angemessene Kosten nach vereinbarter Regel weiterzugeben. ## 10. Unterlieferanten und Business Continuity ### 10.1 Kritische Unterlieferanten Der direkte Lieferant darf kritische Tätigkeiten nicht in eine für den Hersteller unsichtbare Lieferkette verlagern. Die QSV sollte deshalb definieren, welche Unterlieferanten vorher genehmigt werden müssen, welche Änderungen anzuzeigen sind und wie Audit- und Zugangsrechte weitergegeben werden. - Vorherige Zustimmung für neue oder geänderte kritische Unterlieferanten - Weitergabe relevanter Qualitäts-, Änderungs-, Dokumentations- und Auditpflichten - Transparenz über Herstell- und Prüfstandorte sowie ausgelagerte Spezialprozesse - Rückverfolgbarkeit bis zum kritischen Unterlieferanten - Recht des Herstellers oder der Benannten Stelle auf direkten oder vermittelten Zugang ### 10.2 Versorgungssicherheit und Beendigung - Notfall- und Wiederanlaufplanung für kritische Prozesse, Anlagen, IT-Systeme und Standorte - Meldepflicht bei Brand, Cyberangriff, Naturereignis, Zertifikatsverlust, Insolvenzrisiko oder behördlicher Maßnahme - Mindestbestände, Sicherheitsbestände oder abgestimmte Last-Time-Buy-Regeln, soweit erforderlich - Übergabe von Werkzeugen, Daten, Validierungsunterlagen und Qualitätsaufzeichnungen bei Vertragsende - Fortgeltung von Vertraulichkeits-, Aufbewahrungs-, Complaint- und Behördenunterstützungspflichten nach Vertragsende ## 11. Empfohlenes modulares QSV-Modell Statt für jeden Lieferanten eine vollständig neue Vereinbarung zu schreiben, empfiehlt sich ein modularer Ansatz. Der allgemeine QSV-Hauptteil enthält stabile Grundregeln. Lieferantenspezifische und produktbezogene Inhalte werden in Anlagen gepflegt. Dadurch bleibt die Vereinbarung handhabbar, ohne kritische Details zu verwässern. | Baustein | Inhalt | |---|---| | Hauptteil | Allgemeine Qualitätsgrundsätze, Audit, Änderungen, Nichtkonformitäten, CAPA, Unterlieferanten, Aufbewahrung, Laufzeit und Kündigung | | Anlage 1: Scope | Produkte, Artikelnummern, Dienstleistungen, Standorte, kritische Prozesse und Zertifikate | | Anlage 2: Verantwortungsmatrix | RACI oder vergleichbare Zuordnung für Spezifikation, Prüfung, Freigabe, Validierung, Complaint, CAPA und Dokumentation | | Anlage 3: Qualitätsnachweise | CoC, CoA, Prüfberichte, Validierungsunterlagen, Chargendokumentation und Übermittlungsfristen | | Anlage 4: Change-Matrix | Änderungskategorien, Beispiele, Fristen, Datenpaket und Zustimmungserfordernis | | Anlage 5: Audit- und Kostenmatrix | Auditarten, Vorankündigung, Umfang, Kostentragung und Aufwandsgrenzen | | Anlage 6: KPIs und Eskalation | Qualität, Liefertreue, Beschwerden, CAPA, Auditfindings, Eskalationsstufen und Reviewfrequenz | | Anlage 7: Kontakte | Operative, technische, Qualitäts-, Regulatory- und Notfallkontakte | ## 12. Typische Schwachstellen bestehender QSVs | Schwachstelle | Risiko | |---|---| | „Audit nach vorheriger Abstimmung" | Deckt Anlass- und unangekündigte Regulatorenaudits nicht ab. | | „Änderungen sind mitzuteilen" | Keine Definition von Änderung, Frist, Datenumfang oder Zustimmungserfordernis. | | „Lieferant erfüllt alle gesetzlichen Anforderungen" | Verlagert Verantwortung pauschal, ohne konkrete Schnittstellen und Nachweise. | | Keine Kostenregel | Audit- oder Untersuchungsrechte werden im Ernstfall durch nachträgliche Preisverhandlung blockiert. | | Keine Unterlieferantenregel | Kritische Prozesse können ohne Kenntnis des Herstellers weiterverlagert werden. | | Unklare Spezifikationshoheit | Widersprüche zwischen Zeichnung, Lieferantendatenblatt, Bestellung und Prüfplan bleiben ungelöst. | | Keine Regel für offene Complaints nach Vertragsende | Lieferant kann die Unterstützung einstellen, obwohl regulatorische Fristen weiterlaufen. | | QSV ohne risikobasierte Lieferantenklassifizierung | Gleiche Klauseln für Büromaterial, Kalibrierlabor und kritischen Lohnhersteller führen zu Über- oder Untersteuerung. | ## 13. Konkrete nächste Schritte - Lieferantenklassifizierung und Kriterien für kritische oder hochriskante Lieferanten prüfen und verbindlich dokumentieren. - Liste aller kritischen Lieferanten und ausgelagerten Prozesse erstellen; vorhandene QSVs auf Abdeckung und Aktualität prüfen. - Verbindliche QSV-Pflicht für kritische Lieferanten und ausgelagerte Prozesse im Einkaufs- bzw. Lieferantenmanagementprozess verankern. - Standard-QSV in einen Hauptteil und lieferantenspezifische Anlagen umstrukturieren. - Audit- und Kostenmatrix sowie risikobasierte Change-Matrix als Pflichtanlagen einführen. - Für jeden kritischen Lieferanten eine Verantwortungsmatrix erstellen und mit Spezifikation, Prüfplan und Risikomanagement abgleichen. - Bestehende Lieferverträge auf Widersprüche zu Audit-, Kosten-, Haftungs-, IP- und Kündigungsregelungen prüfen. - QSVs regelmäßig und anlassbezogen überprüfen, insbesondere bei Scope-, Standort-, Zertifikats-, Prozess- oder Unterlieferantenänderungen. > Eine gute QSV ist detailliert, aber nicht unnötig lang. Ihre Qualität zeigt sich daran, ob sie in einer konkreten Situation eine eindeutige Antwort gibt: Darf der Lieferant ändern? Muss er vorher fragen? Wer entscheidet über eine Abweichung? Wer zahlt ein Anlass- oder NB-Audit? Welche Dokumente müssen vorliegen? Wer unterstützt bei Complaint, CAPA oder FSCA? Bleiben diese Fragen offen, ist die Vereinbarung formal vorhanden, operativ aber nicht belastbar. ## 14. Regulatorische Referenzen - Regulation (EU) 2017/745 (MDR), insbesondere Artikel 10 Absatz 9 sowie Anhang IX, Abschnitte 2.2, 2.3, 3.2, 3.3 und 3.4. - Regulation (EU) 2017/745, Anhang VII, Abschnitt 4.5.2 zur Auditplanung und zur möglichen Prüfung von Lieferanten und Unterauftragnehmern. - European Commission Notice 2021/C 8/01 zur Anwendung von Lieferanten- und Unterauftragnehmeraudits im Rahmen der QMS-Bewertung. - ISO 13485:2016, Medical devices, quality management systems, requirements for regulatory purposes. - Hinweis zu Normzitaten: Die konkrete Klauselzuordnung und Formulierung sollte gegen die lizenzierte Fassung der jeweils anwendbaren Normen und gegen das Zertifizierungs- und Vertragsmodell des Herstellers geprüft werden. ### Normen und Verordnungen - Verordnung (EU) 2017/745 (MDR), Art. 10 Abs. 9 (QMS, Auswahl und Kontrolle von Lieferanten und Unterauftragnehmern) - Verordnung (EU) 2017/745 (MDR), Anhang IX, Abschnitte 2.2, 2.3, 3.2, 3.3 und 3.4 - Verordnung (EU) 2017/745 (MDR), Anhang VII, Abschnitt 4.5.2 (Auditplanung der Benannten Stelle) - ISO 13485:2016 (Qualitätsmanagementsysteme für Medizinprodukte, ausgelagerte Prozesse) - Bekanntmachung der Europäischen Kommission 2021/C 8/01 (Lieferanten- und Unterauftragnehmeraudits) ## FDA-Inspektion nach QMSR: was Programm 7382.850 ändert https://theentourage.de/insights/fda-inspektion-qmsr-programm-7382-850 Stand: 2026-07-28 Was sich mit dem Compliance Program 7382.850 für die Inspektionsvorbereitung ändert: der risikobasierte Aufbau aus sechs QMS Areas und vier Other Applicable FDA Requirements, der Wegfall der Ausnahme des früheren § 820.180(c) für Managementbewertungen und Auditberichte, der Risikobezug in den Clauses 7.5 bis 8.5 und die Rolle von MDSAP als Ersatz für Routineinspektionen. Die meisten Vorbereitungsunterlagen, die in MedTech-Unternehmen im Schrank liegen, trainieren ein Verfahren, das es nicht mehr gibt. Am **2. Februar 2026** hat die FDA die **Quality System Inspection Technique (QSIT)** für Produktinspektionen eingestellt und arbeitet nach dem aktualisierten **Compliance Program 7382.850** (Inspection of Medical Device Manufacturers). Abgelöst wurden außerdem das frühere Programm **7382.845** und **7383.001** für [PMA-Inspektionen vor und nach der Zulassung](/expertise/fda-zulassung-medizinprodukte), die damit im selben Programm aufgehen. Der Verfahrenswechsel ist die sichtbare Änderung. Die folgenreichere steht im Regelungstext, und über sie wird deutlich weniger gesprochen. ## Der Aktenschutz für Managementbewertung und Audits ist weg Die frühere Quality System Regulation enthielt in **§ 820.180(c)** eine Ausnahme: Managementbewertungen, [Qualitätsaudits](/expertise/gxp-audits) und [Lieferantenauditberichte](/expertise/supplier-development-qualification) musste ein Hersteller einem FDA-Inspektor **nicht** vorlegen. Diese Ausnahme ist in die QMSR **nicht übernommen worden**. Die FDA hält das in ihren FAQ ausdrücklich fest und verweist auf Kommentar 55 der Präambel zur Endregel. Die Begründung ist nüchtern: Hersteller legen diese Unterlagen anderen Behörden ohnehin vor, sie entstehen im normalen Geschäftsgang und sollten bei einer Inspektion verfügbar sein. Damit wird Material zum Inspektionsgegenstand, das viele Häuser bisher bewusst offen und selbstkritisch geführt haben. Wer im Protokoll der Managementbewertung notiert, das CAPA-System sei überlastet und 47 Fälle seien offen, stellt der Behörde die Feststellung künftig selbst zu. Der falsche Schluss daraus wäre, weniger zu dokumentieren. Er wäre auch gefährlich, weil eine dünne Managementbewertung gegen Clause 5.6 der ISO 13485 verstößt und damit gegen § 820.10. Der richtige Schluss ist ein anderer: **jede Feststellung trägt ihre Maßnahme mit sich.** Ein Protokoll, das ein Problem benennt, ihm einen Verantwortlichen, einen Termin und später einen Wirksamkeitsnachweis zuordnet, ist kein Geständnis, sondern der Beleg für ein funktionierendes System. Ein Protokoll, das nur bewertet, ist eine Vorlage für die Formblatt-483-Feststellung. Dasselbe gilt für Lieferantenauditberichte. Die liegen in der Praxis oft beim Auditor oder beim Lieferanten und nicht beim Hersteller. Wenn die FDA sie verlangt, ist die Frage nicht, ob man sie zeigen möchte, sondern ob man sie hat. ## Wie das neue Verfahren aufgebaut ist Der risikobasierte Ablauf ordnet die QMSR-Anforderungen in **sechs QMS Areas** und **vier Other Applicable FDA Requirements (OAFR)**. Jeder Bereich besteht aus einem oder mehreren **Elementen**. Die vollständigen Tabellen mit Bereichen, Elementen und zugeordneten Anforderungen stehen in **Attachment A** des Programms 7382.850, und dieses Dokument ist öffentlich. Wer die Vorbereitung umstellt, sollte es lesen und nicht referieren lassen. Zwei Bereiche seien genannt, weil sie den Zuschnitt zeigen: **Management Oversight** bündelt die breite Aufsicht der oberen Leitung über das QMS und stützt sich dabei auf Anforderungen aus mehreren Stellen der ISO 13485 und des Part 820. **Outsourcing and Purchasing** deckt die ausgelagerten Prozesse und die Beschaffung ab. Wichtig ist der Unterschied im Prinzip. QSIT arbeitete mit vier Subsystemen, von denen eine Inspektion typischerweise eine Auswahl vertieft prüfte. Nach dem neuen Ansatz bewertet die FDA **auf jeder Inspektion jeden Hauptteil des Qualitätsmanagementsystems in einem gewissen Umfang**, weil die ISO 13485 auf einem Prozessansatz beruht und die Bereiche entsprechend miteinander verbunden sind. Die Tiefe richtet sich nach dem Risiko für Patient und Anwender. Für die Vorbereitung heißt das: der Gedanke „dieses Subsystem war letztes Mal dran, diesmal kommt ein anderes" trägt nicht mehr. ## Risiko ist der Sortierschlüssel, nicht ein eigenes Kapitel Risikobasierte Entscheidungen sind in der ISO 13485 über die Prozesse verteilt, unter anderem in **Clause 7.5** (Produktion und Dienstleistungserbringung), **Clause 7.6** (Überwachungs- und Messmittel), **Clause 8.2** (Überwachung und Messung), **Clause 8.3** (Lenkung nichtkonformer Produkte) und **Clause 8.5** (Verbesserung). Genau daran entscheidet sich, ob eine Inspektion glatt läuft. Ein [Risikomanagement](/expertise/risikomanagement), das ausschließlich in der ISO-14971-Akte des Produkts lebt und in den Prozessen nicht auftaucht, ist formal vorhanden und praktisch unsichtbar. Gefragt ist der umgekehrte Nachweis: an welcher Stelle hat eine Risikoüberlegung eine Entscheidung über eine Prüfhäufigkeit, eine Freigabe oder eine Nacharbeit tatsächlich geändert. ## MDSAP bleibt der wirksamste Hebel Wer in mehreren Märkten unterwegs ist, hat eine Alternative zur unangekündigten Routineinspektion. Das **CDRH akzeptiert MDSAP-Auditberichte als Ersatz für routinemäßige FDA-Inspektionen**, die nach Behördenpolitik im Zweijahresrhythmus stattfinden. MDSAP-Routineaudits werden von der Auditorganisation mit dem Hersteller **angekündigt und terminiert**, mit vorab festgelegter Dauer, und die FDA prüft die Berichte mit einer Genauigkeit, die sich nach der Bedeutung der Feststellungen richtet. Eine Einschränkung gehört dazu: Betriebe mit Tätigkeiten nach den Vorschriften zur Strahlungskontrolle elektronischer Produkte (EPRC) bleiben insoweit weiter der FDA-Inspektion unterworfen. Die Rechnung ist damit einfacher, als sie oft dargestellt wird. MDSAP kostet Aufwand und Auditgebühren und tauscht dafür eine unangekündigte Inspektion gegen ein planbares Audit. Für ein Unternehmen mit einem einzigen Markt USA lohnt das selten. Für eines mit Kanada, Europa und den USA fast immer. ## Was jetzt zu tun ist - **Attachment A gegen die eigene Prozesslandkarte legen.** Die sechs QMS Areas und die vier OAFR samt Elementen stehen dort namentlich. Diese Zuordnung ist die Vorbereitung, alles andere baut darauf auf. - **Managementbewertung inspektionsfest schreiben.** Nicht kürzer, sondern vollständiger: Feststellung, Bewertung, Maßnahme, Verantwortlicher, Termin, Wirksamkeitsnachweis. Eine offene Feststellung ohne Maßnahme ist die teuerste Zeile im Protokoll. - **Interne Auditberichte durchsehen.** Sind Feststellungen geschlossen, und ist der Abschluss belegt? Der Bericht des letzten Jahres wird gelesen werden, nicht der von übermorgen. - **Lieferantenauditberichte einsammeln.** Vor der Inspektion klären, welche Berichte tatsächlich im eigenen Haus vorliegen und welche man beim Auditor oder Lieferanten anfordern müsste. - **Risikobezug in den Prozessen nachweisen.** Für Clauses 7.5, 7.6, 8.2, 8.3 und 8.5 je ein Beispiel, an dem eine Risikoüberlegung eine Entscheidung verändert hat. Das ist der Nachweis, den der Ansatz sucht. - **QSIT-Unterlagen umbauen, nicht wegwerfen.** Die fachlichen Inhalte bleiben brauchbar, die Ablauflogik nicht. - **MDSAP prüfen, wenn mehr als ein Markt betroffen ist.** Die Frage ist eine Kostenrechnung, keine Glaubensfrage. Entourage bereitet Hersteller aus MedTech und IVD auf Inspektionen nach dem aktuellen Programm vor: Zuordnung der eigenen Prozesse zu den Bereichen und Elementen des Programms, Durchsicht von Managementbewertung und internen Auditberichten unter der neuen Vorlagepflicht, Aufbau des Risikonachweises in den betroffenen Prozessen und [Mock-Inspektionen](/expertise/mock-audits), die den heutigen Ablauf üben und nicht den von 2025. Der unangenehmste und nützlichste Einstieg ist meist die Frage, was in der letzten Managementbewertung steht und ob man sie einem Inspektor heute vorlegen würde. ### Normen und Verordnungen - 21 CFR Part 820 (Quality Management System Regulation, QMSR, seit 2. Februar 2026) - 21 CFR § 820.180(c) der früheren Fassung (Ausnahme für Managementbewertungen und Auditberichte, in der QMSR nicht übernommen) - FDA Compliance Program 7382.850 (Inspection of Medical Device Manufacturers) - ISO 13485:2016 (QM-System für Medizinprodukte) - ISO 13485 Clause 5.6 (Managementbewertung), Clause 8.2.4 (internes Audit), Clause 7.4 (Beschaffung) - Medical Device Single Audit Program (MDSAP) - FD&C Act Sec. 704 (Inspektionsbefugnis) ## QMSR: Was sich für ein ISO-13485-QMS wirklich ändert https://theentourage.de/insights/qmsr-iso-13485-fda-part-820 Stand: 2026-07-29 Was die QMSR seit dem 2. Februar 2026 verlangt: die Verweisübernahme der ISO 13485:2016 nach § 820.7, die FDA-Zusätze in § 820.10, § 820.35 und § 820.45, das Ende von QSIT und der Wechsel auf das Inspektionsprogramm 7382.850, die Terminologie um DHF und DMR sowie die technischen Anpassungen vom 4. Dezember 2025. Der Satz, der seit Februar in vielen QM-Abteilungen fällt, lautet: „Wir sind nach ISO 13485 zertifiziert, dann sind wir QMSR-konform." Er ist verständlich und trotzdem falsch. Seit dem **2. Februar 2026** heißt **21 CFR Part 820** nicht mehr Quality System Regulation, sondern **Quality Management System Regulation**, und die FDA übernimmt darin die **[ISO 13485:2016](/expertise/iso-13485-zertifizierung)** per Verweis. Das Zertifikat wird damit zur Grundlage. Der Nachweis gegenüber der FDA ist es nicht, und an drei Stellen verlangt die Behörde mehr als die Norm. ## Was die Verweisübernahme technisch bedeutet Die FDA hat den Normtext nicht abgeschrieben, sondern nach **§ 820.7** eingebunden. Dort sind zwei Dokumente benannt: die **ISO 9000:2015(E)** für die Begriffe in § 820.3 und die **ISO 13485:2016(E)** für §§ 820.1, 820.3, 820.10, 820.35 und 820.45. Praktische Folge, die regelmäßig übersehen wird: die Norm ist Teil der Rechtslage, aber sie ist nicht frei zugänglich. Wer sie im Haus nicht lizenziert vorhält, hat den verbindlichen Text nicht. Die Verweisübernahme macht die Norm verbindlich, aber nicht vorrangig. Soweit Clauses der ISO 13485 mit dem **FD&C Act** oder anderen FDA-Vorschriften in Konflikt stehen, gelten der FD&C Act beziehungsweise die anderen Vorschriften. Die Rangfolge ist damit geklärt: die Norm füllt den Rahmen aus, sie verschiebt ihn nicht. Die Begriffe wechseln damit ebenfalls. § 820.3 erklärt die Definitionen der ISO 13485 und der Clause 3 der ISO 9000 für maßgeblich, mit den Ausnahmen, die dort genannt sind. Und die alte Struktur ist leer: die Abschnitte **§§ 820.20 bis 820.30 sind als „Reserved" gekennzeichnet**. Wer in einer SOP auf Subpart-Nummern der früheren Fassung verweist, verweist ins Leere. ## Die FDA-Zusätze stehen an drei Stellen Das ist der Teil, den ein Zertifikat nicht abdeckt. **§ 820.10, Anforderungen an das Qualitätsmanagementsystem.** Verlangt wird ein dokumentiertes QMS, das die anwendbaren Anforderungen der ISO 13485 erfüllt. Die Design-and-Development-Anforderungen gelten für Hersteller von Produkten der **Klasse II und III** sowie für die Produkte der Klasse I, die in § 820.10(c)(1) und in Tabelle 1 des § 820.10(c)(2) ausdrücklich aufgeführt sind. Das ist die Stelle, an der die Klassifizierung über den Umfang des Systems entscheidet, nicht die Norm. **§ 820.35, Control of Records.** Zusätzlich zu Clause 4.2.5 der ISO 13485 gilt: - **[Beschwerdeakten](/expertise/complaint-management)** müssen die Aufzeichnungen zu Prüfung, Bewertung und Untersuchung enthalten, wenn eine Beschwerde das mögliche Versagen eines Produkts, seiner Kennzeichnung oder seiner Verpackung gegenüber den Spezifikationen betrifft. - Betrifft eine Beschwerde ein Ereignis, das nach **21 CFR Part 803** meldepflichtig ist, gehört zusätzlich die **[UDI](/expertise/technische-dokumentation-udi) oder UPC beziehungsweise eine andere Produktkennung** in die Beschwerdeakte. - Die **UDI** ist je Produkt oder je Charge aufzuzeichnen, zusätzlich zu den Anforderungen der Clauses 7.5.1, 7.5.8 und 7.5.9. - Aufzeichnungen, die der Hersteller als **vertraulich** ansieht, dürfen entsprechend gekennzeichnet werden. Das hilft der FDA bei der Beurteilung, was nach den Offenlegungsregeln herausgegeben werden darf. **§ 820.45, Device Labeling and Packaging Controls.** Die ISO 13485 verlangt definierte Abläufe für Kennzeichnung und Verpackung, regelt aber die **Prüfung der Kennzeichnung** durch den Hersteller nicht ausdrücklich. Die FDA hat die entsprechenden Anforderungen aus der alten Fassung deshalb behalten, und zwar präziser, als sie oft zitiert werden: Kennzeichnung und Verpackung sind **vor Freigabe oder Lagerung** („prior to release or storage") auf Richtigkeit zu prüfen, ausdrücklich **einschließlich der korrekten UDI oder UPC beziehungsweise einer anderen Produktkennung**. Die **Freigabe der Kennzeichnung zur Verwendung** ist nach **Clause 4.2.5 der ISO 13485** zu dokumentieren. Drei Zusätze, drei Prozesse, die im Audit gegen die Norm unauffällig bleiben und in einer FDA-Inspektion auffallen. ## Die Inspektion läuft seit demselben Tag anders Am 2. Februar 2026 hat die FDA die **Quality System Inspection Technique (QSIT)** für Produktinspektionen eingestellt und arbeitet nach dem aktualisierten Compliance Program **7382.850** (Inspection of Medical Device Manufacturers). Ebenfalls außer Gebrauch: das frühere Programm **7382.845** und **7383.001** für PMA-Inspektionen vor und nach der Zulassung. Für die Vorbereitung heißt das: eine Mock-Inspektion nach dem Vier-Subsystem-Modell von QSIT trainiert ein Verfahren, das es nicht mehr gibt. Der Unterschied ist kein kosmetischer, weil sich mit dem Verfahren die Reihenfolge ändert, in der ein Inspektor durch das System geht. ## DHF, DMR und DHR: aus der Vorschrift verschwunden, aus den Akten nicht Die QMSR benutzt die Begriffe **Design History File**, **Device Master Record** und **Device History Record** nicht mehr; die ISO 13485 arbeitet stattdessen mit der Medizinprodukteakte und der Entwicklungsdokumentation. Zwei Missverständnisse dazu sind verbreitet: - Aus dem Wegfall der Begriffe folgt **keine** Erleichterung im Inhalt. Was dokumentiert sein muss, ergibt sich jetzt aus der Norm plus den Zusätzen, nicht aus der alten Aktenlogik. - Bestandsakten müssen **nicht** umbenannt werden. Die FDA hält in ihren FAQ fest, dass Aufzeichnungen aus der Zeit vor dem 2. Februar 2026 die Begriffe der Fassung von 1996 behalten dürfen. Wer beides zusammen liest, kommt zur richtigen Reihenfolge: nicht die Akten umschreiben, sondern die Prozessbeschreibungen und die Verweise darin. ## Was sich ausdrücklich nicht geändert hat Am **4. Dezember 2025** hat die FDA technische Anpassungen veröffentlicht (Docket FDA-2025-N-4635). Sie betreffen **179 Abschnitte in 18 Teilen** des Titels 21, darunter die Teile 801, 803, 812, 860 und die produktspezifischen Teile 862 bis 892. Der Zweck ist redaktionell: Verweise, die noch auf die alte Quality System Regulation zeigten, werden auf die QMSR umgestellt, Fehler korrigiert, Bezüge angeglichen. Für **Kombinationsprodukte** wurden die Verweise in **21 CFR Part 4** angepasst, um die Anforderungen an das Geräte-QMS klarzustellen. Die CGMP-Anforderungen für Kombinationsprodukte ändern sich dadurch nicht. Das ist eine gute Nachricht mit einem Haken: wer seine SOPs nach Verweisen durchsucht, findet nach dem 4. Dezember 2025 an vielen Stellen neue Fundstellen, ohne dass sich inhaltlich etwas geändert hat. Diese Arbeit ist unvermeidlich und sie ist reine Textpflege. Sie mit der eigentlichen Gap-Analyse zu vermischen, kostet Zeit und verdeckt die drei Punkte, auf die es ankommt. ## Was jetzt zu tun ist - **Die Gap-Analyse gegen die Zusätze fahren, nicht gegen die Norm.** Wer zertifiziert ist, braucht keinen zweiten ISO-13485-Abgleich. Gefragt sind § 820.10, § 820.35 und § 820.45, und zwar als Nachweis im Prozess, nicht als Verweis in einem Handbuch. - **Beschwerdeakten öffnen und gegenlesen.** Enthalten sie Prüfung, Bewertung und Untersuchung auch dann, wenn es um das mögliche Versagen von Kennzeichnung oder Verpackung geht, nicht nur des Produkts? Und tragen die nach Part 803 meldepflichtigen Fälle die Produktkennung? Das ist der häufigste Befund an dieser Stelle. - **UDI in den Aufzeichnungen prüfen.** Je Produkt oder Charge, und konsistent mit der Kennzeichnung. Wer die UDI nur in der Datenbank führt, erfüllt § 820.35 nicht. - **Freigabe von Kennzeichnung und Verpackung dokumentieren.** Prüfung auf Richtigkeit vor Freigabe oder Lagerung, einschließlich der korrekten Produktkennung, und die Freigabe zur Verwendung dokumentiert nach Clause 4.2.5. Wer erst am Verwendungspunkt prüft, prüft zu spät, und ein Vier-Augen-Prinzip ohne Aufzeichnung ist hier kein Nachweis. - **Design-and-Development-Pflicht je Klasse bestimmen.** Klasse II und III immer, bei Klasse I nur die ausdrücklich aufgeführten Produkte. Diese Zuordnung gehört dokumentiert, weil sie den Umfang begründet. - **Inspektionsvorbereitung auf 7382.850 umstellen.** Vorhandene QSIT-Unterlagen sind als Wissensbasis brauchbar, als Ablaufplan nicht. - **Die Norm im Haus verfügbar halten.** Verweisübernahme heißt, dass der verbindliche Text hinter einer Lizenz liegt. Ohne aktuelle Fassung im Zugriff ist keine belastbare Prüfung möglich. Entourage begleitet Hersteller aus MedTech und IVD durch genau diesen Abgleich: eine Gap-Analyse, die vom Zertifikat ausgeht und die drei FDA-Zusätze als Prüfpunkte behandelt, die Bestimmung des Design-and-Development-Umfangs je Produktklasse, die Umstellung der Inspektionsvorbereitung auf das aktuelle Programm und die Textpflege in den Prozessbeschreibungen, damit Verweise dorthin zeigen, wo die Anforderung heute steht. Der Ausgangspunkt ist meist die unangenehme Frage, ob die Beschwerdeakten der letzten zwölf Monate die Anforderungen des § 820.35 tragen würden. ### Normen und Verordnungen - 21 CFR Part 820 (Quality Management System Regulation, QMSR, seit 2. Februar 2026) - 21 CFR § 820.7 (Verweisübernahme von ISO 13485:2016 und ISO 9000:2015) - 21 CFR § 820.10 (Anforderungen an das Qualitätsmanagementsystem) - 21 CFR § 820.35 (Control of Records: Beschwerdeakten, UDI, Vertraulichkeit) - 21 CFR § 820.45 (Device Labeling and Packaging Controls: Prüfung vor Freigabe oder Lagerung) - 21 CFR Part 803 (Medical Device Reporting, meldepflichtige Beschwerden) - ISO 13485:2016 (QM-System für Medizinprodukte) - ISO 9000:2015 (Begriffe, Clause 3) - 21 CFR Part 4 (Kombinationsprodukte, angepasste Verweise) - FDA Compliance Program 7382.850 (Inspection of Medical Device Manufacturers) ## PPWR: Warum Pharma-Verpackung nicht ausgenommen ist https://theentourage.de/insights/ppwr-pharma-packaging-nicht-ausgenommen Stand: 2026-08-10 Die PPWR (Verordnung (EU) 2025/40) erfasst jede Verpackung auf dem EU-Markt, auch Pharma, Biotech, MedTech und IVD. Die enge Sicherheitsausnahme nach Art. 6 Abs. 11, welche Verpackungsebenen wirklich betroffen sind und die vier Pflichten, die auf Sekundär- und Tertiärverpackung zulaufen. „Pharma ist von der PPWR ausgenommen.“ Diesen Satz hören wir in fast jedem Scoping-Gespräch. Er ist auch die Annahme, die eine Verpackungsprüfung am zuverlässigsten scheitern lässt. Die **Packaging and Packaging Waste Regulation (PPWR, Verordnung (EU) 2025/40)** ist seit dem **11. Februar 2025 in Kraft** und gilt ab dem **12. August 2026** allgemein. Sie erfasst **jede Verpackung, die auf dem EU-Markt in Verkehr gebracht wird**, nicht nur Konsumgüter, sondern ebenso Pharma, Biotech, MedTech und IVD. Die Ausnahme, auf die sich viele berufen, existiert. Sie ist nur deutlich enger, als der Satz vermuten lässt. ## Die Ausnahme nach Art. 6 Abs. 11 ist eng Die viel zitierte Sicherheitsausnahme steht in **Art. 6 Abs. 11 PPWR**. Sie nimmt die **Recyclingfähigkeitsanforderungen** von der **unmittelbaren Verpackung** aus, wie sie in der **Richtlinie 2001/83/EG** und der **Verordnung (EU) 2019/6** definiert ist, also von der Verpackung in **direktem Kontakt mit dem Arzneimittel**, sowie von der äußeren Verpackung dort, wo diese zur Erhaltung der Produktqualität erforderlich ist. Gemeint sind Blister, Vials, Ampullen und Fertigspritzen: Verpackungen, bei denen eine Umstellung auf Recyclingfähigkeit die Sterilität, Barriereeigenschaften oder Stabilität des Produkts kompromittieren würde. Entscheidend ist der Zuschnitt. Die Ausnahme betrifft primär die **Design-for-Recycling-Pflicht nach Art. 6** und ist an eine Bedingung geknüpft: die Verpackung muss unmittelbar produktschützend sein. Sie ist kein pauschaler Freibrief für „alles, was ein Arzneimittel umgibt“, und sie erstreckt sich nicht auf die Verpackungsebenen darum herum. ## Faltschachtel, Beipackzettel und Umkarton: Ausnahme nur unter einer Bedingung Alles jenseits der produktschützenden Verpackung fällt in den vollen Anwendungsbereich der PPWR. Das betrifft: - die **Faltschachtel** (Sekundärverpackung), in der Blister oder Vial ausgeliefert werden, - den **Beipackzettel** und andere gedruckte Beilagen, - **Bündel- und Gebindeverpackungen** für Klinik- oder Großhandelsmengen, - die **Tertiär- und Transportverpackung**: Umkartons, Trays, Schrumpffolien, Paletten-Sicherung. Für diese Ebenen greift die Ausnahme nur dort, wo die äußere Verpackung zur Erhaltung der Produktqualität erforderlich ist (Art. 6 Abs. 11 Buchst. d). Erfahrungsgemäß trägt das beim Großteil des Kartonvolumens nicht. Sie müssen die Kernpflichten der PPWR erfüllen, und genau hier entsteht der Aufwand, den die „wir sind ausgenommen“-Annahme unsichtbar macht. ## Vier Pflichten laufen auf Ihre Verpackung zu Für die nicht ausgenommenen Ebenen greifen vier Pflichtenfamilien, jede mit eigenem Zeithorizont. - **Recyclingfähigkeit (Art. 6).** Verpackungen müssen „design for recycling“ erfüllen. Die gestaffelten Leistungsstufen greifen ab dem **1. Januar 2030** (Design-Bewertung nach Recyclingfähigkeits-Grade), ab dem **1. Januar 2035** muss Verpackung „im großen Maßstab“ (recyclable at scale) über etablierte Infrastruktur recycelt werden, ab dem **1. Januar 2038** wird die Grade-A/B-Schwelle scharf. Diese drei Daten sind Mindestdaten: die Verordnung knüpft sie jeweils an „oder 24 Monate beziehungsweise fünf Jahre nach Inkrafttreten der zugehörigen delegierten und Durchführungsrechtsakte, je nachdem, was später eintritt“. - **Rezyklat-Anteil (Art. 7).** Für Kunststoffverpackungen gelten ab dem **1. Januar 2030** verbindliche Mindestanteile an recyceltem Material, mit höheren Schwellen ab 2040. Für kontaktsensitive Verpackung von Arzneimitteln bestehen eigene Sonderregelungen, der Nachweis der Anteile bleibt für die Sekundär- und Tertiärebene dennoch zu führen. - **Verpackungsminimierung (Art. 10).** Verpackung ist auf das für Funktion und Sicherheit notwendige Minimum an Gewicht und Volumen zu reduzieren; unnötige Leervolumina und Mehrfachverpackung stehen unter Rechtfertigungsdruck. - **Harmonisierte Kennzeichnung (Art. 12).** Ab dem **12. August 2028** greift die EU-weit harmonisierte Kennzeichnung zu Materialzusammensetzung und Entsorgung. Für pharmazeutische Artworks bedeutet das koordinierte Änderungen an Layouts, die ohnehin engen regulatorischen Vorgaben unterliegen. Auch dieses Datum gilt „oder 24 Monate nach Inkrafttreten der Durchführungsrechtsakte, je nachdem, was später eintritt“. ## Warum das ein Supply-Chain-Programm ist, kein Labeling-Update Wer die PPWR als reine Kennzeichnungsanpassung terminiert, unterschätzt sie. Der kritische Pfad ist die **[Verpackungslieferkette](/expertise/manufacturing-supply-chain-management)**. Eine Faltschachtel auf Recyclingfähigkeit umzustellen oder einen Rezyklat-Anteil nachzuweisen, heißt in der Praxis: Material spezifizieren, Lieferanten requalifizieren, Muster prüfen, Change Control durchlaufen und die Technische Dokumentation nachziehen. Das ist kein Quartal, das ist ein Programm. Hinzu kommt die Querschnittslogik. Betroffen sind gleichzeitig **[Regulatory Affairs](/expertise/regulatory-affairs)** (Kennzeichnung, Zulassungsvarianten), **[Qualitätsmanagement](/expertise/qualitaetsmanagement)** (Change Control, Spezifikationen), **Packaging Design** und die **CDMO- beziehungsweise Lieferantenseite**. Diese Funktionen müssen synchron laufen, sonst entsteht genau die Situation, die die 12-August-Deadline so unangenehm macht: eine Neuverhandlung von Lieferantenverträgen unter Zeitdruck. Ein zusätzlicher Terminfaktor: Zehn Tage vor der PPWR-Frist, am 2. August 2026, sind die Transparenzpflichten des EU AI Act nach Art. 50 wirksam geworden. Die Hochrisiko-Pflichten liegen später, die Verordnung (EU) 2026/1744 hat sie auf den 2. Dezember 2027 (Anhang III) und den 2. August 2028 (Produktpfad nach Art. 6 Abs. 1) verschoben. Für Unternehmen mit Software- und Verpackungsthemen fallen damit zwei regulatorische Termine in denselben Monat. ## Was jetzt zu tun ist Sinnvoll ist ein **PPWR-Packaging-Scoping**, das nach Verpackungsebene und verbleibender Zeit priorisiert. Konkret: - **Scope klären.** Portfolio nach Verpackungsebenen sortieren und ehrlich festhalten, wo die Ausnahme nach Art. 6 Abs. 11 wirklich greift und wo nicht. Erfahrungsgemäß fällt der Großteil des Verpackungsvolumens in den vollen Anwendungsbereich. - **Gaps bewerten.** Recyclingfähigkeit, Rezyklat-Anteil, Minimierung und Kennzeichnung je Ebene gegen die PPWR-Anforderungen halten und die technische Dokumentation prüfen. - **Lieferkette einplanen.** Requalifizierung von Verpackungslieferanten, Artwork- und Change-Control-Anpassungen sowie CDMO-Koordination als eigenes Arbeitspaket mit realistischem Vorlauf aufsetzen. Entourage begleitet Pharma-, Biotech-, MedTech- und IVD-Unternehmen dabei, den PPWR-Anwendungsbereich für das eigene Portfolio zu bestimmen und die vier Pflichten über die betroffenen Verpackungsebenen zu schließen: von der Scope-Bewertung über das Recyclingfähigkeits- und Rezyklat-Assessment bis zur Koordination von Packaging-Lieferanten und CDMO. Ausgangspunkt ist meist ein Gap-Read, der festhält, welche Ebenen erfasst sind und in welcher Reihenfolge sie bis zum 12. August 2026 belastbar werden. ### Normen und Verordnungen - Verordnung (EU) 2025/40 (PPWR): allgemeine Geltung ab 12. August 2026 - PPWR Art. 6 (Recyclingfähigkeit / Design for Recycling) - PPWR Art. 6 Abs. 11 (Ausnahme für kontaktsensitive Primärverpackung von Arzneimitteln) - PPWR Art. 7 (Mindestanteil an Rezyklat in Kunststoffverpackungen) - PPWR Art. 10 (Verpackungsminimierung) - PPWR Art. 12 (harmonisierte Kennzeichnung von Verpackungen) - Richtlinie 2001/83/EG (Humanarzneimittel: Definition der Verpackungsebenen) - Verordnung (EU) 2019/6 (Tierarzneimittel) ## Real-World-Evidence in der Nutzenbewertung: wo sie zählt https://theentourage.de/insights/real-world-evidence-nutzenbewertung-grenzen Stand: 2026-07-16 Wo Real-World-Evidence in der deutschen Nutzenbewertung tatsächlich Gewicht hat: die anwendungsbegleitende Datenerhebung nach § 35a Abs. 3b SGB V mit dem Fall Zolgensma, die Methodenposition des IQWiG, die Haltung der EU-Methodenleitlinien zu einarmigen Studien und indirekten Vergleichen im Joint Clinical Assessment sowie PMCF und PMPF als Evidenzquelle bei Medizinprodukten und IVD. Kaum ein Begriff wird in Market-Access-Gesprächen so unterschiedlich verstanden wie **[Real-World-Evidence](/expertise/real-world-evidence)**. Für die eine Seite ist es die Antwort auf fehlende Vergleichsdaten, für die andere ein methodisch nachrangiges Argument. Beide Seiten haben teilweise recht, und der Unterschied liegt nicht in der Datenqualität, sondern in der **Verfahrensstelle**, an der die Daten vorgelegt werden. ## Der harte Kern: die anwendungsbegleitende Datenerhebung Deutschland hat für Versorgungsdaten eine eigene, verbindliche Stelle geschaffen. Nach **§ 35a Abs. 3b SGB V** kann der **G-BA** ein Unternehmen verpflichten, Daten zur Anwendung in der Versorgungsroutine zu erheben und für eine erneute Nutzenbewertung auszuwerten, wenn die Studienlage zum Zeitpunkt der Zulassung für die Bewertung nur begrenzt aussagekräftig ist. Das Instrument ist auf die Konstellationen zugeschnitten, in denen ein Zusatznutzen wegen unzureichender Evidenz nicht quantifiziert werden konnte, insbesondere bei Orphan Drugs und neuartigen Therapien. Das Verfahren selbst ist im **5. Kapitel der Verfahrensordnung** des G-BA geregelt, das dafür mehrfach ergänzt wurde. Flankierend kann die Versorgungsbefugnis nach § 35a Abs. 3b Satz 2 SGB V beschränkt werden, die Erhebung ist also kein freiwilliges Begleitprogramm. Der erste Fall zeigt den Zuschnitt gut. Für die Gentherapie **Onasemnogen-Abeparvovec (Zolgensma)** verpflichtete der G-BA 2020 erstmals ein Unternehmen zu einer solchen Erhebung. Grundlage ist eine **Registerstudie auf Basis des bestehenden Registers SMArtCARE**, das Konzept dazu erarbeitete das **IQWiG** im Auftrag des G-BA, und die abschließenden Ergebnisse sind dem G-BA spätestens **2027** vorzulegen. Zwei Konsequenzen daraus, die in der Planung oft fehlen. Erstens: Die Erhebung stützt sich auf ein **bestehendes** Register, nicht auf eines, das nach dem Beschluss aufgebaut wird. Wer bei Zulassung kein geeignetes Register hat, verhandelt über Datenquellen, die er nicht kontrolliert. Zweitens: Der Zeitraum bis zur Wiederbewertung ist lang. Die Datenqualität, die dann zählt, entsteht in den Jahren dazwischen, nicht im Auswertungsmonat. ## Außerhalb dieser Stelle bleibt die randomisierte Studie der Maßstab Für die reguläre Bewertung nach § 35a SGB V gilt weiterhin der Vorrang randomisierter, vergleichender Evidenz gegen die **zweckmäßige Vergleichstherapie**. Die **Allgemeinen Methoden** des IQWiG, aktuell in der **Version 8.0 vom 19. Dezember 2025**, sind hier der Bezugspunkt; die Version 7.0 aus dem September 2023 hatte das Konzept der anwendungsbegleitenden Datenerhebung überhaupt erst in das Methodenpapier eingeführt. Nicht randomisierte Daten sind damit nicht wertlos, sie tragen aber die Beweislast für ihr **Verzerrungspotenzial** selbst. Ein Register, das Behandlungsentscheidungen nicht dokumentiert oder Ausfälle nicht nachverfolgt, kann diese Last nicht tragen. Für die Praxis heißt das: Der Nachweis eines Zusatznutzens ausschließlich über Versorgungsdaten ist die Ausnahme, nicht der Regelfall. Wer darauf plant, plant gegen das Verfahren. ## Auf EU-Ebene wird die Lücke sichtbarer, nicht kleiner Mit dem **Joint Clinical Assessment** nach der EU-HTA-Verordnung verschärft sich die Frage, weil der konsolidierte Bewertungsumfang Komparatoren aus vielen Mitgliedstaaten zusammenführt. Für Onkologika, die zunehmend auf **einarmigen Studien** zugelassen werden, bleiben dann nur **[indirekte, häufig nicht verankerte Vergleiche](/expertise/heor-modeling)**. Die europäischen Methodenleitlinien, entstanden aus den Arbeiten von **EUnetHTA 21** zu direkten und indirekten Vergleichen und fortgeführt von der **HTA Coordination Group**, halten einarmige oder nicht randomisierte Evidenz für die Schätzung des relativen Effekts ausdrücklich für möglicherweise nicht ausreichend. Wie unterschiedlich Behörden damit umgehen, ist inzwischen untersucht: Eine Übersicht zu onkologischen Verfahren in Deutschland, Frankreich, England und Norwegen zeigt, dass externe Kontrollarme akzeptiert werden können, aber uneinheitlich und unter Bedingungen, die vorab bekannt sind. Das ist eine planbare Anforderung, keine Verhandlungsfrage im Verfahren. ## Bei Medizinprodukten und IVD ist Real-World-Evidence ohnehin Pflicht Hersteller von Medizinprodukten und IVD führen den größten Teil dieser Daten schon, nur unter anderem Namen und für einen anderen Zweck. **[PMCF](/expertise/post-market-clinical-follow-up-pmcf)** nach **MDR Anhang XIV Teil B** und **PMPF** nach **[IVDR](/expertise/ivdr-readiness) Anhang XIII Teil B** verlangen die systematische Erhebung klinischer Daten nach dem Inverkehrbringen. Für die Erstattungsseite kommt **§ 137h SGB V** hinzu, in dem der Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse einschließlich vollständiger Studiendaten an den G-BA zu übermitteln ist, konkretisiert durch die **MeMBV**. Der Hebel liegt darin, diese Datenströme **einmal** so zu planen, dass sie beide Zwecke bedienen: die regulatorische Nachmarktpflicht und die Evidenzanforderung der Bewertung. In der Praxis laufen sie meist getrennt, mit unterschiedlichen Endpunkten, und dann taugt die eine Erhebung für die andere Frage nicht. ## Was jetzt zu tun ist - **Registerfähigkeit vor der Zulassung klären.** Existiert für die Indikation ein etabliertes Register, das eine anwendungsbegleitende Erhebung tragen könnte? Wenn nicht, ist der Aufbau ein mehrjähriges Vorhaben und gehört in die Entwicklungsplanung. - **Endpunkte einmal definieren, mehrfach nutzen.** Patientenrelevante Endpunkte der Bewertung, Endpunkte der PICO-Fragen und die Kennzahlen der Nachmarktpflichten sollten aus einer Liste kommen. - **Verzerrungspotenzial vorwegnehmen.** Behandlungsentscheidungen, Nachverfolgung, Umgang mit fehlenden Werten und die Vergleichsgruppe müssen dokumentiert sein, bevor jemand die Auswertung sehen will. - **Datenschutz mitplanen.** Registerdaten sind Gesundheitsdaten. Rechtsgrundlage, Einwilligungsarchitektur und Auftragsverarbeitung entscheiden mit, ob eine Auswertung später verwendbar ist. Entourage begleitet Pharma-, Biotech-, MedTech- und IVD-Unternehmen dabei, Versorgungsdaten so aufzusetzen, dass sie im Bewertungsverfahren tragen: Prüfung der Registerlandschaft für die Indikation, Konzeption einer anwendungsbegleitenden Datenerhebung, methodische Aufbereitung indirekter Vergleiche und externer Kontrollarme sowie die Verzahnung von PMCF und PMPF mit den Evidenzanforderungen der Nutzenbewertung. ### Normen und Verordnungen - § 35a Abs. 3b SGB V (anwendungsbegleitende Datenerhebung) - Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses (VerfO), 5. Kapitel (Verfahren der anwendungsbegleitenden Datenerhebung) - IQWiG Allgemeine Methoden (Version 8.0 vom 19. Dezember 2025, zuvor Version 7.0 vom 19. September 2023) - Verordnung (EU) 2021/2282 (EU-HTA-Verordnung, Joint Clinical Assessment) - EU 2017/745 (MDR) Anhang XIV Teil B (Post-Market Clinical Follow-up) - EU 2017/746 (IVDR) Anhang XIII Teil B (Post-Market Performance Follow-up) - § 137h SGB V und Medizinprodukte-Methodenbewertungsverordnung (MeMBV) - Verordnung (EU) 2016/679 (DSGVO): Rechtsgrundlage der Registerdatenverarbeitung ## Der Erstattungsbetrag wird im Studiendesign entschieden https://theentourage.de/insights/erstattungsbetrag-130b-preis-im-studiendesign Stand: 2026-08-03 Wie § 35a und § 130b SGB V zusammenwirken: der Zeitplan von der Dossierabgabe bis zum siebten Monat, die Leitplanken für kein und für geringen Zusatznutzen und ihr Umbau zum 30. Juli 2026, der entfallene Kombinationsabschlag und die neuen Rabattverträge nach § 130e SGB V, die Umsatzschwelle von 30 Millionen Euro bei Orphan Drugs, der vertrauliche Erstattungsbetrag nach § 130b Abs. 1c SGB V und die Hebelwirkung des deutschen Preises über internationale Referenzierung. Verhandlungen über den Erstattungsbetrag haben einen schlechten Ruf als Preisgespräch. Das trifft die Sache nicht. Wenn der **GKV-Spitzenverband** und ein Unternehmen sich gegenübersitzen, steht das Ergebnis in seinen Grenzen schon fest, weil ein anderes Verfahren es festgelegt hat: der Beschluss des **G-BA** über den Zusatznutzen und die **zweckmäßige Vergleichstherapie**. Wer den Preis beeinflussen will, muss deshalb Jahre früher ansetzen, nämlich dort, wo der [Komparator und die Endpunkte einer Studie](/expertise/market-access-strategy) gewählt werden. ## Der Zeitplan lässt keinen Nachlauf zu Die Kette ist eng terminiert: - Das **Dossier** ist zum **Inverkehrbringen** einzureichen. - Die **Nutzenbewertung** wird **drei Monate** danach veröffentlicht, üblicherweise erstellt vom **IQWiG** im Auftrag des G-BA. - Der **G-BA-Beschluss** über das Ausmaß des Zusatznutzens fällt spätestens **sechs Monate** nach Inverkehrbringen. - Danach läuft eine **sechsmonatige Verhandlungsphase** nach § 130b SGB V. Kommt keine Einigung zustande, entscheidet die Schiedsstelle. - Der Erstattungsbetrag gilt **ab dem siebten Monat** nach dem erstmaligen Inverkehrbringen. Zwischen Zulassung und geltendem Erstattungsbetrag liegt damit gut ein halbes Jahr, in dem der frei gesetzte Launchpreis wirkt. Für die Argumentation im Verfahren ist dieses Fenster jedoch bereits Vergangenheit: Das Dossier war am ersten Tag fällig. ## Die Leitplanken banden den Betrag an die Vergleichstherapie Mit dem **GKV-Finanzstabilisierungsgesetz** hatte der Gesetzgeber in **§ 130b Abs. 3 SGB V** Grenzen eingezogen, die den Verhandlungsspielraum an den Beschluss koppelten. Bis zum 29. Juli 2026 galten sie in dieser Form: - **Kein Zusatznutzen** und die zweckmäßige Vergleichstherapie steht unter Patent- oder Unterlagenschutz: Der Erstattungsbetrag musste zu [Jahrestherapiekosten](/expertise/heor-modeling) führen, die **mindestens 10 Prozent unterhalb** derjenigen der Vergleichstherapie lagen. - **Kein Zusatznutzen** und die zweckmäßige Vergleichstherapie ist ein Arzneimittel, dessen Patent- und Unterlagenschutz abgelaufen ist: Der Erstattungsbetrag **soll** zu keinen höheren Jahrestherapiekosten führen als die Vergleichstherapie. - **Geringer oder nicht quantifizierbarer Zusatznutzen** und die Vergleichstherapie steht unter Patent- oder Unterlagenschutz: Der Erstattungsbetrag durfte **nicht über** den Jahrestherapiekosten der Vergleichstherapie liegen. - Sind **mehrere Alternativen** als zweckmäßige Vergleichstherapie bestimmt, zählt die **wirtschaftlichste** nach Jahrestherapiekosten. Damit ist die Rechnung offen sichtbar: Der [Preisspielraum](/expertise/pricing-reimbursement) ergibt sich aus dem Ausmaß des Zusatznutzens und aus den Kosten der Vergleichstherapie. Beides sind Ergebnisse des Bewertungsverfahrens, und beides hängt an der Frage, gegen wen und auf welche Endpunkte hin geprüft wurde. Das Bundesverfassungsgericht hat mit **Beschluss vom 7. Mai 2025** zwei Verfassungsbeschwerden gegen Preisregulierungsmaßnahmen des GKV-FinStG ohne Erfolg belassen: Die Leitplanken haben der verfassungsrechtlichen Prüfung standgehalten. Zurückgenommen hat sie der Gesetzgeber selbst. ## Der Gesetzgeber nimmt die Leitplanken zurück Das **GKV-Beitragssatzstabilisierungsgesetz**, vom Bundestag am **10. Juli 2026** beschlossen, ist am **29. Juli 2026** im Bundesgesetzblatt verkündet worden (BGBl. 2026 I Nr. 228) und **seit dem 30. Juli 2026 in Kraft**. Zwei der hier beschriebenen Mechanismen sind damit bereits Vergangenheit, und zwar nicht in der Form, in der es die Entwürfe erwarten ließen: - **§ 130b Abs. 3 SGB V ist nicht gestrichen, sondern umgebaut.** Die Sätze 2 bis 6 sind durch drei neue Sätze ersetzt. Weggefallen sind der **Mindestabschlag von 10 Prozent** bei keinem Zusatznutzen gegen eine patentgeschützte Vergleichstherapie und die **Obergrenze bei geringem oder nicht quantifizierbarem Zusatznutzen**. Geblieben ist eine **Soll-Regel**: Hat ein Arzneimittel keinen Zusatznutzen und lässt es sich keiner Festbetragsgruppe zuordnen, soll der Erstattungsbetrag zu keinen höheren Jahrestherapiekosten führen als die zweckmäßige Vergleichstherapie. Wer „Rückkehr zum Stand vor dem GKV-FinStG" liest, liest zu weit. - **Der Kombinationsabschlag nach § 130e SGB V ist abgeschafft, die Vorschrift selbst aber nicht.** § 130e trägt jetzt einen neuen Regelungsgegenstand: **Rabattverträge für Arzneimittel mit patentgeschützten Wirkstoffen mit therapeutisch vergleichbarer Wirkung**. Krankenkassen können Gruppen solcher Wirkstoffe festlegen und exklusiv sowie wirkstoffübergreifend ausschreiben, Vertragsärzte sind an die rabattierten Präparate der Gruppe gebunden. Bis zum **31. Dezember 2030** ist das auf fünf Wirkstoffgruppen begrenzt: **JAK-, CGRP-, PARP-, PCSK9- und PD-1/PD-L1-Inhibitoren**. Zusätzlich ist ein Zeitfenster zu beachten, das aus dem Gesetz selbst folgt: Für Arzneimittel, für die **bis zum Ablauf des 29. Juli 2026** ein Erstattungsbetrag vereinbart oder festgesetzt wurde, kann jede Vertragspartei die Vereinbarung oder den Schiedsspruch **bis zum 1. Oktober 2026 kündigen** (§ 130b Abs. 7a SGB V in der neuen Fassung). **Was das praktisch bedeutet, ist nicht „ein Hemmnis weniger".** Es bedeutet, dass zwei Rechnungen nebeneinander stehen: die eine für Verhandlungen, die noch unter den Leitplanken geführt wurden, die andere für alles ab dem 30. Juli 2026. Der Ankerpunkt bleibt in beiden Fällen derselbe: Die zweckmäßige Vergleichstherapie und das Ausmaß des Zusatznutzens bestimmen weiterhin, worüber überhaupt verhandelt wird. Weggefallen sind der bezifferte Mindestabschlag und eine Obergrenze, nicht der Maßstab. Wer daraus ableitet, der Preis sei künftig frei verhandelbar, verwechselt den Wegfall einer Schranke mit dem Wegfall der Vergleichsrechnung dahinter. Und wer Kombinationen im Portfolio hat, tauscht den Abschlag nicht gegen Ruhe, sondern gegen ein Ausschreibungsrisiko in einer der fünf benannten Gruppen. ## Drei weitere Mechanismen, die den Ertrag verschieben - **Kombinationsabschlag nach § 130e SGB V, seit dem 30. Juli 2026 entfallen.** Auf Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen, die in einer vom G-BA benannten Kombination eingesetzt wurden, griff ein Abschlag von **20 Prozent** auf den Abgabepreis des pharmazeutischen Unternehmers ohne Umsatzsteuer, benannt über die Arzneimittel-Richtlinie und aufgehoben, sobald der G-BA für die Kombination mindestens einen beträchtlichen Zusatznutzen feststellte. Für Portfolios mit Kombinationen im Markt ist das eine Position, die aus der Planung herausgerechnet werden muss, und zwar für Zeiträume ab dem 30. Juli 2026, nicht erst ab 2027. - **Umsatzschwelle bei Orphan Drugs.** Nach **§ 35a Abs. 1 Satz 11 SGB V** gilt der Zusatznutzen mit der Zulassung als belegt. Überschreitet der Umsatz zulasten der GKV innerhalb von zwölf Monaten **30 Millionen Euro**, entfällt diese Fiktion und es folgt eine reguläre Bewertung. Die Schwelle lag vor dem GKV-FinStG bei 50 Millionen Euro. Der Erfolg des Produkts löst also das Verfahren aus, das den Preis beschränken kann. - **Vertraulicher Erstattungsbetrag, § 130b Abs. 1c SGB V.** Für Wirkstoffe, die nach dem **1. Januar 2025** erstmalig verhandelt werden, kann der Erstattungsbetrag von der Meldung an öffentliche Preis- und Produktverzeichnisse ausgenommen werden. Voraussetzung ist der Nachweis gegenüber dem GKV-Spitzenverband, dass im Geltungsbereich des SGB V eine eigene Arzneimittelforschungsabteilung besteht, relevante eigene Projekte verfolgt werden und Kooperationen mit öffentlichen Einrichtungen bestehen. Die Nachweise sind fristgebunden, innerhalb von fünf Tagen nach Abschluss der Verhandlung oder innerhalb von sechs Monaten nach erstmaligem Inverkehrbringen. ## Warum der deutsche Preis über Deutschland hinaus wirkt Deutschland ist einer der am häufigsten herangezogenen Referenzmärkte in Europa, nach Auswertungen des WHO Collaborating Centre in etwa der Hälfte der betrachteten Länder Teil des Referenzkorbs. Ein niedrig verhandelter oder früh publizierter deutscher Betrag wandert damit über die internationale Preisreferenzierung in andere Märkte. Genau hier liegt der praktische Wert der Vertraulichkeitsoption, und genau deshalb ist die Entscheidung über den Launchpreis keine rein deutsche. ## Für MedTech gilt dieselbe Logik an anderer Norm Bei Methoden mit **Medizinprodukten hoher Risikoklasse** greift **§ 137h SGB V**: Stellt ein Krankenhaus erstmals eine Anfrage nach **§ 6 Abs. 2 KHEntgG** zu einem neuen Entgelt, übermittelt es dem G-BA im Einvernehmen mit dem Hersteller den Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse, einschließlich vollständiger Studiendaten. Bewertet wird, wenn die Methode ein neues theoretisch-wissenschaftliches Konzept aufweist. Auch hier entscheidet die Evidenz, die zum Zeitpunkt der Anfrage vorliegt, über den Erlöspfad. Nachliefern ist kein Verfahrensschritt. ## Was jetzt zu tun ist - **Die Vergleichsrechnung rückwärts aufmachen, für beide Regime.** Für jede plausible Beschlusslage die Jahrestherapiekosten der möglichen Vergleichstherapien modellieren, einmal mit den alten Grenzen aus § 130b Abs. 3 und einmal mit der jetzigen Soll-Regel. Der Unterschied zwischen beiden Korridoren ist der Betrag, um den es beim Verhandlungstermin geht. - **Laufende Vereinbarungen auf das Kündigungsfenster prüfen.** Erstattungsbeträge, die bis zum 29. Juli 2026 vereinbart oder festgesetzt wurden, sind bis zum 1. Oktober 2026 kündbar. Das ist eine Frist, die verstreicht, während man über die Rechtslage diskutiert. - **Komparator als Preisentscheidung behandeln.** Die Wahl des Komparators im Studiendesign ist die wirksamste Preisentscheidung im gesamten Lebenszyklus, und sie fällt Jahre vor der ersten Verhandlungsrunde. Daran ändert der Umbau der Leitplanken nichts. - **Kombinationsabschlag und Umsatzschwelle nachziehen.** Der Abschlag von 20 Prozent verschwindet aus der Planung, die durch Erfolg ausgelöste Bewertung bei Orphan Drugs bleibt. Wer Wirkstoffe in einer der fünf für Rabattverträge benannten Gruppen führt, rechnet dort neu. - **Vertraulichkeitsoption früh prüfen.** Die Nachweise zu Forschung und Kooperationen in Deutschland lassen sich nicht in fünf Tagen beschaffen. Entourage unterstützt Pharma-, Biotech-, MedTech- und IVD-Unternehmen dabei, diese Rechnung vor dem Launch aufzumachen: Ableitung der Preiskorridore für die Rechtslage vor und nach dem 30. Juli 2026, Modellierung der Vergleichstherapiekosten, Bewertung von Umsatzschwelle und entfallenem Kombinationsabschlag für das eigene Portfolio und Vorbereitung der Verhandlungsunterlagen samt Argumentationslinie zum Zusatznutzen. *Aktualisiert am 3. August 2026 nach Lesung des Verkündungsblatts: Das GKV-Beitragssatzstabilisierungsgesetz ist am 29. Juli 2026 verkündet (BGBl. 2026 I Nr. 228) und seit dem 30. Juli 2026 in Kraft. Die Fassung vom 1. August 2026 nannte einen Start zum 1. Januar 2027 und eine Streichung von § 130b Abs. 3 und § 130e SGB V. Beides ist berichtigt: Die Vorschriften gelten seit dem 30. Juli 2026, Absatz 3 ist umgebaut statt gestrichen, und § 130e regelt jetzt Rabattverträge statt des Kombinationsabschlags. Die ursprüngliche Fassung vom 14. Juli 2026 hat die Leitplanken als dauerhafte Größe behandelt.* ### Normen und Verordnungen - § 35a SGB V (Frühe Nutzenbewertung von Arzneimitteln, AMNOG) - § 35a Abs. 1 Satz 11 SGB V (Orphan Drugs: Zusatznutzen gilt mit der Zulassung als belegt) - § 130b SGB V (Vereinbarung des Erstattungsbetrags) - § 130b Abs. 3 SGB V (Leitplanken für Erstattungsbeträge, umgebaut zum 30.07.2026) - § 130b Abs. 1c SGB V (vertraulicher Erstattungsbetrag) - § 130e SGB V (bis 29.07.2026 Kombinationsabschlag von 20 Prozent, seit 30.07.2026 Rabattverträge für patentgeschützte Wirkstoffe mit therapeutisch vergleichbarer Wirkung) - Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung (AM-NutzenV) - GKV-Finanzstabilisierungsgesetz (GKV-FinStG) - GKV-Beitragssatzstabilisierungsgesetz (GKV-BStabG), BGBl. 2026 I Nr. 228 vom 29.07.2026, in Kraft seit 30.07.2026 - § 137h SGB V und § 6 Abs. 2 KHEntgG (Methoden mit Medizinprodukten hoher Risikoklasse) ## JCA und AMNOG: Die EU-Bewertung ersetzt die deutsche nicht https://theentourage.de/insights/eu-hta-jca-amnog-zwei-verfahren Stand: 2026-07-28 Die EU-HTA-Verordnung (EU) 2021/2282 bündelt die klinische Bewertung, nicht die Bewertungsentscheidung. Was das JCA-Verfahren nach Durchführungsverordnung (EU) 2024/1381 terminlich verlangt, warum der G-BA weiter die zweckmäßige Vergleichstherapie festlegt, was Art. 13 Abs. 2 an nationaler Doppelanforderung verbietet und welche Konsequenz das für die Evidenzplanung hat. „Mit dem JCA fällt die deutsche Nutzenbewertung weg." Diese Erwartung begleitet die EU-HTA-Verordnung seit Jahren, und sie ist falsch. Die **Verordnung (EU) 2021/2282** bündelt die **klinische Bewertung**, nicht die **Bewertungsentscheidung**. Seit dem **12. Januar 2025** durchlaufen neue Onkologika und **ATMPs** eine gemeinsame klinische Bewertung (Joint Clinical Assessment, JCA), ab **13. Januar 2028** kommen Orphan Drugs hinzu, ab **13. Januar 2030** alle übrigen Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen. Für Hochrisiko-Medizinprodukte und [IVD der Klasse D](/expertise/ivdr-readiness) beginnen die ersten gemeinsamen Bewertungen in kleiner Zahl ab 2026. Was sich damit verändert, ist nicht die Zahl der Verfahren. Es ist der Zeitpunkt, an dem das Evidenzpaket fertig sein muss. ## Was der JCA leistet und was er ausdrücklich nicht leistet Der JCA-Bericht beschreibt die relativen klinischen Effekte einer Technologie gegenüber [Komparatoren](/expertise/market-access-strategy). Er enthält **keine gesundheitsökonomische Bewertung**, **keine Kosten-Nutzen-Aussage** und **keine Preisaussage**. Die Mitgliedstaaten müssen den Bericht berücksichtigen, ziehen aber weiterhin selbst die Schlussfolgerung über den Wert einer Technologie und entscheiden über Preis und Erstattung. Für Deutschland heißt das konkret: Der **Gemeinsame Bundesausschuss** bewertet den Zusatznutzen weiter nach **§ 35a SGB V**, legt die **zweckmäßige Vergleichstherapie** fest und beschließt das Ausmaß des Zusatznutzens. Der Erstattungsbetrag wird davon getrennt nach § 130b SGB V verhandelt. Der JCA liefert Material für dieses Verfahren, er ersetzt es nicht. Eine echte Entlastung steht allerdings in **Art. 13 Abs. 2** der Verordnung: Was ein Entwickler auf Unionsebene eingereicht hat, dürfen die Mitgliedstaaten für ihre nationale Bewertung **nicht erneut anfordern**. Deutschland hat diesen Mechanismus 2025 nachgezogen. Die **Erste Änderungsverordnung zur AM-NutzenV** regelt, wie die Inhalte des EU-Dossiers in das nationale Verfahren eingebracht werden, und der G-BA hat am **17. Juli 2025** sein 5. Kapitel der Verfahrensordnung entsprechend geändert: Unternehmen können im [nationalen Dossier](/expertise/hta-dossier) auf die auf EU-Ebene eingereichten Daten und den JCA-Bericht verweisen. ## Der Terminplan ist die eigentliche Neuigkeit Die **Durchführungsverordnung (EU) 2024/1381** setzt die Fristen. In der Reihenfolge, in der sie ein Unternehmen trifft: - Die Mitgliedstaaten melden ihre **PICO-Fragen** (Population, Intervention, Komparator, Endpunkte). Die Untergruppe konsolidiert sie zu **einem** Bewertungsumfang. Dieser steht am Ende der Scoping-Phase, nach den Angaben der Kommission zehn Tage nach der Fragenliste des CHMP. - Das **JCA-Dossier** ist **100 Tage nach der Anforderung** einzureichen, in bestimmten Konstellationen 60 Tage, spätestens jedoch **45 Tage vor dem CHMP-Gutachten**. - Der JCA-Bericht wird von der Koordinierungsgruppe spätestens **30 Tage nach der Zulassungsentscheidung** der Kommission angenommen. Lesen Sie die zweite Zeile noch einmal. Das vollständige Evidenzpaket ist fällig, **bevor** die Zulassung erteilt ist, und zwar gegen Komparatoren, die erst wenige Wochen vorher endgültig festgelegt wurden. Das nationale Dossier nach § 35a SGB V folgt danach zum Zeitpunkt des Inverkehrbringens. ## Ein Scope, viele Komparatoren Der konsolidierte Bewertungsumfang enthält die PICO-Fragen **aller** beteiligten Mitgliedstaaten. Weil Versorgungsstandards in Europa auseinandergehen, addieren sich die Komparatoren. Simulationen und die ersten Verfahren zeigen Größenordnungen von **10 bis 30 PICOs** je Bewertung, mit Dossiers, die auf mehrere tausend, in Einzelfällen auf rund 30.000 Seiten anwachsen. Jede PICO-Frage muss einzeln mit Evidenz bedient werden. Hier entsteht der Bruch, der in der Praxis wehtut. Ein Komparator, gegen den nie geprüft wurde, lässt sich nachträglich nicht herbeiführen. Für Onkologika, die zunehmend auf **einarmigen Studien** zugelassen werden, verschärft sich das: Der relative Effekt gegenüber einem nationalen Standard muss dann über indirekte Vergleiche hergeleitet werden, und die EU-Methodenleitlinien halten einarmige oder nicht randomisierte Evidenz für die Schätzung des relativen Effekts ausdrücklich für möglicherweise nicht ausreichend. ## Zwei Verfahren, ein Evidenzpaket Praktisch bedeutet das eine Umstellung der Reihenfolge, nicht mehr Aufwand an derselben Stelle: - **Komparatoren früh erheben.** Welche zweckmäßige Vergleichstherapie Deutschland ansetzen wird und welche Komparatoren andere Mitgliedstaaten melden dürften, gehört in die Planung der zulassungsrelevanten Studien, nicht in die Dossierphase. Ein frühes Beratungsgespräch mit dem G-BA und die gemeinsame wissenschaftliche Konsultation auf EU-Ebene sind dafür die vorgesehenen Instrumente. - **Endpunkte doppelt prüfen.** Patientenrelevante Endpunkte im Sinne des G-BA und die Endpunkte der gemeldeten PICO-Fragen sind nicht automatisch dieselben. Wer nur eine Seite bedient, hat im anderen Verfahren eine Lücke. - **[Ein Kerndossier, abgeleitete Fassungen.](/expertise/value-dossier)** Das EU-Dossier und die nationalen Dossiers sollten aus einer Quelle entstehen. Getrennt gepflegte Dokumente driften auseinander, und die Abweichung fällt im Verfahren auf. - **Subgruppen vorhalten.** Die Population einer PICO-Frage ist häufig enger als das Zulassungslabel. Analysen, die erst nach Datenbankschluss angefragt werden, sind teuer oder unmöglich. ## Was jetzt zu tun ist Für Produkte, die 2027 oder später in Europa auf den Markt kommen sollen, ist der Zeitpunkt für die Evidenzplanung jetzt. Ein belastbarer Ausgangspunkt ist ein **JCA-Readiness-Read**: geplanter Zulassungspfad, wahrscheinlicher Scope, verfügbare Komparatorenevidenz und die Lücken dazwischen, bewertet gegen die Fristen der Durchführungsverordnung. Entourage begleitet Pharma-, Biotech-, MedTech- und IVD-Unternehmen bei genau dieser Verzahnung: Ableitung des wahrscheinlichen Bewertungsumfangs, Abgleich mit dem Studienprogramm, Aufbau eines Kerndossiers, aus dem sich das JCA-Dossier und das Dossier nach § 35a SGB V ableiten lassen, und Vorbereitung der Beratungsgespräche auf nationaler und europäischer Ebene. Am Anfang steht meist die unbequeme Frage, gegen welchen Komparator Ihre Studien heute schon Daten liefern und gegen welchen nicht. ### Normen und Verordnungen - Verordnung (EU) 2021/2282 (EU-HTA-Verordnung, Joint Clinical Assessment) - EU-HTA-Verordnung Art. 13 Abs. 2 (keine nationale Doppelanforderung bereits eingereichter Daten) - Durchführungsverordnung (EU) 2024/1381 (Verfahrensregeln für die gemeinsame klinische Bewertung von Arzneimitteln) - § 35a SGB V (Frühe Nutzenbewertung von Arzneimitteln, AMNOG) - Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung (AM-NutzenV), Erste Änderungsverordnung 2025 - Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses (VerfO), 5. Kapitel, Änderung vom 17. Juli 2025 - EU 2017/745 (MDR) und EU 2017/746 (IVDR): Hochrisikoprodukte im Anwendungsbereich der gemeinsamen Bewertung ## Computer System Validation: Zwei neue Standards, ein 12-Wochen-Fenster https://theentourage.de/insights/csv-annex-22-two-standards-12-weeks Stand: 2026-06-18 Wie Standorte, die Datenintegrität in das Design ihrer validierten Systeme einbauen, sowohl die Annex-11-Revision als auch die KI-Anforderungen des Annex 22 ohne Bruch absorbieren. Ein Fall aus der Praxis: vom Warning-Letter-Risiko zu null Datenintegritäts-Beanstandungen in 12 Wochen. Der überarbeitete Annex 11 befindet sich in der finalen Konsultation. Annex 22 steht im Entwurf daneben: der erste eigenständige Leitfaden der EU zu KI in der GMP-Herstellung. Liest man beide nebeneinander, ist die Botschaft dieselbe. Die Messlatte dafür, einem [computergestützten System](/expertise/computer-system-validierung) zu vertrauen, und nun auch einem KI-gestützten, steigt. Die meisten Standorte sind auf keines von beiden vorbereitet. Ein Fall geht mir immer wieder durch den Kopf. Ein mittelgroßer Hersteller verließ eine FDA-Inspektion mit Warning-Letter-Risiko: Audit Trails auf drei Laborsystemen deaktiviert, LIMS- und MES-Änderungen ohne Impact Assessment ausgerollt, kein GxP-Inventar, das den Namen verdient. Die Art von Befund, die Karrieren beendet. Zwölf Wochen. Das war das Fenster für die Remediation. Vollständige GAMP-5-Klassifizierung, retrospektive und prospektive Validierung über LIMS, CDS, MES und QMS, [Audit Trails](/expertise/21-cfr-part-11-datenintegritaet) aktiviert und überprüft, Change Control, die tatsächlich kontrolliert. Die Nachinspektion wurde mit null Datenintegritäts-Beanstandungen abgeschlossen. Kein Glück. Ein risikobasiertes Programm, umgesetzt von Menschen, die es zuvor schon gemacht hatten. ## Was Annex 22 verändert Annex 22 zeichnet neu, was "validiert" für KI bedeutet. Der Entwurf ist streng bei adaptiven Modellen, die in Produktionsumgebungen weiterlernen, in denen Entscheidungen GxP-kritisch sind. Ein Modell, das sein Verhalten durch fortgesetztes Training nach dem Go-live verändert, ist nicht mehr dasselbe System, das beim Release validiert wurde. Change Control, Performance-Monitoring und Data Governance für Trainingsdatensätze werden Teil des validierten Zustands, nicht nachträglich. Die Standorte, die [Datenintegrität](/expertise/data-integrity-assurance) bereits als Design und nicht als Papierkram behandeln, werden diese Verschiebung ohne Bruch absorbieren. Die Logik ist dieselbe: nachweisen, dass das System tut, was es tun soll, dokumentieren, was es im Lauf der Zeit tut, und kontrollieren, was sich ändert. Annex 22 wendet diese Anforderung auf Systeme an, bei denen sich die Antwort ohne ein Code-Release ändern kann. ## Was das in der Praxis bedeutet Die Parallele zwischen den beiden Standards ist kein Zufall. Beide sind Reaktionen auf dieselbe Beobachtung: Die Aufsichtsbehörden haben die Prüfung computergestützter Systeme verschärft, und die Dokumentationspraktiken, die vor einem Jahrzehnt Bestand hatten, halten heute nicht mehr stand. Für die meisten Standorte lautet die Frage der Vorbereitung nicht "Sind wir bereit für Annex 22?", sondern "Haben wir ein Validierungsprogramm, das eine gezielte Inspektion unserer bestehenden GxP-Systeme überstehen würde?" Wenn die Antwort unsicher ist, wird der nächste Inspektionszyklus sie klären. ### Normen und Verordnungen - ISPE GAMP 5 (2nd Edition, 2022) - EU GMP Annex 11 (Computerised Systems, revision in final consultation) - EU GMP Annex 22 (Artificial Intelligence, draft) - FDA 21 CFR Part 11 (Electronic Records and Electronic Signatures) - FDA Guidance on Data Integrity and Compliance with Drug CGMP (2018) ## MDR trifft EU AI Act: Das Trilemma für KI-Software https://theentourage.de/insights/mdr-ai-act-trilemma-ki-software Stand: 2026-07-28 Autorschaft: Diana Hohage, Principal Consultant Wie KI-Software als Medizinprodukt die doppelte Konformität aus MDR (EU 2017/745) und EU AI Act (EU 2024/1689) erfüllt: Schnittstellen, Fristen und die Stolperfallen der parallelen Dokumentation. KI-Software im medizinischen Kontext wird gern als reines Zulassungsthema behandelt: erst die **MDR (Verordnung (EU) 2017/745)** erfüllen, dann sehen, ob der **[EU AI Act](/expertise/ki-regulierung-life-sciences) (Verordnung (EU) 2024/1689)** noch etwas obendrauf verlangt. Genau diese Reihenfolge führt in die Irre. Die beiden Verordnungen greifen nicht nacheinander, sondern auf demselben Produkt gleichzeitig. Wer sie als getrennte Projekte mit eigenen Teams und eigenen Aktensätzen aufsetzt, baut die teuerste Variante: zwei Dokumentationswelten, die voneinander abweichen, sich gegenseitig widersprechen und im Audit beide auffallen. ## Warum aus zwei Verordnungen ein Trilemma wird Das Problem hat drei Pole. Die MDR fragt, **ob** Ihre Software ein Medizinprodukt ist und in welche Risikoklasse sie fällt. Der AI Act fragt, **wie** das KI-System gebaut, trainiert und überwacht wird. Und beide verlangen am Ende einen Nachweis auf demselben Artefakt, der Software, die beim Patienten ankommt. Der Hebel liegt in **Art. 6 Abs. 1 EU AI Act**: Eine KI gilt als Hochrisiko-KI, wenn sie Sicherheitskomponente eines Produkts ist oder selbst ein Produkt darstellt, das nach Harmonisierungsrecht wie der MDR oder der **IVDR (Verordnung (EU) 2017/746)** einer Konformitätsbewertung durch eine Benannte Stelle unterliegt. Damit ist die MDR- bzw. IVDR-Klassifizierung der **Trigger** für die AI-Act-Einstufung. Software, die als Medizinprodukt einer Benannten Stelle vorgelegt werden muss, fällt in aller Regel automatisch in die strengste Stufe des AI Act. Die regulatorische Einstufung nach Produktrecht entscheidet also nicht nur über die MDR-Pflichten, sondern öffnet zugleich die Tür zu einem zweiten Pflichtenkatalog. ## Was der AI Act über die MDR hinaus verlangt Steht die Einstufung als Hochrisiko-KI fest, greifen die Anforderungen aus **Art. 8 bis 15 EU AI Act**. Viele davon haben ein MDR-Pendant, sind aber nicht identisch: - **Risikomanagement (Art. 9):** Ein kontinuierliches Risikomanagementsystem, das sich mit dem MDR-Risikomanagement nach **ISO 14971:2019** überschneidet, aber KI-spezifische Risiken wie Modelldrift und Fehlverhalten bei untypischen Eingaben ausdrücklich adressieren muss. - **Daten-Governance (Art. 10):** Hier wird es für viele Hersteller eng. Der AI Act verlangt belegte **Repräsentativität** der Trainings-, Validierungs- und Testdaten sowie einen **Bias-Review**. Das geht über das übliche Niveau der ML-Entwicklung hinaus und hat in der klassischen MDR-Technischen Dokumentation kein direktes Gegenstück. - **Technische Dokumentation (Art. 11 + Anhang IV):** Ein eigener Dokumentationskatalog, der sich mit der MDR-Technischen Dokumentation überlappt, aber zusätzliche Inhalte zu Systembeschreibung, Trainingsdaten und Leistungsmetriken fordert. - **Menschliche Aufsicht (Art. 14):** Sie muss als Designprinzip implementiert und nachgewiesen sein. Dass ein Anwender theoretisch eingreifen könnte, genügt ohne dokumentierten Mechanismus nicht. - **Genauigkeit, Robustheit, Cybersicherheit (Art. 15):** Eng verwandt mit den MDR-Anforderungen und der Software-Sicht aus **IEC 62304**, aber mit eigenem Fokus auf die statistische Leistungsfähigkeit des Modells. Der entscheidende Punkt: Es sind nicht zwei völlig fremde Welten, sondern stark überlappende Anforderungen mit unterschiedlichem Akzent. Genau diese Überlappung ist die Chance, und zugleich die Falle, wenn man sie ignoriert. ## Die typischen Stolperfallen an der Schnittstelle In der Praxis scheitern diese Projekte selten an einer einzelnen Anforderung, sondern an der Organisation der Schnittstelle: - **Doppelte Aktenführung.** AI Act und MDR werden als separate Vorhaben geführt, jedes mit eigenem Dokumentensatz. Das Ergebnis sind redundanter Pflegeaufwand und Versionsstände, die auseinanderlaufen. Ein Risiko, das in der MDR-Akte als „mitigiert" steht, taucht in der AI-Act-Akte unverändert offen auf, und beide Versionen liegen der Benannten Stelle vor. - **Klassifizierung ohne Dokumentation.** Die Hochrisiko-Einstufung wird intern besprochen, aber nicht formal festgehalten. **Art. 9 EU AI Act** verlangt ein dokumentiertes Risikomanagementsystem; eine nur diskutierte Einstufung gilt im Audit als nicht erfüllt. - **Daten-Governance auf ML-Niveau.** Trainingsdaten werden wie in einem gewöhnlichen ML-Projekt behandelt, ohne Quellennachweis, Bias-Review und Repräsentativitätsbeleg nach **Art. 10**. Damit bleibt eine zentrale Hochrisiko-Anforderung offen, obwohl das Modell selbst funktioniert. - **Fehlende Verzahnung im Post-Market.** Das KI-Monitoring nach **Art. 72 EU AI Act** läuft getrennt von der MDR-Post-Market-Surveillance. Beobachtungen zu Modellperformanz und unerwünschten Ausgaben fließen dann nicht in dieselbe Bewertung wie die übrigen Felddaten. Hinzu kommt der zeitliche Versatz. Für KI, die als Produkt oder Sicherheitskomponente unter MDR oder IVDR fällt (Hochrisiko-KI nach Anhang I), greift die längere Übergangsfrist des AI Act. Mit der Verordnung (EU) 2026/1744 (Digital Omnibus zur KI, in Kraft seit 27. Juli 2026) liegt diese Frist für die Anhang-I-Fälle jetzt beim 2. August 2028, für die Anhang-III-Anwendungsfälle beim 2. Dezember 2027. Das ist kein klassischer Puffer: Teile des regulatorischen Rahmens, etwa harmonisierte Normen und Leitlinien, sind in dieser Phase noch nicht vollständig ausdefiniert. Wer auf endgültige Klarheit wartet, verliert die Zeit, die für die Integration in die laufende Entwicklung nötig wäre. ## Was zu tun ist Der Ausweg aus dem Trilemma ist kein dritter Aktenstapel, sondern ein **integriertes Framework**. Drei Schritte sind tragend: 1. **Zuerst klassifizieren.** Die MDR-/IVDR-Risikoklasse bestimmt über Art. 6 Abs. 1 die AI-Act-Einstufung. Beides muss dokumentiert vorliegen, bevor sich der Pflichtenumfang ableiten lässt. 2. **Anforderungen mappen statt verdoppeln.** Die Pflichten nach Art. 8 bis 15 werden auf die bestehende MDR-Technische Dokumentation, das QMS und den Software-Lebenszyklus nach IEC 62304 abgebildet. Jede Anforderung wird einmal belegt und konsistent gepflegt. Ein **KI-Managementsystem nach ISO/IEC 42001:2023** kann dabei den organisatorischen Rahmen liefern. 3. **Post-Market verzahnen.** Das Monitoring nach Art. 72 wird in die MDR-/IVDR-Post-Market-Surveillance eingebettet, damit Modelldrift und Felddaten in einer Bewertung zusammenlaufen. Entourage setzt genau an dieser Schnittstelle an: Klassifizierung nach Produktrecht und AI Act, ein Mapping der Anforderungen ohne doppelte Dokumentation und die Integration in das bestehende QMS. So bleibt aus zwei Verordnungen ein Nachweis pro Anforderung statt zwei voneinander abweichende Aktenwelten. ### Normen und Verordnungen - Verordnung (EU) 2024/1689 (EU AI Act) - EU AI Act Art. 6 Abs. 1 (Hochrisiko-KI als Produkt oder Sicherheitskomponente nach Harmonisierungsrecht) - EU AI Act Art. 8 bis 15 (Anforderungen an Hochrisiko-KI) - EU AI Act Art. 9 (Risikomanagementsystem) - EU AI Act Art. 10 (Daten und Daten-Governance) - EU AI Act Art. 11 + Anhang IV (Technische Dokumentation) - EU AI Act Art. 14 (Menschliche Aufsicht) - EU AI Act Art. 15 (Genauigkeit, Robustheit, Cybersicherheit) - EU AI Act Art. 72 (Beobachtung nach dem Inverkehrbringen) - Verordnung (EU) 2017/745 (MDR) - Verordnung (EU) 2017/746 (IVDR) - IEC 62304 (Software-Lebenszyklus für Medizinprodukte-Software) - ISO 14971:2019 (Risikomanagement für Medizinprodukte) - ISO/IEC 42001:2023 (KI-Managementsystem) ## Was manuelle Sichtprüfung wirklich kostet https://theentourage.de/insights/automatisierte-visuelle-inspektion-roi Stand: 2026-06-02 Manuelle Sichtprüfung ist teurer, als sie wirkt. Anhand eines abgeschlossenen AVI-Projekts (89 Inspektoren ersetzt, 4,2 Mio. Euro Jahresersparnis, ROI in unter 2 Jahren) zeigen wir, warum die versteckten Kosten der manuellen Inspektion und vor allem die Rezeptiterationszeit über den Business Case für Automatisierte Visuelle Inspektion entscheiden. ## Die Zahlen aus einem realen Projekt Die meisten Hersteller kennen die Kopfzahl ihrer Inspektionslinien. Die wenigsten haben den tatsächlichen Kostenbetrag jemals vollständig berechnet, und noch weniger haben ihn mit dem Business Case für [Automatisierte Visuelle Inspektion](/expertise/automatisierte-visuelle-inspektion) (AVI) verglichen. Wir haben ein abgeschlossenes AVI-Projekt vollständig durchgerechnet, mit anonymisierten, aber realen Zahlen: - **89 Sichtprüfer**, ersetzt durch zwei automatisierte Systeme - **4,2 Mio. Euro Jahresersparnis** (rund 350.000 Euro pro Monat) in der Fill-finish-Produktion - **Return on Investment in unter 2 Jahren**, inklusive vollständiger GMP-Validierung - **Rezeptiterationszeit von 42 auf 7 Tage** gesenkt, eine Reduktion um 83 Prozent ## Warum manuelle Sichtprüfung teurer ist, als sie wirkt Der Business Case beginnt nicht bei der Maschine, sondern bei den Kosten, die heute meist unsichtbar bleiben. 1. **Versteckte Personalkosten.** Direkte Personalkosten sind sichtbar. Schichtprämien, Einarbeitungskosten, Fluktuation und der QA-Überwachungsaufwand bleiben in der Berechnung häufig außen vor, obwohl sie den tatsächlichen Aufwand erheblich erhöhen. 2. **Inhärente Variabilität.** Manuelle Inspektion ist per Definition variabel: Prüferermüdung, Schichtunterschiede und subjektive Beurteilung führen zu inkonsistenten Ergebnissen, mit regulatorischer Relevanz nach EU GMP Annex 1. 3. **Der unterschätzte Engpass: die Rezept-Iteration.** Sie ist der eigentliche Flaschenhals jeder AVI-Implementierung und entscheidet maßgeblich über den Return on Investment. In dem hier beschriebenen Projekt lag sie zu Beginn bei 42 Tagen pro Rezept. Der Business Case für AVI steht oder fällt nicht mit der Systemwahl, sondern damit, wie schnell und robust das Rezept entwickelt wird. Genau an diesem Punkt verlieren die meisten Projekte Zeit. ## Der Unterschied liegt im Start Zwei Wege führen in die AVI-Umsetzung, und der Startpunkt verändert alles. Der **Standardansatz** nimmt zuerst Bilder auf, baut ein Rezept, geht in Produktion und entdeckt dann, welche Chargen durchfallen. Die Folge ist langsame Iteration; in diesem Projekt 42 Tage pro Rezept. Der **Entourage-Ansatz** erfasst zuerst Bilder über viele Chargen hinweg und deckt die volle Varianz ab, bevor die Linie live geht, sodass das Rezept vom ersten Tag an robust ist. Ergebnis: sauberer Start, 7 Tage pro Rezept. ## Warum wir schneller sind Rezeptdesign ist der Punkt, an dem die meisten AVI-Projekte Zeit verlieren. Unser Team hat das Domänenwissen im Maschinenrezeptdesign systematisiert und in Werkzeuge überführt, statt es an einzelne Personen zu binden. Deshalb hängt die Rezeptiterationszeit nicht mehr an der Verfügbarkeit einzelner Fachleute. Sie erreichen die Produktion schneller und verbessern sich schneller, sobald Sie dort sind. ## Vier Phasen, eine Wertschöpfungskette Wir übernehmen die gesamte Implementierung, vom Erstbenchmarking bis zur Produktionsübergabe: 1. **Business Case und Benchmarking:** Benchmarkdaten aus der Pharmaindustrie, Board-Präsentation und Genehmigung, Lieferantenauswahl und detaillierte Projektplanung. 2. **Bildverarbeitung und Rezeptdesign:** GMP-konformer Prozessaufbau, optische Analyse und Maschinenrezeptentwicklung. 3. **Digitale Validierungsstrategie:** schnelle Time-to-Market durch digitale Validierung, Prozessdesign für kontinuierliche Verbesserung sowie Maschinenqualifizierung und Rezeptvalidierung. 4. **Transfer in die Produktion:** effiziente Validierung durch Bracketing und Hypercare für eine erfolgreiche Inbetriebnahme. Die vollständige Methodik und der regulatorische Ansatz stehen auf unserer Expertiseseite zur Automatisierten Visuellen Inspektion. Wer konkrete, anlagenspezifische Zahlen benötigt, erhält von uns eine projektspezifische ROI-Analyse, ohne Pitch und ohne Verbindlichkeit. ### Normen und Verordnungen - EU GMP Annex 1 ## EU AI Act für Life Sciences: Wann KI als Hochrisiko gilt https://theentourage.de/insights/eu-ai-act-life-sciences-hochrisiko Stand: 2026-07-28 Welche KI-Systeme in Life Sciences als Hochrisiko-KI nach dem EU AI Act gelten, wie die MDR-/IVDR-Klassifizierung die Einstufung über Art. 6 auslöst, welche Pflichten nach Art. 8 bis 15 folgen und ab wann sie gelten. Die häufigste Fehlannahme zum [EU AI Act](/expertise/ki-regulierung-life-sciences) lautet: Ob ein KI-System als Hochrisiko gilt, hänge davon ab, wie komplex das Modell ist oder wie autonom es entscheidet. In Life Sciences ist das falsch. Für KI in Medizinprodukten und In-vitro-Diagnostika entscheidet nicht die Technologie über die Einstufung, sondern der regulatorische Pfad, dem das Produkt ohnehin schon folgt. Wer diesen Mechanismus übersieht, stuft sein System nach Bauchgefühl ein und liegt damit oft auf der falschen Seite der strengsten Regulierungsstufe. ## Was den Hochrisiko-Status auslöst Der **EU AI Act (Verordnung (EU) 2024/1689)** kennt zwei Wege in die Hochrisiko-Kategorie, und für Life Sciences ist vor allem der erste relevant. Nach **Art. 6 Abs. 1** gilt eine KI als Hochrisiko-KI, wenn zwei Bedingungen zusammenkommen: Das KI-System ist Sicherheitskomponente eines Produkts oder selbst ein Produkt, das unter eine der gelisteten Harmonisierungsrechtsvorschriften fällt (dazu zählen **MDR (EU 2017/745)** und **IVDR (EU 2017/746)**), und dieses Produkt muss einer Konformitätsbewertung durch eine **Benannte Stelle** unterzogen werden. Genau hier wird die MDR-/IVDR-Klassifizierung zum Auslöser: Software, die als Medizinprodukt nach MDR typischerweise ab **Klasse IIa** eingestuft ist, durchläuft eine Konformitätsbewertung durch eine Benannte Stelle. Bei IVD greift derselbe Mechanismus über die risikobasierten Klassen der IVDR. Die Klassifizierung des Produktrechts entscheidet also mit darüber, ob der AI Act in seiner strengsten Form greift. Der zweite Weg läuft über **Art. 6 Abs. 2** und die Anwendungsfall-Liste in **Anhang III**. Diese erfasst KI in bestimmten Einsatzfeldern unabhängig vom Produktrecht. Für Medizinprodukte- und IVD-Hersteller dominiert in der Praxis der Produktpfad nach Abs. 1, weil er unmittelbar an die ohnehin laufende MDR-/IVDR-Konformitätsbewertung anknüpft. ## Warum die Reihenfolge der Prüfung zählt Die **Risikoklasse** ist kein nachgelagertes Etikett, sondern der erste Schritt. Erst wenn feststeht, ob ein System Hochrisiko-KI ist, lässt sich ableiten, ob die Pflichten nach Art. 8 bis 15 überhaupt greifen. Wer diese Einstufung überspringt, läuft in zwei Richtungen ins Leere: Entweder baut er Nachweise für einen Pflichtenumfang auf, der gar nicht zutrifft, oder er übersieht Anforderungen, die er längst erfüllen müsste. Eine typische Stolperfalle: Die Einstufung wird intern diskutiert, aber nicht formal festgehalten. **Art. 9 EU AI Act** verlangt ein dokumentiertes Risikomanagementsystem. Eine nicht dokumentierte Klassifizierung gilt im Audit als nicht erfüllt und zwingt zur Nacharbeit, bevor sich überhaupt weitere Pflichten sinnvoll bearbeiten lassen. Die Begründung der Risikoklasse (welcher Pfad nach Art. 6, welche Produktklasse, welche Benannte Stelle) gehört deshalb von Anfang an schriftlich vorgehalten. ## Welche Pflichten für Hochrisiko-KI gelten Steht die Einstufung als Hochrisiko-KI, greifen die Anforderungen aus **Art. 8 bis 15 EU AI Act**. Die für Life-Science-Systeme zentralen Punkte: - **Risikomanagement (Art. 9):** ein kontinuierliches, dokumentiertes System über den gesamten Lebenszyklus, nicht eine einmalige Bewertung. - **Daten und Daten-Governance (Art. 10):** Nachweise zu Quellen, Bias-Review und Repräsentativität der Trainings-, Validierungs- und Testdaten. Die Latte liegt höher als bei üblicher ML-Entwicklungspraxis: Repräsentativität und demografische Abdeckung müssen belegt sein, nicht angenommen. - **Technische Dokumentation (Art. 11 + Anhang IV):** Systembeschreibung, Trainingsdaten-Dokumentation, Leistungsmetriken, Beschreibung der menschlichen Aufsicht und Robustheitsbewertung. Diese KI-spezifischen Inhalte gehen über die klassische MDR-Technische-Dokumentation hinaus. - **Menschliche Aufsicht (Art. 14):** als Designprinzip implementiert und über Design- sowie UX-Dokumentation nachgewiesen. Dass ein Anwender theoretisch eingreifen kann, reicht ohne dokumentierten Mechanismus nicht aus. - **Genauigkeit, Robustheit, Cybersicherheit (Art. 15):** belegte Leistungsgrenzen und Widerstandsfähigkeit gegen Fehler und Manipulation. - **Beobachtung nach dem Inverkehrbringen (Art. 72):** ein Post-Market-Monitoring, das Modellperformanz, Concept Drift und unerwünschte Ausgaben im Betrieb erfasst. Der eigentliche Engpass liegt in der Parallelität. **Software as Medical Device** unterliegt MDR oder IVDR und dem AI Act gleichzeitig. Wer beide Rahmen als getrennte Projekte mit eigenen Dokumentensätzen führt, erzeugt redundanten Pflegeaufwand und widersprüchliche Versionen. Das Post-Market-Monitoring nach Art. 72 etwa lässt sich mit der bestehenden MDR-/IVDR-Post-Market-Surveillance verzahnen, statt es parallel zu führen. Kommt KI in **GxP-Prozessen** zum Einsatz, etwa in Pharmaproduktion, Qualitätskontrolle oder Laborsystemen, tritt mit dem **EU-GMP-Annex-22-Entwurf** (in Konsultation 2025, noch nicht final) eine weitere Ebene über den **GMP Annex 11** zu computergestützten Systemen hinzu. Diese Anforderungen sollten frühzeitig mitgedacht werden, auch wenn der Annex noch nicht verabschiedet ist. ## Welche Geltungsdaten zählen Der EU AI Act ist seit August 2024 in Kraft und gilt gestaffelt. Die Hochrisiko-Fristen sind im Juli 2026 verschoben worden: Die **Verordnung (EU) 2026/1744** (Digital Omnibus zur KI) wurde am 24. Juli 2026 im Amtsblatt veröffentlicht und ist am 27. Juli 2026 in Kraft getreten. Damit gilt: - Das Verbot bestimmter KI-Praktiken nach **Art. 5** greift seit Februar 2025. - Die **Transparenzpflichten nach Art. 50** (Offenlegung bei KI-Interaktion, Kennzeichnung synthetischer Inhalte) gelten ab dem **2. August 2026**. - Die Pflichten für Hochrisiko-KI der **Anhang-III-Anwendungsfälle** gelten seit der Verschiebung ab dem **2. Dezember 2027**, vorher war es der 2. August 2026. - Für KI, die als Produkt oder Sicherheitskomponente über **Art. 6 Abs. 1** unter MDR oder IVDR fällt und für deren Produktkonformität eine Drittstellenbewertung erforderlich ist, gilt jetzt der **2. August 2028**, vorher der 2. August 2027. Für viele Medizinprodukte- und IVD-Hersteller ist damit der **2. August 2028** das maßgebliche Datum, weil ihre KI dem Produktpfad folgt. Das gilt aber nur unter der genannten Bedingung: Ohne Drittstellenbewertung für die Produktkonformität greift dieser Termin nicht, und nicht jedes KI-gestützte Medizinprodukt unterliegt ihr. Der Aufschub von einem Jahr ist Luft im Kalender, kein Grund zum Abwarten. Am Vorgehen ändert er nichts: Klassifizierung, Gap-Analyse und der Aufbau der Nachweise nach Anhang IV brauchen Vorlauf, zumal die Benannte Stelle in die Bewertung eingebunden ist. Wer die Frist als fern abtut, unterschätzt den Aufwand für Daten-Governance und technische Dokumentation. ## Was zu tun ist Der erste Schritt ist die dokumentierte Einstufung nach Art. 6: Produktpfad nach Abs. 1 oder Anwendungsfall-Liste nach Abs. 2, mit nachvollziehbarer Begründung. Daran schließt eine Gap-Analyse gegen Art. 8 bis 15 an, und darauf ein Integrationsmodell, das die AI-Act-Nachweise auf die bestehende technische Dokumentation, das QMS und das Post-Market-System abbildet, statt eine zweite Aktenwelt aufzubauen. Entourage setzt genau an dieser Stelle an: bei der Klassifizierung nach Art. 6, der Gap-Analyse gegen die Hochrisiko-Anforderungen und der Verzahnung mit MDR, IVDR und, wo einschlägig, dem Annex-22-Entwurf. Ziel ist ein Nachweisrahmen, in dem jede Anforderung einmal belegt und konsistent gepflegt wird. ### Normen und Verordnungen - Verordnung (EU) 2024/1689 (EU AI Act) - EU AI Act Art. 5 (Verbotene KI-Praktiken) - EU AI Act Art. 6 Abs. 1 (Hochrisiko-KI als Produkt oder Sicherheitskomponente nach Harmonisierungsrecht) - EU AI Act Art. 6 Abs. 2 + Anhang III (Hochrisiko-KI nach Anwendungsfall-Liste) - EU AI Act Art. 8 bis 15 (Anforderungen an Hochrisiko-KI-Systeme) - EU AI Act Art. 9 (Risikomanagementsystem) - EU AI Act Art. 10 (Daten und Daten-Governance) - EU AI Act Art. 11 + Anhang IV (Technische Dokumentation) - EU AI Act Art. 14 (Menschliche Aufsicht) - EU AI Act Art. 15 (Genauigkeit, Robustheit, Cybersicherheit) - EU AI Act Art. 72 (Beobachtung nach dem Inverkehrbringen) - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) - EU GMP Annex 22 (Entwurf, KI in GxP-Prozessen) - EU GMP Annex 11 (Computergestützte Systeme) ## CDMOs als strategische Partner: Vom Kapazitätsanbieter zum Mitgestalter der Wertschöpfung https://theentourage.de/insights/cdmo-strategische-partnerschaften Stand: 2026-05-28 Warum konzentrierte Lieferketten CDMOs unter Druck setzen, mit welchen vier Bausteinen aus reiner Lohnfertigung eine strategische Partnerschaft wird und wie Pharmaunternehmen Partnerauswahl, Lieferketten-Resilienz und regulatorisch abgesicherte Transfers zusammen denken. Die Covid-19-Pandemie war für die pharmazeutische Lieferkette weniger ein externer Schock als ein Röntgenbild. Sie hat Strukturprobleme sichtbar gemacht, die lange bestanden, aber nicht priorisiert wurden, und damit die Rolle von Contract Development and Manufacturing Organizations neu vermessen. Die Frage ist seither nicht mehr nur, wer Kapazität liefert, sondern wer Teil der strategischen Wertschöpfung wird. ## Was die Pandemie sichtbar gemacht hat Drei Befunde traten deutlich hervor. Erstens die Verletzlichkeit globaler [Lieferketten](/expertise/lieferkettenmanagement-optimieren): Engpässe bei Wirkstoffen und Verpackungsmaterialien, etwa Glaswaren, zeigten, wie stark die Industrie von konzentrierten Produktionsstandorten, insbesondere in Asien, abhängig geworden ist. Zweitens gestiegene Erwartungen der Pharmaunternehmen, die von CDMOs mehr fordern als Kapazität, nämlich strategische Mitgestaltung, Transparenz über die gesamte Wertschöpfungskette und enge Einbindung in Produktionsentscheidungen. Drittens nationaler und regionaler Produktionsdruck, weil regulatorische Initiativen in der EU und den USA darauf zielen, kritische Wirkstoffe und Kapazitäten regional zu sichern. CDMOs, die diese Entwicklung nur abwarten, bleiben Kapazitätsanbieter. Wer sie mitgestaltet, wird zum strategischen Partner. ## Die vier Bausteine der Transformation Der Weg von der Lohnfertigung zur strategischen Partnerschaft ruht auf vier Dimensionen: - **Digitalisierung der Prozesse.** KI-gestützte Analysen, Automatisierung und digitale Zwillinge schaffen Transparenz in Produktion und Lieferkette. Echtzeitdaten verkürzen Reaktionszeiten und ermöglichen proaktives Risikomanagement statt reaktiver Feuerwehr. - **Investitionen in Fähigkeiten und Kapazitäten.** Moderne Anlagen, erweiterte Wirkstoffkapazitäten, Bioprozessentwicklung und Unterstützung in Forschung und Entwicklung differenzieren einen CDMO strukturell vom reinen Lohnfertiger. - **Nachhaltige Beziehungen und gemeinsame Planung.** Strategische Partnerschaften entstehen nicht über Verträge, sondern über gemeinsame Ziele: frühe Einbindung in die Produktentwicklung, transparente Kommunikation und langfristige Commitments. - **Risikomanagement und operative Flexibilität.** Klar definierte Eskalationspfade, flexible Kapazitätsmodelle und Szenarioplanung erlauben es, Marktveränderungen nicht nur zu absorbieren, sondern als Chance zu nutzen. ## Zwei Prinzipien für die nächsten Jahre Zwei Grundprinzipien beschreiben, wie erfolgreiche Kooperationen künftig aussehen. Das erste ist der Übergang von transaktional zu strategisch: weg von der einzelauftragsbezogenen Zusammenarbeit hin zu langfristigen Partnerschaften mit gemeinsam definierten Wachstumspfaden, in denen Resilienz, Kapazitätssicherung und Investitionsentscheidungen gemeinsam getroffen und nicht einseitig vorgegeben werden. Das zweite ist der integrierte Ansatz, der digitale Exzellenz, operative Leistungsfähigkeit und strategische Kundennähe zu einem Angebot verbindet, sodass ein einziger Partner komplexe Anforderungen über den gesamten Entwicklungs- und Produktionszyklus abdeckt. Damit werden CDMOs vom Dienstleister zum Mitgestalter der pharmazeutischen Wertschöpfung. ## Wie Entourage unterstützt Wir begleiten Pharmaunternehmen und CDMOs über alle Phasen der Zusammenarbeit: bei der strukturierten Auswahl und Bewertung von Partnern anhand von Anforderungsprofilen, Kapazitätsanalysen und strategischer Passung, beim Aufbau von Lieferketten-Resilienz durch Dual-Sourcing und robustere Beschaffungsmodelle für kritische Wirkstoffe und Materialien, bei der regulatorischen Absicherung von [Technologietransfers und Site-Changes](/expertise/production-transfer-scale-up) inklusive CMC-Strategie, Variation Management und Behördenkommunikation nach GMP-Anforderungen sowie bei der Auswahl und Einführung digitaler Lösungen entlang der Wertschöpfungskette. So wird aus einer Kapazitätsbeziehung eine belastbare strategische Partnerschaft. ### Normen und Verordnungen - EU-GMP-Leitfaden (Herstellung und Technologietransfer) ## FMEA oder FTA? Warum die Methodenwahl Ihre Risikoanalyse nicht rettet https://theentourage.de/insights/fmea-fta-methodenwahl-risikoanalyse Stand: 2026-05-20 Warum PHA, FMEA und FTA keine fertige Risikoanalyse liefern, wo der eigentliche Engpass an der Schnittstelle zur ISO 14971 liegt und woran sich eine belastbare Gefährdungsanalyse erkennen lässt. In vielen MedTech-Projekten lässt sich dasselbe Muster beobachten: Sobald Gefährdungsanalyse oder Risikoanalyse anstehen, fällt sehr schnell die Frage, welche Methode eingesetzt werden soll. FMEA? FTA? Oder gleich mehrere parallel? Die Frage ist verständlich, greift aber zu kurz. In der Praxis entscheidet nicht die Methode über die Qualität der Analyse, sondern die **Passung zwischen Fragestellung, Methode und Integration** der Ergebnisse. ## Methoden sind noch keine Risikoanalyse Verfahren wie **PHA** (Preliminary Hazard Analysis), **FMEA** (Failure Mode and Effects Analysis), **FTA** (Fault Tree Analysis), **ETA** (Event Tree Analysis), **HAZOP** und **HACCP** sind etablierte Werkzeuge im [Risikomanagement](/expertise/risikomanagement). Was dabei häufig übersehen wird: Sie sind nicht gleichbedeutend mit der Gefährdungsanalyse, und erst recht nicht mit der vollständigen Produktrisikoanalyse nach **ISO 14971:2019**. Jede Methode beantwortet eine andere Frage: - **PHA** strukturiert Gefährdungen und erste Schadensszenarien früh und systematisch. - **FMEA** analysiert Fehlermodi, Fehlerfolgen und deren Ursachen auf Komponenten- oder Prozessebene. - **FTA** macht komplexe Kausalzusammenhänge und Kombinationen von Ursachen über den Fehlerbaum sichtbar. - **ETA** zeigt, wie sich auslösende Ereignisse entlang von Schutzbarrieren weiterentwickeln. - **HAZOP** hinterfragt mithilfe von Leitworten systematisch Abweichungen vom dokumentierten Sollbetrieb. - **HACCP** fokussiert auf die Identifikation und Überwachung kritischer Kontrollpunkte. Der entscheidende Punkt: Ein Fehlermodus ist nicht automatisch ein Hazard. Ein Top Event ist nicht automatisch ein Risiko. Der Output dieser Verfahren ist ein Zwischenergebnis, kein fertiger Eintrag in der Risikoakte. ## Die eigentliche Hürde liegt an der Schnittstelle Das typische Praxisproblem ist nicht die Durchführung der Methode. Es ist die Frage, wie ihre Ergebnisse konkret in die Risikoanalyse überführt werden. Zwischen Methodenoutput und Risikoanalyse liegt fast immer ein notwendiger Schritt: **die analytische Übersetzung in die Logik der ISO 14971**, also in Hazard, Hazardous Situation, Ereignisfolge, Schaden, Risikokontrollen und Wirksamkeitsnachweise. Die ISO 14971 verlangt eine durchgängige Kette von der Gefährdung über die gefährdende Situation bis zum Schaden, inklusive Bewertung und nachgewiesener Beherrschung des Risikos. Eine FMEA liefert dafür Bausteine, etwa Fehlermodi und deren Folgen, aber sie ordnet diese nicht automatisch in genau diese Kette ein. Genau hier entstehen die meisten Schwächen. Nicht, weil Methoden falsch angewendet würden, sondern weil ihre Ergebnisse in der Akte nicht konsistent weitergeführt werden. Eine wiederkehrende Stolperfalle: Die FMEA-Tabelle ist sauber gefüllt, aber niemand kann im Audit zeigen, welcher Fehlermodus zu welcher gefährdenden Situation führt und welche Risikokontrolle genau diese Situation adressiert. Die Methode war korrekt, die **Traceability** (Rückverfolgbarkeit) zur Risikoakte fehlt. ## Mehr Methoden bedeuten nicht automatisch bessere Analysen Ein zweites Missverständnis: Die Qualität der Gefährdungsanalyse steige mit der Anzahl der eingesetzten Methoden. Im Gegenteil. In vielen Projekten erzeugt die Kombination mehrerer Verfahren typische Folgeprobleme: - **Überlappende Ergebnisse und Doppelarbeit.** Dieselben Gefährdungen werden mehrfach beschrieben, ohne dass ein zusätzlicher Erkenntnisgewinn entsteht. - **Inkonsistente Begriffe.** Werden Fehlermodus, Hazard und Schaden zwischen FMEA-, FTA- und PHA-Dokumenten unterschiedlich benannt, leidet die spätere Rückverfolgbarkeit. - **Künstliche Komplexität.** Eine größere Zahl von Dokumenten führt nicht zu mehr Klarheit, sondern zu weniger, besonders bei internen Audits und Behördeninspektionen. Die entscheidende Frage ist daher nicht "Welche Methode setzen wir ein?", sondern: "Welche Frage wollen wir beantworten, und welche Methode liefert dafür tatsächlich einen Erkenntnisgewinn?" Eine FTA ist sinnvoll, wenn das Zusammenwirken mehrerer Ursachen verstanden werden muss. Eine FMEA passt, wenn Fehlermodi einzelner Komponenten oder Prozessschritte systematisch durchgegangen werden sollen. Werden beide eingesetzt, müssen ihre Ergebnisse auf dieselbe Risikoakte zulaufen, nicht nebeneinanderher dokumentiert werden. ## Woran sich eine belastbare Gefährdungsanalyse erkennen lässt Eine gute Gefährdungsanalyse zeigt sich nicht an der Zahl dokumentierter Methoden oder am Detailgrad einzelner Tabellen. Sie zeigt sich an vier Merkmalen: - **Sichtbarkeit:** Kritische Risiken und gefährdende Situationen werden früh sichtbar und im Design-Prozess adressiert, nicht erst bei der finalen Verifikation. - **Nachvollziehbarkeit:** Ursachenpfade und Fehlerketten sind auch für Dritte, etwa Auditoren, logisch nachvollziehbar und lückenlos dokumentiert. - **Prävention:** Risikokontrollen werden gezielt und proportional zur tatsächlichen Gefahr abgeleitet, im Einklang mit der nach ISO 14971 geforderten Bewertung des Restrisikos. - **Fundierung:** Bewertungsentscheidungen zu Schweregrad und Wahrscheinlichkeit sind fachlich und, wo einschlägig, klinisch begründet, nicht aus Gewohnheit gesetzt. Kurz: Nicht methodische Breite, sondern analytische Stimmigkeit ist entscheidend. Methoden sollten nicht schematisch, sondern bewusst eingesetzt werden, abgeleitet aus der Frage, die beantwortet werden soll. ## Was zu tun ist Der wirksamste Hebel liegt nicht in einer weiteren Methode, sondern in der sauberen **Integration des Methodenoutputs in die Risikoakte nach ISO 14971**. Praktisch heißt das: ein gemeinsames Begriffsgerüst über alle eingesetzten Verfahren, eine durchgehende Verknüpfung von Fehlermodus über gefährdende Situation und Schaden bis zur Risikokontrolle und deren Wirksamkeitsnachweis, sowie eine bewusste Auswahl der Methode anhand der konkreten Fragestellung. Entourage unterstützt MedTech-Hersteller dabei, vorhandene FMEA-, FTA- oder PHA-Ergebnisse konsistent in eine prüffähige Risikoakte zu überführen und die Methodenauswahl auf die jeweilige Fragestellung auszurichten, statt Methoden parallel laufen zu lassen. Vertiefende Zusammenhänge sind im ausführlichen Whitepaper zur Überführung des Methodenoutputs in die Produktrisikoanalyse nach ISO 14971 aufbereitet. ### Normen und Verordnungen - ISO 14971:2019 ## Regulatory Intelligence: Nicht das beste Tool, sondern das passende https://theentourage.de/insights/regulatory-intelligence Stand: 2026-05-14 Warum es keine universell beste Regulatory-Intelligence-Plattform gibt, welche drei Fehler die Tool-Auswahl regelmäßig scheitern lassen und woran sich ein tragfähiges RI-Setup erkennen lässt: Kontext, Integration, Skalierbarkeit und Interpretation. Die Frage, welche Regulatory-Intelligence-Plattform die beste ist, wird in Auswahlprojekten früh gestellt und fast immer falsch beantwortet. Denn es gibt keine universell beste Lösung, sondern nur die, die zu einer konkreten Organisation, ihren Prozessen und ihrem regulatorischen Kontext passt. Genau an dieser Verwechslung von Funktionsumfang und Passung scheitern die meisten Einführungen. ## Drei Muster, an denen die Tool-Auswahl regelmäßig scheitert In der Praxis wiederholen sich drei Fehler, unabhängig von Anbieter und Preisklasse: - **Auswahl über Feature-Listen.** Tools werden anhand von Funktionskatalogen und Anbieterversprechen bewertet, bevor der eigene regulatorische Kontext und die Organisationsstruktur überhaupt definiert sind. Die Auswahl beantwortet damit eine Frage, die niemand gestellt hat. - **Regulatory Intelligence als Insellösung.** Ohne Anbindung an Qualitätsmanagement, [Post-Market Surveillance](/expertise/post-market-surveillance) und klinische Prozesse entstehen Silos statt strategischer Intelligenz. Die Plattform sammelt Informationen, die niemand in eine Entscheidung überführt. - **Menge vor Entscheidungsqualität.** Der Fokus liegt auf dem Volumen gesammelter Regulierungs-Updates, nicht auf der Qualität der Entscheidungen, die daraus entstehen sollen. Mehr Meldungen erzeugen mehr Rauschen, nicht mehr Klarheit. ## Vier Dimensionen, die tatsächlich über den Erfolg entscheiden Ein tragfähiges RI-Setup beginnt nicht mit einer Funktionsliste, sondern mit vier Passungsfragen: - **Kontext vor Funktionsumfang.** Entscheidend ist nicht, was die Plattform kann, sondern was die Organisation tatsächlich braucht. Eine leistungsstarke Plattform ohne organisatorische Passung ist eine Belastung, kein Vorteil. - **Integration vor Isolation.** Ist das Tool nicht mit QMS, Post-Market Surveillance und klinischen Prozessen verbunden, entstehen Datensilos. Die riskantesten Setups sind jene, die als Inseln arbeiten und ihre Erkenntnisse nicht in die operativen Systeme zurückspielen. - **Skalierbarkeit vor schnellen Erfolgen.** Was heute funktioniert, muss auch tragen, wenn das Portfolio wächst oder sich die Regulatorik weiterentwickelt. MDR (EU 2017/745), IVDR (EU 2017/746) und der EU AI Act (EU 2024/1689) sind keine statischen Ziele, sondern bewegen sich fort. - **Interpretation vor Information.** Daten sind überall verfügbar. Die eigentliche Aufgabe ist, aus einer regulatorischen Meldung eine handlungsrelevante Konsequenz für Produkt, Markt und Zeitpunkt abzuleiten. Der Wert von Regulatory Intelligence liegt in der Qualität der Entscheidungen, nicht im Umfang der Datenbank. ## Woran sich ein tragfähiges RI-Setup erkennen lässt Ein gutes Regulatory-Intelligence-System zeigt sich nicht an der Zahl der abonnierten Quellen, sondern daran, dass eine relevante Änderung an MDR, IVDR oder einer harmonisierten Norm zuverlässig bei der Person landet, die darauf reagieren muss, mit der nötigen Einordnung und ohne manuellen Medienbruch. Es filtert das Relevante aus dem Rauschen, ordnet es dem betroffenen Produkt oder Prozess zu und macht nachvollziehbar, welche Entscheidung daraus folgt. ## Wie Entourage unterstützt Wir beginnen nicht mit dem Tool, sondern mit der Organisation. Gemeinsam definieren wir, was Regulatory Intelligence im jeweiligen Setup leisten muss, heute und in den nächsten drei bis fünf Jahren. Auf dieser Grundlage begleiten wir die Evaluation und Einführung einer Lösung, die zu Prozessen, Team und regulatorischem Kontext passt, und binden sie ohne neue Silos in bestehende QMS-, PMS- und klinische Workflows ein. Das Ziel ist die bessere regulatorische Entscheidung: für das richtige Produkt, im richtigen Markt, zum richtigen Zeitpunkt. ### Normen und Verordnungen - Verordnung (EU) 2017/745 (MDR) - Verordnung (EU) 2017/746 (IVDR) - Verordnung (EU) 2024/1689 (EU AI Act) ## Vom Regeltext zur Anforderung: Wie aus Annex 11 prüfbare Audit-Trail-Vorgaben werden https://theentourage.de/insights/audit-trail-anforderungen-annex-11 Stand: 2026-05-12 Warum der Sprung vom regulatorischen Sollzustand zur systemspezifischen Anforderung die eigentliche Arbeit ist, wie sich der Audit-Trail-Absatz aus Annex 11 mit Mayrings qualitativer Inhaltsanalyse strukturiert reduzieren und explizieren lässt und warum aus einem Absatz schnell bis zu 20 Anforderungen werden. Der Audit Trail ist in den regulatorischen Vorgaben fest verankert: Annex 11 des EU-GMP-Leitfadens, [21 CFR Part 11](/expertise/21-cfr-part-11-datenintegritaet) der FDA, die [Data-Integrity-Leitlinien](/expertise/data-integrity-assurance) von MHRA und PIC/S sowie die GAMP-Werke der ISPE beschreiben, was er leisten muss. Was diese Vorgaben nicht liefern, ist die Übersetzung in konkrete, prüfbare Anforderungen an ein bestimmtes System. Genau dieser Sprung vom Regeltext zur Benutzeranforderung ist die eigentliche Arbeit, und er wird in der Praxis oft übersprungen. ## Das Problem: der Regeltext ist bewusst offen Regulatorische Texte formulieren einen Sollzustand, keine Spezifikation. Sie müssen für unterschiedlichste Systeme gelten und bleiben deshalb allgemein. Wer sie ungefiltert in ein Lastenheft kopiert, erhält Anforderungen, die niemand testen kann, weil unklar bleibt, was im konkreten System als erfüllt gilt. Es braucht ein Verfahren, das die relevante Passage systematisch bis zur testbaren Anforderung verdichtet und dabei nachweisbar am Ausgangstext bleibt. ## Die Methode: qualitative Inhaltsanalyse nach Mayring Ein bewährtes Verfahren dafür ist die qualitative Inhaltsanalyse nach Mayring. Sie unterscheidet drei Grundformen, die sich für diese Aufgabe kombinieren lassen: die **Zusammenfassung** reduziert das Material auf die Kernaussage, ohne sie zu verändern; die **Explikation** ergänzt unklare Stellen um erläuternde Beispiele; die **Strukturierung** filtert das Wesentliche heraus und ordnet es neu. Für die Ableitung von Audit-Trail-Anforderungen lässt sich der Ablauf auf vier Schritte verdichten: Material festlegen, Material analysieren, Material reduzieren und das reduzierte Material gegen die Ausgangsaussage prüfen. ## Angewandt auf den Audit-Trail-Absatz aus Annex 11 **Material festlegen und analysieren.** Betrachtet wird zunächst nur der Audit-Trail-Absatz aus Anhang 11. Er verlangt, risikobasiert die systemgenerierte Aufzeichnung aller GMP-relevanten Änderungen und Löschungen vorzusehen, den Grund für Änderung oder Löschung zu dokumentieren und sicherzustellen, dass Audit Trails verfügbar, in eine allgemein lesbare Form überführbar und regelmäßig zu überprüfen sind. **Reduzieren.** Aus diesem einen Absatz lassen sich sieben Kernanforderungen destillieren: Aufzeichnung aller GMP-relevanten Änderungen, Aufzeichnung aller GMP-relevanten Löschungen, Aufzeichnung der Gründe für Änderungen, Aufzeichnung der Gründe für Löschungen, Verfügbarkeit des Audit Trails, Überführbarkeit in eine allgemein lesbare Form und regelmäßige Überprüfung. **Prüfen und explizieren.** Der entscheidende Schritt ist die Rückprüfung gegen den Ausgangstext, verbunden mit der Frage, wo eine Erläuterung nötig ist: - Die Aufzeichnung von Änderungen und Löschungen braucht eine Definition, was im System als GMP-relevant gilt; die Abgrenzung gehört in eine SOP zum Audit Trail Review. - Für die Gründe ist festzulegen, wie sie erfasst werden, etwa über eine vordefinierte Auswahlliste oder ein Freitextfeld, und ob die Eingabe optional oder obligatorisch ist. - Der Begriff Verfügbarkeit ist zu präzisieren, etwa als jederzeit auf Verlangen anzeigbar, woraus sich Folgeanforderungen wie der Ausdruck eines aktuellen Audit Trails ergeben. - Für die lesbare Form sind die Exportformate zu benennen, etwa PDF, mit der Vorgabe, dass der Export keine nachträglichen inhaltlichen Änderungen zulässt und keine proprietäre Software zum Auslesen verlangt. - Für die regelmäßige Überprüfung sind Intervall und Umfang in einer SOP zu verankern und im Rahmen von OQ oder PQ prüfbar zu machen. ## Aus einem Absatz werden schnell 20 Anforderungen Damit zeigt sich der eigentliche Befund: Ein einziger Regelabsatz erzeugt bei sauberer Explikation nicht sieben, sondern bei intensiver Betrachtung und je nach System schnell bis zu 20 konkrete Anforderungen. Der Aufwand steckt nicht im Lesen der Vorgabe, sondern im Rückbezug jeder reduzierten Aussage auf den Ausgangstext, damit die eigene Formulierung die regulatorische Aussage nicht verfälscht. ## Wie Entourage unterstützt Wir wenden dieses Verfahren strukturiert auf alle als relevant eingestuften Vorgaben und Richtlinien an, von Annex 11 über 21 CFR Part 11 bis zu den Data-Integrity-Leitlinien, und überführen den entstehenden Detailgrad unmittelbar in den Entwurf der Benutzeranforderungen. So entstehen Anforderungen, die im Audit belastbar sind, weil sie nachvollziehbar aus dem Regeltext abgeleitet und nicht nachträglich rekonstruiert wurden. ### Normen und Verordnungen - EU-GMP-Leitfaden Annex 11 (Computergestützte Systeme) - FDA 21 CFR Part 11 (Electronic Records, Electronic Signatures) - MHRA GxP Data Integrity Guidance - PIC/S Data Integrity Guidance for Regulated GMP/GDP Environments - ISPE GAMP 5 und GAMP Data Integrity ## CSV endet nicht bei der Qualifizierung: Periodic Review und Change Control als häufige Findings https://theentourage.de/insights/csv-annex-11-validierungsstatus Stand: 2026-05-06 Warum Computer System Validation kein Projektabschluss, sondern ein Lebenszyklus ist: Periodic Review und Change Control nach EU GMP Annex 11, risikobasierter Aufwand nach GAMP 5 und der absehbare Mehraufwand durch den Annex-22-Entwurf für KI-Systeme. Ein System gilt im Audit nicht deshalb als validiert, weil zum Go-live ein unterschriebener Validierungsreport vorliegt. Es gilt als validiert, solange der dokumentierte Zustand mit dem tatsächlichen Zustand übereinstimmt. Diese Unterscheidung ist der Kern der meisten Annex-11-Findings: Die Erstqualifizierung ist sauber, aber zwischen Go-live und der nächsten Inspektion liegen zwei Jahre Betrieb, in denen niemand den Validierungsstatus gepflegt hat. ## Der Irrtum: validiert ist ein Datum, nicht ein Zustand [Computer System Validation (CSV)](/expertise/computer-system-validierung) wird in vielen Organisationen als Projekt geführt. Es gibt einen Validierungsplan, eine Risikoanalyse, die Qualifizierungsläufe **IQ, OQ und PQ** und am Ende einen Report mit Freigabe. Damit ist die Einführung abgeschlossen, das Projekt-Team löst sich auf, und das System geht in den Betrieb über. Der **EU-GMP-Leitfaden Annex 11 (Computerised Systems)** behandelt den validierten Zustand aber als Lebenszyklus, nicht als Stichtag. Zwei Abschnitte machen das explizit: - **Abschnitt 11 (Periodic evaluation)** verlangt, dass computergestützte Systeme periodisch bewertet werden, um zu bestätigen, dass sie weiterhin im validierten Zustand sind und Annex 11 erfüllen. - **Abschnitt 10 (Change and Configuration Management)** verlangt, dass jede Änderung an einem validierten System über ein definiertes Verfahren mit Bewertung der Auswirkung gesteuert wird. Wer CSV als einmaligen Projektabschluss versteht, erfüllt beide Anforderungen am Tag der Freigabe und verliert sie danach schrittweise. Genau dieser Verlust wird im Audit sichtbar. ## Periodic Review: die häufigste Lücke nach der Erstqualifizierung Die periodische Bewertung ist die Routine, die den validierten Zustand über die Lebensdauer eines Systems belegt. Sie gleicht ab, was sich seit der letzten Bewertung verändert hat: Änderungen, Abweichungen, offene CAPA, Audit-Trail-Auswertungen, Vorfälle, Benutzer- und Berechtigungsänderungen. Die Frequenz ist nicht fix vorgegeben, sondern risikobasiert festzulegen, häufig jährlich oder im Zweijahresrhythmus, gestaffelt nach GxP-Kritikalität. In der Praxis fällt dieser Review nach der Erstqualifizierung häufig aus. Typische Muster: - Es existiert kein Verfahren mit Trigger und Verantwortlichkeit, sodass niemand den Review terminlich anstößt. - Der Review wird durchgeführt, aber als reine Formalbestätigung ohne tatsächlichen Soll-Ist-Abgleich der Systemhistorie. - Die Bewertung deckt nur einen Teil der GxP-relevanten Systeme ab, weil der Systemkatalog unvollständig ist. Das Ergebnis ist ein System, das nominell validiert ist, dessen Validierungsstatus aber nicht mehr belegbar ist. Bei der Inspektion findet der Auditor die Diskrepanz zwischen Dokumentation und Realität zur selben Zeit wie das Unternehmen, nur mit dem Unterschied, dass er sie als Finding protokolliert. ## Change Control: die lückenhafte Historie als Major Finding Noch unmittelbarer kritisch ist die Change-Control-Historie. **Abschnitt 10** verlangt, dass Änderungen an validierten Systemen kontrolliert ablaufen, einschließlich einer Bewertung, welcher Umfang an Requalifizierung erforderlich ist. Der häufigste Fehler ist nicht das bewusste Umgehen dieses Prozesses, sondern die Einstufung technischer Routine als nicht regulierungsrelevant. Ein Software-Patch, ein Betriebssystem-Upgrade, eine Konfigurationsänderung oder ein Update durch den Hersteller werden als administrativer IT-Vorgang behandelt und am Change Control vorbei eingespielt. Es fehlt das **Impact Assessment**, das die Frage beantwortet: Berührt diese Änderung GxP-relevante Funktionen, und welcher Teil des Systems muss erneut qualifiziert werden? Über Monate entsteht so eine Historie, in der der dokumentierte und der reale Systemstand auseinanderlaufen. Im Inspektionskontext ist diese Lücke schwer zu reparieren, weil sie sich nicht nachträglich erzeugen lässt: Eine Change-Control-Historie, die im Betrieb nicht geführt wurde, kann nicht rückwirkend belegt werden. Sie gehört deshalb regelmäßig zu den Major Findings bei validierten Systemen. Wo zusätzlich der **[Audit Trail](/expertise/21-cfr-part-11-datenintegritaet)** nach **Abschnitt 9** nicht aktiviert oder nie ausgewertet wird, verbindet sich der Change-Control-Befund mit einem [Datenintegritätsbefund](/expertise/data-integrity-assurance). ## Risikobasiert statt mit der Gießkanne: GAMP 5 Mehr Validierungsaufwand ist nicht automatisch mehr Compliance. **GAMP 5 (ISPE, A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerised Systems, 2. Ausgabe 2022)** staffelt den Aufwand nach Systemkategorie: von Standardsoftware über konfigurierte Produkte wie LIMS oder ERP bis zur Eigenentwicklung. Eine falsche Kategorisierung kostet in beide Richtungen. - **Übervalidierung** bindet Ressourcen auf unkritischen Standardsystemen, die an kritischer Stelle fehlen. - **Untervalidierung** lässt ein GxP-kritisches System mit zu geringem Testumfang in den Betrieb: ein regulatorisches Risiko. Diese Logik gilt nicht nur bei der Einführung, sondern bestimmt auch, wie intensiv Periodic Review und Requalifizierung pro System ausfallen. Eine belastbare Risikoklassifizierung ist damit die Voraussetzung dafür, dass der laufende CSV-Betrieb verhältnismäßig bleibt. ## Annex 22: KI-Systeme brauchen einen erweiterten Rahmen Für KI- und ML-gestützte Systeme in GxP-Prozessen (etwa in der Qualitätskontrolle, in Laborsystemen oder in der Produktionssteuerung) reicht der klassische CSV-Rahmen absehbar nicht aus. Der **EU GMP Annex 22 (Entwurf, Konsultation 2025)** adressiert eine zusätzliche Ebene über Annex 11, unter anderem die laufende Überwachung von Modellen und ein KI-spezifisches Change Control für Modell-Updates. Wichtig für die Einordnung: Der Annex ist noch nicht final. Wer KI in GxP-Prozessen einsetzt, sollte den bestehenden CSV-Rahmen aber frühzeitig auf diese Anforderungen ausrichten, statt sie nach Inkrafttreten nachzuarbeiten. Ein KI-System verändert sein Verhalten anders als deterministische Software: Ein Modell, das bei der Einführung valide war, kann durch veränderte Eingangsdaten von seinem qualifizierten Zustand abweichen. Damit wird die laufende Bewertung, die Annex 11 ohnehin verlangt, für KI-Systeme zur eigentlichen Kernaufgabe und nicht zur Pflichtübung am Stichtag. Der validierte Zustand wird im Betrieb gehalten oder gar nicht. Konkret bedeutet das drei Routinen, die nach der Erstqualifizierung greifen müssen: - **Periodic-Review-Verfahren** mit definiertem Trigger, Verantwortlichkeit und Kriterien, die den Soll-Ist-Abgleich der Systemhistorie erzwingen, nicht nur eine Bestätigung. - **Change Control mit Impact-Assessment-Logik**, die jede Änderung einschließlich Patches und Updates erfasst und den Requalifizierungsumfang begründet ableitet. - **Audit-Trail-Review als feste Routine**, sodass die Auswertung nicht erst zur Inspektion stattfindet. Entourage begleitet diese Schritte gemeinsam mit der QA: von der Gap-Analyse des Systemkatalogs und der GAMP-5-Kategorisierung über die Qualifizierungsdokumentation für kritische Systeme bis zum laufenden CSV-Betrieb mit Periodic Review und Change Control. Für KI in GxP-Prozessen erweitern wir den bestehenden Annex-11-Rahmen um die Anforderungen, die der Annex-22-Entwurf in Aussicht stellt, ausgelegt auf den finalen Annex. ### Normen und Verordnungen - EU-GMP-Leitfaden Annex 11 (Computerised Systems) - EU-GMP-Leitfaden Annex 11 Abschnitt 10 (Change and Configuration Management) - EU-GMP-Leitfaden Annex 11 Abschnitt 11 (Periodic evaluation) - EU-GMP-Leitfaden Annex 11 Abschnitt 9 (Audit Trails) - EU-GMP-Leitfaden Annex 11 Abschnitt 17 (Archiving) - GAMP 5 (ISPE, A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerised Systems, 2. Ausgabe 2022) - FDA 21 CFR Part 11 (Electronic Records; Electronic Signatures) - EU GMP Annex 22 (Entwurf, Konsultation 2025: KI in GxP-Prozessen) ## EUDAMED-Readiness: Warum Registrierungen in der Praxis scheitern https://theentourage.de/insights/eudamed-readiness-mdr-ivdr Stand: 2026-09-01 EUDAMED-Pflichten von der SRN über UDI bis zu Vigilanz und PSUR/PMSR nach MDR (EU 2017/745) und IVDR (EU 2017/746): welche vier Module seit dem 28. Mai 2026 verpflichtend sind, welche noch folgen, die Fristen für Altgeräte und Bescheinigungen und vier Gründe, warum Registrierungen in der Praxis scheitern. EUDAMED wird in vielen Unternehmen noch immer als IT-Projekt behandelt: ein Portal, in das man Daten lädt, sobald die Frist näher rückt. Diese Einordnung ist der Kern des Problems. Die **[Europäische Datenbank für Medizinprodukte (EUDAMED)](/expertise/eudamed)** ist kein Upload-Tool, sondern der vorgeschriebene Meldeweg für regulatorische Pflichten, die ohnehin bestehen. Seit dem **28. Mai 2026** ist der Einsatz der ersten vier Module verpflichtend: Akteure, UDI und Produkte, Benannte Stellen und Bescheinigungen sowie Marktüberwachung. Neue Produkte müssen vor dem Inverkehrbringen registriert sein, **Altgeräte bis zum 28. November 2026**, vorher ausgestellte Bescheinigungen bis zum **28. Mai 2027**. Wer diese Registrierung nicht hat, scheitert nicht an der Technik, sondern an der Frist. ## EUDAMED ist Pflicht, nicht Option Die Rechtsgrundlage steht in **[Art. 33 der Verordnung (EU) 2017/745 (MDR)](/expertise/mdr-konformitaet)** für Medizinprodukte und in **[Art. 30 der Verordnung (EU) 2017/746 (IVDR)](/expertise/ivdr-readiness)** für In-vitro-Diagnostika. EUDAMED bündelt sechs Module: Actor-Registrierung, UDI- und Produktregistrierung, Benannte Stellen und Zertifikate, Klinische Prüfungen, Leistungsstudien sowie Vigilanz und [Post-Market Surveillance](/expertise/post-market-surveillance). Der schrittweise verpflichtende Einsatz dieser Module wurde durch die **Verordnung (EU) 2024/1860** scharf geschaltet: Ein Modul wird verpflichtend, sobald die Kommission seine Funktionsfähigkeit förmlich feststellt, danach läuft eine sechsmonatige Übergangsfrist. Für die ersten vier Module ist das passiert, der Beschluss vom 26. November 2025 wurde am 27. November 2025 im Amtsblatt veröffentlicht, die Pflicht gilt seit dem 28. Mai 2026. Wichtig für die Planung ist die Trennung: **verpflichtend sind bisher Akteure, UDI und Produkte, Benannte Stellen und Bescheinigungen sowie Marktüberwachung.** Das Marktüberwachungsmodul dient dabei der Koordination zwischen den Behörden, nicht der Herstellermeldung. **Die Module Vigilanz und Klinische Prüfungen sind noch nicht verpflichtend**, dafür steht die Feststellung der Funktionsfähigkeit aus; nach dem Fahrplan der Kommission folgen sie nach 2026. Vorkommnis- und FSCA-Meldungen laufen bis dahin über die bisherigen nationalen Wege weiter. Entscheidend ist die Reihenfolge: Die Actor-Registrierung ist die Voraussetzung für jede weitere Tätigkeit in EUDAMED. Ohne sie existiert ein Unternehmen in der Datenbank schlicht nicht, und keine UDI und kein Bericht lässt sich einreichen. Betroffen sind Hersteller, **Bevollmächtigte** und Importeure aus den Domänen MedTech und IVD. Bei IVD ist zusätzlich die Risikoklasse relevant: Die IVDR staffelt die Übergangsfristen nach Klasse, sodass die Vollpflicht je nach Produkt zu unterschiedlichen Zeitpunkten greift. Genau hier entstehen die ersten Fehleinschätzungen, weil Unternehmen mit gemischtem Portfolio annehmen, eine einzige Frist gelte für alles. ## Vier Cluster, an denen Registrierungen hängenbleiben In Implementierungsprojekten begegnen uns dieselben vier Muster, fast unabhängig von der Unternehmensgröße. - **Lückenhafte Actor-Registrierung.** Ohne gültige **Single Registration Number (SRN)** nach **Art. 31 MDR** geht nichts weiter. Häufig fehlen die EORI-Nummer oder konsistente Handelsregisterdaten, was den Antrag blockiert. Hersteller außerhalb der EU brauchen zusätzlich einen Bevollmächtigten mit eigener SRN nach **Art. 11 MDR**. Ist diese Konstellation nicht sauber aufgesetzt, steht das gesamte Projekt still, bevor es begonnen hat. - **Inkonsistente UDI-Daten.** **Basic UDI-DI** und **UDI-DI** werden verwechselt oder falsch zugeordnet. Produktänderungen, neue Verpackungsgrößen oder Softwareversionen werden nicht zeitnah nachgepflegt, sodass der EUDAMED-Eintrag nicht mehr die tatsächliche Marktversion abbildet. Die UDI-Zuteilung läuft über benannte Zuteilungsstellen wie GS1, HIBCC oder ICCBBA (**Durchführungsbeschluss (EU) 2019/939**). Bei einer Inspektion wird eine Abweichung zwischen Kennzeichnung, Zertifikatsscope und Datenbankeintrag als Dokumentationsdefizit gewertet, nicht als Bagatelle. - **Vigilanz-Workflow ohne Umstellungsplan.** Viele Hersteller melden schwerwiegende Vorkommnisse und Feldkorrekturmaßnahmen (FSCA) nach **Art. 87 MDR** per E-Mail an die nationalen Behörden, und das ist derzeit auch der richtige Weg: das Vigilanz-Modul ist noch nicht verpflichtend. Der Fehler liegt woanders. Wird die Funktionsfähigkeit festgestellt, bleiben genau sechs Monate, und die kurzen Meldefristen des Art. 87 gelten unverändert weiter. Wer in diesem Fenster erst mit Actor- und UDI-Registrierung anfängt, kann über den dann vorgeschriebenen Kanal formal nicht melden, obwohl das Vigilanz-Team inhaltlich arbeitsfähig ist. Die Begriffsabgrenzungen dazu hält **MDCG 2023-3** fest. - **PMS-Dokumentation nicht uploadfähig.** Der **PMSR** für Klasse I nach **Art. 85 MDR** und der **PSUR** für die höheren Klassen nach **Art. 86 MDR** werden künftig über EUDAMED eingereicht, sobald das zugehörige Modul verpflichtend ist. Inhaltlich gute Berichte sind dabei oft trotzdem nicht kompatibel, weil Struktur und Format nicht den Anforderungen der Datenbank entsprechen. Die Nacharbeit kostet mehr Zeit als erwartet, besonders wenn keine Schnittstelle zum eQMS existiert und alles manuell übertragen werden muss. ## Warum die Verwechslung mit einem IT-Projekt teuer wird Wer EUDAMED als reines Datenproblem versteht, terminiert es falsch. Der zentrale Knackpunkt ist selten der Upload selbst, sondern die **Datenqualität**: die Konsistenz zwischen Basic UDI-DI, Produktkennzeichnung und dem Scope der Zertifikate. Diese Konsistenz herzustellen ist Regulatory-Arbeit und braucht Vorlauf, weil sie Abstimmung mit der Benannten Stelle, mit dem Qualitätsmanagement und teils mit Lieferanten erfordert. Hinzu kommt die Dauerhaftigkeit der Pflicht. EUDAMED ist kein einmaliges Projekt mit Abschlussdatum. Produktänderungen, Vigilanz-Meldungen und Berichtszyklen müssen fortlaufend gepflegt werden. Fehlt eine klar benannte Verantwortlichkeit, entstehen genau dort Lücken, die bei der nächsten Inspektion auffallen. Bei größeren Portfolios verschärft sich das Problem, weil manuelle Doppelpflege ohne eQMS-Schnittstelle nicht nur aufwendig, sondern fehleranfällig ist. ## Was jetzt zu tun ist Sinnvoll ist ein modulweiser Soll-Ist-Abgleich, der nach verbleibender Zeit priorisiert. Konkret heißt das: - **SRN zuerst.** Actor-Registrierung nach Art. 31 MDR sichern, bei Nicht-EU-Herstellern die Bevollmächtigten-Konstellation nach Art. 11 MDR prüfen. Alles andere baut darauf auf. - **UDI-Daten bereinigen.** Mapping von Basic UDI-DI zu UDI-DI, Abgleich mit Kennzeichnung und Zertifikatsscope nach Art. 27 und Art. 29 MDR, dann strukturierte Migration. - **Altgeräte terminieren.** Produkte, die vor dem 28. Mai 2026 in Verkehr gebracht wurden, müssen bis zum **28. November 2026** registriert sein, für Bescheinigungen aus der Zeit davor gilt der **28. Mai 2027**. Wichtig für die Planung: **hochladen muss die Benannte Stelle, und ihr Fenster endet einen Tag früher, am 27. Mai 2027**. Wer erst Ende Mai anfragt, hängt damit an einem Termin, den er nicht selbst in der Hand hat. Beides sind harte Termine mit Portfolio-Aufwand, keine Formalitäten. - **Vigilanz und PMS vorbereiten, nicht abwarten.** SOPs für Vorkommnis- und FSCA-Meldungen so aufsetzen, dass der Wechsel auf das EUDAMED-Reporting nach Art. 87 MDR ein Kanalwechsel bleibt und kein Projekt. PSUR und PMSR nach Art. 85 und Art. 86 MDR auf Uploadkompatibilität prüfen, bevor das Modul verpflichtend wird. Entourage begleitet Hersteller, Bevollmächtigte und Importeure aus MedTech und IVD durch alle sechs Module, von der SRN bis zum Vigilanz-Workflow. Der Ausgangspunkt ist meist eine Gap-Analyse, die den Status je Modul festhält und eine realistische Reihenfolge bis zur Erfüllbarkeit der Meldepflichten ableitet, mit den beiden offenen Terminen 28. November 2026 und 28. Mai 2027 als Fixpunkten. Wo die parallelen Pflichten der IVDR greifen, gilt die gleiche Actor-, UDI- und Vigilanz-Logik, mit Art. 30 IVDR als EUDAMED-Rechtsgrundlage für In-vitro-Diagnostika. ### Normen und Verordnungen - EU 2017/745 (MDR) Art. 33 (EUDAMED) - EU 2017/745 (MDR) Art. 11 (Bevollmächtigter) - EU 2017/745 (MDR) Art. 27 (UDI-System) - EU 2017/745 (MDR) Art. 29 (Registrierung von Produkten) - EU 2017/745 (MDR) Art. 31 (Registrierung der Akteure / SRN) - EU 2017/745 (MDR) Art. 85 (PMSR) - EU 2017/745 (MDR) Art. 86 (PSUR) - EU 2017/745 (MDR) Art. 87 (Vigilanz-Meldepflichten) - EU 2017/746 (IVDR) Art. 30 (EUDAMED) - Verordnung (EU) 2024/1860 (gestaffelter verpflichtender Einsatz der EUDAMED-Module) - Kommissionsbeschluss vom 26. November 2025 (Amtsblatt 27.11.2025): Funktionsfähigkeit der ersten vier EUDAMED-Module, Pflicht ab 28. Mai 2026 - Durchführungsbeschluss (EU) 2019/939 (benannte UDI-Zuteilungsstellen) - MDCG 2023-3 (Vigilanz-Begriffe und -Konzepte) ## Vom Labor in die Produktion: Die fünf kritischen Herausforderungen beim Biotech Scale-up https://theentourage.de/insights/biotech-scale-up-herausforderungen-lab-to-scale Stand: 2026-04-08 Analyse der fünf kritischen Scale-up-Risiken für Biotech-Unternehmen: Business-Case-Stabilität unter Investorendruck, Prozessübertragung in den industriellen Maßstab, Wettbewerb gegen Commodity-Produzenten, Rohstoffabhängigkeiten und Marktvertrauen. Mit konkreten Handlungsperspektiven für jede Phase. Die Wissenschaft ist oft hervorragend. Aber einen biologischen Prozess zu skalieren, einen Business Case unter Investorenbedingungen zu verteidigen, gegen Commodity-Produzenten zu bestehen und gleichzeitig Marktvertrauen aufzubauen: das sind die eigentlichen Herausforderungen. Technische Exzellenz allein genügt nicht. Business, Prozess und Markt müssen gleichzeitig zusammenpassen. ## Business-Case-Stabilität unter Investorendruck Investoren-Decks, die auf optimistischen Ausbeute-Annahmen aus dem Labormaßstab aufbauen, wirken überzeugend in der Finanzierungsrunde und werden zur Belastung beim [Scale-up](/expertise/biotech-scale-up). Prozessparameter, die bei 2-Liter-Fermentern stabil sind, verhalten sich im kubisch-metrischen Maßstab fundamental anders: Sauerstofftransfer, Scherkräfte, Temperaturgradienten. Wenn Titer-Projektionen aus dem Laborprotokoll auf Pilotanlagen nicht reproduziert werden können, entsteht eine Lücke zwischen der kommunizierten Roadmap und der operativen Realität, genau der Punkt, an dem Investorenvertrauen erodiert. Das Grundproblem ist die Trennung von R&D und Finanzmodell. Wenn beide Seiten mit unterschiedlichen Ausbeute-Annahmen und CAPEX-Kalkulationen operieren, werden strategische Entscheidungen auf Basis nicht abgestimmter Daten getroffen. ## Prozessübertragung und Skalierungsrisiken Der Maßstabssprung ist nicht linear. Physikalische Phänomene, die im Labormaßstab vernachlässigbar sind, werden im Pilotmaßstab zu dominanten Prozessvariablen. kLa-Werte, die im kleinen Bioreaktor einfach zu erzielen sind, erfordern beim Scale-up deutlich mehr Aufwand. Dissolved-Oxygen-Gradienten beeinträchtigen die Produktivität. Agitation, die für eine gute Durchmischung notwendig ist, kann die Scherkrafttoleranz empfindlicher Organismen überschreiten. Dazu kommt die **[Comparability-Frage nach ICH Q5E](/expertise/cmc-strategie)**: Wer den Nachweis, dass das hochskalierte Material dem klinischen Referenzmaterial vergleichbar ist, erst nach dem Maßstabssprung plant, riskiert, dass das neue Material regulatorisch als anderes Produkt eingestuft wird und die klinische Datenbasis nicht mehr trägt. Der Vergleichbarkeitsnachweis muss Teil der Scale-up-Strategie sein, nicht ihrer Nachbereitung. ## Wettbewerb gegen etablierte Produzenten Bio-basierte Produkte treten häufig in Märkte ein, die bereits von großen Industriegruppen oder petrochemischen Alternativen mit jahrzehntelanger Prozessoptimierung besetzt sind. Etablierte Hersteller haben amortisiertes Equipment, optimierte Prozesse und bestehende Kundenbeziehungen. Start-ups starten ohne diese Voraussetzungen. Bei vielen bio-basierten Molekülen setzt der Preis des petrochemischen Äquivalents die Preisobergrenze. Fällt der Ölpreis, schwächt sich der wirtschaftliche Vorteil bio-basierter Produkte ab, unabhängig von der Prozesseffizienz. Wenn die Rohmarge von Beginn an unter Druck steht, verlängert sich der Weg zur Cashflow-Rentabilität, was zukünftige Finanzierungsrunden unter ungünstigeren Bedingungen erschwert. ## Rohstoffabhängigkeiten Biologische Produktionsprozesse sind auf landwirtschaftliche Rohstoffe angewiesen, deren Preis, Verfügbarkeit und Qualität erheblich schwanken können. Commodity-Agrarmärkte reagieren auf Wetterereignisse, Handelspolitik und Konkurrenznutzung. Biotech-Start-ups verfügen häufig nicht über die Einkaufsmacht, um langfristige Lieferverträge zu günstigen Konditionen zu sichern. Für Prozesse, die auf landwirtschaftlichen Nebenprodukten basieren, übersetzt sich Variabilität in der Zusammensetzung des Substrats direkt in Prozessvariabilität und Ausbeute-Unsicherheit. Rohstoffrisiko ist kein externer Faktor, sondern ein integraler Bestandteil des Prozessdesigns. ## Marktvertrauen aufbauen Ein technisch überlegenes bio-basiertes Produkt, dem Marktakzeptanz fehlt, generiert keinen Umsatz. Nachhaltigkeitsansprüche werden mit zunehmendem Aufwand geprüft. Beschaffungsteams großer Industrieunternehmen verlangen validierte Leistungsdaten, bevor sie einen Wechsel von konventionellen Alternativen in Betracht ziehen. Das **Scale-Trust-Paradox** ist das grundlegende Problem: Kunden verlangen die Zusicherung stabiler Lieferfähigkeit in Produktionsmengen, bevor sie sich binden. Scale erfordert aber Kunden. Dieses Henne-Ei-Problem lässt sich nicht durch Überzeugung lösen, sondern durch eine Validierungsstrategie, die den kommerziellen Track Record schrittweise aufbaut: Pilotprogramme, technische Qualifizierung beim Kunden, regulatorische Positionierung, bevor der Hauptvertrag unterzeichnet wird. --- Die fünf Herausforderungscluster sind nicht sequenziell, sondern treten gleichzeitig auf. Eine Lösung, die auf der technischen Seite überzeugt, aber das Marktvertrauen vernachlässigt, kommt genauso früh zum Stillstand wie eine, die den Business Case stabilisiert, aber die Prozessübertragung unterschätzt. Scale-up gelingt, wenn alle Dimensionen integriert bearbeitet werden. ### Normen und Verordnungen - ICH Q5E (Vergleichbarkeit biotechnologischer/biologischer Produkte nach Herstellungsänderungen) - ICH Q8 (Pharmaceutical Development) - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) - EU-GMP-Leitfaden Annex 15 (Qualifizierung und Validierung) - FDA Guidance on Process Validation: General Principles and Practices (2011) ## Agile oder Wasserfall? Warum Pharma-Projekte die Methode an der Fragestellung ausrichten müssen https://theentourage.de/insights/pharma-projektmanagement-agile-wasserfall Stand: 2026-04-02 Wann das lineare Wasserfallmodell in validierungs- und dokumentationsgetriebenen Pharma-Projekten überlegen ist, wo Agile bei Digitalisierungsvorhaben seine Stärken ausspielt und wie ein hybrider Ansatz GxP-Dokumentation und iterative Lieferung verbindet. Die Frage, ob ein Pharma-Projekt agil oder nach dem Wasserfallmodell geführt werden soll, wird oft als Methoden- oder Kulturfrage verhandelt. Das greift zu kurz. In einem Umfeld, das von regulatorischen Vorgaben, umfangreicher Dokumentation, funktionsübergreifenden Teams und Patientensicherheit geprägt ist, entscheidet nicht die Präferenz des Projektleiters, sondern der regulatorische Charakter des Vorhabens. Die Methode ist eine abhängige Größe, nicht die erste Weichenstellung. ## Wann Wasserfall die überlegene Wahl ist Das Wasserfallmodell ist ein lineares, phasenbasiertes Vorgehen: Anforderungen, Design, Entwicklung, Test und Implementierung werden nacheinander abgeschlossen. In der Pharmaindustrie ist es der bevorzugte Ansatz überall dort, wo hohe regulatorische Kontrolle, durchgängige Dokumentation und Validierung im Vordergrund stehen: - Implementierung validierter IT-Systeme wie LIMS, DMS, QMS, RIM oder ERP. - **[Qualifizierung von Equipment](/expertise/gmp-anlagequalifizierung-cqv)** und Validierung von Produktionslinien. - Projekte mit fixem Umfang und klar definierten Anforderungen. - Vorbereitung auf Behördeninspektionen durch FDA, EMA oder WHO, mit Validierung nach **[GAMP 5](/expertise/computer-system-validierung)**. Seine Stärke ist zugleich seine Grenze: Die klare Dokumentationskette und der strukturierte Verlauf passen exakt zur Auditlogik, doch Flexibilität ist gering, späte Änderungen sind teuer, und ein nutzbares Ergebnis wird erst spät sichtbar. ## Wo Agile in der Pharma funktioniert Agile liefert in kurzen Iterationen, mit häufigem Feedback und kontinuierlicher Einbindung der Beteiligten. Im regulierten Umfeld spielt das seine Stärken vor allem abseits des validierungskritischen Kerns aus: - Digitale Initiativen wie CRM-, BI- oder BPM-Systeme. - Interne IT-Entwicklung und Prozessautomatisierung. - Pilotprojekte und Vorhaben mit sich entwickelnden Anforderungen. - Digitalisierungsprojekte mit schnellem Wertbeitrag. Der Vorteil sind früher Nutzen, leicht integrierbares Feedback und hohe Transparenz über den Fortschritt. Die Einschränkung ist ebenso klar: Agile setzt erfahrene, reife Teams voraus, ist nicht ohne Weiteres mit GxP-Dokumentation vereinbar und verlangt zusätzliche Kontrollen, um regulatorische Anforderungen zu erfüllen. ## Der entscheidende Unterschied liegt im Fehlerbegriff Der tiefere Grund für diese Grenze liegt im Ursprung von Agile. Die Methode stammt aus der Softwareentwicklung, wo ein Fehler in der Regel einen Bug oder eine fehlende Funktion bedeutet und Iteration, Test und Lernen aus Fehlern folgerichtig sind. In der Arzneimittelentwicklung kann ein Fehler die Patientensicherheit betreffen. Deshalb lässt sich die agile Denkweise nicht unverändert auf klinische Studien, Arzneimittelentwicklung oder Herstellungsvalidierung übertragen: Sie muss dort um strenge Kontrollen und Compliance-Nachweise ergänzt werden, sonst verliert das Vorgehen genau die Absicherung, die das regulierte Umfeld verlangt. ## Der hybride Ansatz gewinnt meistens In der Praxis werden viele Pharma-Projekte deshalb hybrid geführt. Dokumentation, Validierung und regulatorische Rückverfolgbarkeit folgen der Wasserfalllogik, während Aufgabensteuerung, Teamzusammenarbeit und Feedback-Schleifen agil organisiert sind. So bleibt die Prüf- und Auditfähigkeit erhalten, während das Projekt iterativ Wert liefert und Stakeholder enger eingebunden sind. Welche Mischung richtig ist, ergibt sich aus wenigen Faktoren: Art und Umfang des Projekts, regulatorische Anforderungen, Struktur und Reifegrad des Teams, Grad der Einbindung des Kunden und Klarheit der Anforderungen. ## Wie Entourage unterstützt Wir setzen nicht bei der Methode an, sondern bei der Fragestellung: Welcher Teil des Vorhabens ist validierungs- und dokumentationsgetrieben, und welcher profitiert von Iteration? Aus dieser Trennung leiten wir das passende Vorgehen ab, verankern die GxP-relevanten Nachweise nach GAMP 5 und Annex 11 im strukturierten Strang und organisieren die entwicklungs- und digitalisierungsnahen Teile agil. So entsteht ein Projektaufbau, der Kontrolle und Geschwindigkeit nicht gegeneinander ausspielt, sondern jedem Arbeitsstrang die passende Logik gibt. ### Normen und Verordnungen - ISPE GAMP 5 (Computerised System Validation) - EU-GMP-Leitfaden Annex 11 (Computergestützte Systeme) ## Leadership Gap 2035: Die stille Zeitenwende in der Pharma-Führung https://theentourage.de/insights/leadership-gap-pharmaindustrie-2035 Stand: 2026-03-26 Warum eine demografisch getriebene Pensionierungswelle bis 2035 zu einem strukturellen Leadership Gap in Pharma und Life Sciences führt, welches Erfahrungs- und Kompetenzrisiko damit verbunden ist und welche sechs ineinandergreifenden Handlungsfelder von Nachfolgeplanung bis Future Skills die Antwort bilden. Die Pharmaindustrie diskutiert intensiv über KI, Digitalisierung und neue Therapien. Ein Umbruch, der strategisch ähnlich schwer wiegt, bleibt dabei weitgehend unter der Wahrnehmungsschwelle: die bevorstehende Pensionierungswelle in Führungspositionen. Sie kündigt sich nicht mit Schlagzeilen an, sondern mit Demografie, und genau deshalb wird sie unterschätzt. ## Was gerade passiert Die Alterung der Erwerbsbevölkerung ist statistisch belegt. Nach Eurostat war Anfang 2024 bereits über 21 Prozent der EU-Bevölkerung 65 Jahre oder älter, das Medianalter lag bei 44,7 Jahren. Die EUROPOP2023-Projektionen zeigen, dass sich dieser Trend bis 2035 verschärft: In vielen Ländern wächst der Anteil älterer Beschäftigter schneller, als junge Fachkräfte nachrücken. Für die Pharmabranche verdichtet sich das zu einem konkreten Engpass. Das Institut der deutschen Wirtschaft (IW Köln, 2024) verweist auf wachsende Lücken besonders bei hochspezialisierten Führungs- und Expertenrollen, und das VFA Macroscope (2025) hält fest, dass der Nachwuchs akademisch qualifizierter Kräfte nicht ausreicht, um die Ruhestandswelle auszugleichen. Das Ergebnis ist ein strukturelles Leadership Gap. ## Die Projektion bis 2035 Bis zu 30 bis 40 Prozent der aktuellen Führungskräfte in Pharma und Life Sciences dürften bis 2035 altersbedingt ausscheiden. Das Problem ist dabei nicht nur die Zahl der Abgänge, sondern zwei Effekte, die sie verschärfen: Der Zeitraum zur Weitergabe kritischen Erfahrungswissens wird kürzer, sodass Wissen verloren zu gehen droht, bevor es übergeben ist. Und die nachrückende Generation muss zugleich neue Kompetenzen mitbringen, von digitaler Transformation über regulatorische Agilität bis zu datengetriebenen Entscheidungen. Die Lücke ist damit doppelt: eine Erfahrungs- und eine Kompetenzlücke. ## Sechs Handlungsfelder, die ineinandergreifen Eine tragfähige Antwort ist kein Einzelinstrument, sondern ein zusammenhängender Rahmen aus sechs Feldern: - **Nachfolgeplanung und Talent-Pipeline.** Regelmäßig überprüfte Talentpools für Schlüsselpositionen, Karrierepfade, die High Potentials gezielt auf Führungsaufgaben vorbereiten, und Cross-Training zwischen Funktionen wie Forschung, Produktion und Markt statt Ad-hoc-Entscheidungen beim Abgang. - **Führungskräfteentwicklung und Weiterbildung.** Leadership-Programme mit Fokus auf Transformation, Agilität und regulatorisches Know-how, Mentoring durch erfahrene Senior Executives und internationale Rotationen für interkulturelle Kompetenz. - **Employer Branding und Talentgewinnung.** Der Wettbewerb um Führungsnachwuchs reicht über die klassische Pharma hinaus bis zu Tech, Biotech und Healthcare. Klare Purpose-Kommunikation, attraktive Arbeitsmodelle und Transparenz bei ESG-Themen schärfen das Arbeitgeberprofil. - **Diversity, Equity und Inclusion.** Diverse Führungsteams gelten als resilienter und innovativer, doch der Frauenanteil in Vorständen der europäischen Pharmaindustrie liegt noch deutlich unter 30 Prozent. Gezielte Förderung, Programme für unterrepräsentierte Gruppen und Bias-Trainings für Auswahlgremien setzen hier an. - **[Digitalisierung](/expertise/digitalisierung) und Future Skills.** Data Literacy, der Umgang mit KI und digitale Kollaboration werden zu Kernkompetenzen von Führungskräften, aufgebaut über Upskilling, die Integration von Digital Natives in Führungsrollen und Kooperationen mit Tech-Unternehmen. - **Organisations- und Governance-Modelle.** Dual-Leadership-Modelle, eine stärkere Rolle von Aufsichtsräten und Gesellschafterausschüssen in der Nachfolgeplanung und transparent kommunizierte Übergangspläne geben dem Wandel eine Struktur. Diese Felder wirken nur zusammen: Ohne Nachfolgeplanung verpufft das beste Training, ohne attraktives Arbeitgeberprofil kommen die Talente gar nicht erst, und ohne echte Diversität bleiben große Potenziale ungenutzt. ## Warum jetzt handeln Das Leadership Gap ist kein Risiko, dessen Eintritt offen ist, sondern eine demografische Gewissheit mit bekanntem Zeithorizont. Wer heute eine klare Strategie entwickelt, sichert nicht nur Talente, sondern Innovations- und Wettbewerbsfähigkeit. Die Frage ist nicht, ob die Lücke kommt, sondern wie ein Unternehmen sie aktiv schließt. ## Wie Entourage unterstützt Als auf Life Sciences spezialisierte Beratung mit eigenem Zugang zu Fach- und Führungskräften begleiten wir Unternehmen dabei, den Übergang zu strukturieren: von der Identifikation kritischer Schlüsselrollen und dem Aufbau belastbarer Nachfolgepfade über die Besetzung von Führungs- und Expertenpositionen bis zur Begleitung des **[organisatorischen Wandels](/expertise/change-management-compliance)**, der mit einem Generationswechsel einhergeht. ## Wirksame GxP-Audit-Vorbereitung: Schwachstellen, Mock Audits, CAPA-Reife https://theentourage.de/insights/gxp-audit-vorbereitung Stand: 2026-08-02 Wie Pharma-, Biotech-, MedTech- und IVD-Unternehmen GxP-Audits wirksam vorbereiten: die häufigsten Schwachstellen über GMP, GCP, GLP und GDP, der Nutzen externer Mock Audits unter Inspektionsbedingungen und die Frage, woran sich CAPA-Reife messen lässt. Audit-Vorbereitung wird häufig als Aufräumarbeit verstanden: Dokumente sortieren, Räume herrichten, Antworten zurechtlegen. Das ist der falsche Maßstab. Eine behördliche Inspektion prüft nicht, ob ein Standort an einem Stichtag ordentlich aussieht, sondern ob das Qualitätssystem trägt. **GxP** ist dabei kein einheitlicher Prüfmaßstab, sondern eine Familie getrennter Regelwerke für getrennte Tätigkeiten: **GMP** für die Herstellung nach dem **EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Volume 4)** und **21 CFR Part 210/211**, **GCP** für klinische Studien nach **ICH E6(R3)**, **GLP** für nichtklinische Laborstudien nach den **OECD-Grundsätzen der Guten Laborpraxis** und **GDP** für die Distribution nach den **EU-GDP-Leitlinien 2013/C 343/01**. Jedes dieser Regelwerke hat eigene Schwerpunkte, aber die Findings, an denen Audits scheitern, ähneln sich über alle hinweg. Sie entstehen nicht an exotischen Einzelvorschriften, sondern an wenigen wiederkehrenden Strukturlücken. ## Wo Audits tatsächlich brechen Die erste und folgenreichste Lücke betrifft die **Datenintegrität**. Ein vorhandener Audit Trail ist nicht dasselbe wie ein inspektionssicherer Audit Trail. Entscheidend ist, ob elektronische Aufzeichnungen den **ALCOA+**-Anforderungen genügen, also attributierbar, lesbar, zeitgleich, original, korrekt sowie vollständig, konsistent, dauerhaft und verfügbar sind, und ob der Audit Trail regelmäßig und dokumentiert reviewt wird. **EU GMP Annex 11** adressiert genau diese computergestützten Systeme. Wer die Konformität nur an der Systemkonfiguration prüft und nicht gegen reale Aufzeichnungen, übersieht die Lücke, die in der Inspektion am schwersten wiegt. Die zweite Lücke liegt in der **CAPA-Qualität**. Eine Korrektur- und Vorbeugemaßnahme, die das Symptom adressiert statt der Grundursache, produziert das vorhersehbare Wiederholungsfinding beim Folgeaudit. Verschärft wird das durch eine zu früh angesetzte **Wirksamkeitsprüfung**: Ein Effectiveness Check unmittelbar nach der Implementierung belegt nichts, weil die Maßnahme noch nicht im Betrieb stand. Die dritte Lücke betrifft die **Lieferantenüberwachung**. Der EU-GMP-Leitfaden und **ICH Q10** verlangen eine risikobasierte Qualifizierung und periodische Re-Bewertung von Lieferanten. In der Praxis werden kritische Lieferanten und CMOs zu selten und ohne klare Finding-Klassifizierung auditiert, oft per Fragebogen statt per Vor-Ort-Audit. Die vierte Lücke ist die **[Inspection-Readiness](/expertise/inspection-readiness)** der Mitarbeiter. Inspektoren befragen nicht nur das Management, sondern operative Mitarbeiter direkt. Inhaltlich korrekte, aber schlecht kommunizierte Antworten erzeugen unnötige Follow-up-Anfragen, selbst wenn der Prozess dahinter sauber ist. ## Warum die CAPA-Anbindung über den Audit-Wert entscheidet Ein klassifizierter Befund entfaltet seinen Nutzen erst nach dem Audit. Die Verkettung ist entscheidend: **Root-Cause-Analyse**, dokumentierte Maßnahme, Implementierung, dann eine Wirksamkeitsprüfung nach einem ausreichenden Zeitabstand. Fehlt dieses letzte Glied, gilt die Maßnahme formal als erledigt, während der Mangel fortbesteht. **ICH Q10** ordnet CAPA und Management Review dem übergeordneten Qualitätssystem zu; **ICH Q9(R1)** liefert den risikobasierten Rahmen, an dem sich die Priorisierung der Maßnahmen ausrichtet. CAPA-Reife lässt sich an konkreten Merkmalen ablesen: - Die Root-Cause-Analyse stützt sich auf eine nachvollziehbare Methodik, etwa Fishbone- oder Fault-Tree-Analyse, nicht auf eine erste Vermutung. - Die Wirksamkeitsprüfung ist terminlich vom Implementierungsdatum entkoppelt und mit einem Kriterium hinterlegt, an dem sich Wirksamkeit messen lässt. - Findings aus mehreren Audits werden über eine **Finding-Trendanalyse** zusammengeführt, sodass wiederkehrende Muster als systemische Schwäche sichtbar werden statt als isolierte Einzelfälle. Ohne diese Trendsicht bleiben CAPA-Maßnahmen punktuell, und dieselbe Schwäche taucht in einem anderen Bereich erneut auf. ## Was ein Mock Audit leistet, das ein interner Review nicht kann Ein internes Review prüft mit dem Blick derer, die das System gebaut haben. Genau das ist seine Grenze: Bekannte Schwächen werden eingeordnet und relativiert, statt als Finding markiert. Ein **[Mock Audit](/expertise/mock-audits)** mit externen Auditoren übernimmt den Blick des Inspektors und simuliert die Inspektionssituation als Ablauf: Eröffnung, Rundgang, Dokumentenprüfung, Mitarbeiterbefragung und Abschluss mit klassifizierten Findings. **ISO 19011** liefert dafür den methodischen Rahmen, von den Auditprinzipien über die Auditorenkompetenz bis zur Programmplanung. Der Ertrag ist eine priorisierte Maßnahmenliste, die vor der Inspektion vorliegt, nicht danach. Damit verschiebt sich der entscheidende Unterschied: Eine im Mock Audit gefundene Lücke ist eine Aufgabe mit Vorlauf, dieselbe Lücke in der behördlichen Inspektion ist ein Finding mit Frist. Der Vorlauf ist begrenzt. Eine RCA mit anschließender Wirksamkeitsprüfung braucht Zeit, deshalb sollte der Termin für ein Mock Audit nicht auf den letzten Moment vor einer erwarteten Inspektion fallen, sondern mit Abstand davor, damit die identifizierten CAPA überhaupt umgesetzt und auf Wirksamkeit geprüft werden können. Der Mock-Audit-Ansatz trägt über alle GxP-Disziplinen, verschiebt aber den Fokus: Im GMP-Umfeld auf Batch Records, Validierungen und Annex-11-Systeme, im GCP-Bereich auf Informed Consent, Monitoring-Berichte und den Trial Master File nach ICH E6(R3), im GLP-Bereich auf Studienarchive und Geräte-Qualifizierung nach den OECD-Grundsätzen und in der GDP auf Temperaturkontrolle, Rückverfolgbarkeit und Selbstinspektion nach den Leitlinien 2013/C 343/01. ## Was vor der nächsten Inspektion zu tun ist Die Reihenfolge der Vorbereitung folgt dem Risiko, nicht der Bequemlichkeit. Zuerst gehört die Datenintegrität gegen reale Aufzeichnungen geprüft, weil sie der häufigste Auslöser kritischer Findings ist. Dann die CAPA-Historie auf belegte Wirksamkeit statt formaler Schließung. Anschließend das Lieferantenprogramm auf eine risikobasierte Staffelung der Audit-Intervalle. Und schließlich die Mitarbeiterebene auf die Befragungssituation, die sich am ehesten in einem Mock-Interview vorbereiten lässt. Entourage begleitet diese Vorbereitung mit Mock Audits unter Inspektionsbedingungen, mit der Überführung der Findings in ein nachverfolgbares CAPA-System und mit der Schließung von Inspection-Readiness-Lücken vor dem Behördentermin. Der Maßstab ist dabei nicht das gute Bild am Audittag, sondern die belastbare Verkettung von Befund, Ursache, Maßnahme und nachgewiesener Wirksamkeit, denn nur diese Kette hält der Folgeinspektion stand. ### Normen und Verordnungen - EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Volume 4) - EU GMP Annex 11 (computergestützte Systeme) - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) - ICH Q9(R1) (Quality Risk Management) - 21 CFR Part 210/211 (cGMP for Finished Pharmaceuticals) - ICH E6(R3) Good Clinical Practice - OECD-Grundsätze der Guten Laborpraxis (ENV/MC/CHEM(98)17) - EU-GDP-Leitlinien 2013/C 343/01 (Gute Vertriebspraxis) - ISO 19011 (Leitfaden zur Auditierung von Managementsystemen) ## KI in der Medizintechnik: AI Act, MDR und IVDR im Zusammenspiel https://theentourage.de/insights/whitepaper-ki-medtech-ai-act-mdr-ivdr Stand: 2026-07-28 Autorschaft: Diana Hohage, Principal Consultant Strukturierter Leitfaden zum Zusammenspiel von MDR, IVDR und AI Act für Hersteller von KI-Medizinprodukten: Klassifizierung, Hochrisiko-Einstufung, Anforderungen nach Art. 8-15 und eine praxisnahe Hersteller-Roadmap bis 2028. Zwei mögliche Produktregime und ein zusätzlicher KI-Rechtsrahmen: KI-Software in der Medizintechnik fällt je nach Bestimmungszweck unter die **[MDR](/expertise/mdr-konformitaet)** oder die **[IVDR](/expertise/ivdr-readiness)**. Handelt es sich zugleich um ein KI-System im Sinne des **[AI Acts](/expertise/ki-regulierung-life-sciences)**, müssen zusätzlich die einschlägigen Anforderungen des AI Acts berücksichtigt werden. Hersteller müssen diese regulatorischen Ebenen von der Klassifizierung bis zur Überwachung nach dem Inverkehrbringen konsistent miteinander verzahnen. Das vollständige Whitepaper mit Hersteller-Roadmap strukturiert die entscheidenden Fragen und übersetzt regulatorische Komplexität in konkrete Handlungsperspektiven. Die folgenden Abschnitte geben einen Überblick über die Kernthemen. ## Wann ist KI-Software ein Medizinprodukt? Regulatorische Klassifizierung nach MDR und IVDR: der Bestimmungszweck als entscheidendes Kriterium und typische Graubereiche in der Praxis. ## Hochrisiko-Einstufung nach dem AI Act Welche KI-Systeme automatisch als hochriskant eingestuft werden und warum die MDR/IVDR-Klassifizierung der entscheidende Auslöser ist. ## Anforderungen an Hochrisiko-KI (Art. 8-15) Von Risikomanagement und Data Governance über Transparenz und menschliche Aufsicht bis zur Cybersicherheit - was der AI Act von Herstellern konkret verlangt. ## Hersteller-Roadmap bis 2028 Kurzfristige Maßnahmen bis Ende 2026 und mittelfristige Schritte bis 2028: Portfolioanalyse, QMS-Erweiterung und frühzeitige Einbindung Benannter Stellen. ## Aktuelle Fristverlängerungen im AI Act Mit der Verordnung (EU) 2026/1744 (Digital Omnibus zur KI, im Amtsblatt am 24. Juli 2026, in Kraft seit 27. Juli 2026) wurden die Anwendungsfristen für Hochrisiko-KI-Systeme gestreckt. Nach Art. 6 Abs. 2 i. V. m. Anhang III gelten die Hochrisiko-Pflichten für die dort gelisteten Anwendungsfälle ab dem 2. Dezember 2027, nach Art. 6 Abs. 1 i. V. m. Anhang I für in Produkte eingebettete KI ab dem 2. August 2028. Für die Medizintechnik greift der spätere Termin jedoch nicht pauschal: Er betrifft nur KI-Systeme, die selbst Medizinprodukt oder In-vitro-Diagnostikum (oder ein Sicherheitsbauteil davon) sind und deren Konformitätsbewertung nach MDR oder IVDR eine Benannte Stelle erfordert. Bereits geltende Pflichten bleiben von der Verschiebung unberührt: Die Anforderungen an KI-Kompetenz nach Art. 4 gelten bereits seit dem 2. Februar 2025, die Transparenzpflichten nach Art. 50 grundsätzlich seit dem 2. August 2026. ## MDR Simplification Proposal und Digital Omnibus Wie laufende Gesetzesinitiativen die regulatorische Landschaft weiter formen und warum kontinuierliches Monitoring unverzichtbar bleibt. ### Normen und Verordnungen - EU AI Act (Verordnung 2024/1689) - Verordnung (EU) 2026/1744 (Digital Omnibus/Änderung AI Act) - EU MDR (Verordnung 2017/745) - EU IVDR (Verordnung 2017/746) - MDCG 2019-11 Rev. 1 (Qualification and Classification of Software under MDR and IVDR) - MDCG 2025-6 / AIB 2025-1 (FAQ on the Interplay between MDR, IVDR and the AI Act) - EN ISO 14971 - IEC 62304 - ISO/IEC 42001 # Referenzprojekte ## Annex 1-Compliance in der Sterilproduktion https://theentourage.de/case-studies/annex-1-compliance-sterilproduktion ### Ausgangslage Das Pharmaunternehmen sah sich mit den strengen Anforderungen des Annex 1 der EU-GMP-Richtlinien konfrontiert, die tiefgreifende Anpassungen in seinen bestehenden Prozessen und Systemen erforderten. Im Mittelpunkt standen striktere Kontaminationskontrollen, Anpassungen der Anlagen, ein erhöhtes Risikomanagement sowie eine erweiterte Dokumentation und kontinuierliches Monitoring. ### Vorgehen - Durchführung einer Gap-Analyse zum Soll-Ist-Abgleich gegenüber den Annex 1-Anforderungen - Implementierung neuer, digitaler Überwachungssysteme für die kontinuierliche Kontrolle - Optimierung der Produktionsprozesse für die sterile Herstellung - Entwicklung von Schulungsprogrammen für die beteiligten Mitarbeitenden ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] - [object Object] ### Normen und Verordnungen - EU-GMP Annex 1 (Sterilherstellung) ## Arbeitsanweisungen für einen IVD-Hersteller: Von 12 audit-kritischen Dokumenten zur einheitlichen Struktur https://theentourage.de/case-studies/arbeitsanweisungen-harmonisierung-ivd-hersteller ### Ausgangslage Ein Diagnostikhersteller verwaltete fragmentierte und sich überschneidende Arbeitsanweisungen, die von der tatsächlichen Praxis abwichen und die Prüfung audit-kritischer Dokumente erschwerten. Damit stand die Audit-Bereitschaft nach ISO 13485 und IVDR in Frage. ### Vorgehen - Konsolidierung und risikobasierte Priorisierung der Arbeitsanweisungen in einem einheitlichen Bestand, Duplikate entfernt - Definition eines ISO-13485- und IVDR-konformen Standardtemplates mit Versionierung und Dokumentenkontrolle - Strukturierte Interviews mit Prozessverantwortlichen zum Abgleich von Dokumentation und gelebter Praxis ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] - [object Object] - [object Object] ### Normen und Verordnungen - ISO 13485 - IVDR ## Audit-Unterstützung: Zuverlässige Auditergebnisse sichern https://theentourage.de/case-studies/audit-unterstuetzung-experten ### Ausgangslage Die Sicherstellung der Qualität der eigenen internen und externen Wertschöpfungskette ist ein regulatorisches Muss. Auditoren müssen dabei unabhängig sein und über fundierte Expertise in GMP- und ISO-Standards verfügen. Audits erfordern eine sorgfältige Durchführung und eine zuverlässige Dokumentation der Ergebnisse. ### Vorgehen - Bereitstellung unabhängiger, erfahrener Auditoren in GMP- und ISO-Standards - Auditierung von Firmenprozessen nach den geltenden Standards - Erstellung offizieller Auditberichte in einer Form, die der Vorlage bei Behörden standhält und die Bewertung für Dritte nachvollziehbar macht. - Auditnachbereitung mit Nachverfolgung der CAPA-Maßnahmen bis zum Abschluss, damit Feststellungen nicht im Bericht stehen bleiben, sondern behoben werden. - Beratung zur weiteren Qualifizierung der auditierten Einheit, damit aus dem Auditergebnis eine belastbare Entscheidungsgrundlage wird. ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] - [object Object] ### Normen und Verordnungen - EU-GMP - ISO 9001 ## Auditsoftware-Integration für bessere Produktionsqualität nach GMP https://theentourage.de/case-studies/auditsoftware-gmp-quality ### Ausgangslage Die Bewertung der Prozesskritikalität war uneinheitlich, was zu ineffizienten Audits führte. Eskalationsmechanismen waren intransparent, wodurch das Risiko regulatorischer Verstöße stieg. Zudem fehlte eine zentrale Software zur Nachverfolgung von Nichtkonformitäten und CAPA. ### Vorgehen - Priorisierung der Abteilungen anhand von Kritikalität und regulatorischen Anforderungen. - Koordination eines konsistenten Auditrhythmus, um durchgängige Qualität sicherzustellen. - Auswahl und Einführung eines zentralen Systems zur Auditdokumentation. - Etablierung klarer Eskalationspfade für eine schnelle Reaktion bei Nichtkonformitäten. ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] - [object Object] ### Normen und Verordnungen - EU-GMP ## Aufbau eines Lieferantenmanagementsystems mit kontinuierlicher Überwachung https://theentourage.de/case-studies/lieferantenmanagementsystem-pharma ### Ausgangslage Pharmazeutische Unternehmen werden von einer Vielzahl an Lieferanten beliefert, die für den Einsatz qualifiziert sein müssen. Es fehlte ein System, das die Zulieferer und Dienstleister erfasst, risikobasiert einordnet und über initiale sowie routinemäßige Maßnahmen kontinuierlich überwacht. ### Vorgehen - Listung aller Zulieferer und Dienstleister als Grundlage der Bewertung - FMEA-Durchführung zur Kritikalitätsbewertung der Lieferanten, als Grundlage für die risikobasierte Einordnung, die zuvor fehlte. - Festlegung von Qualifizierungsmaßnahmen für Erstaufnahme und Routine, damit die Überwachung nicht mit der Erstqualifizierung endet. - Durchführung von Audits, Reviews und Checklisten zur laufenden Überwachung ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Automatisierte Spritzeninspektion zur Kapazitätsstabilisierung https://theentourage.de/case-studies/spritzeninspektion-automatisierung-pharma ### Ausgangslage In der Spritzenproduktion konnte der manuelle Inspektionsprozess mit den Produktionsanforderungen nicht mehr Schritt halten. Es drohten Rückstände und ein steigendes Risiko von Produktverlusten, verschärft durch Risiken in der Kühlkette. ### Vorgehen - Datenbasierte Entscheidung für automatisierte visuelle Inspektion (AVI) - Stabilisierung der Produktion über drei Chargen hinweg, um zu belegen, dass die automatisierte Inspektion nicht nur einmalig trägt. - Beseitigung der Engpässe im Inspektionsprozess, die zu Rückständen und damit zu Risiken in der Kühlkette führten. ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## AVI-Implementierung: Von 89 manuellen Inspektoren zu 2 Maschinen https://theentourage.de/case-studies/avi-automated-visual-inspection ### Ausgangslage Die Anlage betrieb 89 geschulte manuelle visuelle Inspektoren an ihrer Fill-Finish-Linie, mit vollen FTE-Kosten, Qualifizierungsaufwand und Schichtplanungskomplexität. Der Business Case für die automatisierte visuelle Inspektion war eindeutig, doch der regulatorische Weg erforderte sorgfältige Vorbereitung: Der Ersatz der manuellen Inspektion unter GxP bedeutet, nachzuweisen, dass das AVI-System eine mindestens gleichwertige Detektionsleistung erreicht - durch eine formale Probability-of-Detection-Studie, durchgeführt gegen den manuellen Referenzstandard vor der Umstellung der Linie, wobei das System unter GAMP 5 vollständig validiert sein muss, bevor es als alleinige Inspektionsmethode betrieben werden darf. Ohne diese Reihenfolge hält das Validierungspaket einer Annex-1-Prüfung nicht stand. ### Vorgehen - Aufbau der Defektbibliothek: Katalog der Defektarten, -größen und -häufigkeiten über die gesamte Fill-Finish-Ausbringung, strukturiert als Referenzstandard für die Probability-of-Detection-Studie (PoD) - Methodenvalidierung (PoD-Studie): Detektionsstudie zum Vergleich der AVI-Leistung mit der manuellen Inspektion, strukturiert nach den Anforderungen von EU GMP Annex 1 für AVI als Ersatz der manuellen Inspektion - GAMP-5-Computervalidierung: vollständiger Validierungslebenszyklus von der URS über IQ/OQ/PQ, Datenintegrität und Audit Trail gemäß EU GMP Annex 11 und 21 CFR Part 11 - Rezepturentwicklung: Definition und Optimierung der Maschinenrezepturen über alle Produkttypen der Linie, wodurch die Rezeptur-Einrichtungszeit von 42 auf 7 Tage reduziert wurde ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] - [object Object] - [object Object] ### Normen und Verordnungen - EU GMP Annex 1 (Manufacture of Sterile Medicinal Products, Revision 2022, Sections 8.123-8.131) - ISPE GAMP 5 (2nd Edition, 2022): A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerised Systems - EU GMP Annex 11 (Computerised Systems, EudraLex Vol. 4) - FDA 21 CFR Part 211.68 (Automatic, Mechanical, and Electronic Equipment) ## Bestandsreduzierung und Prozessoptimierung https://theentourage.de/case-studies/bestandsreduzierung-prozessoptimierung ### Ausgangslage Die Lagerbestände überstiegen den Branchenstandard und die Benchmarks deutlich. Die Prognosewerte wichen erheblich von den tatsächlichen Verkaufszahlen ab, was zu ineffizienter Lagerhaltung führte. Das Produktportfolio wuchs unkontrolliert weiter, anstatt aktiv verwaltet zu werden. ### Vorgehen - Erstellung eines Masterplans zur Bestandsreduzierung, der die drei Ursachen zusammenführt: Bestände über Benchmark, von den Verkäufen abweichende Prognosen und ein unkontrolliert wachsendes Portfolio. - Produktclusterung in Bleeder und Runner sowie Kundenorientierung durch A/B/C-Clusterung - Klare Zuständigkeiten für Rollen und Verantwortlichkeiten, damit das Portfolio aktiv verwaltet wird statt weiter zu wachsen. - Verbesserte Prognose und globale Planung für alle Produktlinien - Integration von Stammdaten und Dashboards für schnelle Analysen (Single Source of Truth) - Flexibles Lean Manufacturing, Optimierung der Produktionsstandorte und Bestände als gemeinsamer KPI ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Datenbasierte Lieferkettenanalyse mit Power BI https://theentourage.de/case-studies/datenbasierte-lieferketten-analyse-pharma ### Ausgangslage Das Unternehmen stand vor erheblichen Herausforderungen in seiner Lieferkette: Eine geringe Transparenz über bestehende Engpässe führte zu Ineffizienzen und Verzögerungen. Die mangelnde Sichtbarkeit der Prozessabläufe erschwerte es, kritische Probleme zu erkennen und gezielt anzugehen. ### Vorgehen - Kartierung der Lieferkettenprozesse, weil ohne Sichtbarkeit der Abläufe nicht erkennbar war, wo die Engpässe überhaupt entstehen. - Entwicklung von Prozess-KPIs, die Engpässe messbar machen statt sie nur zu beschreiben. - Monitoring der Kennzahlen in Power BI, damit die Transparenz nach dem Projekt bestehen bleibt und nicht an einer einmaligen Auswertung hängt. ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] ## Datenintegrität und CSV nach FDA-Audit-Anforderungen https://theentourage.de/case-studies/datenintegritaet-csv-pharma ### Ausgangslage Veraltete IT-Systeme beeinträchtigten die Datenintegrität sowie die Prozesse der Computer System Validation und führten zu häufigen Datenabweichungen und Ineffizienzen bei der Validierung. Beides fällt unter EU-GMP Annex 11 und 21 CFR Part 11, woraus ein unmittelbares Risiko für regulatorische Audits erwuchs. ### Vorgehen - Sanierung der IT-Infrastruktur als Grundlage für belastbare Datenintegrität - Etablierung einer standardisierten Governance für Validierung und Daten - Kontrollierte Migration der Daten in die sanierte Systemlandschaft ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Design Transfer für Kombinationsprodukte von der Entwicklung in die Produktion https://theentourage.de/case-studies/design-transfer-kombinationprodukte ### Ausgangslage Regulatorische Unsicherheiten unter der EU MDR führten zu Verzögerungen bei der Compliance, während die Komplexität der FDA-Vorgaben nach 21 CFR Part 4 zusätzlichen Abstimmungsbedarf erzeugte. Begrenzte interne Ressourcen und fehlendes Fachwissen verschärften die Lage, und operative Lücken im Übergang von der Entwicklung zur Produktion verzögerten den Markteintritt durch langwierige Genehmigungsprozesse. ### Vorgehen - Gap-Analyse zur Bewertung des Design Transfers und der Compliance-Lücken - Regulatorische Unterstützung zu EU MDR und FDA 21 CFR Part 4 - Prozessoptimierung für den Übergang von der Entwicklung in die Produktion - Fachübergreifende Expertise zur Schließung interner Ressourcen- und Wissenslücken - Implementierung moderner Prozesse für einen effizienteren Produktionsablauf ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] - [object Object] ### Normen und Verordnungen - EU MDR (Verordnung (EU) 2017/745) - FDA 21 CFR Part 4 (Kombinationsprodukte) ## Design-to-Scale-up: Prozesse für skalierbares Wachstum https://theentourage.de/case-studies/design-to-scale-up-medtech ### Ausgangslage Beim Versuch, die Geschäftstätigkeit zu skalieren, stieß das Unternehmen auf unzureichend vorbereitete Business-Realisierungsprozesse, die Wachstum und Effizienz hemmten. Um die ambitionierten Wachstumsziele zu erreichen, mussten bereichsübergreifende Initiativen abgestimmt und der Entwicklungsfunnel gestärkt werden. ### Vorgehen - Verbesserung der bereichsübergreifenden Kommunikation, weil die Business-Realisierungsprozesse an den Bereichsgrenzen ins Stocken gerieten. - Abstimmung bereichsübergreifender Initiativen auf gemeinsame Wachstumsziele, statt sie nebeneinander laufen zu lassen. - Stärkung des Entwicklungsfunnels, damit die Skalierung nicht an zu wenig belastbaren Vorhaben scheitert. ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Digitale Bedarfsprognose für Laborverbrauchsmaterial https://theentourage.de/case-studies/laborverbrauchsmaterial-versorgung ### Ausgangslage Der Hersteller verfügte über große Mengen wichtiger Daten, doch diese waren nicht miteinander synchronisiert und es fehlte eine einzige Quelle der Wahrheit. Offene Fragen betrafen Bestandsmengen sowie Bedarfsprognosen nach Land und Zeitraum, während die Transparenz über die Versorgungssituation gering blieb. ### Vorgehen - Status-Quo-Analyse mit Reifegradbewertung der bestehenden Datensysteme und Prozesse - Identifikation von Schmerzpunkten in Datensystemen und Prozessen - Strategie- und Verfahrensentwicklung gemeinsam mit dem Kunden im Co-Creation-Ansatz - Workshops zum Change-Management zur Verankerung der neuen Verfahren - Positive Verstärkung durch frühe Quick Wins, weil eine einzige Quelle der Wahrheit nur entsteht, wenn die Beteiligten die Datenpflege mittragen. ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Digitale Nachfrageprognose für das Supply Chain Management von Gesundheitsprodukten https://theentourage.de/case-studies/supply-chain-digitale-nachfrageprognose ### Ausgangslage Eine große Zahl verspäteter Bestellungen traf auf kurze Haltbarkeitszeiten. Es fehlte an Transparenz, Bestellungen erfolgten ad hoc und manuell, und Informationen zu den Lagerbeständen waren nicht verfügbar. Erschwerend kamen fünf Hauptproduktkategorien mit fast zweitausend Spezifikationen, mehr als hundert Schwerpunktländer und begrenzte Fachkenntnisse hinzu. ### Vorgehen - Digitaler Wireframe-Prototyp mit Fokus auf die Bedarfsplanung - Agile Optimierung durch einen Scrum-Ansatz mit mehreren Sprints - Proof-of-Concept-Implementierung in ausgewählten Ländern, weil ein Ausrollen über mehr als hundert Schwerpunktländer ohne Nachweis zu riskant gewesen wäre. - Stakeholder-Management und Kommunikationsplan über die Schwerpunktländer hinweg, in denen bisher ad hoc und manuell bestellt wurde. ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Digitales Dokumentenmanagement statt Papierarchiv https://theentourage.de/case-studies/digitales-dokumentenmanagement-earchive ### Ausgangslage Die fortgesetzte Nutzung papierbasierter Dokumentenablage führte zu erheblichen Ineffizienzen und Compliance-Risiken. Die Ablösung musste Abläufe straffen, manuelle Fehler reduzieren und die regulatorische Compliance sicherstellen, ohne bestehende Arbeitsabläufe zu stören. ### Vorgehen - Einführung eines digitalen eArchivs für die Dokumentenablage - Schulung der End-User für die neuen digitalen Abläufe - Vorgeschaltete Risikoanalyse zur Absicherung des Übergangs, weil die Umstellung die laufenden Arbeitsabläufe nicht stören durfte. ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Digitalisierung manueller Finanzprozesse https://theentourage.de/case-studies/finanzprozess-digitalisierung ### Ausgangslage Stark manuelle Finanzprozesse und die Abhängigkeit von veralteten Systemen schränkten die Innovationsfähigkeit erheblich ein, beeinträchtigten die Effizienz und erhöhten die operativen Kosten. ### Vorgehen - Automatisierung der Standardaufgaben, die den Bearbeitungsaufwand in den stark manuellen Finanzprozessen trieben. - Einführung eines cloudbasierten ERP-Systems anstelle der veralteten Systeme, die die Innovationsfähigkeit begrenzten. - Aufbau einer kollaborativen Arbeitsumgebung, damit die gestraffte Abwicklung nicht an getrennten Ablagen und Zuständigkeiten hängen bleibt. ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] ## Durchführung von Mock-Audits zur Inspektionsvorbereitung https://theentourage.de/case-studies/mock-audit-vorbereitung ### Ausgangslage Zur Vorbereitung von Behördeninspektionen müssen Produktionsprozesse, Qualitätssysteme und die interne Dokumentation korrekt aufgesetzt und übersichtlich dargestellt sein. Ohne eine strukturierte Vorabprüfung bleiben Schwachstellen häufig unentdeckt, bis sie in der eigentlichen Inspektion auffallen. ### Vorgehen - Auditierung der Firmenprozesse nach pharmazeutischem Standard, in Ablauf und Tiefe wie eine Behördeninspektion, damit Schwachstellen vorher auffallen und nicht erst im Ernstfall. - Erfassung von Nichtkonformitäten und Begleitung der CAPA-Maßnahmen - Regelmäßige Check-ups zum Fortschritt der Vorbereitung, damit offene Punkte vor dem Inspektionstermin abgearbeitet sind und nicht kurz davor auflaufen. - Beratung zu Daten und Dokumenten, vor allem zur übersichtlichen Darstellung der internen Dokumentation, die eine Inspektion in kurzer Zeit erfassen können muss. - Mitarbeiter-Coaching und Training für die Inspektionssituation selbst, damit im Gespräch mit den Inspektoren souverän geantwortet wird. - Unterstützung bei Risikobewertungen als Grundlage dafür, welche Prozesse in der Vorbereitung Vorrang bekommen. ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] - [object Object] ### Normen und Verordnungen - EU-GMP-Leitfaden ## Erhöhung der Gesamteffektivität der Lieferkette bei einem Medizintechnikhersteller https://theentourage.de/case-studies/lieferkette-optimierung-medizintechnik ### Ausgangslage Der Medizintechnikhersteller hatte mit hohen Lagerbeständen, schlechter Liefertreue und fehlenden integrierten Planungs- und Informationsprozessen über alle Schnittstellen hinweg zu kämpfen. Außerdem waren die bestehenden Beschaffungsprozesse nicht auf die Produktionskapazitäten und den tatsächlichen Bedarf abgestimmt. ### Vorgehen - Etablierung abteilungsübergreifender Managementregelkreise und zentraler Balanced-Scorecard-Steuerung für die Gesamteffektivität der Lieferkette (OSE) - Implementierung eines abteilungsübergreifenden Kommunikationsprozesses, weil die Planung genau an den Schnittstellen abriss. - Optimierung des Materialflusses mittels Value Stream Mapping - Verbesserung des Lieferantenmanagements und der Service Level Agreements - Steuerung der Ressourcen-, Lager- und Bestandsplanung, damit Beschaffung, Produktionskapazität und tatsächlicher Bedarf zusammenpassen. ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Fill-&-Finish-Turnaround in der Sterilproduktion https://theentourage.de/case-studies/fill-finish-turnaround-pharma ### Ausgangslage Im Fill-&-Finish-Betrieb prägten hohe Anlagenstillstandszeiten und wiederkehrende Batch-Verluste den Produktionsalltag. Ineffiziente Zykluszeiten, Personalengpässe und eine uneinheitliche Qualitätsmanagementpraxis verschärften die Lage und führten zu sinkender Produktionseffizienz bei steigenden Kosten. ### Vorgehen - Reduktion der Zyklus- und Durchlaufzeiten im Fill-&-Finish-Prozess - Entlastung der Engpässe in der Personalplanung, die neben den Anlagenstillständen die zweite Ursache der sinkenden Produktionseffizienz waren. - Standardisierte Arbeitsabläufe an Linien und Schichtübergängen, gegen die uneinheitliche Qualitätsmanagementpraxis, die sich an den Übergängen am stärksten auswirkte. ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Globale Marktzulassung nach IVDR-Übergang: 100 Prozent pünktliche TGA-Einreichungen https://theentourage.de/case-studies/globale-marktzulassung-post-ivdr-uebergang ### Ausgangslage Ein IVD-Diagnostikhersteller war nach dem Übergang zur In-vitro-Diagnostika-Verordnung (IVDR) mit drängenden Compliance-Fristen der australischen Therapeutic Goods Administration (TGA) konfrontiert, bei gleichzeitig begrenzter interner Kapazität. Erschwerend kam hinzu, dass divergierende IVDR- und TGA-Anforderungen über mehrere internationale Märkte hinweg navigiert werden mussten. ### Vorgehen - Abgleich der Evidence-of-Product-Conformity-Pakete mit den TGA-Anforderungen nach dem IVDR-Übergang, inklusive laufender Beobachtung sich entwickelnder TGA-Leitlinien - Management internationaler Registrierungen und Verlängerungen einschließlich der Pflege der Eudamed-Datenbank über priorisierte Märkte - Koordination von QA, QC und Regulatory Affairs für Chargenfreigabeprozesse im Einklang mit IVDR- und TGA-Standards ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] - [object Object] - [object Object] ### Normen und Verordnungen - IVDR - Therapeutic Goods Act 1989 (Australien) ## Integration von LIMS und ERP für schnellere QA/QC-Prozesse https://theentourage.de/case-studies/lims-erp-integration-pharma ### Ausgangslage Ein fragmentierter Datenaustausch zwischen dem Laboratory Information Management System und dem ERP-System führte zu manueller Dateneingabe, erhöhtem Arbeitsaufwand und häufigen Fehlern. ### Vorgehen - Gap-Analyse der Schnittstelle zwischen LIMS und ERP - Kartierung der betroffenen QA- und QC-Prozesse, um die Stellen zu finden, an denen Daten von Hand übertragen wurden. - Schulung der Anwender für die integrierten Abläufe ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## IT-Support-Rückstand aufgelöst und GMP-Labor verlagert https://theentourage.de/case-studies/it-support-gmp-labor-pharma ### Ausgangslage Ein erheblicher Rückstau bei IT-Support- und Netzwerkadministrationsaufgaben beeinträchtigte die Effizienz des Betriebs. Betroffen waren zentrale Bereiche wie IT-Sicherheit, die Einbindung in den Tagesbetrieb sowie die Netzwerkplanung für Labore. ### Vorgehen - Mitarbeiterschulung zur IT-Sicherheit, weil ein Teil des Rückstaus aus Anfragen entstand, die sich am Arbeitsplatz selbst lösen lassen. - Einbindung der Aufgaben in den Tagesbetrieb, damit der Rückstau nicht erneut entsteht, sobald das Projekt endet. - Netzwerkplanung für die Labore als Voraussetzung dafür, ein GMP-zertifiziertes Labor überhaupt verlagern zu können. ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] ## IVDR-Zertifizierung für Klasse-C- und Klasse-D-IVD: Vollständige Annex-II/III-Dokumentation https://theentourage.de/case-studies/ivdr-zertifizierung-klasse-c-d-ivd ### Ausgangslage Ein Hersteller von In-vitro-Diagnostika stand vor kritischen IVDR-Fristen für Klasse-D-Produkte, verschärft durch begrenzte interne Kapazität für die umfangreichen regulatorischen, klinischen und analytischen Anforderungen. Für die Konformitätsbewertung sowohl der Klasse-C- als auch der Klasse-D-Produkte fehlte ausreichende Evidenz, was eine Überarbeitung der regulatorischen Dokumentation und ein strukturiertes Management der Interaktionen mit der Benannten Stelle erforderte. ### Vorgehen - Überarbeitung der regulatorischen Dokumentation inklusive vollständiger Annex-II/III-Technischer Dokumentation für die betroffenen Geräteklassen - Strukturiertes Tracking und Management aller Anfragen der Benannten Stelle zur Beschleunigung des Prüfprozesses - Systematischer Abgleich analytischer und klinischer Evidenz zur Absicherung der Konformitätsbewertung ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] - [object Object] ### Normen und Verordnungen - IVDR - IVDR Annex II/III ## Kostenoptimierung der Tablettenproduktion https://theentourage.de/case-studies/tablettenproduktion-kostenoptimierung-pharma ### Ausgangslage Das Unternehmen wollte seine Tablettenproduktionsprozesse optimieren, um signifikante Kostenreduktionen zu erzielen. Die zentrale Herausforderung bestand darin, die Produktionsabläufe zu straffen und gleichzeitig Qualität und Compliance zu wahren, auf Basis einer Überprüfung von Workflows, Kostenstrukturen und Ressourcenallokation. ### Vorgehen - Reallokation des Produktionsportfolios, damit die Kostensenkung nicht zulasten von Qualität und Compliance geht. - Anpassung des Schichtmodells an den tatsächlichen Bedarf - Analyse der Kostenstruktur der Tablettenfertigung als Grundlage, bevor an den Abläufen etwas verändert wurde. ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] ## Lean Six Sigma in steriler Abfüllung und Verpackung https://theentourage.de/case-studies/lean-six-sigma-sterile-abfuellung ### Ausgangslage Das initiale Ziel war die Reduzierung der Kosten am Standort sowie ein globales Lean Implementation Programm. Lean-Aspekte wurden zuvor nur teilweise und bruchstückhaft eingeführt. Identifiziert wurden ein ineffizienter KVP und eine hohe Menge an Störfaktoren. Hinzu kamen eine inadäquate Ressourcenplanung, unrealistische Prozessstandardzeiten und eine mangelnde Mitarbeiterbeteiligung. ### Vorgehen - OEE-Messbarkeit für alle Produktionslinien herstellen, weil ohne eine gemeinsame Kennzahl weder Verluste noch Fortschritt vergleichbar waren. - Reduktion der Störfaktoren durch effizientere Reinigungsprozesse, nachdem die Störungsmenge im Ausgangszustand als hoch identifiziert war. - Lean Six Sigma Verbesserungen für höhere Prozessstabilität - Einführung einer ressourcenbasierten Planung anstelle der zuvor inadäquaten Ressourcenplanung mit unrealistischen Prozessstandardzeiten. - Nachhaltige Prozesssteuerung über KPIs und ein Key-Data-Reporting, das Prozessplanung und Effizienzmanagement dauerhaft sichtbar hält. ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] - [object Object] - [object Object] ### Normen und Verordnungen - EU-GMP Annex 1 (Sterilherstellung) ## Lückenlose QP-Abdeckung bei kurzfristigem Ausfall https://theentourage.de/case-studies/qp-abdeckung-on-demand-pharma ### Ausgangslage Der kurzfristige Ausfall der internen Qualified Person drohte die Kontinuität der Lieferkette zu gefährden und barg das Risiko regulatorischer Non-Compliance sowie möglicher Lieferunterbrechungen. ### Vorgehen - Temporäre Substitution der Qualified Person, damit der kurzfristige Ausfall nicht zur Lieferunterbrechung wird. - Integration eines QP-on-Demand-Modells, das die Abdeckung dauerhaft sichert, statt sie an einer einzelnen Person hängen zu lassen. - Ausrichtung an den bestehenden Qualitätssystemen, weil eine externe Lösung sonst genau das regulatorische Risiko erzeugt, das sie abwenden soll. ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## M&A Due Diligence und Post-Merger-Initiativ-Roadmap für einen Diagnostikhersteller https://theentourage.de/case-studies/ma-due-diligence-post-merger-roadmap-diagnostik ### Ausgangslage Ein Diagnostikhersteller stand nach einer Akquisition vor begrenzter Prozessreife, dem Fehlen einer digitalen oder regulatorischen Strategie sowie einer fehlenden Beschaffungs- und Sales-&-Operations-Planning-Organisation. Diese Lücken bargen Qualitäts-, Compliance- und Skalierungsrisiken über acht operative Workstreams hinweg und erforderten eine Due Diligence mit strategischer Roadmap zur Absicherung der Wertschöpfung nach dem Zusammenschluss. ### Vorgehen - Strukturierte Due Diligence über acht zentrale operative Workstreams zur Identifikation von Lücken in Fertigung, QC, Design Control und IT - Strategische Priorisierung identifizierter Risiken nach strategischer, taktischer und operativer Relevanz - Entwicklung einer konkreten Initiativ-Roadmap zur Steuerung der Wertschöpfung nach der Akquisition ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Mehr Lieferketten-Transparenz durch datenbasierte Prozesse https://theentourage.de/case-studies/supply-chain-transparenz-dashboards-pharma ### Ausgangslage Volatile Planung und ein Mangel an Transparenz über die Lagerbestände führten zu Ineffizienzen und potenziellen Störungen in der Lieferkette. Ohne datenkonsistente Bestandsführung drohten Engpässe ebenso wie Produktvernichtungen. ### Vorgehen - Kartierung der Supply-Chain-Prozesse end-to-end, weil die volatile Planung erst sichtbar wurde, als die Abläufe durchgängig aufgenommen waren. - Einführung von Dashboards für durchgängige Bestandstransparenz, gegen die beiden Folgen der fehlenden Sicht: Bestandsengpässe und Produktvernichtungen. - Gap-Analyse zur Aufdeckung von Schwachstellen in den Abläufen ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Neustrukturierung des CDMO-Netzwerks für Kleinserien https://theentourage.de/case-studies/cdmo-netzwerk-optimierung-pharma ### Ausgangslage Das bestehende Contract-Development-and-Manufacturing-Organization-Setup war für die Abwicklung von Kleinserien-Chargen ungeeignet und weder auf Kosteneffizienz noch auf Prozessverbesserung ausgelegt. Das barg das Risiko von Lieferverzögerungen und steigenden Betriebskosten. ### Vorgehen - Neubewertung und Verschlankung der CDMO-Landschaft, die für die Abwicklung von Kleinserien-Chargen nicht ausgelegt war. - Aufbau eines strukturierten RFQ-Prozesses, damit Angebote vergleichbar werden und die Auswahl nicht von Einzelgesprächen abhängt. - Bewertung der Fähigkeiten potenzieller Fertigungspartner mit Blick auf Kleinserien, wo Kosteneffizienz und Termintreue am ehesten kippen. ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] ## OEE- und Output-Verbesserung für einen Pharma- und Medtech-Hersteller https://theentourage.de/case-studies/oee-output-verbesserung-pharma-medtech ### Ausgangslage Ein Pharma- und Medtech-Hersteller litt unter hohen Stillstands- und Verlustzeiten in seinen weitgehend manuellen Montageprozessen, was zu unzureichendem Output gegenüber der Marktnachfrage führte. Fehlende Ressourcenplanung und ineffektive Engpasssteuerung verschärften die Produktionsineffizienzen zusätzlich. ### Vorgehen - Strukturierte OEE-Messung und -Steuerung mit systematischer Ursachenanalyse für Stillstandszeiten - Ressourcenplanung und Flexibilisierung der Belegschaft durch Cross-Training-Programme - Integriertes Produktionsmanagement mit Kommunikationsschleifen und abgestimmten Planungstools zur Engpasssteuerung ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## OEE-Optimierung in der Produktion biochemischer Wirkstoffe https://theentourage.de/case-studies/oee-optimierung-biochemische-produktion ### Ausgangslage Die Produktionsstätte erreichte ihre Kapazitätsgrenzen. Es fehlte eine systematische Erfassung der OEE, was zu einem Mangel an Transparenz über die Verlustzeiten führte. Die ineffiziente Kommunikation zwischen den Prozessteams und eine unzureichende Kapazitätsplanung verschärften das Problem. Häufige Produktionsstillstände durch zeitaufwändige Reinigungsprozesse beeinträchtigten den Ablauf zusätzlich. Die Hauptziele waren die Optimierung der Verlustzeiterfassung, eine verbesserte Kommunikation zwischen den Teams sowie die Reduzierung der Reinigungszeiten, um Stillstände zu minimieren. ### Vorgehen - Planung des gesamten Entwicklungsprojekts bis zur Markteinführung - Regelmäßige Statusberichte und Bewertung der Zielerreichung, damit die neu erfasste OEE zu Entscheidungen führt und nicht nur gemessen wird. - Wöchentliche Projektbesprechungen zur Steuerung des Teams, gegen die ineffiziente Kommunikation zwischen den Prozessteams. - Einführung einer systematischen Verlustzeiterfassung und Optimierung der Kapazitätsplanung - Reduzierung der Reinigungszeiten und Minimierung der Produktionsstillstände ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Operational Excellence im Bereich Pharma Engineering https://theentourage.de/case-studies/operational-excellence-pharma ### Ausgangslage Ausreichend Wissen zu Operational Excellence war vor Projektstart bereits präsent. Dennoch wurden bei der Umsetzung Defizite identifiziert, die auf einen Mangel an Change Management und passendem Mindset zurückzuführen waren. Die Herausforderung bestand darin, die OpEx-Kultur schrittweise und nachhaltig im Betrieb zu verankern. ### Vorgehen - Entwicklung eines Kommunikationsplans und eines Stakeholder-Engagement-Systems, weil das Fachwissen bereits vorhanden war und es an Change Management fehlte. - Design eines kontinuierlichen Verbesserungsprozesses, der auf den Betrieb zugeschnitten war statt auf ein allgemeines Rahmenwerk. - Coaching und Training der Projektteams, damit die OpEx-Kultur von den Beteiligten getragen und nicht angeordnet wurde. - Regelmäßige Check-ups zur Aufrechterhaltung der OpEx-Kultur, damit sie über die Projektlaufzeit hinaus im Betrieb verankert blieb. ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Operative Due Diligence für eine M&A-Integration https://theentourage.de/case-studies/ma-due-diligence-integration-pharma ### Ausgangslage Im Zuge eines Zusammenschlusses sah sich das Unternehmen mit uneinheitlicher Compliance und begrenzter Standardisierung in seinen operativen Abläufen konfrontiert. Das Fehlen standardisierter Prozesse und Qualitätsmanagementsysteme stellte ein erhebliches Risiko für Integration und Optimierung der neu zusammengeführten Organisation dar. ### Vorgehen - Review der Regulatory-Affairs-Compliance, weil uneinheitliche Compliance das erste Integrationsrisiko einer Zusammenführung ist. - Bewertung der Supply Chain auf die Stellen, an denen zwei Organisationen mit unterschiedlichen Standards zusammenlaufen. - Assessment der digitalen Systeme, damit vor der Zusammenführung feststeht, welche Qualitätsmanagementsysteme überhaupt zusammenpassen. ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] ## Optimierte Lieferantenverhandlungen für belastbare Einsparungen https://theentourage.de/case-studies/lieferantenverhandlungen-optimierung-pharma ### Ausgangslage Die aus Lieferantenverhandlungen erzielten Einsparungen wurden von internen Stakeholdern als unzureichend wahrgenommen. Um diese Wahrnehmungslücke zu schließen und belastbare Kosteneinsparungen zu realisieren, mussten die Verhandlungsprozesse grundlegend optimiert werden, mit Fokus auf Datenqualität, Standardisierung und Qualifizierung. ### Vorgehen - Verbesserung der Datenqualität als Verhandlungsgrundlage, weil ohne belastbare Zahlen weder das Ergebnis noch die Wahrnehmungslücke zu schließen war. - Standardisierung der Verhandlungspraktiken, damit das Ergebnis über 50 Verhandlungen hinweg nicht am einzelnen Verhandlungsführer hängt. - Weiterqualifizierung des Einkaufsteams, damit die neuen Praktiken auch nach dem Projekt angewandt werden. ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Optimierung der Inbound-Logistik bei einem Pharmaunternehmen https://theentourage.de/case-studies/inbound-logistik-optimierung-pharma ### Ausgangslage Fehlende definierte Prozesse und unklare Verantwortlichkeiten in der Inbound-Logistik führten zu Verzögerungen und steigenden Kosten. Der fehlende strukturierte Ablauf erschwerte die termingerechte Anlieferung von Rohmaterialien. ### Vorgehen - Vollständige Kartierung der Inbound-Logistik-Wertschöpfungskette, um die fünf Kernbereiche zu bestimmen, in denen die Verzögerungen entstanden. - Aufbau einer RACI-Matrix zur Klärung der Verantwortlichkeiten - Definition eines Projektplans zur Umsetzung, damit aus der RACI-Matrix ein Ablauf wird und nicht nur ein Dokument. ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] ## Optimierung der Reinigungsvalidierung für komplexe Produktlinien https://theentourage.de/case-studies/reinigungsvalidierung-optimierung-pharma ### Ausgangslage Die bestehenden Reinigungsvalidierungsmethoden lieferten bei komplexen Produktlinien instabile Ergebnisse. Das führte zu Ineffizienzen und steigenden Betriebskosten, und die Prozesse waren nicht robust genug, um eine durchgängige Compliance sicherzustellen. ### Vorgehen - Method Re-Engineering der Reinigungsvalidierung für die komplexen Produktlinien - Bewertung und Auswahl der Methodenoptimierung gegenüber alternativen Ansätzen - Koordination der Umsetzungs- und Revalidierungsaktivitäten über die betroffenen Linien ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Optimierung des gesamten QK-Laborumfeldes https://theentourage.de/case-studies/qk-labor-optimierung ### Ausgangslage Eine Status-Quo-Diagnose ergab eine unzureichende Laborinfrastruktur in Bezug auf Abzüge, Büroflächen, Geräte und Wegeplanung sowie eine mangelnde Zusammenarbeit an den Schnittstellen zur Produktion und zur Forschung und Entwicklung. Hinzu kamen eine papierbasierte Dokumentation in Journalen, eine manuelle Steuerung der Laborauslastung, eine fehlende visuelle Performance-Überwachung und eine mangelnde Planbarkeit. ### Vorgehen - Einführung einer neuen Laborstruktur mit klaren Rollen - Restrukturierung in autonome Arbeitsgruppen, die ihre Auslastung selbst steuern, statt sie zentral und manuell zu planen. - Mitarbeiterschulung in den neuen Technologien und in Lean-Methoden, damit die veränderten Abläufe nicht nur eingeführt, sondern auch getragen werden. - Überarbeitung der Prozesslandschaft, beginnend bei der papierbasierten Journalführung, die den Dokumentationsaufwand trieb. - KPI-Definition und digitale Dashboard-Prototypen, die die zuvor fehlende visuelle Performance-Überwachung ersetzten und die Auslastung planbar machten. - Förderung der Zusammenarbeit an den Schnittstellen zu Produktion sowie Forschung und Entwicklung, an denen die Abstimmung zuvor stockte. ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] - [object Object] ### Normen und Verordnungen - EU-GMP (Gute Herstellungspraxis, Qualitätskontrolle) ## Post-Merger-Integration eines Diagnostikherstellers: 25 Prozent COGS-Reduktion https://theentourage.de/case-studies/post-merger-integration-diagnostikhersteller ### Ausgangslage Nach einer strategischen Akquisition stand ein Diagnostikhersteller vor der Aufgabe, den Betrieb zu integrieren und gleichzeitig Fertigung und Qualitätskontrolle zu stabilisieren. Die Integration erforderte das Schließen digitaler und regulatorischer Lücken sowie den Aufbau belastbarer Beschaffungs- und Sales-&-Operations-Planning-Fähigkeiten, um Herstellkosten zu schützen und die Markteinführung zu beschleunigen. ### Vorgehen - Qualitäts- und Fertigungsexzellenz durch SPC-Tracking und gestärkte CAPA-Governance - Aufbau eines digitalen und regulatorischen Backbones mit TrackWise Digital, ERP-Systemen und RIMS zur Sicherstellung der Compliance - Integration von Supply- und Operations-Prozessen durch ein einheitliches Beschaffungs- und S&OP-Framework ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Produktportfolio-Restrukturierung und Go-to-Market-Strategie für einen Medtech-Hersteller https://theentourage.de/case-studies/produktportfolio-restrukturierung-medtech ### Ausgangslage Ein Pharma- und Medtech-Hersteller war intensivem Wettbewerbs- und Kostendruck ausgesetzt, ohne differenzierende Produktmerkmale oder eine klare Go-to-Market-Strategie. Die Eigenfertigung war teilweise unprofitabel, was eine Restrukturierung des Produktportfolios und eine belastbare Markteintrittsstrategie erforderte. ### Vorgehen - Globale Marktanalyse und USP-Entwicklung durch SWOT-Analyse und wettbewerbliche Positionierung - Entwicklung einer neuen Go-to-Market-Strategie mit Portfoliooptimierung auf margenstarke Produkte - Sales-und-Marketing-Enablement über Playbooks und globale Vertriebsschulungen, damit die neue Go-to-Market-Strategie im Vertrieb ankommt und nicht in der Präsentation bleibt. ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Programm-Management für die Neugestaltung eines Patienten-Interfaces https://theentourage.de/case-studies/programm-management-patienten-interface-redesign ### Ausgangslage Ein Medizintechnik-Hersteller erlebte erhebliche Qualitäts- und Produktionsprobleme bei seinem Patienten-Interface, verschärft durch eine angespannte Lieferantenbeziehung und eine steigende Nachfrage, die die vorhandene Kapazität überstieg. Ohne strukturiertes Programm-Management erschwerte sich die Bewältigung dieser Herausforderungen zusätzlich. ### Vorgehen - Neugestaltung des Patienten-Interfaces mit Produktionshochlauf und neuer Produktionslinie bei einem neuen Lieferanten - Aufbau einer standardisierten PMO-Struktur mit Trending- und Dashboard-System für das Aktions-Tracking - Verlässliche Projektplanung mit integriertem Risiko-, Qualitäts- und Kommunikationsmanagement ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Projektkostensteuerung über Echtzeit-Dashboards https://theentourage.de/case-studies/projektkosten-dashboards-pharma ### Ausgangslage Das Unternehmen konnte seine Projektkosten nicht wirksam steuern: Es fehlte ein klarer Überblick über den Projektstatus, was wiederholt zu Verzögerungen und Kostenüberschreitungen führte. Da Echtzeitdaten und automatisierte Tracking-Mechanismen fehlten, konnten Probleme nicht proaktiv erkannt und adressiert werden. ### Vorgehen - Aufbau von Dashboards für das Projektmanagement, weil ohne Echtzeitdaten weder Status noch Kostenentwicklung sichtbar waren. - Automatisierte Berechnung der Projekt-KPIs anstelle der manuellen Ermittlung, die den Blick auf den Status verzögerte. - Datenbasierte Ursachenanalyse von Abweichungen, damit Kostenüberschreitungen früh erkannt und nicht erst im Nachhinein erklärt werden. ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Projektmanagement für ein komplexes Medizinprodukt-Entwicklungsprogramm https://theentourage.de/case-studies/projektmanagement-medizinprodukt-entwicklungsprogramm ### Ausgangslage Ein Medizintechnik-Konzern benötigte eine schnelle, wettbewerbsfähige Markteinführung für ein komplexes Medizinprodukt und damit eine strikte Kontrolle und Budgetierung der Produktentwicklungskosten von einer frühen Phase an. Die Herausforderung bestand darin, den Entwicklungsprozess zu straffen und dabei hohe Produktperformance sowie die Einhaltung regulatorischer Anforderungen innerhalb eines begrenzten Budgets sicherzustellen. ### Vorgehen - Prozessverbesserung durch durchgängige Projektplanung mit Stage-Gate-Governance und struktureller Meilenstein-Bewertung - Kostenkontrolle, integriert in jede Phase des Projektlebenszyklus mit budgetnaher Meilensteinplanung - Optimierung durch wöchentliche Projektsteuerungsmeetings mit klaren Rollen und definierten Eskalationswegen ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## QC-Labor-Optimierung durch klare Rollen und Kanban-Steuerung https://theentourage.de/case-studies/qc-labor-priorisierung-kanban-pharma ### Ausgangslage Das Qualitätskontroll-Labor kämpfte mit unzureichender Priorisierung von Aufgaben und geringer Mitarbeiterzufriedenheit. Unklare Rollen und unorganisierte Arbeitsabläufe führten zu Engpässen und Verzögerungen bei der Projektfertigstellung. ### Vorgehen - Neuordnung der Qualitätssicherungsgruppen im Labor, als Grundlage dafür, rund hundert aktive Projekte überhaupt priorisieren zu können. - Klare Definition von Rollen und Verantwortlichkeiten, weil die unklaren Rollen sowohl die Engpässe als auch die geringe Zufriedenheit verursachten. - Einführung eines Kanban-Planungsboards zur Steuerung der Auslastung ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] ## Qualitätsmanagement für Prozessstabilität und Compliance in einer pharmazeutischen Produktionslinie https://theentourage.de/case-studies/pharma-process-quality ### Ausgangslage Für die neue pharmazeutische Produktionslinie waren die Prozessabläufe unklar, was zu Compliance-Risiken führte. Eine fehlende Koordination gefährdete die termingerechte Produktion, und eine unzureichende Systemintegration erschwerte das Datenmanagement. Es fehlte ein durchgängiger Rahmen, der regulatorische Anforderungen, Abläufe und Datenflüsse zusammenführt. ### Vorgehen - Orchestrierung der Prozessdefinition mit den Beteiligten, weil für die neue Linie die Abläufe unklar waren und daraus Compliance-Risiken entstanden. - Koordination der eQMS-Einführung, damit die Aufzeichnung zentral erfolgt und nicht über getrennte Systeme verstreut bleibt. - Abstimmung der Schnittstellen, an denen die unzureichende Systemintegration das Datenmanagement erschwerte. - Schulung der Mitarbeitenden für die Systemnutzung, damit die modellierten Abläufe im Alltag auch so gelebt werden, wie sie dokumentiert sind. ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Regulatory Affairs für beschleunigte EU-Software-Zulassung in der Life-Sciences-Branche https://theentourage.de/case-studies/regulatory-affairs-software-lifesciences ### Ausgangslage Der Softwareanbieter stand vor einer komplexen EU-Zulassung. Die mangelnde Erfahrung der Tochtergesellschaften erhöhte das Verzögerungsrisiko, und unklare Vorschriften verursachten Unsicherheiten im Zulassungsprozess. Vor allem lange Bearbeitungszeiten bedrohten die geplante Produkteinführung im europäischen Markt. ### Vorgehen - Priorisierung kritischer Regulierungsfragen zur Minimierung von Verzögerungen - Abstimmung der Roadmap mit den regulatorischen Anforderungen - Detaillierte Analyse von Änderungsauswirkungen als Grundlage für strategische Entscheidungen - Entwicklung länderspezifischer Dokumentationen zur Erfüllung EU-spezifischer Anforderungen ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] ### Normen und Verordnungen - CE-Kennzeichnung (EU-Konformitätsbewertung) ## Regulatory Strategy für 510(k)-Zulassung und erfolgreichen US-Markteintritt https://theentourage.de/case-studies/fda-510k-market-clearance ### Ausgangslage Ein fester Zeitrahmen gefährdete die rechtzeitige Produktlancierung, während mangelnde Erfahrung mit den FDA-Anforderungen zu Unsicherheiten führte. Eine offene CE-Dokumentation verzögerte den Prozess zusätzlich, und unklare klinische Nachweise erschwerten die Marketingclaims. ### Vorgehen - Klassifikation des Produkts zur Bestätigung des 510(k)-Zulassungspfads - Steuerung der Integration der EU-Dokumentation durch eine Gap-Analyse - Koordination mit der FDA zur Klärung von Marketingclaims durch den Q-Sub-Prozess - Projektmanagement: Zeitplanung und Ressourcenalignment für den 510(k)-Ansatz ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] - [object Object] ### Normen und Verordnungen - FDA 510(k) Premarket Notification (21 CFR Part 807) ## SAP-basierte Planung und Bestandsoptimierung in der Produktion https://theentourage.de/case-studies/sop-bestandsoptimierung-pharma ### Ausgangslage Fragmentierte Supply- und Produktionsplanungsprozesse führten zu Ineffizienzen und steigenden Kosten. Die fehlende Integration mit dem bestehenden SAP-System schränkte Transparenz und Abstimmung entlang der Lieferkette ein und resultierte in suboptimalen Bestandsniveaus sowie unzureichender Service-Performance. ### Vorgehen - Durchgängige SAP-Integration der Planung, sodass Bedarfs-, Produktions- und Bestandsdaten aus einer gemeinsamen Quelle stammen statt aus getrennt gepflegten Ständen. - Neuausrichtung der Sales-and-Operations-Planning-Prozesse, die zuvor fragmentiert liefen und die Abstimmung entlang der Lieferkette erschwerten. - Gestärkte Bestandssteuerung auf Basis der jetzt verlässlichen Planungsdaten, gegen die zuvor suboptimalen Bestandsniveaus. ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] ## Stabilisierung und Transfer einer Tablettenproduktionslinie https://theentourage.de/case-studies/tablettenproduktion-eu-us-transfer-pharma ### Ausgangslage Kritische Probleme in der Tablettenproduktionslinie führten zu einer Budgeteskalation und erheblichen Produktionsengpässen. Die bestehenden Prozesse waren ineffizient und verursachten häufige Chargenausfälle sowie Verzögerungen beim Produktlaunch. ### Vorgehen - Optimierte Schichtplanung für die Produktionslinie, um die Engpässe aufzulösen, die den Launch verzögerten. - Upgrade der Tablettenpresse als Antwort auf die häufigen Chargenausfälle, die aus der Anlage selbst kamen. - Strategische Neubesetzung für die Koordination der Linie, damit die Optimierung über die Projektlaufzeit hinaus jemanden hat, der sie verantwortet. ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Supply- und Produktionsplanung entlang der SAP-Landschaft https://theentourage.de/case-studies/lieferketten-produktionsplanung-pharma ### Ausgangslage Ineffizienzen und strukturelle Lücken in den Betriebsabläufen beeinträchtigten Supply- und Produktionsplanung gleichermaßen. Die bestehenden Prozesse führten zu suboptimalen Bestandsniveaus und steigenden Kosten. ### Vorgehen - Systematischer Fokus auf die Nutzung der SAP-Systeme - Realitätsbasierte Kapazitätsplanung anstelle von Planwerten, die den tatsächlichen Durchsatz nicht abbildeten. - Neuverhandlung der Supply-Chain-Vereinbarungen als dritter Hebel neben SAP-Nutzung und Kapazitätsplanung. ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Transformation der Qualitätskontrolle für mehr Produktivität https://theentourage.de/case-studies/qc-transformation-biotech ### Ausgangslage Die Qualitätskontrolle erreichte ihre Produktivitätsziele nicht: Planungs- und Steuerungsprozesse waren von redundanten Managementebenen und nicht wertschöpfenden Tätigkeiten geprägt, die einen reibungslosen Arbeitsablauf und eine effiziente Ressourcennutzung erschwerten. ### Vorgehen - Verschlankung des QC-Laborteams um 20 Prozent, konzentriert auf die nicht wertschöpfenden Tätigkeiten, die den Arbeitsablauf ausbremsten. - Eliminierung einer redundanten Managementebene, die Planung und Steuerung verlangsamte, ohne zur Entscheidung beizutragen. - Einführung täglich getakteter Kaizen-Meetings, damit Verbesserungen im Tagesrhythmus entstehen statt in Projektphasen. ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Transparente Finanzkennzahlen und bessere Prognosegenauigkeit https://theentourage.de/case-studies/finanzprognose-medtech ### Ausgangslage Intransparente Finanzkennzahlen und eine geringe Prognosegenauigkeit beeinträchtigten sowohl die strategische Entscheidungsfindung als auch die operative Effizienz. Es bestand deutlicher Bedarf an einer digitalen Transformation, um Finanzprozesse zu optimieren und die Verlässlichkeit der Prognosen zu verbessern. ### Vorgehen - Einführung von Echtzeit-ERP-Dashboards, die die zuvor intransparenten Finanzkennzahlen sichtbar machen. - Formulierung eines SIOP-basierten Planungsprozesses, der Vertrieb, Produktion und Finanzplanung auf denselben Zahlen arbeiten lässt. - Marktanalyse für xP&A-Werkzeuge samt Umsetzungs-Roadmap, damit die Werkzeugwahl der Prozessentscheidung folgt und nicht umgekehrt. ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] ## Transparenz und Steuerung im F&E-Projektportfolio https://theentourage.de/case-studies/projektportfolio-transparenz-fue-pharma ### Ausgangslage Unzureichende Projektmanagement-Praktiken und ein Mangel an Transparenz erschwerten Entscheidungsfindung und Ressourcenzuteilung im F&E-Portfolio. Der fehlende Überblick beeinträchtigte die Fähigkeit, zu innovieren und neue Produkte effizient auf den Markt zu bringen. ### Vorgehen - Identifikation der Engpässe im Projektportfolio, weil ohne Überblick nicht erkennbar war, wo Ressourcen fehlten. - Bewertung des Ressourcenbedarfs über die Projekte hinweg - Entwicklung bereichsübergreifender Steuerungsstrategien gemeinsam mit den Bereichen, weil eine von außen gesetzte Priorisierung im F&E-Portfolio nicht trägt. ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] ## Turnaround-Management für Produktionsstabilität und Qualitätsoptimierung in regulierten Produktionsprozessen https://theentourage.de/case-studies/turnaround-management-life-sciences ### Ausgangslage Eine fehlgeschlagene Reinigungsvalidierung führte zu einem Produktionsstopp und damit zu Verzögerungen im laufenden Betrieb. Gleichzeitig erhöhten geringe Kapazität und zahlreiche Qualitätsabweichungen das Risiko, und ein komplexes Qualitätsmanagement erschwerte die Prozesseffizienz. ### Vorgehen - Priorisierung und Neugestaltung des Freigabeprozesses zur Steigerung der Prozesseffizienz - Koordination zur Optimierung der Qualitätskontrolle zur Reduzierung von Abweichungen - Orchestrierung der Supply-Planning-Updates, damit der Wiederanlauf nach dem Produktionsstopp auf verlässlichen Planungsdaten aufsetzt. - Strategische Entwicklung einer Abteilung für Life Cycle Management ### Ergebnis - [object Object] - [object Object] - [object Object] --- # Entourage Life Sciences Consulting (EN) > Full-text index for AI systems. Short version with link list: /llms.txt 15+ Years of industry experience in regulated markets · 500+ Projects successfully completed · 100% Focus on life sciences · 4 Offices: Munich, Basel, Milan, Boston # Services ## Software as a Medical Device https://theentourage.de/en/expertise/software-development-samd Last updated: 2026-06-13 ### Question How do you bring your medical software to market as Software as a Medical Device in a regulatory-compliant way and without approval loops? ### Answer We support Software as a Medical Device from classification through development to IEC 62304 to conformity assessment under MDR or FDA submission. Fixing the software safety classification too late leaves the lifecycle documentation missing for exactly that class, and it can hardly be reconstructed afterwards. ### Context What makes software a medical device and which requirements follow from that? Software is a medical device as soon as it fulfills a medical purpose in its own right, that is, when it does not merely store or transmit data but contributes to diagnosis, therapy or decision support. From that point on, the same general requirements apply as for physical products, complemented by software-specific standards. - Classification: Under the MDR (EU) 2017/745, Rule 11 in Annex VIII classifies standalone medical software according to the severity of the supported decision; most SaMD therefore land above self-certification and require a notified body. Diagnostics-related software may instead fall under the IVDR (EU) 2017/746, whose classification rules in Annex VIII determine the risk classes A to D. - Software safety classification to IEC 62304: Class A, B or C determines the scope of the required lifecycle activities and documentation. It is derived from the risk assessment and cannot be corrected downward after the fact without altering the risk analysis. - Risk management to ISO 14971 as the connecting bracket: The software-related hazards must feed into the same risk management file from which the classification and verification depth derive. Maintaining software risks separately from the product risk creates gaps. - Usability to IEC 62366-1: Use errors are a central source of hazards in software; the usability file must document the safety-critical user steps and their validation. - Cybersecurity across the lifecycle: For connected software, notified bodies and the FDA expect a documented secure development lifecycle including an SBOM, vulnerability management and an update strategy that extends beyond the market phase. ### Standards and regulations - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) - IEC 62304 (software lifecycle for medical device software) - ISO 14971 (risk management) - IEC 62366-1 (usability engineering) - ISO 13485:2016 (QM system) - IEC 81001-5-1 (cybersecurity in the software lifecycle) - ISO/IEC 27001 (information security management system) ### Frequently asked questions - When does software qualify as a medical device? As soon as software has a medical purpose in its own right, such as diagnosis, therapy, monitoring or decision support, it falls under the MDR (EU) 2017/745 or, where it performs diagnostics-related evaluation of samples, under the IVDR (EU) 2017/746. Software that merely stores, archives or transmits data unchanged is generally not a medical device. - What does IEC 62304 govern and why is the safety class so important? IEC 62304 defines the processes for the entire software lifecycle of medical device software. The software safety class A, B or C is derived from the potential for harm and determines how extensively the architecture, detailed design and verification must be documented. It is therefore the driver of the documentation effort. - How are IEC 62304, ISO 14971 and IEC 62366-1 interrelated? ISO 14971 provides the risk management from which the software safety class to IEC 62304 and the safety-critical user steps are derived. IEC 62366-1 covers usability, since use errors are a central source of hazards in software. The three standards must reference the same risk management file, otherwise inconsistencies arise. - Which requirements apply to the cybersecurity of SaMD? For connected software, notified bodies and the FDA expect a secure development lifecycle as described by IEC 81001-5-1, together with a software bill of materials, vulnerability management and an update strategy that holds beyond the market launch. The cybersecurity evidence is part of the technical documentation. - How are AI- and ML-based functions regulated? Software with AI or machine learning components is classified via the same intended purpose and developed to IEC 62304. In addition, a framework for data management, model versioning and change control is needed: model changes after approval must be assessed against the approved intended purpose in order to identify a significant change early. ## Clinical Evaluation https://theentourage.de/en/expertise/klinische-bewertung-mdr-meddev Last updated: 2026-06-13 ### Question Which clinical data are genuinely sufficient for your MDR class so that the Clinical Evaluation Report passes the notified body review? ### Answer We prepare the clinical evaluation and the Clinical Evaluation Report (CER) under Art. 61 MDR, along the five-stage cycle of MEDDEV 2.7/1 Rev. 4. Findings most often trace back to an equivalence rationale that does not hold without access to the comparator's technical documentation. ### Context What does the MDR require of the clinical evaluation? Under Regulation (EU) 2017/745 (MDR), the requirements for the demonstration of equivalence and for literature appraisal have tightened considerably compared with the MDD 93/42/EEC. - Data acceptability: Which clinical data (own investigations, literature, post-market data) the notified body accepts for the given risk profile depends on the device class under MDR and must be justified in advance in the Clinical Evaluation Plan. - Equivalence: Under Art. 61 and Annex XIV of the MDR, the equivalence route requires demonstration of clinical, technical, and biological comparability and, as a rule, presupposes access to the technical documentation of the comparator device, a hurdle that did not exist in this form under the MDD. - Literature methodology: The systematic literature search must follow a documented database and search strategy so that selection bias is ruled out and the level of evidence can be appraised in a traceable manner. - Interfaces: Under Annex XIV of the MDR, the CER must be integrated with the PMS plan under Art. 83–86 and with Post-Market Clinical Follow-up (PMCF); a missing feedback loop leads to findings in the surveillance audit. ### Standards and regulations - Regulation (EU) 2017/745 (MDR) - MDR Art. 61 (Clinical Evaluation) - MDR Annex XIV (Clinical Evaluation & PMCF) - MDR Art. 83-86 (Post-Market Surveillance) - MEDDEV 2.7/1 Rev. 4 (Clinical Evaluation) - MDCG 2020-13 (Clinical Evaluation Assessment Report Template) - MDD 93/42/EEC (predecessor directive) ### Frequently asked questions - What is the difference between the CEP and the CER? Under Annex XIV of the MDR (EU) 2017/745, the Clinical Evaluation Plan (CEP) defines, in advance, the methodology, scope, and acceptance criteria for safety and performance. The Clinical Evaluation Report (CER) is the final report that summarizes the results of the literature search and data analysis against these criteria. - Which clinical data count toward the CER? Under Art. 61 and Annex XIV of the MDR, own preclinical and clinical investigations, systematically searched literature data on equivalent devices, and post-market data from PMS and PMCF may be used. The methodological quality of each data source must be documented through a level-of-evidence appraisal. - How often must the CER be updated? Annex XIV of the MDR requires continuous updating with new PMS and PMCF data. For implants and Class III devices, updating is required at least annually; for lower classes it is performed on a risk-based and event-driven basis whenever substantial new data become available. - When is an own clinical investigation required? Under Art. 61 of the MDR, an own clinical investigation generally becomes necessary when no suitable equivalent device exists or when the literature data show gaps against the required safety and performance objectives. For implantable and Class III devices, own clinical investigations are required as a matter of principle. - What is the SSCP needed for? Under the MDR, the Summary of Safety and Clinical Performance (SSCP) must be prepared for implantable devices and Class III devices. It summarizes the key safety and performance data from the CER in a form accessible to users and patients and is published in EUDAMED. - How does the CER relate to PMS and PMCF? The CER provides the acceptance criteria and the outstanding evidence needs that are closed through Post-Market Clinical Follow-up (PMCF). The PMS data collected in the market under Art. 83–86 of the MDR feed back into the updating of the CER; MDCG 2020-13 describes how the notified body assesses this integration. ## Design Controls https://theentourage.de/en/expertise/design-controls Last updated: 2026-08-02 ### Question How do MedTech manufacturers use design controls to build product conformity in from the start, rather than demonstrating it at the end of development? ### Answer We set up Design Controls per ISO 13485:2016 Section 7.3 and 21 CFR Part 820, from user needs to design transfer. Reconstructing traceability from requirement to evidence shortly before approval builds the Design History File backwards instead of leading it. ### Context Which design controls challenges arise in MedTech development? Design controls per ISO 13485:2016 Section 7.3, binding in the US since February 2, 2026 through 21 CFR Part 820 (QMSR), are not a documentary reconstruction at the end of development, they are a process governance tool. In practice they are often the structural weak point where development projects stall before submission. - Requirements are not captured completely or are not traceable to verification. Without end-to-end traceability from user needs through design inputs to evidence, it is not possible under ISO 13485:2016 Section 7.3 to demonstrate that every requirement has been verified. - The Design History File is incomplete, inconsistent, or not maintained in an audit-ready manner. Under ISO 13485:2016 Section 7.3.10, and therefore also under 21 CFR Part 820 (QMSR), the design and development file must be complete at the time of an inspection: development decisions, design changes, reviews, and verification and validation records. - Design reviews are held pro forma, without any real function in defect prevention. A review at a defined milestone is a decision gate under ISO 13485:2016 Section 7.3, not a meeting documented after the fact. - Design transfer into production takes place without complete qualification documentation. Manufacturing specifications, process qualification, and release must evidence the transition from development into series production, otherwise a gap opens up between the verified design and the manufactured product. ### Standards and regulations - ISO 13485:2016 Section 7.3 (Design and development of medical devices / design controls) - FDA 21 CFR Part 820 (Quality Management System Regulation, QMSR, in effect since February 2, 2026; incorporates ISO 13485:2016 by reference) - ISO 13485:2016 Section 7.3.10 (design and development files; the QMSR no longer uses the term Design History File) - EU 2017/745 (MDR) - IEC 62366-1:2015 (Usability engineering) - ISO 14971 (Application of risk management to medical devices) ### Frequently asked questions - What are design controls and why are they mandatory for MedTech? Design controls are a structured system for governing and documenting the development of medical devices. ISO 13485:2016 Section 7.3 requires them; in the US the same requirement has applied since February 2, 2026 through the QMSR (21 CFR Part 820), which incorporates ISO 13485:2016 by reference. The goal is to demonstrate that the finished product meets all requirements, from the user needs through verification. - What is the difference between design verification and design validation? Verification checks whether the design meets the design inputs (did we develop the product right). Validation checks whether the final product meets the user needs (did we develop the right product). Both are mandatory under ISO 13485:2016 Section 7.3 and therefore also under 21 CFR Part 820 (QMSR). - What is a Design History File and when must it be available? The Design History File is the complete development archive of a medical device: design decisions, requirements, reviews, design changes, and verification and validation results. The QMSR (21 CFR Part 820) no longer uses the term; what is required since February 2, 2026 is the design and development file per ISO 13485:2016 Section 7.3.10, which covers the same content and must be complete at the time of a regulatory inspection. - When should design controls start in development? At the start of development, not just before submission. Design controls per ISO 13485:2016 Section 7.3 are a process governance tool; the earlier traceability from user needs through verification is built, the less rework arises in later phases. - How do design controls relate to risk management? Risk management per ISO 14971 is integrated with the design controls: identified risks feed back into design inputs and verification evidence. If both are managed in parallel rather than linked, there is no evidence that risk-mitigating measures have been implemented in the design and verified. - Do design controls also apply under the MDR? Yes. The Medical Device Regulation (EU) 2017/745 requires a quality management system that governs development; in practice this is implemented through ISO 13485:2016 Section 7.3. The development documentation feeds into the technical documentation under the MDR. ## Usability Engineering https://theentourage.de/en/expertise/usability-engineering Last updated: 2026-06-13 ### Question How do you demonstrate the usability of your medical device under IEC 62366-1 in an audit-ready way for the notified body? ### Answer We build Usability Engineering to IEC 62366-1 into development: use specification, hazard-related use scenarios, formative evaluation and summative validation in an auditable Usability Engineering File. Not deriving the hazard-related use scenarios from risk management under ISO 14971 validates the wrong tasks in the summative study. ### Context What requirements does IEC 62366-1 place on manufacturers? IEC 62366-1:2015 does not call for a one-off usability test at the end, but for an end-to-end process that systematically addresses use errors as a source of hazard. - Usability is bolted on only toward the end of the project instead of being integrated into development from the outset. IEC 62366-1 assumes that the use specification and the hazard-related use scenarios drive the design rather than confirming it after the fact. - The hazard-related use scenarios are not derived from risk management under ISO 14971. The two standards interlock: use errors are a hazard source within the risk analysis, and it is precisely these critical scenarios that define the scope of the summative validation. - The summative evaluation is methodologically weak in its design and yields no robust data on use errors. Without representative user groups, a realistic use environment and pre-defined acceptance criteria, the validation is not meaningful. - The usability results are not linked to the instructions for use (IFU) and the technical documentation under MDR (EU 2017/745) or IVDR (EU 2017/746). Risk mitigation through information for safety must be evidenced where the notified body looks for it. ### Standards and regulations - IEC 62366-1:2015 (application of usability engineering to medical devices) - ISO 14971 (application of risk management to medical devices) - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) - IEC 62304 (software life cycle processes, where software is involved) ### Frequently asked questions - What is usability engineering under IEC 62366-1? IEC 62366-1:2015 defines a structured process for minimizing risks arising from use errors. At its core is the analysis of possible use errors and the assessment of whether the design safely prevents or mitigates them, evidenced by formative evaluation during development and summative validation of the final design. - What is the difference between formative and summative evaluation? Formative evaluations are iterative tests in the early development phases that surface usability problems so the design can be improved. The summative evaluation is the final validation study with representative users that, under IEC 62366-1, confirms the safety and usability of the final design against pre-defined acceptance criteria. - How are IEC 62366-1 and ISO 14971 connected? Use errors are a hazard source within risk management under ISO 14971; IEC 62366-1 is the specialized process for addressing them. The standards interlock: usability findings feed into the risk analysis, and the risk assessment defines the hazard-related use scenarios that are validated in the summative study. - When is a summative study with lay users required? When the device is used by patients or other lay users and there are serious risks from use errors. The decision follows from the analysis of the hazard-related use scenarios under IEC 62366-1 in conjunction with the risk assessment under ISO 14971. For devices intended solely for professional users, the user groups are selected accordingly. - Does usability engineering also apply to in vitro diagnostics? Yes. IVDs under the IVDR (EU 2017/746) must also demonstrate usability, particularly for self-testing devices and near-patient diagnostics. IEC 62366-1 is the applicable process for this; the usability engineering file is incorporated into the technical documentation under the IVDR. - How is usability handled for software as a medical device? Where software is involved, the usability engineering process to IEC 62366-1 runs in parallel with the software life cycle under IEC 62304. User interfaces are treated there as part of the user interface; the hazard-related use scenarios remain linked to risk management under ISO 14971. ## CMC Strategy https://theentourage.de/en/expertise/cmc-strategie Last updated: 2026-06-13 ### Question How do pharma and biotech companies build a CMC strategy that accelerates marketing authorisation rather than slowing it down? ### Answer We support the entire CMC lifecycle: CMC strategy, CTD Module 3, agency communication and post-approval variations, aligned with ICH Q8, Q9 and Q10. Formulation, process and supplier selection are regulatory decisions: treating them as such early avoids the costly changes in a running program. ### Context Which CMC challenges arise during the authorization process? Chemistry, Manufacturing and Controls (CMC) covers the pharmaceutical and technical aspects of a medicinal product: characterization of the active substance and finished product, manufacturing process, quality control, specifications and stability. These data form CTD Module 3 of the marketing authorisation dossiers. - Incomplete or poorly structured CMC documentation in CTD Module 3 triggers questions from the agency and delays the assessment. - Changes to formulation, manufacturing process, specifications or suppliers after authorization require variations under the Variations Regulation (EC) No 1234/2008 and must be planned rather than handled reactively. - Scale-up from laboratory to production scale without regulatory support creates compliance risks, because the validated process differs from the one submitted. - CMC requirements of EMA and FDA as well as the ICH guidelines Q8 to Q10 must be met in parallel, as expectations regarding data depth and justification diverge. ### Standards and regulations - ICH Q8 (Pharmaceutical Development) - ICH Q9 (Quality Risk Management) - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) - CTD Module 3 (Quality / Common Technical Document) - Regulation (EC) No 1234/2008 (Variations Regulation) ### Frequently asked questions - What is CMC in drug development? Chemistry, Manufacturing and Controls (CMC) covers all pharmaceutical and technical aspects of a medicinal product: characterization of the active substance and finished product, manufacturing process, quality control, specifications and stability. These data form CTD Module 3 of the marketing authorisation dossiers. - When should CMC planning start in development? As early as possible, ideally in parallel with preclinical development. CMC decisions on formulation, process and excipients have long-term regulatory consequences; late changes are costly and can delay clinical programs. - What do ICH Q8, Q9 and Q10 mean for CMC? ICH Q8 (Pharmaceutical Development), Q9 (Quality Risk Management) and Q10 (Pharmaceutical Quality System) form the Quality by Design framework. They call for a scientifically justified development approach rather than a pure test-and-fail strategy. - What is a CMC variation and which types are there? Variations are changes to an existing marketing authorisation. Under the Variations Regulation (EC) No 1234/2008, European variations are classified as Type IA (notification), Type IB (notification with a waiting period) and Type II (approval required). CMC variations such as manufacturer changes or process adjustments frequently fall under Type II. - Do CMC dossiers have to be identical for EMA and FDA? No. Both rely on the CTD format and the ICH guidelines Q8 to Q10, but they expect partly different data depth and justifications. A shared core dossier is sensible, while regional adaptations are regularly required. ## CRO Support https://theentourage.de/en/expertise/cro-support Last updated: 2026-08-02 ### Question How do you select the right CRO for your clinical trial and manage it so that sponsor responsibility is preserved? ### Answer We support sponsors in the selection and oversight of Contract Research Organizations, from the request for proposal through contract design to study close-out. Under ICH E6 the sponsor delegates tasks to the CRO, not its responsibility: without documented tracking a deviation surfaces only in an inspection finding. ### Context What does engaging a CRO mean for the sponsor's responsibility? A CRO takes on operational tasks of a clinical trial: study management, monitoring, data management, regulatory submissions. Under ICH E6(R3) Good Clinical Practice, however, the sponsor remains responsible for the quality and integrity of the trial data, even when it delegates tasks. - Delegation is not a transfer of responsibility: under ICH E6(R3), delegated tasks must be specified in writing, and the sponsor must oversee the delegated activities. Which task lies with the CRO and which remains with the sponsor belongs in a documented responsibility matrix. - Selection on price rather than suitability: if the CRO is chosen primarily on bid price instead of indication experience, geographic reach and phase expertise, the project incurs corrective management costs that erode the price advantage. - Missing sponsor oversight: ICH E6(R3) requires the sponsor to perform risk-based quality oversight of the outsourced activities. Without defined performance indicators and documented escalation paths, this oversight cannot be evidenced in an inspection. - Data under applicable records requirements: where the CRO's electronic trial data and systems are processed, the requirements of 21 CFR Part 11 apply in FDA-regulated trials. Responsibility and evidence for this remain with the sponsor. - Scope of the regulation: clinical trials of medicinal products in the EU are governed by the Clinical Trials Regulation (EU) No 536/2014, US trials by 21 CFR Part 312. The CRO scope and the oversight requirements differ depending on the applicable framework. ### Standards and regulations - ICH E6(R3) Good Clinical Practice (EMA/CHMP/ICH/135/1995) - Regulation (EU) No 536/2014 (Clinical Trials Regulation, CTR) - 21 CFR Part 312 (Investigational New Drug Application) - 21 CFR Part 11 (Electronic Records and Electronic Signatures) ### Frequently asked questions - Does the sponsor remain responsible when it engages a CRO? Yes. Under ICH E6(R3) Good Clinical Practice, the sponsor may delegate tasks to a CRO but retains responsibility for the quality and integrity of the trial data and for GCP compliance. Delegated tasks must be specified in writing, and the sponsor must oversee the outsourced activities. - What is sponsor oversight and why does it matter from a regulatory standpoint? Sponsor oversight is the active, risk-based monitoring of the activities delegated to the CRO. ICH E6(R3) requires the sponsor to maintain quality oversight throughout the trial. In practice this means: defined performance indicators, documented review meetings, an issue log and traceable escalation paths. Where this evidence is missing, it becomes finding material in a GCP inspection. - How do you select the right CRO? The decisive factors are experience in the indication, geographic reach, expertise in the relevant trial phase, available capacity and value for money. A structured RFP process with a capabilities assessment makes the comparison traceable and prevents a purely price-driven decision, which under ICH E6(R3) can increase the oversight burden. - Can CRO contracts be renegotiated? Yes. Renegotiations are possible and often warranted when the scope has changed, milestones have been missed or performance problems arise. We support the preparation and conduct of CRO contract negotiations, including the adjusted scope and responsibility definition. - Does CRO support apply only to medicinal product trials? No. Clinical trials of medicinal products in the EU are governed by the Clinical Trials Regulation (EU) No 536/2014 and US trials by 21 CFR Part 312; ICH E6(R3) applies as the GCP basis across both frameworks. Clinical investigations and performance studies in the MedTech and IVD environment also use CROs, to which the same oversight logic applies. ## Biocompatibility Studies https://theentourage.de/en/expertise/biocompatibility-studies Last updated: 2026-06-13 ### Question How do medical device manufacturers reliably demonstrate the biological safety of their products in accordance with ISO 10993? ### Answer We support Biocompatibility Studies from risk assessment through the Biological Evaluation Plan per ISO 10993-1:2018 to the Biological Evaluation Report. A testing strategy without prior chemical characterization per ISO 10993-18 gets expensive: studies have to be repeated because the material data do not hold up. ### Context Which biocompatibility requirements arise in MedTech development? ISO 10993 is the series of standards for the biological evaluation of medical devices. ISO 10993-1:2018 shifted the evaluation approach: away from a fixed catalog of tests and toward a risk-based evaluation within the risk management process per ISO 14971, in which material and literature data as well as chemical characterization rank on equal footing with biological tests. - ISO 10993-1:2018 requires a documented risk assessment across all relevant biological endpoints before tests are selected. The nature and duration of body contact determine which endpoints need to be addressed in the first place. - Chemical characterization per ISO 10993-18 is too rarely used as the first step, even though it underpins the toxicological risk assessment and can replace or justify biological tests in a targeted way. - Biocompatibility evaluations are often based on an older edition of the standards and do not reflect the evaluation logic of ISO 10993-1:2018; older reports do not address all endpoints required by the nature and duration of contact. - Changes to materials, cleaning, sterilization, or suppliers trigger a new risk assessment; without a link to change control, the gap only surfaces during the review of the technical documentation. - MDR (EU) 2017/745 Annex I requires demonstration of biological safety as part of the General Safety and Performance Requirements. The Biological Evaluation Report must be integrated into the technical documentation. ### Standards and regulations - ISO 10993-1:2018 (evaluation and testing of medical devices within a risk management process) - ISO 10993-18 (chemical characterization of materials) - ISO 14971 (application of risk management to medical devices) - EU 2017/745 (MDR) - MDR Annex I (General Safety and Performance Requirements, GSPR) - EU 2017/746 (IVDR) ### Frequently asked questions - What is ISO 10993 and why is it relevant for medical device manufacturers? ISO 10993 is the series of standards for the biological evaluation of medical devices. ISO 10993-1:2018 defines the framework in which biological risks of materials are identified within the risk management process per ISO 14971 and addressed through data, chemical characterization, or testing. MDR (EU) 2017/745 Annex I requires demonstration of biological safety as part of the General Safety and Performance Requirements. - Must animal studies always be conducted for biocompatibility? No. ISO 10993-1:2018 follows a risk-based approach and gives weight to existing material and literature data as well as chemical characterization per ISO 10993-18. In-vivo studies are not the starting point; they are used only for endpoints that cannot be reliably addressed any other way. Thorough characterization can replace or justify biological tests in a targeted manner. - How do ISO 10993-1 and ISO 10993-18 differ? ISO 10993-1:2018 is the overarching standard that sets the evaluation framework and the biological endpoints to be considered. ISO 10993-18 describes the chemical characterization of materials and provides the data basis for the toxicological risk assessment. Chemical characterization is therefore a key means of justifying or reducing biological testing. - When does a biocompatibility evaluation need to be updated? When there are significant changes to the material, the manufacturing process, cleaning, or sterilization, when contact conditions such as the nature or duration of contact change, and when new relevant safety data become available. ISO 10993-1:2018 embeds the evaluation in risk management per ISO 14971; changes trigger a renewed risk assessment whose outcome is carried forward in the Biological Evaluation Report. - Does the biocompatibility evaluation also apply to in-vitro diagnostics? In-vitro diagnostics are governed by IVDR (EU) 2017/746. A biocompatibility evaluation per ISO 10993 is relevant wherever device components come into body contact, for example in sample collection components. Here too, the nature of contact is decisive, as it determines which biological endpoints must be considered. ## Clinical & Medical Affairs https://theentourage.de/en/expertise/clinical-affairs Last updated: 2026-06-13 ### Question What does clinical and medical affairs consulting deliver so that your clinical evidence supports the regulatory requirements of your target markets? ### Answer We align Clinical & Medical Affairs around regulatory endpoints: clinical strategy, evidence planning, clinical evaluation and interaction with authorities for pharma, biotech, MedTech and IVD. A sponsor that does not plan clinical data from the outset for the clinical evaluation and the post-market reports produces results that need regulatory rework. ### Context Which challenges arise in Clinical & Medical Affairs management? Clinical Affairs connects the scientific planning of clinical activities with the regulatory requirements of the target markets. The function rarely breaks down over a single document, but rather at the transitions between strategy, evidence and market access. - The clinical strategy is not aligned with the regulatory endpoints of the target markets. What the MDR requires via Annex XIV, what the FDA requires via the 510(k) or BLA pathway and what the EMA requires all differ, and the study design and endpoints have to cover these requirements from the outset. - CRO management ties up internal resources without clear accountability for deliverables. Without defined interfaces and acceptance criteria, technical oversight shifts back into the company while responsibility sits with the service provider. - Clinical data is not systematically carried over into the clinical evaluation and the post-market reports. Data that cannot be planned from the start for the clinical evaluation per MDR Annex XIV and for PMCF has to be reworked from a regulatory perspective. - Clinical functions are understaffed during launch phases and after clinical milestones. Vacancies in Clinical and Medical Affairs roles hit programs precisely when analysis, evaluation and interaction with authorities are due in parallel. ### Standards and regulations - Regulation (EU) 2017/745 (MDR) - MDR Annex XIV (Clinical Evaluation & PMCF) - MEDDEV 2.7/1 Rev. 4 (Clinical Evaluation) - Regulation (EU) 2017/746 (IVDR) - FDA 510(k) (Premarket Notification, 21 CFR 807 Subpart E) - FDA BLA (Biologics License Application) ### Frequently asked questions - What is the difference between Clinical Affairs and Clinical Operations? Clinical Affairs is strategic: clinical strategy, evidence planning, interaction with authorities and the clinical evaluation per MDR Annex XIV. Clinical Operations is operational: study management, site management, monitoring and data management. Both functions are closely interlinked, but separated in scope and accountability. - What is a clinical evaluation under MDR? The clinical evaluation per MDR Annex XIV is the systematic analysis and assessment of clinical data to evaluate the safety and performance of a medical device, methodologically supported by MEDDEV 2.7/1 Rev. 4. It is part of the technical documentation and has to be updated regularly. - When does a MedTech device need its own clinical data? For Class IIb and Class III devices, clinical evidence from own studies or robust equivalence claims is regularly mandatory. For devices in lower classes, literature data may be sufficient, but it has to be evaluated in a device-specific and methodologically sound manner per MDR Annex XIV. - Can you also take on Medical Scientific Liaison tasks? Yes. Our specialists are deployed as Medical Scientific Liaisons and Medical Advisors on a temporary basis, for scientific communication with key opinion leaders and medical advisory work within the scope of Clinical & Medical Affairs. - How do the evidence requirements differ between the EU and the FDA? In the EU, the MDR requires a clinical evaluation via Annex XIV; for in vitro diagnostics the IVDR (EU) 2017/746 applies instead, with a performance evaluation. In the US, the access pathway determines the evidence: the 510(k) pathway relies on substantial equivalence, the BLA on own clinical study data. The clinical strategy has to address these pathways in parallel. ## Clinical Monitoring https://theentourage.de/en/expertise/clinical-monitoring Last updated: 2026-08-02 ### Question How do sponsors safeguard the data quality and GCP compliance of their clinical trial through effective clinical monitoring? ### Answer We run Clinical Monitoring and CRA support under ICH E6: source data verification, protocol adherence, informed consent review and escalation of deviations. Without a documented risk assessment, reduced monitoring looks in an inspection like a failure to oversee the trial, not like an efficient approach. ### Context What monitoring risks arise in clinical trials? Inadequate clinical monitoring is one of the most common causes of findings in GCP inspections. Under ICH E6, responsibility for oversight remains with the sponsor, even when tasks are delegated to a CRO or to individual CRAs. - Protocol deviations accumulate undetected when monitoring visits are too infrequent or carried out without risk-based prioritization. A monitoring plan with no link to the critical data points of the trial fails to achieve the purpose of oversight under ICH E6(R3). - Informed consent documentation is incomplete or not compliant. Under ICH E6, the protection of trial participants and the usability of the data depend directly on consent that has been properly obtained and documented. - Source data verification is incomplete, or the case report forms diverge from the source data. If entries cannot be substantiated against the source documents, the data integrity of the trial cannot be demonstrated. - Reduced monitoring is introduced without documenting the underlying risk analysis. Risk-based monitoring is permitted under ICH E6(R3), but only on the basis of a traceable, documented risk assessment. Without it, it looks like a failure to oversee the trial. ### Standards and regulations - ICH E6(R3) (Good Clinical Practice) - EU 536/2014 (Clinical Trials Regulation, CTR) - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) - ISO 14155:2020 (Clinical investigation of medical devices) ### Frequently asked questions - What does a Clinical Research Associate (CRA) do? A CRA oversees the clinical investigational sites on behalf of the sponsor in line with ICH E6. Core tasks include reviewing the trial documents, source data verification, checking protocol adherence, training site staff and communicating with the site. The CRA is the link between sponsor and site and documents oversight in monitoring visit reports. - What is risk-based monitoring? Risk-based monitoring under ICH E6(R3) prioritizes oversight resources on the basis of a documented risk assessment: which data points are critical, which sites show anomalies. It combines on-site visits with remote monitoring and central data oversight. The prerequisite is a traceably documented risk analysis; without it, reduced monitoring cannot be substantiated. - How often should clinical investigational sites be visited? The frequency is trial- and risk-based and is defined in the monitoring plan in line with ICH E6. An initiation visit before enrollment of the first participant and a close-out visit are standard; the frequency in between depends on the recruitment volume and risk level of the respective site. A uniform frequency for all sites contradicts the risk-based approach. - How does clinical monitoring differ from clinical compliance? Clinical monitoring is the operational oversight at the sites, such as source data verification and checking protocol adherence. Clinical compliance is the overarching framework: ensuring that all regulatory requirements under ICH E6, EU 536/2014 or EU 2017/745 are met, across monitoring, audits, TMF management and safety reporting. - Do you also handle the monitoring of medical device and IVD trials? Yes. Clinical investigations of medical devices are governed by EU 2017/745 (MDR) and ISO 14155:2020, and performance studies for in vitro diagnostics by EU 2017/746 (IVDR). Monitoring follows the same fundamental principles as for drug trials, but the reports and focus are tailored to the respective type of investigation. - Can you also support international trials? Our CRAs work across Europe and have experience with international trial settings. Drug trials in the EU follow EU 536/2014; for trials outside the EU, we coordinate monitoring with local partners so that sponsor oversight under ICH E6 remains consistently documented. ## Clinical Project Management https://theentourage.de/en/expertise/clinical-project-management Last updated: 2026-08-02 ### Question How does clinical project management run trial leadership so that clinical trials stay on time, on budget and in GCP compliance? ### Answer We take operational ownership of clinical trials: milestone and budget control, site activation and recruitment, CRO coordination and the Trial Master File under ICH E6. Trials rarely go off the rails because the protocol is wrong, but because site activation sits on the critical path. ### Context Where does the operational leadership of clinical trials break down? Clinical trials rarely fail on design and usually fail on operational leadership: on handovers that never happen, on sites activated too late, and on a Trial Master File that is only filled in just before the inspection. - Weak milestone and budget management without defined escalation rules: delays only become visible once the critical path has already broken, not while corrective action is still inexpensive. - Site activation and recruitment are run sequentially rather than in parallel: long lead times for contracts, ethics approval, and initiation push back the recruitment start and jeopardize enrollment targets. - The Trial Master File is not maintained throughout the trial: essential documents under ICH E6 must be filed on an ongoing basis; an incomplete TMF is one of the most common causes of GCP findings during inspections. - A change in trial leadership without a structured handover: when the position is vacant, context, open actions, and the status with authorities are lost, which directly affects data quality and the timeline. - CRO oversight without clear interfaces: responsibilities between sponsor and CRO are not delineated, so tasks fall through the cracks between the parties. ### Standards and regulations - ICH E6(R3) (Good Clinical Practice) - EU 536/2014 (Clinical Trials Regulation, CTR) - EU 2017/745 (MDR): clinical investigations of medical devices - ISO 14155:2020 (Clinical investigation of medical devices for human subjects) - 21 CFR Part 312 (FDA, Investigational New Drug) - 21 CFR Part 812 (FDA, Investigational Device Exemption) ### Frequently asked questions - What does a clinical project manager do? A clinical project manager holds full operational responsibility for a clinical trial: milestone and budget control, site and recruitment management, CRO coordination, management of the Trial Master File, and quality assurance in line with ICH E6. They are the central interface between sponsor, CRO, and investigator sites and ensure the sponsor's responsibilities are met in day-to-day operations. - When does it make sense to bring in an external clinical project manager? When there are capacity bottlenecks or a vacancy in the internal trial leadership, when launching a new clinical development program, or for international trials without sufficient internal resources. An external engagement bridges the gap with no break in the GCP documentation and avoids the delays that arise when the trial lead position is unfilled. - What is the Trial Master File and why is it critical? The Trial Master File is the collection of essential documents for a clinical trial. Under ICH E6 it must be maintained throughout the trial in a structured, current, and accessible way, both for sponsor audits and for inspections by authorities. An incomplete or retroactively populated TMF is one of the most common causes of GCP findings. - Does clinical project management also apply to trials involving medical devices? Yes. Clinical investigations of medical devices are governed by the Medical Device Regulation (EU) 2017/745 and ISO 14155:2020, while drug trials in the EU fall under the Clinical Trials Regulation (EU) No 536/2014 and ICH E6. The operational work of milestone control, site activation, oversight, and TMF follows the same logic in both worlds, within a different regulatory framework. - Do you also support Phase I trials? Yes. We support clinical trials across all phases: Phase I (first-in-human, PK/PD), Phase II and III, as well as post-market studies and non-interventional studies. For US trials, the FDA requirements under 21 CFR Part 312 for drugs and 21 CFR Part 812 for medical devices also need to be taken into account. ## Cybersecurity for Medical Devices https://theentourage.de/en/expertise/cybersecurity-embedded-systems Last updated: 2026-06-13 ### Question How do manufacturers demonstrate the cybersecurity of their medical devices reliably across the entire product lifecycle? ### Answer We build an end-to-end cybersecurity evidence base for connected medical devices: threat modeling, secure development lifecycle, SBOM and post-market vulnerability monitoring. The bottleneck is that the same threat analysis must feed risk management, technical documentation and the post-market system instead of standing alone. ### Context What cybersecurity requirements do the MDR and FDA place on manufacturers? Connected and software-based medical devices are an attack surface and a regulated product at the same time. The requirements are spread across several frameworks that demand the same evidence from different angles. - The MDR (EU 2017/745) does not address IT security separately: Annex I requires programmable electronic systems to be developed in line with the state of the art, including protection against unauthorized access. Cybersecurity is therefore part of the general safety and performance requirements, not an add-on document. - The MDCG 2019-16 guidance specifies how these GSPR are demonstrated to the notified body: threat analysis, security requirements, verification and a plan for the post-market phase belong in the technical documentation. - Cybersecurity and risk management to ISO 14971 have to be interlocked: security risks that can lead to patient harm feed into the product-related risk analysis. AAMI TIR57 describes the bridge between security and safety risk management. - For the US market, the FD&C Act Section 524B requires, among other things, a plan for handling post-market vulnerabilities and a software bill of materials (SBOM) for cyber devices. Since October 2023, the FDA has rejected a premarket submission lacking these elements as incomplete (Refuse to Accept). - The secure development lifecycle to IEC 81001-5-1 and the software lifecycle to IEC 62304 have to mesh, so that security activities attach to the software documentation that is required in any case instead of running in parallel. ### Standards and regulations - EU 2017/745 (MDR) - MDR Annex I (General Safety and Performance Requirements, GSPR) - EU 2017/746 (IVDR) - MDCG 2019-16 (Guidance on Cybersecurity for medical devices) - IEC 81001-5-1 (security in the lifecycle of health software) - IEC 62304 (software lifecycle for medical devices) - IEC 62443 (security for industrial automation and control systems) - ISO 14971 (risk management) - AAMI TIR57 (Principles for medical device security, risk management) - FD&C Act Section 524B (Cyber Devices, USA) ### Frequently asked questions - Does the MDR explicitly require cybersecurity? The MDR (EU 2017/745) does not name cybersecurity as a separate chapter, but Annex I requires programmable electronic systems to be developed and manufactured in line with the state of the art, including protection against unauthorized access. Cybersecurity is therefore part of the general safety and performance requirements. The MDCG 2019-16 guidance specifies how this evidence is provided to the notified body. - What is an SBOM and why is it mandatory? An SBOM (software bill of materials) is a complete inventory of all software components of a product, including open-source and third-party libraries. For the US market, the FD&C Act Section 524B requires an SBOM for cyber devices as part of the premarket submission; it is at the same time the basis for assessing whether your own product is affected once a vulnerability becomes known. - How are cybersecurity and risk management connected? Security risks that can lead to patient harm belong in the product-related risk analysis to ISO 14971. AAMI TIR57 describes the connection between security risk management and safety risk management to ISO 14971, so that the two do not run side by side in a contradictory way. - What distinguishes the FDA and MDR requirements? Both demand lifecycle-wide cybersecurity evidence but set the priorities differently. Through the FD&C Act Section 524B, the FDA explicitly requires, among other things, an SBOM and a plan for post-market vulnerabilities in the premarket submission for cyber devices. The MDR anchors cybersecurity through the GSPR in Annex I, specified by MDCG 2019-16. Anyone addressing both markets builds the evidence once so that it serves both sets of requirements. - Does this also apply to in vitro diagnostics? Yes. Software-based and connected in vitro diagnostics fall under the IVDR (EU 2017/746), whose general safety and performance requirements demand protection of programmable electronic systems in parallel with the MDR. The MDCG 2019-16 guidance expressly addresses medical devices and in vitro diagnostics. - Which standards help with implementation? IEC 81001-5-1 describes the security lifecycle for health software and can be interlocked with the software lifecycle to IEC 62304. For connected systems, the IEC 62443 series provides security concepts from industrial automation. AAMI TIR57 adds the link to risk management to ISO 14971. ## Feasibility Studies https://theentourage.de/en/expertise/feasibility-studies Last updated: 2026-06-13 ### Question What do feasibility studies deliver when the viability of a new product concept has to be settled before you invest in development? ### Answer We assess a product concept in Feasibility Studies for technical, regulatory and clinical feasibility, identify show-stoppers and deliver the basis for the go/no-go decision. If it emerges only after the first prototype that the concept is a higher class or a combination product, the requirement profile shifts retroactively. ### Context What determines the feasibility of a new product concept? A feasibility study clarifies, before actual development begins, whether a concept is technically viable, capable of regulatory approval and clinically demonstrable. - Regulatory classification first: whether a concept falls under the MDR (EU) 2017/745, the IVDR (EU) 2017/746 or pharmaceutical law under Directive 2001/83/EC, or touches several regimes as a combination product, determines the entire requirements and evidence profile and should be clarified before any design decision is made. - Key technical risks: materials, mechanics, electronics and software determine fundamental feasibility; for body-contacting medical devices, the biological evaluation under ISO 10993-1 belongs in the assessment early. - Clinical evidence requirements: which clinical evidence approval demands, and whether it must be provided through existing literature or through dedicated studies, decisively determines the time and resources the later development will require. - Risk-based assessment: the identification and prioritization of the key risks follows the logic of risk management under ISO 14971 and clarifies which uncertainties must be resolved before a development commitment. - Go/no-go criteria: without decision criteria defined in advance, the feasibility question gets answered optimistically in business plans instead of being measured against verifiable thresholds. ### Standards and regulations - Regulation (EU) 2017/745 (MDR) - Regulation (EU) 2017/746 (IVDR) - Directive 2001/83/EC (medicinal products for human use) - ISO 14971 (risk management for medical devices) - ISO 10993-1 (biological evaluation of medical devices) ### Frequently asked questions - When should a feasibility study be carried out? Before any significant development investment: for new product concepts, when extending existing product lines into new indications, for new materials or manufacturing technologies, and ahead of planned market entries into new regulatory environments under the MDR (EU) 2017/745 or the IVDR (EU) 2017/746. The earlier feasibility is clarified, the cheaper the consequences of a concept change. - What is the difference between a clinical feasibility study and a pivotal study? A clinical feasibility study (first-in-man) is exploratory in nature: it assesses fundamental feasibility, safety and first indications of effectiveness. A pivotal study is the confirmatory main study for approval, with defined statistical endpoints and a sufficient sample size, and provides the robust clinical evidence for the regulatory assessment. - What role does regulatory classification play in the feasibility assessment? It is the first lever. Whether a concept falls under the MDR (EU) 2017/745, the IVDR (EU) 2017/746 or pharmaceutical law under Directive 2001/83/EC determines classification, conformity assessment route and evidence obligations. This classification should be settled before technical and clinical aspects are assessed, because it frames their requirements. - Does Entourage also support investor pitches with feasibility data? Yes. Structured feasibility reports with a documented risk assessment and a regulatory roadmap are robust arguments in investor decisions. We prepare the basis for technical and regulatory due diligence on a fact-based footing, without making assumptions beyond the available evidence. ## Good Clinical Practice (GCP) https://theentourage.de/en/expertise/good-clinical-practice-gcp Last updated: 2026-08-02 ### Question How do you ensure GCP compliance across all sites and CROs in your clinical trial? ### Answer We support sponsors and sites in implementing Good Clinical Practice per ICH E6(R3): GCP training, compliance assessments of ongoing trials and preparation for regulatory inspections. Only when sponsor oversight, Trial Master File and training status converge continuously does a trial withstand an inspection, not just the audit day. ### Context Which GCP challenges arise in clinical trials? ICH E6(R3) (Good Clinical Practice) is the international standard for the design, conduct, recording and reporting of clinical trials. Adopted at Step 4 on 6 January 2025, it replaces R2 of 2016 and has applied in the EU since 23 July 2025. It requires a risk-proportionate quality approach, a documented quality management system and explicit sponsor oversight with CROs. - Newly engaged investigational sites or CROs implement the GCP requirements of ICH E6(R3) inadequately, without the sponsor being able to demonstrate its oversight obligation over these third parties without gaps. - Informed consent, source data verification and the trial master file are the recurring weak points in regulatory inspections. - GCP training status across the study team is inconsistent and not documented end to end, a direct compliance risk under ICH E6(R3). - Audit and inspection readiness is treated as an event rather than a continuous state maintained over the entire trial duration. ### Standards and regulations - ICH E6(R3) (Good Clinical Practice) ### Frequently asked questions - What does ICH E6 (GCP) govern? ICH E6 (Good Clinical Practice) defines international quality standards for the design, conduct, recording and reporting of clinical trials. The objectives are protection of trial participants and the credibility of trial data. ICH E6 is the basis for marketing authorisation applications to EMA and FDA. - What distinguishes ICH E6(R2) from ICH E6(R3)? ICH E6(R2) added risk-based monitoring, stronger requirements for the quality management system and explicit rules on sponsor oversight when engaging CROs to the original 2016 version. ICH E6(R3), adopted as a Step 4 guideline on 6 January 2025, is the applicable standard: restructured into overarching principles and annexes, with a consistently risk-proportionate quality approach that builds quality into the trial design (Quality by Design). It has applied in the EU since 23 July 2025; the FDA published it on 9 September 2025 without setting a formal enforcement date so far. - Who in the trial must be GCP-trained? Everyone involved in a clinical trial: investigators, study coordinators, CRAs, clinical project managers, data managers and the relevant parts of quality assurance. ICH E6(R3) requires that training be refreshed regularly and documented. - Which GCP requirements apply to informed consent? ICH E6(R3) requires full information of the participant, written form, documented voluntary consent before any trial-specific procedure and re-consenting upon substantial protocol amendments. Informed consent is part of the inspection-relevant documentation. - Which authorities do you prepare for in GCP inspections? We prepare for GCP inspections by EMA, BfArM, PEI and FDA. Preparation comprises TMF review, mock inspection and coaching of inspection-relevant staff, so that the trial withstands the requirements of ICH E6(R3) on inspection day. ## IVD Performance Studies https://theentourage.de/en/expertise/ivd-performance-studies Last updated: 2026-06-13 ### Question How do you plan and conduct IVD performance studies that support the clinical evidence required under the IVDR? ### Answer We plan and document IVD Performance Evaluation and studies under the IVDR (EU) 2017/746, from scientific validity through analytical to clinical performance. Sharpening analytical performance only after the clinical study has started leaves it running on a basis that can fall away. ### Context What performance evidence does the IVDR require? The In Vitro Diagnostic Regulation (EU) 2017/746 replaced the IVD Directive 98/79/EC and placed the clinical evidence for in vitro diagnostics on its own dedicated structure. The clinical evidence under Art. 56 rests on three pillars, each of which has to be demonstrated in its own right and brought together in the performance evaluation plan under Annex XIII. - Scientific validity: evidence that the measured analyte is associated with the clinical condition or physiological state. It is the foundation of every further performance claim under Art. 56 and Annex XIII. - Analytical performance: evidence that the IVD correctly detects or measures the analyte, including trueness, precision, analytical sensitivity and specificity, and measuring range in line with the requirements of Annex I and Annex XIII. - Clinical performance: evidence that the result correlates with the clinical condition, that is, diagnostic sensitivity and specificity, often through clinical performance studies that follow EN ISO 20916 when specimens from human subjects are used. - Classification of the device under the classification rules in Annex VIII (classes A to D): it determines the extent of the evidence required and whether a notified body has to be involved. - Interlocking with the technical documentation and the post-market performance follow-up under Annex XIII: under the IVDR, the performance evidence is not a one-off document but is updated throughout the lifecycle. ### Standards and regulations - EU 2017/746 (IVDR) - IVDR Annex I (General Safety and Performance Requirements, GSPR) - IVDR Annex VIII (classification rules, classes A-D) - IVDR Annex XIII (performance evaluation, performance studies & post-market performance follow-up) - IVDR Art. 56 (performance evaluation and clinical evidence) - IVDR Art. 29 (Summary of Safety and Performance, classes C and D) - ISO 13485:2016 (QM system) - ISO 14971:2019 (risk management) - EN ISO 20916 (clinical performance studies using specimens from human subjects) ### Frequently asked questions - What distinguishes IVD performance studies from clinical investigations for medical devices? In vitro diagnostics fall under the IVDR (EU 2017/746), not the MDR (EU 2017/745). The clinical evidence under Art. 56 rests on three pillars, namely scientific validity, analytical performance, and clinical performance, whereas the MDR structures the clinical evaluation differently. IVD performance studies address whether a test measures correctly and whether the result correlates with the clinical condition. - What types of performance studies does the IVDR require? The IVDR distinguishes along the three evidence pillars from Art. 56 and Annex XIII: evidence of scientific validity, analytical performance studies, and clinical performance studies. Which of these are required, and to what extent, depends on the class under Annex VIII and on the data already available. - When does EN ISO 20916 apply to my study? EN ISO 20916 describes good study practice for clinical performance studies that use specimens from human subjects. Where such specimens are collected or used, its requirements for study design, conduct, and documentation should be built into the performance evaluation plan under Annex XIII from the outset. - How is the sample size of a clinical performance study justified? The sample size follows from the study's target parameters, for example the precision sought for diagnostic sensitivity and specificity, and has to be justified statistically. A justification documented in the performance evaluation plan under Annex XIII is decisive, because the notified body assesses the reliability of the data on the basis of that justification. - Do all IVDs need a notified body for the performance evidence? That depends on the class under Annex VIII. For higher classes, a notified body has to be involved in the conformity assessment, which also reviews the performance evaluation under Annex XIII. For class C and D devices, a Summary of Safety and Performance under Art. 29 must additionally be prepared. - How do performance studies relate to the technical documentation? The study results are consolidated in the Performance Evaluation Report and integrated into the technical documentation. Every performance claim must be supported by concrete evidence from the studies; the post-market performance follow-up under Annex XIII keeps that evidence current after market launch. ## Medical Writing https://theentourage.de/en/expertise/medical-writing-services Last updated: 2026-06-13 ### Question How does medical writing produce the clinical documentation that pharma and biotech companies can file with regulatory authorities and in marketing authorisations? ### Answer Our Medical Writing produces Clinical Study Reports, study protocols, Investigator Brochures and periodic safety reports to the standards of ICH, EMA and FDA. A CSR can start only once the final biometrics outputs are available: scheduling that handover point early avoids the jam before submission deadlines. ### Context What challenges arise in clinical documentation? Clinical documents are time-critical and standard-bound. They depend on data from upstream functions and on submission deadlines that are non-negotiable. - Clinical Study Reports must reflect the structure and content set out in ICH E3; deviations from the guideline trigger queries from the authority and delay the marketing authorisation. - Investigator Brochures fall out of step with the current development and safety status; without regular updates in line with ICH E6, the investigator document diverges from the actual risk profile. - Study protocols drafted without medical writing expertise generate later protocol amendments and avoidable correction loops. - A lack of internal capacity creates bottlenecks at exactly the moment when several documents must be completed in parallel ahead of submission deadlines. ### Standards and regulations - ICH E3 (Structure and Content of Clinical Study Reports) - ICH E6 (Good Clinical Practice, GCP) - ICH E2C(R2) (Periodic Benefit-Risk Evaluation Report, PBRER) - ICH E2F (Development Safety Update Report, DSUR) - EMA submission standards - FDA submission standards (NDA, BLA) ### Frequently asked questions - What is a Clinical Study Report (CSR) under ICH E3? A CSR is the complete final report of a clinical study under the ICH E3 guideline, which specifies its structure and content. It documents design, methods, results and conclusions in standardized form and is a core component of marketing authorisation submissions such as the NDA, BLA and EMA marketing authorisation. - What does a medical writer write, and what does a technical writer write? Medical writing covers clinical documents: Clinical Study Report, Investigator Brochure, study protocol and periodic safety reports. Technical writing covers technical product documentation such as instructions for use, technical dossiers and SOPs. Both require regulatory expertise, but in different domains. - What distinguishes the PSUR from the PBRER under ICH E2C(R2)? The Periodic Benefit-Risk Evaluation Report (PBRER) under ICH E2C(R2) is the internationally harmonized format of the periodic safety report; in the EU it is submitted as the PSUR. It brings together field data, clinical study results and spontaneous reports into a coherent benefit-risk assessment. - What is a DSUR needed for? The Development Safety Update Report (DSUR) under ICH E2F is the annual safety report for ongoing clinical programs. It summarizes the safety data of an investigational product over the reporting period and complements the Investigator Brochure as the basis for the ongoing benefit-risk assessment during development. Across the ICH regions, the DSUR replaces the US IND Annual Report and the EU Annual Safety Report. - Does medical writing make sense for Investigator-Sponsored Trials as well? Yes. Results from Investigator-Sponsored Trials also need to be documented professionally if they are to be used for regulatory submissions or for publication in peer-reviewed journals. Clinical documentation aligned with ICH standards significantly increases the acceptance of this data. ## Performance Evaluation Plan & Report https://theentourage.de/en/expertise/performance-evaluation-plan-report Last updated: 2026-06-13 ### Question How do you create a Performance Evaluation Plan and Report that passes the notified body's IVDR review without deficiencies? ### Answer We prepare the Performance Evaluation Plan (PEP) and Performance Evaluation Report (PER) for in vitro diagnostics under IVDR (EU) 2017/746, Art. 56 and Annex XIII. The plan must precede data collection: otherwise the report evidences data never planned for the specific intended purpose. ### Context What does the IVDR require of the Performance Evaluation Plan and Report? The In Vitro Diagnostic Regulation (EU) 2017/746 replaced the IVD Directive 98/79/EC and has applied since 26 May 2022. Under Art. 56, performance evaluation is a continuous process that is steered through a documented plan and consolidated in a report. - Three-pillar evidence per Art. 56: scientific validity (the link between the analyte and the clinical condition), analytical performance (the measurement accuracy of the device) and clinical performance. If a pillar is missing or not tied to the intended purpose, the performance evaluation is incomplete. - The Performance Evaluation Plan must come before data collection. Annex XIII Part A requires a documented plan that defines the criteria, methods and evidence needs before data are collected and assessed in the report. - Linkage to the General Safety and Performance Requirements in Annex I: the report must show that the demonstrated performance covers the GSPR for the specific intended purpose. - Connection to post-market performance follow-up per Annex XIII Part B and post-market surveillance per Art. 75: the performance evaluation is not a final deliverable, but is updated across the entire lifecycle. ### Standards and regulations - Regulation (EU) 2017/746 (IVDR) - IVDR Art. 56 (performance evaluation and clinical evidence) - IVDR Annex XIII Part A (performance evaluation and performance studies) - IVDR Annex XIII Part B (post-market performance follow-up, PMPF) - IVDR Annex XIV (performance studies) - IVDR Annex I (General Safety and Performance Requirements, GSPR) - IVDR Art. 75 (post-market surveillance) - IVDR Art. 76 (vigilance) - EN ISO 14971 (risk management) ### Frequently asked questions - What is the difference between PEP/PER and CEP/CER? PEP and PER belong to the In Vitro Diagnostic Regulation (EU) 2017/746 and structure the performance evaluation per Art. 56 along scientific validity, analytical and clinical performance (Annex XIII). CEP and CER belong to the Medical Device Regulation (EU) 2017/745 for medical devices. The concepts are related, but the terminology, pillars and annex structure differ; directly reusing the templates is not permitted. - Which three pillars must the performance evaluation demonstrate under the IVDR? Per Art. 56 of the IVDR (EU) 2017/746, these are scientific validity (the link between the analyte and the clinical condition), analytical performance (how accurately the device measures the analyte) and clinical performance (the meaningfulness of the result for the intended purpose). All three are planned in the PEP and consolidated in the PER. - How often must PEP and PER be updated? Per Art. 56, performance evaluation is a continuous process across the entire lifecycle. The PER is updated from the data of the post-market performance follow-up per Annex XIII Part B and the post-market surveillance per Art. 75. The frequency depends on the risk class and the available data and is defined in the PEP; a fixed annual interval is not sufficient justification. - When is a performance study per Annex XIV required? If the available evidence does not cover the acceptance criteria defined in the PEP for one of the three pillars, a performance study per Annex XIV of the IVDR (EU) 2017/746 must be considered. The evidence gap analysis shows early whether your own clinical performance data must be collected before the PER is finalized. - Does this also apply to legacy products under the IVDR? Yes. Legacy products that were certified under the IVD Directive 98/79/EC also require a performance evaluation per Art. 56 and Annex XIII under the IVDR (EU) 2017/746. The scope depends on the risk class and the transitional regime; the three-pillar logic stays the same. ## Prototyping https://theentourage.de/en/expertise/prototyping Last updated: 2026-08-02 ### Question How do MedTech manufacturers accelerate product development through structured prototyping without breaching documentation obligations within the design controls process? ### Answer We plan Prototyping as a formal element of development under ISO 13485:2016 and integrate it into the design controls under 21 CFR Part 820. Defining the evaluation goal and acceptance criterion before the build and carrying the result into the Design History File avoids expensive changes after design freeze. ### Context What prototyping challenges arise in MedTech development? In many development teams, prototyping is an informal activity: prototypes are built, but the results do not feed in a structured way into the development process under ISO 13485:2016 and the design controls under 21 CFR Part 820 (QMSR). - Prototypes are built without a defined evaluation objective and without an acceptance criterion, so the result cannot be used as design evidence. Design and development under ISO 13485:2016 Section 7.3 requires verifiable inputs and outputs. - Prototyping results are not formally documented and do not feed into the Design History File under ISO 13485:2016 Section 7.3, so design decisions are later not traceably substantiated. - Too few iterations before design freeze lead to late design changes that are significantly more expensive and time-consuming once verification has been completed. - Prototypes for formative usability tests under IEC 62366-1 do not represent the final interaction design adequately, so the test results do not reliably predict actual usability. - Prototyping is not linked to the risk analysis under ISO 14971, so identified risks are not fed back into the next iteration. ### Standards and regulations - ISO 13485:2016 (QM system for medical devices, Section 7.3 Design and Development) - 21 CFR Part 820 (QMSR, incorporating ISO 13485:2016 Section 7.3; formerly § 820.30 Design Controls) - ISO 14971 (Risk management for medical devices) - IEC 62366-1 (Usability engineering for medical devices) - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) ### Frequently asked questions - Must a prototype be manufactured under GMP? Prototypes for pure design evaluations are not necessarily subject to GMP. Prototypes used in usability studies with participants or in clinical testing must meet defined safety requirements and be qualified accordingly. The requirements derive from the use context and the risk analysis under ISO 14971. - How are prototyping results documented in the Design History File? As evaluation reports, review records and design decision notes. Prototype versions should be uniquely identified, evaluation objectives and results recorded, and design decisions justified. This documentation forms part of the design and development file under ISO 13485:2016 Section 7.3, for which the term Design History File has become established. For the US market, the same requirement applies through 21 CFR Part 820, which has incorporated the standard by reference as the Quality Management System Regulation (QMSR) since February 2, 2026. - How are prototypes and usability tests connected? Formative usability tests under IEC 62366-1 use early prototypes for iterative usability improvements. For the findings to be robust, the prototypes must represent the final interaction design as closely as possible. The closer the prototype is to the series product, the better the test predicts actual usability. - When is the right time for design freeze? Design freeze should only take place once the prototype iterations have answered the open design questions against their acceptance criteria. A premature freeze shifts corrections into the post-verification phase, where design changes under ISO 13485:2016 Section 7.3 and 21 CFR Part 820 (QMSR) trigger renewed verification and, where applicable, a renewed risk assessment under ISO 14971. - Does structured prototyping also apply to IVDs? Yes. For in vitro diagnostics, the development requirements under ISO 13485:2016 and the risk management obligation under ISO 14971 apply analogously; the regulatory framework is the IVDR (EU) 2017/746 instead of the MDR (EU) 2017/745. Prototype phases, evaluation planning and documentation in the Design History File follow the same principles. ## Research & Development and Engineering https://theentourage.de/en/expertise/research-development-engineering Last updated: 2026-08-02 ### Question How do you run an R&D and engineering project so that regulatory compliance grows alongside it from the feasibility study through verification and validation, instead of being reconstructed at the end? ### Answer We support Research, Development and Engineering across the lifecycle: feasibility study, design controls under ISO 13485:2016, usability under IEC 62366-1 and software under IEC 62304. Linking requirements, risk management under ISO 14971 and evidence planning only shortly before approval means rebuilding traceability backwards. ### Context What requirements does regulated development place on R&D and engineering? Research, development and engineering in pharma, biotech, MedTech and IVD are not a free space for invention, but a process whose evidence must be generated from the outset. In practice, projects rarely get stuck on the technology, but on the missing integration of requirement, risk and evidence. - Design controls under ISO 13485:2016 Section 7.3, binding in the US through FDA 21 CFR Part 820 (QMSR), require end-to-end traceability from user needs through design inputs to the verification record, as well as a complete design and development file (formerly the Design History File) that is available as a coherent whole during inspection. - Software and usability are risk sources in their own right: the software lifecycle under IEC 62304 and the usability engineering process under IEC 62366-1:2015 feed inputs into risk management under ISO 14971, but do not replace it. - Biocompatibility is assessed under ISO 10993-1:2018 as part of risk management, not as an isolated material test; the chemical characterization under ISO 10993-18 governs which biological endpoints actually need to be tested at all. - For in vitro diagnostics, the evidence rests on the performance evaluation under EU 2017/746 with its three pillars of scientific validity, analytical performance and clinical performance, consolidated in the Performance Evaluation Report; clinical performance is often the largest evidence gap. ### Standards and regulations - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) - MDR Annex I (General Safety and Performance Requirements, GSPR) - ISO 13485:2016 Section 7.3 (Design and Development of Medical Devices / Design Controls) - FDA 21 CFR Part 820 (Quality Management System Regulation, QMSR, since 2 February 2026; incorporates ISO 13485:2016 by reference) - FDA 21 CFR Section 820.10 (Requirements for a quality management system, design and development scope by device class) - IEC 62366-1:2015 (Application of Usability Engineering to Medical Devices) - IEC 62304 (Software Lifecycle Processes for Medical Device Software) - ISO 14971 (Application of Risk Management to Medical Devices) - ISO 10993-1:2018 (Biological Evaluation of Medical Devices within a Risk Management Process) - ISO 10993-18 (Chemical Characterization of Materials) - EU GMP Guide Annex 15 (Qualification and Validation) ### Frequently asked questions - Which industries is this development support intended for? For pharma, biotech, MedTech and IVD. The disciplines differ in their regulatory framework: medical devices follow the MDR (EU 2017/745) with design controls under ISO 13485:2016 Section 7.3, in vitro diagnostics follow the IVDR (EU 2017/746) with performance evaluation, and in the GMP environment the EU GMP Guide applies additionally. For the US market, 21 CFR Part 820 applies, since 2 February 2026 as the Quality Management System Regulation (QMSR), which incorporates ISO 13485:2016 by reference; the design and development requirements therefore sit in Section 7.3 of the standard and no longer in separate subsections such as the former 820.30. The principle of end-to-end evidence is identical; the anchoring differs. - What distinguishes verification from validation? Verification demonstrates that the design outputs meet the design inputs, that is, that the product was built correctly. Validation demonstrates that the product meets the user needs, that is, that the right product was built. Both are required under ISO 13485:2016 Section 7.3 and hence under FDA 21 CFR Part 820 (QMSR), and must be linked via the traceability matrix to the respective requirements. - How do software, usability and risk management interlock? The software lifecycle under IEC 62304 and the usability engineering process under IEC 62366-1:2015 each feed inputs into risk management under ISO 14971, but do not replace it. Hazard-related use scenarios from usability and software risks must feed back into the risk assessment and generate a verification record there. - When is a biocompatibility assessment required? As soon as a medical device has direct or indirect body contact. The assessment is carried out under ISO 10993-1:2018 as part of risk management; the chemical characterization under ISO 10993-18 determines which biological endpoints actually need to be tested, instead of covering the entire testing matrix across the board. - How does the performance evidence for IVD differ from the clinical evaluation for medical devices? In vitro diagnostics fall under the IVDR (EU 2017/746), not the MDR (EU 2017/745). The performance evidence rests on three pillars (scientific validity, analytical performance and clinical performance) and is consolidated in the Performance Evaluation Report, whereas the MDR structures the clinical evaluation differently. - How early should regulatory support begin? Already in the feasibility phase. A team that documents classification, pathway assumptions and evidence needs before the first design inputs establishes traceability from the very start. A missing design and development file holds up the project in an inspection or an audit. ## Verification & Validation https://theentourage.de/en/expertise/verification-and-validation Last updated: 2026-06-13 ### Question How do manufacturers plan and execute verification and validation in compliance with standards, without the evidence falling apart in an audit? ### Answer We support Verification and Validation from design verification to process validation with IQ, OQ and PQ, planned to ISO 13485:2016 and the GMP requirements. Where a test case does not point clearly to a design input or process specification, the review examines the traceability gap instead of the product. ### Context What requirements do V&V place on manufacturers in MedTech and pharma? Verification and validation are not a final test campaign, but a continuous body of evidence: verification demonstrates that the product or process meets the defined requirements; validation demonstrates that the intended use is achieved under real-world conditions. - The V&V plan does not cover all regulatory requirements because it is created too late. Under ISO 13485:2016, and additionally under EU 2017/745 (MDR) for medical devices, the planning must define the scope, the acceptance criteria and the responsibilities before testing begins. - Test protocols are not traceable to design inputs or product specifications. Without an end-to-end traceability matrix, it cannot be shown that every requirement has been verified and the intended use validated. - Process validations with Installation, Operational and Performance Qualification (IQ, OQ, PQ) are incomplete or do not conform to Annex 15 of the EU GMP Guide, which governs the qualification and validation of processes. - Revalidations following process changes, supplier changes or site relocation are forgotten or carried out indiscriminately, instead of being planned in a targeted manner based on an impact assessment. ### Standards and regulations - ISO 13485:2016 (QM system for medical devices) - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) - 21 CFR Part 820 (FDA Quality Management System Regulation, QMSR) - EU GMP Guide Annex 15 (Qualification and Validation) - EU GMP Guide Annex 1 (Manufacture of Sterile Medicinal Products) - ISO 14971 (Risk management for medical devices) ### Frequently asked questions - What is the difference between verification and validation? Verification checks whether a product or process meets the defined requirements, such as design inputs and specifications. Validation checks whether the product fulfills its intended use under real-world conditions. ISO 13485:2016 requires both steps; validation goes beyond mere requirement fulfillment. - What is a process validation and when is it required? Process validation is the documented evidence that a manufacturing process consistently produces a product that meets its predefined specifications. Per Annex 15 of the EU GMP Guide, it is required for all critical processes whose output cannot be fully verified by end-of-line testing, such as sterilization, welding or filling. - What do IQ, OQ and PQ mean? Installation Qualification (IQ) confirms the correct installation of the equipment, Operational Qualification (OQ) confirms function per specification, and Performance Qualification (PQ) confirms consistent performance under production conditions. Annex 15 of the EU GMP Guide describes these qualification steps for GMP-critical processes and equipment. - When is revalidation required? Upon significant changes to the process, material, equipment, environment or site, for example new manufacturing parameters, equipment replacement, a change of supplier for critical components or relocation of production. An impact assessment determines the scope of revalidation; the approach is part of change control per Annex 15 of the EU GMP Guide. - Does V&V also apply to in vitro diagnostics? Yes. For IVDs, EU 2017/746 (IVDR) applies; the verification and validation of device performance are part of the conformity evidence and are managed through the QM system per ISO 13485:2016. The performance characteristics are additionally substantiated through performance studies. - How does V&V under the FDA differ from the European requirement? For the US market, 21 CFR Part 820 applies, in effect since February 2, 2026 as the Quality Management System Regulation (QMSR), which requires design validation and process validation. The QMSR incorporates ISO 13485:2016 by reference, so that the requirements largely align. A shared V&V plan can cover both frameworks if the acceptance criteria and traceability are designed for both from the outset. ## Market Access Strategy https://theentourage.de/en/expertise/market-access-strategy Last updated: 2026-06-13 ### Question Why does a market access strategy fail despite a successful regulatory approval, and how do you plan reimbursement in from the start? ### Answer We develop the Market Access Strategy for pharma, biotech, MedTech and IVD: reimbursement requirements, price corridors and stakeholder positioning across DACH, EU and USA. Where the payers' evidence needs are discovered only after the studies close, the endpoints that decide added benefit have already been missed. ### Context Why does market access fail despite a successful regulatory approval? Approval proves efficacy and safety to the regulatory authority. Reimbursement proves added benefit to the payer, and that is a different question, with different comparators and its own time window. - Approval and reimbursement assess different things: approval requires evidence of efficacy and safety, the early benefit assessment under § 35a SGB V requires evidence of added benefit over an appropriate comparator therapy. A product tested only against placebo rather than against the relevant comparator can be approved and still fail to demonstrate added benefit. - The appropriate comparator therapy and the patient-relevant endpoints are fixed in the G-BA and IQWiG procedure before the dossier is submitted. If they are addressed only after the studies are complete, the data basis is missing. An early scientific advice meeting with the G-BA serves precisely to clarify these benchmarks. - The reimbursement price is negotiated in Germany after the benefit assessment under § 130b SGB V and mirrored into other markets via external reference pricing. A launch price negotiated or published too low therefore also lowers prices in the referencing markets. - With the EU-HTA Regulation (EU) 2021/2282, the clinical assessment is consolidated as a Joint Clinical Assessment at EU level. Manufacturers must serve a joint EU evidence package and the national reimbursement procedures in parallel, rather than working through them one after another. ### Standards and regulations - § 35a SGB V (Early benefit assessment / AMNOG) - AM-NutzenV (German Pharmaceutical Benefit Assessment Ordinance) - Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses (VerfO G-BA) (G-BA Code of Procedure) - § 130b SGB V (Reimbursement price negotiation) - EU 2021/2282 (EU-HTA Regulation, Joint Clinical Assessment) - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) ### Frequently asked questions - Why is a successful regulatory approval not enough for reimbursement? Approval and reimbursement answer different questions. Approval requires evidence of efficacy and safety. The early benefit assessment under § 35a SGB V additionally requires evidence of added benefit over an appropriate comparator therapy that the G-BA defines. An approved product without demonstrated added benefit can lose significant price in the reimbursement price negotiations under § 130b SGB V. - When should the market access strategy begin? Before the pivotal study program is fixed. The appropriate comparator therapy and the patient-relevant endpoints of the benefit assessment under § 35a SGB V help shape the study design; if they are addressed only after the studies are complete, the data basis for added benefit is missing. An early scientific advice meeting with the G-BA serves precisely this alignment. - What is the appropriate comparator therapy and why is it decisive? The appropriate comparator therapy is the standard against which the G-BA measures added benefit in the procedure under § 35a SGB V. It is not freely selectable but is determined by the G-BA. If efficacy was tested only against placebo rather than against this comparator therapy, added benefit cannot be formally demonstrated, regardless of the clinical value of the product. - What does the EU-wide Joint Clinical Assessment change for us? With the EU-HTA Regulation (EU) 2021/2282, the clinical assessment is consolidated as a Joint Clinical Assessment at EU level, while the pricing and reimbursement decision remains national. Manufacturers deliver a joint EU evidence package and serve the national procedures such as AMNOG in parallel. This requires evidence planning to be coordinated earlier than before. - How are launch price and external reference pricing connected? Many countries derive their reimbursable price from the prices of a group of reference markets. A reimbursement price set early in a low-price market or negotiated low under § 130b SGB V is thus mirrored into other markets. The sequence of market launches is therefore a pricing decision and part of the market access strategy. - Does market access also apply to MedTech and IVD? Yes, with its own logic. CE marking under EU 2017/745 (MDR) or EU 2017/746 (IVDR) permits placing the product on the market but does not govern reimbursement. Reimbursement for medical devices and in vitro diagnostics requires clarified reimbursement codes, NUB applications where applicable, and economic evidence that hospitals and payers require for inclusion in standard care. ## Pricing & Reimbursement https://theentourage.de/en/expertise/pricing-reimbursement Last updated: 2026-06-13 ### Question How do you set a launch price that supports both reimbursement and profitability? ### Answer We support Pricing and Reimbursement across the lifecycle: launch price, early benefit assessment under Sec. 35a and reimbursement price negotiation under Sec. 130b SGB V. The lever is the launch sequence: accepting a low reimbursement price early in one reference country gives it away across all follow-on markets. ### Context Which rules determine price and reimbursement in the German and European market? In Germany, price and reimbursement are not a free market price but the outcome of a regulated procedure that begins with marketing authorisation and culminates in the reimbursement-amount negotiation. - The added benefit determines the room for negotiation: the early benefit assessment under § 35a SGB V compares the new medicinal product against the appropriate comparator therapy; the extent of the recognized added benefit is the central criterion for the reimbursement amount. - The reimbursement amount is negotiated, not dictated: under § 130b SGB V, the manufacturer and the National Association of Statutory Health Insurance Funds (GKV-Spitzenverband) agree the reimbursement amount on the basis of the assessment result; without a recognized added benefit, the amount is anchored to the costs of the comparator therapy. - The EU HTA Regulation (EU) 2021/2282 shifts part of the clinical assessment to the European level: since 12 January 2025, the Joint Clinical Assessment applies to new oncology products and to advanced therapy medicinal products (ATMPs); the joint evidence package must be in place at the time of the EMA submission. - For medical devices, reimbursement runs through different pathways: in the inpatient setting via NUB charges under § 6 KHEntgG and, for methods involving high-risk-class medical devices, via the assessment under § 137h SGB V, not via the AMNOG procedure. - External reference pricing couples markets: many countries derive their price from a basket of reference countries; a low price accepted early travels through this mechanic into all subsequent markets. ### Standards and regulations - Fünftes Buch Sozialgesetzbuch (SGB V) - German Social Code, Book V - § 35a SGB V (early benefit assessment of medicinal products) - § 130b SGB V (agreement on the reimbursement amount) - § 137h SGB V (assessment of new diagnostic and treatment methods involving high-risk-class medical devices) - Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung (AM-NutzenV) - Medicinal Products Benefit Assessment Ordinance - Regulation (EU) 2021/2282 (EU HTA Regulation) - Krankenhausentgeltgesetz (KHEntgG) - Hospital Remuneration Act, § 6 Abs. 2 (NUB charges) ### Frequently asked questions - What is the AMNOG procedure and how is it linked to the price? AMNOG stands for the Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (Act on the Reform of the Market for Medicinal Products), which is enshrined in the Fünftes Buch Sozialgesetzbuch (SGB V), the German Social Code, Book V. The Federal Joint Committee (G-BA) assesses the added benefit of a new medicinal product against the appropriate comparator therapy under § 35a SGB V; on the basis of this result, the manufacturer and the GKV-Spitzenverband negotiate the reimbursement amount under § 130b SGB V. - What happens if no added benefit is recognized? If no added benefit over the appropriate comparator therapy is recognized, the reimbursement amount under § 130b SGB V is, as a rule, anchored to the costs of that comparator therapy. Upward room for negotiation is then largely capped, which explains the importance of a methodologically robust benefit dossier that meets the requirements of the AM-NutzenV. - Why is the launch sequence so decisive for the price? Many countries derive their price via external reference pricing from a basket of reference countries. A low price accepted early in a reference country therefore lowers the achievable price in all subsequent markets that carry this country in their basket. The order of market entries thus affects global revenue more strongly than any single negotiation meeting. - How are medical devices and IVDs reimbursed? Medical devices and diagnostics do not run through the AMNOG procedure. In the inpatient setting, new methods are remunerated via NUB charges under § 6 KHEntgG; for methods whose technical application relies substantially on a high-risk-class medical device, the assessment under § 137h SGB V additionally applies. The correct reimbursement pathway should be clarified early for each product. - What does the EU HTA Regulation change about pricing strategy? The EU HTA Regulation (EU) 2021/2282 introduces the Joint Clinical Assessment, which has applied since 12 January 2025 to new oncology products and advanced therapy medicinal products (ATMPs). The clinical assessment is partly raised to the EU level; pricing and reimbursement remain national, so the joint evidence package and the national negotiation must be aligned with one another. - What are performance- and volume-based reimbursement agreements and when are they worthwhile? Performance- and volume-based reimbursement agreements are models such as pay-for-performance or volume tiers that can be agreed in addition to the reimbursement-amount negotiation under § 130b SGB V. They are worthwhile where the standard reimbursement amount does not reflect a product's value proposition, for instance under high outcome uncertainty or for curative approaches with high one-off costs. ## HTA Dossier https://theentourage.de/en/expertise/hta-dossier Last updated: 2026-06-13 ### Question How do you submit an HTA dossier that carries the added benefit through G-BA, IQWiG, NICE or HAS? ### Answer We prepare HTA dossiers for AMNOG (G-BA and IQWiG), NICE Single Technology Appraisal, HAS and SGB V §137h and guide you to the oral hearing. Added benefit is decided by the choice of comparator: if it is fixed only at submission, the evidence chain is built against the wrong regime. ### Context What do HTA bodies require of a dossier? An HTA dossier must demonstrate a product's added benefit against a prescribed comparator therapy in methodologically sound terms, not just efficacy versus placebo. - The appropriate comparator therapy (ACT) in the AMNOG procedure under SGB V §35a is determined by the G-BA, not chosen by the manufacturer. If the pivotal trial provides no head-to-head comparison against this ACT, the basis for added benefit is missing, regardless of data quality. - Patient-relevant endpoints are what count. Under its methods paper, IQWiG primarily assesses mortality, morbidity and health-related quality of life; surrogate endpoints are accepted only if their validation is demonstrated. - The EU HTA Regulation (EU) 2021/2282 establishes the Joint Clinical Assessment at EU level; PICO questions are consolidated across several Member States, which increases the number of comparisons and subgroups that have to be addressed. - Medical devices do not go through AMNOG. Methods involving high-risk-class medical devices in the inpatient setting fall under SGB V §137h; the assessment logic, timelines and evidence requirements differ fundamentally from the medicinal-product benefit assessment. ### Standards and regulations - SGB V §35a (Early benefit assessment of medicinal products, AMNOG) - SGB V §137h (Assessment of new diagnostic and treatment methods involving high-risk-class medical devices) - Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung (AM-NutzenV) (Medicinal Products Benefit Assessment Ordinance) - Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses (VerfO G-BA) (G-BA Rules of Procedure) - IQWiG Allgemeine Methoden (General Methods / methods paper) - Regulation (EU) 2021/2282 (HTA Regulation, EU-HTAR) - NICE Health Technology Evaluations: the manual (Single Technology Appraisal) ### Frequently asked questions - How does the AMNOG procedure work? When a new active substance enters the market, the manufacturer submits a benefit dossier to the G-BA under SGB V §35a. IQWiG (or the G-BA itself) assesses it against the defined appropriate comparator therapy; written comments and an oral hearing follow before the G-BA decides on the added benefit. The reimbursement-amount negotiations follow on from that. - What happens if the G-BA does not recognize an added benefit? The product remains prescribable, but the reimbursement amount is oriented to the appropriate comparator therapy under SGB V §35a. Without a recognized added benefit, substantial price pressure regularly arises, because no premium over the comparator regimen can be justified. - Does the AMNOG procedure also apply to medical devices? No. Medical devices do not undergo an early benefit assessment under SGB V §35a. For new diagnostic and treatment methods that employ a high-risk-class medical device of a particularly invasive nature, the assessment under SGB V §137h applies in the inpatient setting. - Can we submit to G-BA and NICE in parallel? Yes, and it usually makes sense to. The procedures run under different methodologies and timelines: AMNOG under SGB V §35a assesses added benefit per patient group, while the NICE Single Technology Appraisal centers on cost-effectiveness. The dossier must be adapted for each body to that body's comparison and assessment logic. - Which endpoints does IQWiG recognize? Under its methods paper, IQWiG primarily assesses patient-relevant endpoints: mortality, morbidity and health-related quality of life. Surrogate endpoints are accepted only if their relationship to a patient-relevant endpoint is validated. - What does the EU HTA Regulation change about our dossier? Regulation (EU) 2021/2282 introduces a Joint Clinical Assessment at EU level. The relevant comparisons are consolidated across the PICO questions of several Member States, so a dossier typically has to cover more comparator therapies and subgroups than a purely national submission. The national assessment of benefit and reimbursement remains separate from it. ## Real-World Evidence https://theentourage.de/en/expertise/real-world-evidence Last updated: 2026-08-02 ### Question How do you generate real-world evidence that convinces HTA bodies, regulators and payers beyond the pivotal trial? ### Answer We design observational, registry and secondary-data studies whose endpoints and comparator groups are aligned from the design stage with questions of G-BA, EMA and payers. Real-World Evidence (RWE) does not replace the randomized trial: adapting the study question only after data collection loses the matching control group irretrievably. ### Context When do HTA bodies, regulators and payers require real-world evidence? The randomized controlled trial remains the gold standard for demonstrating efficacy, but it does not answer every question that arises after approval. Real-world evidence closes these gaps, provided that the question and the design match the assessment logic of the recipient. - Benefit assessment beyond approval: HTA bodies ask about the added benefit in routine care and about long-term data. The HTA Regulation (EU) 2021/2282 establishes the joint clinical assessment at EU level; national assessments continue to require, in addition, evidence on patient-relevant endpoints under routine conditions. - Post-market clinical follow-up for medical devices: The MDR (EU) 2017/745 requires, under Annex XIV Part B, an ongoing PMCF plan that systematically collects clinical data in the market and feeds them back into the clinical evaluation. - Post-market performance follow-up for IVDs: The IVDR (EU) 2017/746 requires, under Annex XIII Part B, a PMPF as part of the performance evaluation: continuous confirmation of clinical performance throughout the entire lifecycle. - Long-term safety and signal generation: Observational studies and registries deliver the safety data on rare events and subgroups that an RCT with limited sample size and duration cannot cover; planning follows the pharmacovigilance logic of ICH E2E. - Data protection as a design prerequisite: Every collection of health data is subject to the GDPR (EU) 2016/679; the legal basis, consent and an anonymization or pseudonymization concept must be in place before the study starts, not afterward. ### Standards and regulations - EU 2017/745 (MDR) - MDR Annex XIV Part B (PMCF) - EU 2017/746 (IVDR) - IVDR Annex XIII Part B (PMPF) - Regulation (EU) 2021/2282 (HTA Regulation) - ICH E6(R3) (Good Clinical Practice) - ICH E2E (Pharmacovigilance Planning) - Regulation (EU) 2016/679 (GDPR) ### Frequently asked questions - Does the G-BA accept real-world evidence in the benefit assessment? Real-world evidence can contribute patient-relevant endpoints and long-term data that an RCT does not cover. Acceptance depends on methodological quality: a directed research question, a suitable comparator group and control of bias. The HTA Regulation (EU) 2021/2282 structures the joint clinical assessment at EU level; the national assessment continues to require, in addition, evidence of patient-relevant endpoints under routine conditions. - What is the difference between real-world data and real-world evidence? Real-world data are the raw data from routine care, such as registry, routine or claims data. Real-world evidence is the insight derived from these data through a defined study design and an adequate statistical analysis. Without a directed research question and methodology, they remain data without probative value. - Can RWE replace a randomized controlled trial? As a rule, not for the primary demonstration of efficacy. RWE complements the RCT for questions the trial leaves open: effectiveness in routine care, long-term safety and subgroups. In rare diseases or where an RCT is not ethically justifiable, RWE can take on a larger role, but it remains bound to methodological robustness. - How does RWE relate to PMCF and PMPF for medical devices and IVDs? For medical devices, post-market clinical follow-up under MDR (EU) 2017/745 Annex XIV Part B is mandatory; for in vitro diagnostics, post-market performance follow-up under IVDR (EU) 2017/746 Annex XIII Part B. Both continuously collect clinical and performance data in the market; real-world evidence is the methodological tool that fulfills this obligation in a robust way. - When should the RWE strategy be planned in the lifecycle? As early as possible, ideally already during the evidence planning phase before market launch. If the RWE question is formulated only after the data have been collected, the appropriate comparator group is missing. Early alignment with the HTA and reimbursement strategy prevents data from being collected that the assessment recipient will later not accept. - What role does data protection play in RWE studies? A central one: every processing of health data is subject to the GDPR (EU) 2016/679. The legal basis, consent management and a verified anonymization or pseudonymization concept must be defined before the study starts. A data protection concept patched together after the fact can render collected data unusable for analysis. ## HEOR & Modeling https://theentourage.de/en/expertise/heor-modeling Last updated: 2026-06-13 ### Question How do you use HEOR and modeling to build a health economic model that withstands HTA review? ### Answer We develop health economic models: cost-effectiveness and cost-utility analyses (CEA/CUA) and budget impact models meeting the requirements of NICE, IQWiG and ICER. A reviewer accepts only a model whose structure, data sources and assumptions are traceable cell by cell, not a black box with the right ICER. ### Context What does HTA review require of a health economic model? A health economic model is judged not on whether the result is plausible, but on whether every assumption behind it is substantiated and verifiable. HTA bodies differ markedly in methodology and endpoints, which is why a model can rarely be transferred unchanged from one market to the next. - The NICE reference case (Health Technology Evaluations: the manual) requires a cost-utility analysis with QALYs, a lifetime time-horizon logic, the perspective of the healthcare system and defined discount rates for costs and effects. - The German AMNOG benefit assessment under SGB V § 35a and the AM-NutzenV places the added benefit relative to the appropriate comparator therapy at the center; IQWiG primarily assesses patient-relevant endpoints and does not accept QALY-based CUA as the sole basis for decision-making. - The ICER Value Assessment Framework works with cost-effectiveness thresholds and a budget impact framework for the US market and sets its own requirements for transparency and scenarios. - The EU HTA Regulation (EU) 2021/2282 introduces the Joint Clinical Assessment; the economic assessment remains national but builds on the same clinical evidence base. Model structure and data provenance must therefore be consistent with it. - Reporting transparency to CHEERS 2022 is effectively an entry requirement: model structure, inputs, data sources and sensitivity analyses must be documented so that a reviewer can independently reproduce them. ### Standards and regulations - EU HTA Regulation (EU) 2021/2282 (Joint Clinical Assessment, Joint Scientific Consultation) - SGB V § 35a (AMNOG benefit assessment in Germany) - AM-NutzenV (Pharmaceutical Benefit Assessment Ordinance) - NICE Health Technology Evaluations: the manual (Reference Case) - ICER Value Assessment Framework - CHEERS 2022 (Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards) ### Frequently asked questions - What is the difference between CEA and CUA? Cost-effectiveness analysis (CEA) measures the effect in clinical units (such as life-years gained), while cost-utility analysis (CUA) measures it in quality-adjusted life-years (QALYs). The NICE reference case (Health Technology Evaluations: the manual) requires a CUA with QALYs as the preferred form of economic assessment. - Does IQWiG accept QALY-based cost-utility models? The German benefit assessment under SGB V § 35a and the AM-NutzenV places the added benefit relative to the appropriate comparator therapy, based on patient-relevant endpoints, at the center. A QALY-based CUA is not the sole basis for decision-making here; the model must be tailored to the AMNOG logic and not carried over from a NICE dossier. - What does the EU HTA Regulation (EU) 2021/2282 change for modeling? The regulation introduces the Joint Clinical Assessment at EU level. The clinical assessment is carried out jointly, while the economic assessment remains national. For modeling, this means that the model structure and the endpoints used must be consistent with the joint clinical evidence base, otherwise the economic model does not hold at the national level. - Why is a model with the right ICER not enough? HTA reviewers assess traceability, not just the result. Reporting to CHEERS 2022 requires a disclosed structure, inputs, data sources and sensitivity analyses. A model whose assumptions cannot be independently reproduced is objected to as a black box, even if the ICER falls below the threshold. - Can you also build models for medical devices and diagnostics? Yes. For medtech and IVD we model the care pathway and the economic impact across the entire treatment or diagnostic pathway, including downstream costs. The methodology follows the same transparency requirements as for medicinal products, with the endpoints adapted to the respective care context. - What do DSA and PSA mean in a sensitivity analysis? Deterministic sensitivity analysis (DSA) varies individual parameters and shows in the tornado diagram which of them drive the result most strongly. Probabilistic sensitivity analysis (PSA) varies all uncertain parameters simultaneously across distributions and produces the cost-effectiveness acceptability curve. Both are to be reported under CHEERS 2022 and demonstrate the robustness of the base case. ## Value Dossier https://theentourage.de/en/expertise/value-dossier Last updated: 2026-06-13 ### Question Why does your value dossier fail the internal payer review even though the clinical data are convincing? ### Answer We build Global Value Dossiers to the AMCP Format for Formulary Submissions and align them with the assessment logic of payers and HTA reviewers. A reviewer checks every efficacy claim against the methodological standard and the comparator, not against the approval message. ### Context What sets a value dossier apart from regulatory documentation? A value dossier is not a condensed regulatory dossier but a stand-alone argument for reimbursement. It is addressed to payers, Pharmacy & Therapeutics Committees and HTA reviewers, that is, to audiences with different assessment questions than those of a regulatory authority. - The AMCP Format for Formulary Submissions structures the dossier around the questions of a formulary reviewer: disease burden, product description, clinical evidence against the relevant comparator, health-economic value and budget impact. Every claim must be substantiated and testable against the standard. - The German benefit assessment under SGB V § 35a (AMNOG) assesses the added benefit relative to the appropriate comparator therapy; a dossier that does not address the comparator cleanly loses the benefit case regardless of the volume of data. - The HTA Regulation (EU) 2021/2282 introduces the Joint Clinical Assessment at EU level and shifts part of the clinical assessment into a joint procedure; the value narrative must match the methodological rigor required there rather than trying to repair it after the fact. - For medtech, the evidence base comes from the clinical evaluation under EU 2017/745 (MDR); the value argument must connect to that evidence and must not make claims the clinical evaluation does not support. - ISPOR Good Practices define the methodological benchmark for evidence synthesis, indirect comparisons and economic modeling; reviewers assess against these standards, not against the plausibility of the message. ### Standards and regulations - AMCP Format for Formulary Submissions (Academy of Managed Care Pharmacy) - ISPOR Good Practices for Outcomes Research (evidence synthesis & modeling) - SGB V § 35a (benefit assessment of medicinal products, AMNOG) - Regulation (EU) 2021/2282 (HTA Regulation, Joint Clinical Assessment) - EU 2017/745 (MDR): clinical evaluation as the evidence base for medtech dossiers ### Frequently asked questions - What is the difference between an AMCP dossier and a global value dossier? The AMCP Format for Formulary Submissions is a US standard for submissions to Pharmacy & Therapeutics Committees and prescribes the structure. A global value dossier is the overarching, regionally adaptable knowledge and evidence base from which local dossiers are derived, for example for AMNOG under SGB V § 35a or the Joint Clinical Assessment under EU 2021/2282. We build the dossier so that it meets the AMCP format and at the same time serves as the global source. - What evidence does a value dossier need to pass the payer review? Robust clinical evidence against the relevant comparator, an evidence synthesis conducted in line with ISPOR Good Practices and a consistent health-economic model. What matters is not the volume but the testability: every value claim must trace back to a source and the accepted comparison, because reviewers scrutinize exactly that chain. - Does the value dossier also apply to medtech and IVD? Yes. For medtech, the evidence base comes from the clinical evaluation under EU 2017/745 (MDR); for in vitro diagnostics, from the performance evaluation under the IVDR (EU 2017/746). The value argument must connect to that evidence; the dossier must not claim a benefit that the clinical evaluation or performance evaluation does not support. - How does the value dossier relate to the HTA dossier? The global value dossier is the overarching evidence and argumentation base; the HTA dossier is the specific submission into a national or European assessment procedure such as AMNOG under SGB V § 35a or the Joint Clinical Assessment under EU 2021/2282. A consistent value dossier makes deriving the HTA dossiers faster and free of contradictions. - When in development should the value dossier be created? Early enough that evidence generation can still meet the requirements of the assessment. If the comparator and endpoints are only checked against the expectations of AMNOG, NICE or the Joint Clinical Assessment under EU 2021/2282 after the studies have closed, evidence gaps can no longer be closed. That is the most common reason a dossier fails to survive the review. ## Market Access Consulting https://theentourage.de/en/expertise/market-access-beratung Last updated: 2026-08-07 ### Question What does market access consulting cover when marketing authorisation, EU assessment and national reimbursement are decided in three separate procedures? ### Answer Our Market Access Consulting guides pharma, biotech, MedTech and IVD through marketing authorization, EU HTA assessment under EU 2021/2282 and national reimbursement under AMNOG. What decides is not each procedure alone but their sequence: what was not built into the study design cannot be recovered in negotiation. ### Context Three procedures decide market access, and only one of them is the marketing authorisation In Europe, market access is not one decision but a chain of three, each with its own standard, its own body and its own deadlines. Working through them one after another costs the window between authorization and reimbursement. - Marketing authorisation examines efficacy and safety before the regulatory authority. It says nothing about whether a payer will reimburse the product, which makes it not a market access milestone but its precondition. - Since 12 January 2025 the clinical assessment has been consolidated EU-wide as a joint clinical assessment under (EU) 2021/2282 for new oncology medicines and ATMPs. Orphan medicinal products follow from 13 January 2028, the remaining centrally authorized medicines with new active substances from 13 January 2030. - The reimbursement decision remains national. In Germany the G-BA assesses the added benefit against the appropriate comparator under section 35a SGB V, after which the reimbursement price is negotiated under section 130b SGB V. The JCA does not replace that assessment; it supplies its clinical basis. - Medical devices and in vitro diagnostics follow a separate logic: CE marking under the MDR and IVDR permits placing on the market but governs no reimbursement. For high-risk products the Commission selects candidates for joint assessments individually rather than including them on fixed dates. ### Standards and regulations - Section 35a SGB V (early benefit assessment / AMNOG) - Section 130b SGB V (reimbursement price negotiation) - AM-NutzenV (German ordinance on medicinal product benefit assessment) - Code of Procedure of the Federal Joint Committee (VerfO G-BA) - EU 2021/2282 (EU HTA Regulation, joint clinical assessment) - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) ### Frequently asked questions - What does market access consulting cover? Support across all three procedures that decide market access: aligning the evidence with the later assessment, the joint clinical assessment at EU level under (EU) 2021/2282, and national reimbursement, which in Germany runs through the early benefit assessment under section 35a SGB V and the negotiation of the reimbursement price under section 130b SGB V. The individual service areas are linked on this page. - When should market access work sensibly begin? Before the pivotal study program is fixed. The comparator and the patient-relevant endpoints shape the study design; if they are addressed only after the studies conclude, the data basis for the added benefit is missing. An early scientific advice meeting with the G-BA serves precisely this alignment. - Does the joint clinical assessment replace the German benefit assessment? No. The EU HTA Regulation (EU) 2021/2282 consolidates the clinical assessment, not the assessment decision. Added benefit continues to be determined nationally under section 35a SGB V, and the reimbursement price continues to be negotiated nationally under section 130b SGB V. The article on JCA and AMNOG examines how the two procedures relate. - Which products are already covered by the joint clinical assessment? Since 12 January 2025, new medicines for the treatment of cancer and advanced therapy medicinal products (ATMPs). Medicines designated as orphan medicinal products follow from 13 January 2028, and the remaining centrally authorized medicines with new active substances from 13 January 2030. For high-risk medical devices and class D IVDs the Commission selects candidates individually. - Does market access apply to medtech and IVD as well? Yes, with its own logic. CE marking under EU 2017/745 (MDR) or EU 2017/746 (IVDR) permits placing on the market but does not govern reimbursement. Reimbursement requires clarified payment pathways, where applicable NUB applications, and the health economic evidence that hospitals and payers require for inclusion in standard care. - What changed in 2026 for the reimbursement price negotiation? The GKV Contribution Rate Stabilisation Act was published in the Federal Law Gazette on 29 July 2026 and has been in force since 30 July 2026. The guardrails introduced by the GKV Financial Stabilisation Act in section 130b(3) SGB V have thereby been withdrawn. What replaces them, and which deadlines attach to it, is covered in the linked article on the reimbursement price. ## Medical Science Liaison https://theentourage.de/en/expertise/msl-services Last updated: 2026-06-13 ### Question How do pharma and biotech companies build a scientific relationship with key opinion leaders before launch without breaching the separation of medical and commercial? ### Answer We take on the Medical Science Liaison (MSL) before and after launch: KOL mapping, advisory boards and scientific peer-to-peer communication. Credibility with the KOL comes not from the message but from the documented separation between Medical Affairs and Commercial. ### Context What sets the MSL function apart from sales and marketing? The medical science liaison function is a Medical Affairs role: it conducts a scientific dialogue on equal terms with key opinion leaders, investigators, and medical societies. - Advertising versus information: the Heilmittelwerbegesetz (HWG) strictly regulates statements about medicinal products directed at healthcare professionals. Scientific exchange on non-approved indications is only permissible outside of promotion; the MSL function must demonstrably operate non-promotionally. - Off-label and pre-launch: prior to approval, or for non-approved indications, no advertising is permitted. An MSL may respond to specific unsolicited scientific inquiries; the distinction from active promotion must be documented. - Separation of medical and commercial: the FSA Code and the EFPIA Code of Practice require the separation of scientific from commercial activities. The MSL's reporting lines, performance objectives, and material approval must not be tied to sales targets. - Transparency of payments: fees for advisory boards and speaking engagements are subject to the disclosure obligations under the FSA Code and the EFPIA Code of Practice; contracts, services, and consideration must be appropriate and documented. - Investigator-initiated trials: where the company supports trials initiated by the investigator (IITs), the requirements of Good Clinical Practice under ICH E6 apply; the scientific and the financial roles must remain clearly separated from promotion. ### Standards and regulations - Arzneimittelgesetz (AMG) - German Medicinal Products Act - Heilmittelwerbegesetz (HWG) - German Act on Advertising in the Healthcare Sector - FSA Code for Professional Circles (Freiwillige Selbstkontrolle für die Arzneimittelindustrie e.V. - Voluntary Self-Regulation for the Pharmaceutical Industry) - EFPIA Code of Practice (European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations) - ICH E6 (Good Clinical Practice, GCP) ### Frequently asked questions - What exactly does a medical science liaison do? An MSL conducts non-promotional scientific dialogue with key opinion leaders, investigators, and medical societies. They convey evidence, gather medical insights, and support scientific activities such as advisory boards. The role belongs to Medical Affairs and is separated from commercial activities under the FSA Code and the EFPIA Code of Practice. - Are MSLs allowed to discuss non-approved indications? Advertising for non-approved medicinal products or indications is impermissible under the Heilmittelwerbegesetz (HWG). However, an MSL may respond to unsolicited scientific inquiries with scientific information. The decisive factor is the documented separation between a reactive scientific response and active promotion. - How does an MSL differ from a sales representative? Sales representatives promote approved products within the framework of the HWG and are commercially oriented. The MSL operates scientifically and non-promotionally, reports to Medical Affairs, and is not measured against sales targets. The FSA Code and the EFPIA Code of Practice require this organizational separation. - What must be observed when managing advisory boards? Participant selection must be guided by scientific need, fees must be in line with market rates and tied to a specific service, and payments are subject to the disclosure obligations under the FSA Code and the EFPIA Code of Practice. Agenda, contracts, and insights should be documented throughout. - How do you support investigator-initiated trials without crossing into promotion? In trials initiated by the investigator (IITs), the scientific responsibility lies with the investigator. The company may provide support but must clearly separate the sponsor role, funding, and promotion, and must comply with the requirements of Good Clinical Practice under ICH E6. We structure the review of incoming concepts and the clarification of roles accordingly. - Can you provide an MSL team on a temporary basis? Yes. We provide interim MSL teams for pre-launch, launch, or to bridge vacancies, including a therapeutic briefing, onboarding dossier, and defined non-promotional scope of activity, so that the separation of medical and commercial is documented from the outset. ## Stakeholder Management & Negotiation https://theentourage.de/en/expertise/stakeholder-management-negotiation Last updated: 2026-08-05 ### Question How do you run AMNOG price negotiations and STIKO stakeholder processes in a structured way rather than case by case? ### Answer We prepare Stakeholder Management and Negotiation with the GKV-Spitzenverband using the Harvard Concept: interests instead of positions, clarified BATNA and objective criteria instead of haggling. Unlike a pure price negotiation this does not end with the reimbursement price: it secures the relationship with payers, G-BA bodies and professional circles. ### Context Why isn't a legally correct position alone enough in the negotiation? The AMNOG reimbursement-amount negotiation and the STIKO stakeholder process are formally regulated, but their outcome also depends on how the negotiation itself is conducted. - The deadline is hard: under § 130b Abs. 4 SGB V, the manufacturer and the GKV-Spitzenverband have a maximum of six months after publication of the G-BA decision to reach agreement; after that, the arbitration board (Schiedsstelle) sets the reimbursement amount within three months, by free assessment of all circumstances of the individual case, not by the last figure either party named. - Positions and interests are not the same thing: a negotiation that only haggles over a number often overlooks the other side's actual interest, for the GKV-Spitzenverband frequently budget predictability. The Harvard Concept (Fisher/Ury/Patton) deliberately separates the two and looks for options that serve several interests at once. - For vaccines, reimbursement follows the STIKO recommendation rather than a GKV-Spitzenverband decision: the G-BA issues the Schutzimpfungs-Richtlinie under § 20i SGB V on that basis. Manufacturer stakeholder work has to start here, in the scientific hearing process ahead of the recommendation, not afterwards in a price negotiation. - Negotiation and the ongoing payer relationship are two different tasks: the reimbursement-amount negotiation is a one-off, deadline-bound event; key account management with payers, G-BA committees and prescribing professionals continues across the entire product lifecycle. ### Standards and regulations - § 130b SGB V (agreement on the reimbursement amount between the GKV-Spitzenverband and the pharmaceutical manufacturer) - § 130b Abs. 4 SGB V (arbitration procedure if no agreement is reached) - § 20i SGB V (services for the prevention of communicable diseases, the basis for the Schutzimpfungs-Richtlinie) - Schutzimpfungs-Richtlinie (SI-RL), the Federal Joint Committee's (G-BA) vaccination directive ### Frequently asked questions - What happens if the manufacturer and the GKV-Spitzenverband cannot agree? If no agreement is reached within six months of publication of the G-BA decision, the arbitration board (Schiedsstelle) sets the reimbursement amount under § 130b Abs. 4 SGB V within three months. It freely weighs all circumstances of the individual case, including the particularities of the relevant therapy area; a legal challenge to the arbitration decision has no suspensive effect. - What is the Harvard Concept and why does it fit the AMNOG negotiation? The Harvard Concept (Fisher, Ury, Patton) separates the people from the problem, looks for the interests behind both sides' positions, develops options for mutual gain, and relies on objective criteria rather than plain haggling. For the AMNOG negotiation this means: the figure is not the starting point, it is the outcome of a structured analysis of both sides' interests. - What role does STIKO play in vaccine reimbursement? STIKO itself does not decide on reimbursement. It issues a scientific recommendation, on the basis of which the Federal Joint Committee (G-BA) issues the Schutzimpfungs-Richtlinie under § 20i SGB V. Only this directive establishes the statutorily insured person's entitlement to the benefit. Manufacturer stakeholder work therefore has to start in the scientific hearing process ahead of the recommendation. - Is stakeholder management the same as the price negotiation itself? No. The reimbursement-amount negotiation under § 130b SGB V is a one-off, deadline-bound event. Stakeholder management and key account management with payers, G-BA committees and prescribing professionals continue independently across the entire product lifecycle and feed back into later adjustments, follow-on indications or renewed assessment procedures. ## Tender & Negotiation https://theentourage.de/en/expertise/tender-negotiation-support Last updated: 2026-06-13 ### Question How do you win hospital tenders and rebate contracts without eroding your margin on price alone? ### Answer We support manufacturers operationally through Tender and Negotiation with health insurers and hospitals, from assessability of tender documents through bid calculation into the negotiation room. The lever is rarely the lowest price: reading the scoring matrix early and evidencing supply security and service levels wins tenders a price war loses. ### Context What rules govern tenders and negotiations in the statutory health insurance system? Procurement procedures run by statutory health insurers and public hospitals do not follow free negotiation but the public procurement law set out in the Act against Restraints of Competition (GWB). A bidder that does not understand the rules of the procedure loses not on price but on formal errors and on a scoring matrix it failed to read. - Above the EU thresholds under GWB § 106, the formal procedure under Part 4 GWB and the Public Procurement Regulation (VgV) is mandatory; the procedure type and the contract notice set out deadlines and formal requirements that are non-negotiable. - Rebate contracts for medicinal products under SGB V § 130a Abs. 8 are regularly tendered as active-substance-based formal procurement procedures under Part 4 GWB, exclusive or non-exclusive, with the award going to a limited number of suppliers. - Aids supply contracts under SGB V § 127 follow a different logic: they are concluded through negotiations with an opt-in option, and the health insurer must allow every provider to take part in the contract negotiations. This is not a classic tender procedure but an open negotiation route. - The award goes to the most economically advantageous tender, not necessarily the cheapest. Award criteria alongside price, such as supply reliability, service levels and quality evidence, are set out in the contract notice and must be substantiated in the bid. ### Standards and regulations - Gesetz gegen Wettbewerbsbeschränkungen (GWB), Part 4 (German Act against Restraints of Competition, public procurement) - GWB § 106 (EU thresholds) - Vergabeverordnung (VgV) (German Public Procurement Regulation) - Directive 2014/24/EU (public procurement) - SGB V § 130a Abs. 8 (rebate contracts for medicinal products) - SGB V § 127 (contracts for medical aids) ### Frequently asked questions - Which tenders are subject to public procurement law? Contracts of public contracting authorities whose estimated value reaches or exceeds the EU thresholds under GWB § 106 must be tendered formally across the EU under Part 4 of the Act against Restraints of Competition and the Public Procurement Regulation (VgV). These include, among others, hospitals as public contracting authorities and active-substance-based rebate awards by health insurers under SGB V § 130a Abs. 8. - How do pharma rebate contracts and MedTech contracts differ in procedure? Rebate contracts for medicinal products under SGB V § 130a Abs. 8 are regularly tendered as formal procurement procedures under Part 4 GWB, with the award going to a limited number of suppliers. Aids supply contracts under SGB V § 127, by contrast, are concluded through negotiations with an opt-in option; the health insurer must allow every provider to take part in the negotiations. This calls for different bid and negotiation strategies. - Does the cheapest bid always win the tender? No. Under Part 4 GWB, the award goes to the most economically advantageous tender. In the contract notice, the contracting authority sets out award criteria in addition to price, such as supply reliability, service levels or quality evidence, and weights them. These non-price criteria must be substantiated in the bid and can offset a higher price. - What does exclusive versus non-exclusive mean for rebate contracts? In an exclusive award under SGB V § 130a Abs. 8, a single supplier wins the award for an active substance; in a non-exclusive award, several do. The type of award determines the expected sales volume and therefore the robust price floor; it must be established before the bid is costed. - Do you also support the actual negotiation? Yes. For contracts under SGB V § 127 and during negotiation phases, senior consultants provide support directly at the negotiating table, secure service levels and terms, and document the negotiated contract. In formal procurement procedures under Part 4 GWB, the focus is on a compliant, deadline-conforming bid. ## MDR Conformity https://theentourage.de/en/expertise/mdr-konformitaet Last updated: 2026-06-12 ### Question How do you achieve MDR conformity under EU 2017/745 for your medical device without project delays? ### Answer Our MDR consulting guides Class I to III devices through MDR (EU) 2017/745: gap analysis, technical documentation, clinical evaluation and certification by the notified body. Aligning classification, clinical evidence and notified body capacity early saves the loops that delay MDR projects by months. ### Context What requirements does the MDR place on manufacturers? The Medical Device Regulation (EU) 2017/745 has replaced the MDD 93/42/EEC and significantly tightened the requirements for medical devices of classes I through III. - Stricter clinical evidence requirements: the clinical evaluation under Art. 61 and Annex XIV demands robust clinical evidence; the equivalence route is heavily restricted compared with the MDD and requires, among other things, access to the technical documentation of the comparator device. - Complete technical documentation under Annex II and III, consistently linked to a GSPR checklist under Annex I - the specific evidence for each requirement. - Mandatory UDI and EUDAMED registration as well as conformity assessment via a notified body from class IIa onward (and for sterile/measuring class I devices). - Systematic post-market surveillance under Art. 83-86 including PMS plan, PSUR and PMCF - as a continuous system, not a one-off document. ### Standards and regulations - EU 2017/745 (MDR) - MDR Annex I (General Safety and Performance Requirements, GSPR) - MDR Annex II/III (Technical Documentation) - MDR Annex VIII (Classification Rules) - MDR Annex XIV (Clinical Evaluation & PMCF) - MDR Art. 61 (Clinical Evaluation) - MDR Art. 83-86 (Post-Market Surveillance) - MDR Art. 87-92 (Vigilance) - ISO 13485:2016 (QM System) - ISO 14971 (Risk Management) ### Frequently asked questions - Which products fall under the MDR? The MDR covers all medical devices of classes I, IIa, IIb and III under the classification rules in Annex VIII - including implants, diagnostic equipment, software as a medical device (SaMD) and accessories. In vitro diagnostics fall instead under the IVDR (EU 2017/746). - What distinguishes the MDR from the old MDD? The MDR (EU) 2017/745 replaces the MDD 93/42/EEC and tightens several points: higher clinical evidence requirements under Art. 61, mandatory EUDAMED registration, expanded PMS obligations under Art. 83-86 and new classification rules in Annex VIII that in some cases lead to up-classifications. - How long does an MDR certification by a notified body take? Typically 12 to 24 months, depending on device class, completeness of the technical documentation and notified body capacity. An early gap analysis and a mature submission shorten the process because they avoid correction loops during the audit. - What is EUDAMED and from when is registration mandatory? EUDAMED is the European database for medical devices. Manufacturers register their products placed on the EU market there, along with UDI data. The modules are becoming mandatory in stages; UDI/product registration should be integrated into regulatory processes early. - Do you also support class I products? Yes. Class I manufacturers also require technical documentation, risk management under ISO 14971 and a declaration of conformity; for sterile or measuring devices, a notified body must additionally be involved. We support self-certification and the clarification of borderline classification cases. ## IVD Consulting & IVDR Readiness https://theentourage.de/en/expertise/ivdr-readiness Last updated: 2026-09-04 ### Question What does IVD consulting cover, and how do IVD manufacturers reach compliance under EU 2017/746 in time? ### Answer Our IVD Consulting brings manufacturers of in vitro diagnostics to IVDR compliance under EU 2017/746: classification, performance evaluation, technical documentation, certification and EUDAMED registration. The extended transition periods come with conditions: without a timely application the legacy status ends early, and vigilance duties already apply. ### Context What requirements does the IVDR place on IVD manufacturers? The In Vitro Diagnostic Regulation (EU) 2017/746 has replaced Directive 98/79/EC (IVDD) and fundamentally tightened the requirements for in vitro diagnostics. - Risk-based classification into classes A to D under Annex VIII: according to industry estimates, around 85 percent of IVDs require a notified body under the IVDR, whereas under the IVDD the majority were self-certified. - Performance evaluation under Art. 56 and Annex XIII with three pillars: scientific validity, analytical performance and clinical performance, documented in the Performance Evaluation Report (PER). Clinical performance is the largest evidence gap for many existing products. - Complete technical documentation under Annexes II and III, consistently linked to the General Safety and Performance Requirements (GSPR) of Annex I, plus risk management under ISO 14971:2019, UDI labeling and EUDAMED registration. - Staggered transition periods under Art. 110, amended by Regulations (EU) 2022/112 and (EU) 2024/1860: the extension applies only under certain conditions, including a QMS under Art. 10(8), in practice implemented in accordance with ISO 13485:2016, and a timely application to the notified body. - Scarce capacity: only a few notified bodies are designated for the IVDR, and certification procedures currently take 18 to 36 months. ### Standards and regulations - EU 2017/746 (IVDR) - IVDR Annex I (General Safety and Performance Requirements, GSPR) - IVDR Annex II/III (technical documentation) - IVDR Annex VIII (classification rules, classes A–D) - IVDR Annex XIII (performance evaluation & PMPF) - IVDR Art. 5(5) (in-house IVDs in health institutions) - IVDR Art. 10(8) (quality management system) - IVDR Art. 48(5) (EU reference laboratory, performance verification for class D) - IVDR Art. 56 (performance evaluation and clinical evidence) - IVDR Art. 78–81 (post-market surveillance & PSUR) - IVDR Art. 82 ff. (vigilance) - IVDR Art. 110 (transitional provisions) - Directive 98/79/EC (IVDD) - EU 2022/112 (first amendment to the IVDR transitional provisions) - EU 2024/1860 (staggered extension of the transition periods, EUDAMED rollout) - ISO 13485:2016 (QM system) - ISO 14971:2019 (risk management) - ISO 20916:2019 (clinical performance studies for IVDs) ### Frequently asked questions - Which products fall under the IVDR? All in vitro diagnostics within the meaning of Regulation (EU) 2017/746: reagents, kits, calibration and control materials, instruments and software for the examination of specimens from the human body. In-house tests at health institutions are also covered; the exemption under Art. 5(5) applies only under strict conditions. - What changes compared with the IVDD? The IVDR replaces Directive 98/79/EC (IVDD) with a risk-based classification system comprising classes A to D under Annex VIII. According to industry estimates, around 85 percent of IVDs require a notified body for the first time; on top of this come stricter requirements for performance evaluation, technical documentation, post-market surveillance and EUDAMED registration. - Which transition periods currently apply? Regulation (EU) 2024/1860 most recently amended Art. 110 IVDR and distinguishes two tracks. Existing products with a valid legacy certificate under Directive 98/79/EC (Art. 110(3a)) may be placed on the market until the end of 2027, regardless of class. Products that were previously self-certified (Art. 110(3b)) instead follow a class-based schedule: the end of 2027 (class D), the end of 2028 (class C) and the end of 2029 (class B and sterile class A). Both tracks apply only if, among other things, an application has been submitted to a notified body in time and a written agreement has been concluded. For class C under Art. 110(3b), the application deadline expired on 26 May 2026. - How long does IVDR certification by a notified body take? Currently 18 to 36 months, depending on the risk class, the maturity of the technical documentation and the capacity of the notified body. Since only a few notified bodies are designated for the IVDR, signing the contract early is often the real stumbling block, not the assessment itself. - When is a clinical performance study required? When the clinical performance evidence under Annex XIII cannot be sufficiently substantiated through scientific literature or data from routine diagnostic use. For classes C and D, as well as for novel analytes, notified bodies generally expect the manufacturer's own study data; such studies are conducted in line with ISO 20916:2019. - Do IVDR obligations apply before the new certificate is issued? Yes. For existing products within the transition period, the IVDR requirements for post-market surveillance, vigilance and registration already apply under Art. 110(3); in addition, the deadline extension requires a QMS under Art. 10(8). Being IVDD compliant therefore does not mean being IVDR exempt. ## EU AI Act https://theentourage.de/en/expertise/ki-regulierung-life-sciences Last updated: 2026-08-02 ### Question Does the EU AI Act apply to my AI system, and what obligations do I have alongside MDR, IVDR and GMP? ### Answer The EU AI Act (Regulation (EU) 2024/1689) captures AI in life sciences mostly as high-risk AI once it undergoes conformity assessment under MDR or IVDR. Embedding the AI Act evidence into the existing MDR/IVDR documentation and the QMS avoids the double documentation world these projects fail on. ### Context What obligations does the EU AI Act place on AI in life sciences? The EU AI Act (Regulation (EU) 2024/1689) has been in force since August 2024 and introduces a second compliance layer alongside MDR and IVDR for AI in medical devices, IVDs and GxP processes. The obligations depend on the risk class. - Classification as high-risk AI: AI as a safety component, or as a product that is subject to a conformity assessment by a notified body under MDR or IVDR, qualifies as high-risk AI via Art. 6(1). Annex III (Art. 6(2)) additionally captures AI in certain use cases independently of product law. The risk class must be determined and documented first, before the scope of obligations can be derived. - Obligations for high-risk AI under Art. 8 to 15: continuous risk management (Art. 9), data governance with evidence of representativeness and bias (Art. 10), technical documentation under Art. 11 and Annex IV, human oversight (Art. 14), as well as accuracy, robustness and cybersecurity (Art. 15). - Overlap with MDR (EU 2017/745) and IVDR (EU 2017/746): Software as a Medical Device is subject to both frameworks at the same time. The AI Act requirements must be integrated into the existing technical documentation and the QMS, rather than maintaining a second set of documents. - AI in GxP processes: For AI in pharmaceutical manufacturing, quality control and laboratory systems, the draft EU GMP Annex 22 (consultation 2025) addresses an additional layer on top of Annex 11, for example model monitoring and AI-specific change control. The annex is not yet final; the requirements should be factored in early. ### Standards and regulations - Regulation (EU) 2024/1689 (EU AI Act) - Regulation (EU) 2026/1744 (Digital Omnibus on AI, postponement of the high-risk deadlines) - EU AI Act Art. 5 (Prohibited AI practices) - EU AI Act Art. 50 (Transparency obligations) - EU AI Act Art. 6(1) (High-risk AI as a product or safety component under MDR/IVDR) - EU AI Act Art. 6(2) + Annex III (High-risk AI per use-case list) - EU AI Act Art. 9 (Risk management system) - EU AI Act Art. 10 (Data and data governance) - EU AI Act Art. 11 + Annex IV (Technical documentation) - EU AI Act Art. 14 (Human oversight) - EU AI Act Art. 15 (Accuracy, robustness and cybersecurity) - EU AI Act Art. 72 (Post-market monitoring) - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) - EU GMP Annex 22: draft (AI in GxP processes) - EU GMP Annex 11 (Computerised systems) - IEC 62304 (Software life cycle for medical device software) - ISO/IEC 42001:2023 (AI management system) ### Frequently asked questions - From when does the EU AI Act apply to high-risk AI? The EU AI Act (Regulation (EU) 2024/1689) has been in force since August 2024 and applies in a staggered manner. The high-risk deadlines were postponed in July 2026: Regulation (EU) 2026/1744 (Digital Omnibus on AI) was published in the Official Journal on 24 July 2026 and entered into force on 27 July 2026. Not postponed were the ban on certain AI practices under Art. 5, which has applied since February 2025, and the transparency obligations under Art. 50, which have applied since 2 August 2026. The obligations for high-risk AI in the Annex III use cases now apply from 2 December 2027 instead of 2 August 2026. For AI that falls under MDR or IVDR as a product or safety component (Art. 6(1)) and that requires third-party conformity assessment for product conformity, 2 August 2028 applies instead of 2 August 2027. Without that precondition the date does not apply, which is why the classification has to be assessed product by product. - Is AI in a medical device automatically high-risk AI? Not automatically, but often. Under Art. 6(1), an AI qualifies as high-risk if it is a safety component of a product, or is itself a product that is subject to a conformity assessment by a notified body under harmonization law such as MDR (EU 2017/745) or IVDR (EU 2017/746). This typically applies to software from Class IIa upwards. The specific classification must be assessed and documented on a product-specific basis. - Do we have to maintain separate documentation for the AI Act and MDR? No, and it would not be sensible either. Software as a Medical Device is subject to MDR and the EU AI Act in parallel. The technical documentation under Art. 11 and Annex IV EU AI Act can be integrated with the MDR technical documentation and the QMS, so that each requirement is evidenced once and maintained consistently. The goal is one framework, not two parallel sets of records. - What does the EU AI Act require in addition to the MDR risk assessment? Beyond MDR, the AI Act requires, among other things, data governance under Art. 10 with bias review and evidence of representativeness of the training data, documented human oversight under Art. 14, evidence of accuracy and robustness under Art. 15, as well as AI-related post-market monitoring under Art. 72. These points are AI-specific and not fully covered by classic MDR documentation. - What role does EU GMP Annex 22 play for AI? The draft EU GMP Annex 22 addresses AI in GxP processes such as manufacturing, quality control and laboratory systems, and complements Annex 11 on computerised systems. It has been under development since the 2025 consultation and is not yet final. For AI in these environments, requirements such as model monitoring, traceability and AI-specific change control are foreseen, which apply in parallel with the EU AI Act. - Do you also support AI that is not a medical device? Yes. AI in Class I products or in administrative and GxP processes can also fall under the AI Act, depending on the deployment context and risk class. We assess the classification under Art. 6 - product route under (1), use-case list in Annex III under (2) - and clarify which obligations apply before unnecessary effort is spent on requirements that do not apply. ## EUDAMED https://theentourage.de/en/expertise/eudamed Last updated: 2026-08-02 ### Question What does EUDAMED consulting deliver when your company has to meet its obligations from the SRN through UDI to vigilance reporting? ### Answer We guide manufacturers, authorized representatives and importers through all six EUDAMED modules, from actor registration through UDI and device data to vigilance and market surveillance. EUDAMED is less an IT project than a data quality project: the bottleneck is consistency between Basic UDI-DI, labeling and certificate scope. ### Context What obligations does EUDAMED impose on manufacturers, authorised representatives and importers? EUDAMED consolidates the registration and reporting obligations of MDR (Art. 33) and IVDR (Art. 30) into six modules. Regulation (EU) 2024/1860 makes them mandatory module by module, six months after the Commission confirms functionality. The first four have been mandatory since 28 May 2026 (Commission Decision (EU) 2025/2371); vigilance and clinical investigations follow later. - Actor registration as a prerequisite: without a valid Single Registration Number (SRN) under Art. 31 MDR, no further EUDAMED activity is possible. Manufacturers based outside the EU also need an authorised representative with their own SRN (Art. 11 MDR). - UDI and device registration: the Basic UDI-DI and UDI-DI under Art. 27 and 29 MDR must be consistent with labeling and certificate scope; UDI assignment runs through designated issuing entities such as GS1, HIBCC or ICCBBA (Implementing Decision (EU) 2019/939). - Vigilance not yet via EUDAMED: the vigilance module is not mandatory so far, voluntary use is possible. Serious incidents (SAR) and field safety corrective actions (FSCA) continue to be reported through the established national channels; the deadlines under Art. 87 MDR of 2 to 15 days remain unchanged (terminology clarified in MDCG 2023-3). - PMS reports via EUDAMED: the PMSR for Class I under Art. 85 MDR and the PSUR for Classes IIa to III under Art. 86 MDR will be submitted through the database once the relevant module becomes mandatory; reports that are sound in content are often still not structured in a way that can be uploaded. - Parallel obligations for IVDs: Art. 30 IVDR contains the corresponding registration obligations for in vitro diagnostics; the actor, UDI and vigilance logic applies analogously. ### Standards and regulations - EU 2017/745 (MDR) Art. 33 (EUDAMED) - MDR Art. 11 (authorised representative) - MDR Art. 27 (UDI system) - MDR Art. 29 (registration of devices) - MDR Art. 31 (registration of manufacturers, authorised representatives and importers / SRN) - MDR Art. 85 (PMSR) - MDR Art. 86 (PSUR) - MDR Art. 87 (vigilance reporting obligations) - EU 2017/746 (IVDR) Art. 30 (EUDAMED) - Regulation (EU) 2024/1860 (phased mandatory rollout of the EUDAMED modules) - Commission Decision (EU) 2025/2371 (Official Journal, 27 November 2025): functionality of the first four EUDAMED modules, mandatory since 28 May 2026 - Implementing Decision (EU) 2019/939 (designated UDI issuing entities) - MDCG 2023-3 (vigilance terms and concepts) ### Frequently asked questions - What is EUDAMED and who has to register? EUDAMED is the central European database for medical devices and in vitro diagnostics under Art. 33 MDR (EU 2017/745) and Art. 30 IVDR (EU 2017/746). It comprises six modules: actor registration, UDI and device registration, notified bodies and certificates, market surveillance, clinical investigations and performance studies, and vigilance and post-market surveillance. Manufacturers, authorised representatives and importers must register, and under certain conditions distributors as well. - What changed on 28 May 2026? Since that date, use of the first four modules has been mandatory: actor registration (SRN), UDI and device registration, notified bodies and certificates, and market surveillance. The basis is Commission Decision (EU) 2025/2371, published in the Official Journal of 27 November 2025, which confirms the functionality of these modules; Regulation (EU) 2024/1860 governs the phased mandatory rollout. Vigilance and clinical investigations or performance studies are not yet mandatory. Legacy devices must be registered by 28 November 2026, and certificates issued before 28 May 2026 by 28 May 2027. - How do we obtain an SRN? The Single Registration Number is issued under Art. 31 MDR by the competent authority after review of the actor registration. Consistent company data is required, such as the EORI number and commercial register entry; manufacturers based outside the EU also need an authorised representative with their own SRN. - What is the difference between Basic UDI-DI and UDI-DI? The Basic UDI-DI is the higher-level key for a product family and links technical documentation, certificate and EUDAMED entry; the UDI-DI identifies the specific commercial version on the labeling. Both come from the UDI system under Art. 27 MDR and must be assigned consistently throughout. - What reporting deadlines apply to vigilance reports? Under Art. 87 MDR, the deadlines are 2 days in the case of a serious public health threat, 10 days in the case of death or an unanticipated serious deterioration in a person's state of health, and 15 days for other serious incidents. MDCG 2023-3 clarifies the terms. The deadlines apply regardless of the reporting channel: as long as the vigilance module is not mandatory, reports go through the established national channels, and through EUDAMED thereafter. They also run when the EUDAMED registration is not yet complete. - Do the EUDAMED obligations also apply to IVD manufacturers? Yes. Art. 30 IVDR (EU 2017/746) contains the parallel registration obligations for in vitro diagnostics; actor registration, UDI logic and vigilance reporting channels follow the same scheme as under the MDR. ## Pharmacovigilance https://theentourage.de/en/expertise/pharmacovigilance Last updated: 2026-08-08 ### Question How do you build a GVP-compliant pharmacovigilance system that holds up under a regulatory inspection? ### Answer We build pharmacovigilance systems to the EMA GVP modules: PSMF, ICSR management, EudraVigilance reporting, signal management under Module IX and PSUR under ICH E2C(R2). PSMF, RMP, signal log and PSUR must describe the same safety status: contradictions between them are the most common inspection finding. ### Context What does GVP require of the marketing authorisation holder? The EMA's Good Pharmacovigilance Practices (GVP) give concrete shape to the pharmacovigilance obligations set out in Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004. - A documented PV system with a quality system under GVP Module I, whose structure and responsibilities are reflected at all times and kept current in the Pharmacovigilance System Master File (PSMF) under Module II. - A nominated Qualified Person for Pharmacovigilance (QPPV) with personal responsibility for the system, required by Art. 104 of Directive 2001/83/EC and Implementing Regulation (EU) No 520/2012. - Timely ICSR collection, MedDRA coding and reporting to Eudravigilance under GVP Module VI, together with signal management under Module IX as an ongoing, documented process. - A Risk Management Plan (RMP) under Module V and periodically submitted PSURs under Module VII and ICH E2C(R2), as a coherent benefit-risk assessment rather than isolated mandatory documents. ### Standards and regulations - Directive 2001/83/EC (Community code relating to medicinal products for human use) - Regulation (EC) No 726/2004 (centralized authorization & EMA) - Implementing Regulation (EU) No 520/2012 (performance of pharmacovigilance activities), as amended by (EU) 2025/1466 (fully applicable since 12 February 2026) - GVP Module I (Pharmacovigilance systems and their quality systems) - GVP Module II (Pharmacovigilance System Master File, PSMF) - GVP Module V (Risk Management Systems, RMP) - GVP Module VI (Collection, management and submission of ICSRs) - GVP Module VII (Periodic Safety Update Report, PSUR) - GVP Module IX (Signal Management) - ICH E2C(R2) (PBRER/PSUR) - ICH E2D (Post-Approval Safety Data Management) - MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) ### Frequently asked questions - What is a PSMF and when must it be available? Under GVP Module II, the Pharmacovigilance System Master File (PSMF) describes the entire PV system of a marketing authorisation holder: responsibilities, QPPV, processes, systems, outsourced activities and contracts. It must be kept current and made available to the competent authority on request within a short timeframe. - What does a QPPV do and must they be based in the EU? Under Art. 104 of Directive 2001/83/EC, the Qualified Person for Pharmacovigilance (QPPV) is the legally required, personally responsible key person for the PV system. They must be EU-resident and reachable; we provide the role together with a documented deputy on a mandate basis. - What reporting deadlines apply to ICSRs submitted to Eudravigilance? Under GVP Module VI, serious suspected cases must generally be reported to Eudravigilance within 15 days and non-serious cases within 90 days of becoming aware (Day 0). This requires a defined case intake, MedDRA coding under ICH E2D and robust deadline tracking. - When must a PSUR be submitted? Under GVP Module VII and ICH E2C(R2), the Periodic Safety Update Report (PSUR/PBRER) is submitted on the dates set out in the EU reference dates list (EURD list). Its content is a coherent benefit-risk assessment drawing on ICSR, study, literature and spontaneous data from the reporting period. - Who must submit a Risk Management Plan (RMP)? Under GVP Module V, an RMP is mandatory for newly authorized medicinal products in the EU and must be updated for significant variations or on request from the authority. The RMP describes the safety profile and the risk minimization measures and must be consistent with the PSMF and PSUR. - Do you also take on ongoing operation or only the set-up? Both. We build the PV system under GVP Module I and can also take on individual functions, QPPV, ICSR management, signal detection under Module IX, PSUR preparation, on a permanent basis or as an interim resource. ## FDA Clearance & Approval https://theentourage.de/en/expertise/fda-zulassung-medizinprodukte Last updated: 2026-06-12 ### Question How do you bring your medical device to the US market via 510(k), De Novo or PMA? ### Answer We guide manufacturers of medical devices and IVDs through the FDA pathways 510(k), De Novo and PMA, from predicate strategy to eSTAR submission and clearance. A 510(k) is rarely decided in the 90-day review: a weak predicate choice stops the submission in the 15-day Refuse-to-Accept check. ### Context How do you establish substantial equivalence in a 510(k) submission? The FDA reviews formal completeness with extreme rigor: formal errors or a weak equivalence argument lead to a Refuse-to-Accept before a reviewer reads the substance. - Pathway selection: the 510(k) premarket notification under 21 CFR Part 807 Subpart E is the standard route for most Class II devices, the PMA under 21 CFR Part 814 applies to Class III, and De Novo under FD&C Act Sec. 513(f)(2) applies to novel devices without a predicate. Borderline cases are decided by the argument made to the agency. - Substantial equivalence under FD&C Act Sec. 513(i): the same intended use and comparable technological characteristics relative to a legally marketed predicate device, evidenced in a structured comparison argument. A poorly chosen predicate breaks the entire demonstration. - Formal entry barrier: the Refuse-to-Accept check verifies the completeness of the submission within 15 days. Since October 2023, the submission of 510(k)s via the eSTAR template has been mandatory. - Operational obligations: establishment registration and device listing under 21 CFR Part 807, a US Agent for foreign manufacturers under 21 CFR 807.40, and a QM system under 21 CFR Part 820 (QMSR, harmonized with ISO 13485:2016). ### Standards and regulations - FD&C Act Sec. 513(i) (Substantial Equivalence) - FD&C Act Sec. 513(f)(2) (De Novo Classification) - 21 CFR Part 807 Subpart E (510(k) Premarket Notification) - 21 CFR 807.40 (US Agent for foreign manufacturers) - 21 CFR Part 814 (Premarket Approval, PMA) - 21 CFR Part 860 (Medical Device Classification Procedures) - 21 CFR Part 820 (Quality Management System Regulation, QMSR) - 21 CFR Parts 862–892 (classification regulations by product area) - ISO 13485:2016 (QM system) - EU 2017/745 (MDR) ### Frequently asked questions - What is the difference between 510(k), De Novo and PMA? The 510(k) under 21 CFR Part 807 Subpart E is the route for most Class II devices via demonstration of substantial equivalence to a predicate. The PMA under 21 CFR Part 814 applies to Class III high-risk devices with standalone evidence of safety and effectiveness. De Novo under FD&C Act Sec. 513(f)(2) creates a new Class I or Class II classification with special controls for novel devices without a predicate. - How long does a 510(k) clearance take? The FDA targets 90 days for the review of a standard 510(k). In practice, the procedure often extends to 6 to 12 months, especially when the FDA requests additional information. A complete, RTA-ready submission in the eSTAR template significantly reduces this risk. - Do foreign manufacturers need a US Agent? Yes. Manufacturers based outside the US must designate a US Agent with the FDA under 21 CFR 807.40. This agent coordinates communication with the agency and must be reachable as a local point of contact, for instance ahead of FDA inspections of the QM system under the QMSR (21 CFR Part 820). - Is the eSTAR template mandatory? Yes, for 510(k) submissions the electronic eSTAR template has been mandatory since October 2023. It structures the submission along the FDA review logic. Incompletely filled mandatory sections lead to rejection in the Refuse-to-Accept check, before the substantive review begins. - How does FDA clearance differ from CE marking? In the EU, notified bodies as private-sector organizations certify conformity with the MDR (EU 2017/745); the FDA is a governmental regulatory authority. The 510(k) builds on the comparison with a predicate, whereas CE marking requires complete technical documentation with a standalone clinical evaluation. Data can be partly reused, but the line of reasoning cannot. - What happens if the FDA requests additional information? An additional information request puts the review on hold until the response is provided; the clock on the 90 FDA days stops during this time. A Q-Sub meeting before submission and a precise substantial equivalence demonstration are the most effective levers for avoiding such queries. ## CE Marking https://theentourage.de/en/expertise/ce-kennzeichnung-medizinprodukte Last updated: 2026-06-13 ### Question How do medical device manufacturers achieve CE marking under the MDR without delays from the notified body? ### Answer We guide Class I to III devices through the conformity assessment under MDR (EU) 2017/745: classification, technical documentation, declaration of conformity and CE marking. What delays projects is rarely affixing the mark, more often technical documentation that is not yet ready for the notified body review. ### Context What requirements does the MDR place on CE marking? CE marking documents that a medical device meets the requirements of the Medical Device Regulation (EU) 2017/745. It comes at the end of a conformity assessment procedure whose depth depends on the device class. - The device class determined under the classification rules in Annex VIII drives the conformity assessment route and thereby whether a notified body must be involved. - From Class IIa onward, as well as for sterile and measuring Class I devices, a notified body is required in the procedure; their capacity comes with long lead times. - The technical documentation under Annex II and III must substantiate every General Safety and Performance Requirement from Annex I with concrete evidence, including the clinical evaluation under Annex XIV. - A quality management system in accordance with ISO 13485:2016 is a prerequisite for most conformity assessment routes, not an afterthought. - Only after the conformity assessment is complete may the manufacturer issue the declaration of conformity and affix the CE marking. ### Standards and regulations - EU 2017/745 (MDR) - MDR Annex I (General Safety and Performance Requirements, GSPR) - MDR Annex II/III (Technical Documentation) - MDR Annex VIII (classification rules) - MDR Annex IX–XI (conformity assessment procedures) - MDR Annex XIV (Clinical Evaluation & PMCF) - ISO 13485:2016 (QMS) - ISO 14971 (Risk Management) ### Frequently asked questions - Which devices need a notified body for CE marking? Class IIa, IIb and III medical devices, classified under the rules in Annex VIII of the MDR (EU 2017/745), require a notified body in the conformity assessment procedure. Class I devices without sterility, a measuring function or a reusable surgical instrument can be certified under the manufacturer's own responsibility, but still require a compliant QMS and complete technical documentation. - What is the difference between CE marking under the MDD and the MDR? The MDR (EU) 2017/745 has replaced the MDD 93/42/EEC and tightens the requirements: more clinical evidence through the evaluation under Annex XIV, more extensive technical documentation under Annex II/III, expanded post-market obligations and new classification rules in Annex VIII that in some cases lead to up-classifications. CE marking must be obtained under the rules of the MDR. - What does CE marking confirm for a medical device? CE marking documents that the manufacturer has completed the applicable conformity assessment procedure under the MDR (EU 2017/745) and that the device meets the General Safety and Performance Requirements from Annex I. It is a prerequisite for placing the device on the EU market and is based on the manufacturer's EU declaration of conformity. - What role does ISO 13485 play in CE marking? A quality management system in accordance with ISO 13485:2016 is a prerequisite for most MDR conformity assessment routes. Among other things, it governs design control, supplier management and the maintenance of the technical documentation, and it is linked to risk management under ISO 14971. Without an audit-ready QMS, the notified body procedure cannot be completed. - Do you also support Class I devices? Yes. Class I manufacturers also need technical documentation under Annex II/III, risk management under ISO 14971 and an EU declaration of conformity. For sterile, measuring or reusable surgical Class I devices, a notified body must additionally be involved. We support self-certification and the resolution of borderline classification cases under Annex VIII. - Does CE marking under the MDR also apply to in vitro diagnostics? No. In vitro diagnostics are subject to their own regulation, the IVDR (EU 2017/746), with its own classification classes and conformity assessment routes. The CE marking under the MDR (EU 2017/745) described here applies to medical devices; for IVDs the requirements of the IVDR apply. ## Change Management https://theentourage.de/en/expertise/change-management-compliance Last updated: 2026-08-02 ### Question How do you manage changes to products and processes in a GMP-compliant way, without compliance gaps or production stoppages? ### Answer We build change control systems to ICH Q10, EU GMP and ISO 13485:2016, in which every change is assessed, approved and screened for regulatory action. A manufacturer that realises after implementation that a variation was required has an unapproved change in the registered state, and every inspector finds it. ### Context Why are uncontrolled changes one of the biggest compliance risks? Changes are inevitable in the manufacture of medicinal products, biologics and medical devices. - Changes are released without a complete risk assessment under ICH Q9(R1) and affect validated processes without the need for revalidation under EU GMP Annex 15 having been checked. - Changes relevant to the authorities are recognized too late: a due Type IB/II variation under Regulation (EC) No 1234/2008 or a notification to the notified body (MDCG 2020-3) is omitted. - Change control is treated as a bureaucratic obstacle rather than a quality instrument, so that records remain incomplete. - Lack of traceability: inspectors cannot reconstruct when, what and why something was changed, even though ICH Q10 and ISO 13485:2016 (7.3.9) require complete documentation. ### Standards and regulations - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System), Change Management System (Section 3.2.3) - ICH Q9(R1) (Quality Risk Management) - ICH Q12 (Lifecycle Management), Established Conditions & PACMP - Regulation (EC) No 1234/2008 (Variations Regulation), Type IA/IB/II - EU GMP Guide Part I Chapter 1 (Pharmaceutical Quality System) - EU GMP Guide Annex 15 (Qualification and Validation) - EU GMP Guide Annex 11 (Computerised Systems) - ISO 13485:2016, Section 7.3.9 (Control of Design and Development Changes) - ISO 14971:2019 (Risk Management for Medical Devices) - EU 2017/745 (MDR), Art. 120 (Transitional Provisions, significant changes) - MDCG 2020-3 (Significant changes, MDR) - EU 2017/746 (IVDR) - MDCG 2022-6 (Significant changes, IVDR) - GAMP 5 (Good Automated Manufacturing Practice, 2nd Edition) - 21 CFR Part 211 (cGMP for Finished Pharmaceuticals) - 21 CFR Part 820 (Quality Management System Regulation, QMSR, effective since 2 February 2026; incorporates ISO 13485:2016 Sections 7.3.9 and 7.5.6 for changes) - 21 CFR Part 11 (Electronic Records) ### Frequently asked questions - What is change control in life sciences? The formal process by which planned changes to products, processes, equipment, systems or documents are assessed, approved, documented and implemented. ICH Q10 (Section 3.2.3) requires the change management system as an integral part of the pharmaceutical quality system; for medical devices, ISO 13485:2016 (7.3.9) requires the control of design and development changes. - Which changes must mandatorily go through change control? All changes with a potential impact on product quality, safety, efficacy or marketing authorisation status: raw material and supplier changes, process parameters, equipment, site, software updates in validated systems and specification changes. The risk assessment under ICH Q9(R1) or ISO 14971:2019 determines the scope and approval path. - When does a variation have to be submitted to the authority? For changes to a marketing authorisation under Regulation (EC) No 1234/2008: Type IA (minor, do and tell), Type IB (minor, to be notified before implementation) or Type II (major, approval before implementation). ICH Q12 makes it possible, via Established Conditions and a PACMP, to align planned follow-up changes with the authority in advance. - When does a change have to be notified to the notified body? For medical devices, when there is a significant change to the design or intended purpose of the certified product. MDCG 2020-3 specifies, for MDR (EU 2017/745) Art. 120, what counts as a significant change; MDCG 2022-6 does the same analogously for IVDR (EU 2017/746). - What is the difference between a minor, major and critical change? The classification follows the risk under ICH Q9(R1): minor changes carry low risk, major changes require an extended assessment and possibly revalidation under EU GMP Annex 15, and critical changes can be relevant to the marketing authorisation or certification and must be approved or notified before implementation. - How are change control and computer validation related? Every change to a validated system (software update, configuration, interface) alters its validated state. GAMP 5 and EU GMP Annex 11 require an impact analysis on the validation status and, for electronic records, a check of 21 CFR Part 11 conformity before release. ## Clinical Compliance https://theentourage.de/en/expertise/clinical-compliance Last updated: 2026-08-02 ### Question How do pharma, biotech and MedTech companies ensure compliance in clinical trials? ### Answer We secure the quality of clinical trials under ICH E6, EU 536/2014 and EU 2017/745: from GCP gap analysis through clinical audits to inspection readiness. Inspections rarely fail on a protocol deviation but on the Trial Master File (TMF): timestamps and audit trail show whether it was maintained throughout. ### Context What compliance risks arise in clinical trials? Clinical compliance connects three layers that tend to drift apart in day-to-day trial conduct: what the protocol promises, what happens at the investigator sites and what the Trial Master File documents. - GCP requirements under ICH E6 are not fully implemented in daily operations: the risk-proportionate quality management required by ICH E6(R3) exists on paper but governs neither monitoring nor escalation of deviations. - The Trial Master File is incomplete or not structured to be inspection-ready: essential documents under ICH E6 must be filed throughout the trial, and a structure based on the DIA TMF Reference Model is what makes completeness verifiable in the first place. - Safety reporting misses deadlines: SUSAR reports and the annual safety report under EU 536/2014 Art. 41–43 for drug trials, the event reporting system under MDR Art. 80 for clinical investigations of medical devices. - Multiregional trials (EU, US, additional markets) follow different rulebooks: CTR and CTIS in the EU, 21 CFR Part 312 (IND) and Part 812 (IDE) in the US, plus national requirements that must be coordinated centrally. - Sponsor oversight of CROs is missing or undocumented: under ICH E6, responsibility for the trial remains with the sponsor, even when tasks are fully delegated. ### Standards and regulations - ICH E6(R3) (Good Clinical Practice) - EU 536/2014 (Clinical Trials Regulation) Art. 41–43, Art. 58 - EU 2017/745 (MDR) Art. 62 ff. (clinical investigations) - MDR Art. 80 (recording and reporting of events in clinical investigations) - MDR Annex XIV Part B (PMCF) - MDR Annex XV (clinical investigations) - ISO 14155:2020 (clinical investigation of medical devices for human subjects) - 21 CFR Part 312 (FDA, Investigational New Drug) - 21 CFR Part 812 (FDA, Investigational Device Exemption) ### Frequently asked questions - What is GCP compliance and why is it critical? Good Clinical Practice under ICH E6 is the international standard for the planning, conduct, documentation and reporting of clinical trials. Compliance is a prerequisite for regulatory acceptance of the trial data and protects trial participants. Serious GCP violations can render data unusable for the marketing authorisation application. - What does a GCP inspector examine in a sponsor inspection? Typical focus areas: the quality management for clinical trials under ICH E6, the oversight of investigator sites (monitoring reports, escalation processes), TMF completeness and accessibility, the SAE and SUSAR reporting system under EU 536/2014 Art. 41–43, the validation of data management systems, and the documented oversight of CROs and other contractors. - What is the difference between clinical monitoring and clinical compliance? Clinical monitoring is the operational oversight at investigator sites, for example source data verification and review of protocol adherence. Clinical compliance is the overarching framework: ensuring that all regulatory requirements under ICH E6, EU 536/2014 or the MDR are met, across monitoring, audits, TMF management and safety reporting. - How long must trial documentation be retained? For clinical trials of medicinal products in the EU, EU 536/2014 Art. 58 requires archiving of the Trial Master File for at least 25 years after the end of the trial. For medical devices, the retention obligations of the MDR apply; the technical documentation, including clinical data, must remain available under MDR Art. 10 for at least 10 years, and for implantable devices 15 years, after the last device has been placed on the market. - Does GCP also apply to clinical investigations of medical devices? Yes, in an adapted form. Clinical investigations of medical devices follow MDR Art. 62 ff. and Annex XV as well as ISO 14155:2020, which translates the GCP principles into specific requirements for medical device investigations. PMCF studies under MDR Annex XIV Part B are likewise subject to these requirements, depending on the study design. - What changes with ICH E6(R3)? ICH E6(R3) replaces the R2 revision of 2016. It was adopted at Step 4 on 6 January 2025 and has applied in the EU since 23 July 2025 (Principles and Annex 1); the FDA published the guideline on 9 September 2025 without setting a formal enforcement date so far. The guideline is newly structured into overarching principles and annexes and embeds the risk-proportionate quality approach more consistently: quality is to be built into the trial design (Quality by Design) rather than generated retrospectively through control. Existing SOPs and monitoring concepts should be reviewed against this. ## DiGA Approval https://theentourage.de/en/expertise/diga-zulassung-bfarm Last updated: 2026-06-12 ### Question How does DiGA approval at the BfArM work, so that your health app is listed in the directory? ### Answer We guide DiGA approval at the BfArM down both routes, from the eligibility assessment under Sec. 33a SGB V through study design to the application. The most common mistake comes before the application: a healthcare benefit not defined as a measurable endpoint from the start can hardly be proven. ### Context How do you get into the DiGA directory: fast-track or regular? A DiGA (Digital Health Application) is a medical app or piece of software listed by the German Federal Institute for Drugs and Medical Devices (BfArM) that is reimbursed by statutory health insurance under Sec. 33a SGB V. - Two routes into the directory under Sec. 139e SGB V: the regular procedure with an already proven healthcare effect, or provisional listing (fast-track) with a 12-month trial period during which the evidence is supplied. - Positive healthcare effect under the Digital Health Applications Ordinance (DiGAV): either a medical benefit or patient-relevant structural and procedural improvements, demonstrated quantitatively through a comparative study. - Product status as the entry ticket: CE marking as a Class I or IIa medical device under EU 2017/745; higher risk classes are excluded from reimbursement under Sec. 33a SGB V. - Data protection and data security as objects of assessment: evidence per GDPR (EU 2016/679) and BSI TR-03161 is part of the BfArM procedure, not an afterthought. - Tightened methodology since 01.02.2026: the 2nd Amending Ordinance to the DiGAV imposes stricter requirements on the application-accompanying outcome measurement (AbEM) during the trial period; pure usage data is no longer sufficient. ### Standards and regulations - Sec. 33a SGB V (Digital Health Applications) - Sec. 139e SGB V (DiGA directory and BfArM procedure) - Sec. 40a SGB XI (Digital Care Applications, DiPA) - Digital Health Applications Ordinance (DiGAV), incl. 2nd Amending Ordinance (effective since 01.02.2026) - EU 2017/745 (MDR), Annex VIII Rule 11 - EU 2016/679 (GDPR) - EU 2024/1689 (AI Act) - BSI TR-03161 (Requirements for applications in the healthcare sector) - ISO/IEC 27001 (Information security management systems) ### Frequently asked questions - What is the difference between the fast-track and the regular DiGA procedure? In the regular procedure under Sec. 139e SGB V, the positive healthcare effect is already demonstrated by a study at the time of application. Provisional listing (fast-track) allows reimbursement for 12 months while the application-accompanying outcome measurement (AbEM) supplies the evidence. In both cases, the BfArM decides within 3 months of a complete application. - Which MDR risk class is a DiGA allowed to have? A DiGA must be a medical device in risk Class I or IIa under EU 2017/745; higher classes are excluded from reimbursement under Sec. 33a SGB V. Rule 11 in MDR Annex VIII is critical: it quickly classifies software that provides information for diagnostic or therapeutic decisions into Class IIa or higher. Classification is therefore the first assessment step. - Which positive healthcare effect does the BfArM recognize? The DiGAV distinguishes two categories: medical benefit, such as an improvement in the state of health, and patient-relevant structural and procedural improvements, such as adherence or relief in everyday life with an illness. The effect must be demonstrated quantitatively through a comparative study, whether retrospective or prospective. - What does the 2026 DiGAV amendment change? The 2nd Amending Ordinance to the DiGAV, effective since 01.02.2026, tightens the methodological requirements for the application-accompanying outcome measurement (AbEM): pure usage data is no longer sufficient, and the study design must be rigorously aligned with the chosen endpoint. AbEM concepts created before the amendment should be methodologically reviewed prior to application. - How long does a DiGA approval take? The BfArM review itself takes at most 3 months from a complete application under Sec. 139e SGB V. In practice, the total duration including CE marking under EU 2017/745, data security evidence and study planning usually ranges from 9 to 18 months, depending on the effort required to generate evidence. - What is a DiPA and when is it the better option? Digital Care Applications (DiPA) under Sec. 40a SGB XI are aimed at people in need of care and are reimbursed by long-term care insurance, with their own directory and their own procedure at the BfArM. If your application's benefit lies in care rather than in treating an illness, the DiPA is the right route; both strategies can be examined in parallel. ## Health Authority Interaction https://theentourage.de/en/expertise/health-authority-interaction Last updated: 2026-06-12 ### Question How do you prepare health authority interactions with the EMA and FDA that genuinely move the approval process forward? ### Answer We prepare Health Authority Interactions and meetings with EMA, FDA and BfArM: scientific advice, pre-submission meetings, question framing and post-inspection communication. What matters is the question before the meeting: a vague question yields an answer nobody can rely on in the assessment procedure. ### Context Why does health authority communication fail in the approval process? Health authority interactions are critical milestones along the approval pathway. It is not the meeting that determines their value, but the preparation. - Vague question framing: an authority such as the EMA answers only the question asked in its scientific advice under Regulation (EC) No 726/2004; an ambiguous question yields no usable answer. - Wrong procedure or wrong meeting type: pre-IND, end-of-phase-2 and pre-NDA/BLA meetings carry different expectations at the FDA; the legal framework is 21 CFR Part 312 (IND), Part 314 (NDA) and Part 601 (BLA). - Interaction sought too late: if advice is requested only after the study or CMC design has been fixed, the feedback can no longer be incorporated; trial conduct is governed by the Clinical Trials Regulation (EU) No 536/2014. - Defensive inspection communication: responses to findings without root cause analysis and without a timed CAPA jeopardize closure; at the FDA this relates to the cGMP requirements under 21 CFR Part 211. ### Standards and regulations - Regulation (EC) No 726/2004 (EMA, centralized marketing authorisation procedure, scientific advice) - Directive 2001/83/EC (Community code relating to medicinal products for human use) - Regulation (EU) No 536/2014 (Clinical Trials Regulation, CTR) - 21 CFR Part 312 (Investigational New Drug Application, IND) - 21 CFR Part 314 (New Drug Application, NDA) - 21 CFR Part 601 (Biologics License Application, BLA) - 21 CFR Part 211 (cGMP for finished pharmaceuticals) - 21 CFR Part 11 (electronic records and signatures) - 21 CFR Part 807 (510(k) Premarket Notification) - 21 CFR Part 814 (Premarket Approval, PMA) - EU 2017/745 (MDR) ### Frequently asked questions - What is EMA scientific advice and is it binding? Scientific advice is a formal advisory procedure of the EMA under Regulation (EC) No 726/2004 in which development questions are clarified before the marketing authorisation submission. The responses are not legally binding but carry significant weight in the later centralized assessment procedure. The standard procedure runs to roughly 70 days on the EMA's procedural clock. - What FDA meeting types exist and when is each appropriate? Under the FDA guidance on formal meetings, the FDA distinguishes Type A (problem-solving when development is stalled), Type B (milestones such as pre-IND, end of phase 2 and pre-NDA/BLA) and Type C (other). The legal framework is 21 CFR Part 312 for the IND program and 21 CFR Part 314 (NDA) or Part 601 (BLA) for marketing authorisation. - How do you prepare for a pre-IND meeting? With a meeting request and a briefing package that presents the development strategy, nonclinical data and the proposed study design, and that formulates a justified position on each question. The IND itself is governed by 21 CFR Part 312. - How do you respond correctly to inspection findings? In a structured manner, with root cause analysis and timed, actionable CAPAs. At the FDA this is done through the response to a Form FDA 483 or a Warning Letter, relating to the cGMP requirements under 21 CFR Part 211; data integrity deficiencies are addressed with reference to 21 CFR Part 11. Defensive or incomplete responses provoke follow-up action by the authority. - How does health authority communication work for medical devices? In the EU via the notified body and the competent authority under EU 2017/745 (MDR). At the FDA via the Q-Submission program (pre-submission) as well as the 510(k) procedure under 21 CFR Part 807 and Premarket Approval (PMA) under 21 CFR Part 814. ## International Market Access https://theentourage.de/en/expertise/internationaler-marktzugang Last updated: 2026-08-01 ### Question How do life sciences companies achieve international market access with regulatory confidence? ### Answer We manage international market access for pharma, biotech, MedTech and IVD: USA (FDA), Japan (PMDA), China (NMPA), Brazil (ANVISA), GCC states, UK and Switzerland. Many markets require a reference approval in the home market: prioritizing target markets by feasibility rather than potential avoids parallel filings that paralyze RA teams. ### Context What challenges arise with international market access? International approvals are resource-intensive because each target market brings its own regulatory logic. - Every market reviews differently: the CE marking under EU 2017/745 (MDR) or EU 2017/746 (IVDR) serves as a reference in third-country markets but is nowhere recognized automatically. Depending on risk class, the USA requires a 510(k) under 21 CFR Part 807, a De Novo under 21 CFR Part 860 or a PMA under 21 CFR Part 814, each with its own classification and evidence logic. - Local representation requirements delay market launch when set up too late: a US Agent for foreign manufacturers under 21 CFR Part 807, an authorised representative under MDR Art. 11, a UK Responsible Person and a CH-REP under MepV (SR 812.213). - Approval dossiers must be adapted market by market: pharma dossiers in CTD/eCTD format under ICH M4, technical documentation for medical devices into each country's required format, often with translations and local testing requirements. - Parallel approvals overload internal RA teams: authority queries from several markets arrive at the same time, and some markets additionally require a reference approval in the country of origin, for example via a Certificate of Free Sale or a CPP under the WHO scheme. ### Standards and regulations - EU 2017/745 (MDR) - MDR Art. 11 (authorised representative) - EU 2017/746 (IVDR) - 21 CFR Part 807 (Establishment Registration, US Agent & 510(k)) - 21 CFR Part 814 (Premarket Approval, PMA) - 21 CFR Part 860 (De Novo classification) - 21 CFR Part 820 (Quality Management System Regulation, QMSR) - ISO 13485:2016 (QM system) - UK Medical Devices Regulations 2002 (SI 2002/618) - MepV SR 812.213 (Swiss Medical Devices Ordinance) - IvDV (Swiss Ordinance on In Vitro Diagnostic Medical Devices) - swissdamed (Swissmedic database, Actors and UDI Devices modules) - ICH M4 (CTD/eCTD) ### Frequently asked questions - How do an FDA 510(k) and a CE marking under MDR differ? The 510(k) under 21 CFR Part 807 is a premarket notification procedure that demonstrates Substantial Equivalence to an already cleared predicate device. The CE marking under EU 2017/745 (MDR) requires a full clinical evaluation and, from Class IIa onward, the involvement of a notified body. Both pathways require technical documentation, but in different formats and to different content standards. - Does every country need a local representative? Most markets require a local representative or importer who assumes regulatory responsibility: in the EU the authorised representative under MDR Art. 11, in the USA the US Agent for foreign manufacturers under 21 CFR Part 807, in the UK the UK Responsible Person and in Switzerland the CH-REP under MepV. We support the identification and contracting of suitable partners. - How long does FDA approval take for a medical device? As benchmarks: a 510(k) typically 3 to 12 months, a De Novo 9 to 18 months, a PMA 1 to 3 years. The actual duration depends on the completeness of the application, the product type and the FDA's workload; a Pre-Submission meeting significantly reduces the risk of additional-information rounds. - Is my CE marking still valid in the United Kingdom? Only within time-limited transitional arrangements, whose deadlines run differently depending on the product category and the underlying EU regulation. On a permanent basis, the UK market requires the UKCA marking under the UK Medical Devices Regulations 2002 (SI 2002/618) and a UK Responsible Person. We develop the UK strategy, including transition planning. - What applies to Switzerland after the lapse of the MRA? Switzerland has treated EU manufacturers of medical devices as third-country manufacturers since the lapse of the Mutual Recognition Agreement. Required are a Swiss authorised representative (CH-REP), registration in swissdamed and compliance with MepV (SR 812.213). Device registration has been mandatory since 1 July 2026 and runs through the UDI Devices module; it replaces the previous notification, and the transitional period ends on 31 December 2026. The CE marking remains the technical basis but does not replace these obligations. - In what sequence should we approach target markets? By feasibility, not by market potential alone. Three factors are decisive: which markets require a reference approval in the country of origin (Certificate of Free Sale, CPP), how much existing documentation can be reused for each market (e.g. eCTD under ICH M4), and which response deadlines the internal RA team can carry in parallel. ## Labeling & IFU https://theentourage.de/en/expertise/labeling-ifu-erstellung Last updated: 2026-06-12 ### Question How do manufacturers create MDR- and IVDR-compliant labels and instructions for use? ### Answer We develop Labeling and Instructions for Use (IFU) to the labeling requirements of MDR and IVDR, multilingual and with standard-compliant symbols per ISO 15223-1. What most often stands out in an audit is a label that cannot be traced back to the risk analysis and the GSPR checklist. ### Context Which labeling requirements do MDR and IVDR impose? MDR (EU) 2017/745 and IVDR (EU) 2017/746 govern the label and instructions for use in dedicated sections of their Annex I and require a verifiable link to the technical documentation for every mandatory particular. - MDR Annex I Section 23 (for IVD: IVDR Annex I Section 20) exhaustively lists the minimum particulars for the label and the IFU: from manufacturer identity and UDI to warnings, residual risks and the CE marking with the identification number of the notified body. - Symbols must be used in accordance with ISO 15223-1; deviating or outdated symbols lead to findings in the conformity assessment procedure. - The IFU must be available in the official language of every Member State in which the device is made available, up to 24 languages for EU-wide marketing, with the risk of terminological inconsistency across versions. - Electronic instructions for use (eIFU) are permitted under Regulation (EU) 2021/2226 (for MDR devices; it replaces the earlier Regulation 207/2012) only under defined conditions and predominantly for professional users; for lay users, the paper IFU remains the rule. - Warnings, contraindications and residual risks on the label must be consistent with the risk analysis per ISO 14971:2019 and the GSPR checklist, not worded in isolation. ### Standards and regulations - EU 2017/745 (MDR) Annex I Section 23 (label and instructions for use) - EU 2017/745 (MDR) Annex I Chapter III (requirements regarding the information supplied with the device) - EU 2017/746 (IVDR) Annex I Section 20 (label and instructions for use) - Regulation (EU) 2021/2226 (electronic instructions for use, eIFU, replaces 207/2012 for MDR devices) - ISO 15223-1 (symbols to be used with medical device labels) - EN ISO 20417 (information to be supplied by the manufacturer) - IEC 62366-1 (application of usability engineering) - ISO 14971:2019 (risk management for medical devices) ### Frequently asked questions - What must appear on the label of a medical device under the MDR? MDR (EU) 2017/745 Annex I Section 23.2 sets out the minimum particulars: the name and address of the manufacturer, the UDI, the device name, the intended purpose (where not obvious), the lot or serial number, the expiry date and sterilization information where applicable, the necessary warnings and precautions, and the CE marking with the identification number of the notified body where relevant. - Do the same labeling rules apply to in-vitro diagnostics? No, the IVDR (EU) 2017/746 applies to IVDs. The labeling requirements are set out in IVDR Annex I Section 20 and differ in substance from the MDR, for example in the particulars on specimen type and performance characteristics. The symbology likewise follows ISO 15223-1. - Must the IFU always be enclosed in paper form? Not necessarily. Regulation (EU) 2021/2226 (which superseded the earlier Regulation 207/2012 for MDR devices) permits electronic instructions for use (eIFU) for defined device groups, predominantly for professional use and subject to conditions on availability and risk assessment. For devices used by lay users or patients, the paper IFU remains the rule. - How many languages must an IFU cover for the EU market? The IFU must be available in the official language of every Member State in which the device is made available. The number depends on the target markets and can extend to 24 languages for EU-wide marketing. An eIFU strategy per EU 2021/2226 can reduce the distribution effort, but does not replace the language obligations. - What are the most common labeling findings in an audit? Typical findings are non-compliant symbols deviating from ISO 15223-1, missing or outdated UDI particulars, incomplete warnings and contraindications, as well as contradictions between the label, the IFU and the risk analysis per ISO 14971:2019. Most of them can be avoided through end-to-end traceability to the technical documentation. ## Marketing authorisation for ATMPs & Biologics https://theentourage.de/en/expertise/zulassung-atmps-biologika Last updated: 2026-06-13 ### Question How do biotech companies take an ATMP or biologic through the EMA marketing authorisation procedure without getting stuck at the CMC or classification stage? ### Answer We guide ATMPs (cell, gene and tissue therapies) and biologics to authorization through the centralized EU procedure: classification, CMC strategy, scientific advice and EMA application. With short shelf lives and limited release testing, the manufacturing and characterization strategy decides whether the dossier withstands the assessment rounds. ### Context What regulatory specifics apply to ATMPs and biologics? ATMPs and biologics are subject to the strictest requirements in medicinal product regulation. - The ATMP Regulation (EC) No 1394/2007 defines the product classes gene therapy medicinal product, somatic cell therapy medicinal product and tissue engineered product. The official categorization is made via the ATMP classification procedure at the EMA's Committee for Advanced Therapies (CAT). - ATMPs are mandatorily assigned to the centralized authorization procedure under Regulation (EC) No 726/2004; a purely national authorization is not possible. The scientific assessment runs through the CAT before the CHMP issues its recommendation. - The GMP requirements differ substantially from conventional pharmaceutical manufacturing. ATMPs are governed by the dedicated GMP guidelines in EudraLex Volume 4, Part IV; for biologics, GMP Annex 2 is decisive, and for investigational medicinal products in the clinical phase, the GMP requirements for investigational medicinal products apply. The focus is on sterility and end-to-end traceability from starting material to finished product. - The Hospital Exemption under Regulation (EC) No 1394/2007 permits non-routinely manufactured ATMPs under national authorization outside the centralized authorization. It is narrowly defined and regulated differently in each Member State; in Germany, the Paul-Ehrlich-Institut is the competent authority. ### Standards and regulations - Regulation (EC) No 1394/2007 (ATMP Regulation) - Regulation (EC) No 726/2004 (centralized authorization procedure) - Directive 2001/83/EC (Community code for medicinal products for human use) - EudraLex Volume 4, Part IV (GMP guidelines specific to ATMPs) - EudraLex Volume 4, GMP Annex 2 (manufacture of biological active substances and medicinal products) - EudraLex Volume 4, GMP for investigational medicinal products (Annex 13 / guideline under Regulation (EU) No 536/2014) - EMA Committee for Advanced Therapies (CAT) ### Frequently asked questions - What is an ATMP? Advanced Therapy Medicinal Products are medicinal products based on genes, cells or tissues. Regulation (EC) No 1394/2007 distinguishes gene therapy medicinal products, somatic cell therapy medicinal products and tissue engineered products. They are subject to medicinal product law and, in addition, to the ATMP-specific requirements of this Regulation. - Which authority is responsible for ATMP authorization? Authorization runs through the centralized procedure at the EMA under Regulation (EC) No 726/2004. The scientific assessment is carried out by the Committee for Advanced Therapies (CAT) before the CHMP issues the recommendation. National authorities are responsible for the Hospital Exemption, in Germany the Paul-Ehrlich-Institut. - What is the Hospital Exemption? The Hospital Exemption under Regulation (EC) No 1394/2007 permits the manufacture and use of non-routinely manufactured ATMPs under national authorization, without a centralized EMA authorization. Prerequisites include, among others, non-routine manufacturing, use within the same Member State and an individual medical prescription. The implementation differs from one Member State to another. - How does GMP for ATMPs differ from conventional GMP? ATMPs are governed by the dedicated GMP guidelines in EudraLex Volume 4 Part IV; GMP Annex 2 is decisive for biological active substances and medicinal products, and for investigational medicinal products in the clinical phase, the GMP requirements for investigational medicinal products apply. Specific features are the often indispensable sterile manufacturing, short shelf lives, limited testing options before release and end-to-end traceability from cell or tissue starting material to the finished product. - Can ATMPs be authorized nationally? No. ATMPs are mandatorily assigned to the centralized procedure under Regulation (EC) No 726/2004; a purely national authorization is not provided for. Outside the centralized authorization, only the narrowly defined Hospital Exemption under Regulation (EC) No 1394/2007 is available. ## Medical Device Vigilance https://theentourage.de/en/expertise/medical-device-vigilanz Last updated: 2026-06-12 ### Question How do medical device manufacturers meet their vigilance obligations under the MDR? ### Answer We build Medical Device Vigilance: incident assessment, timely reporting to the competent authority and Field Safety Corrective Actions under MDR (EU) 2017/745. Checking reportability late loses the short deadlines under Art. 87, which start running as soon as the incident becomes known. ### Context What vigilance requirements does the MDR impose? Vigilance under the Medical Device Regulation (EU) 2017/745 is the reactive pillar of the post-market system: the structured response to specific incidents subject to a statutory reporting obligation. - Tiered reporting deadlines under Art. 87: serious incidents within 15 days at the latest, a serious public health threat within 2 days at the latest, death or an unanticipated serious deterioration in a person's state of health within 10 days at the latest after becoming aware. - Mandatory trend reporting under Art. 88 for statistically significant increases in non-serious incidents or expected side effects, even where no individual case is reportable. - Field safety corrective actions (FSCA) must be reported to the competent authority under Art. 87, analyzed under Art. 89, and communicated to users via field safety notices (FSN). - The vigilance system is part of the QM system under ISO 13485:2016 and linked to risk management under ISO 14971:2019; the notified body reviews it during the audit. ### Standards and regulations - EU 2017/745 (MDR) Art. 87 (reporting of serious incidents and FSCA) - EU 2017/745 (MDR) Art. 88 (trend reporting) - EU 2017/745 (MDR) Art. 89 (analysis of serious incidents and FSCA) - EU 2017/745 (MDR) Art. 90–92 (analysis of vigilance data and electronic system) - EU 2017/745 (MDR) Art. 83–86 (post-market surveillance) - EU 2017/746 (IVDR) Art. 82–87 (vigilance for in-vitro diagnostics) - ISO 14971:2019 (risk management for medical devices) - ISO 13485:2016 (QM system) ### Frequently asked questions - Which incidents must be reported under the MDR? Under MDR (EU) 2017/745 Art. 87, serious incidents are reportable, meaning events that directly or indirectly led, or might have led, to death, a serious deterioration in a person's state of health, or a serious public health threat. In addition, FSCA must be reported, as well as statistically significant trends of non-serious incidents under Art. 88. - Which reporting deadlines apply under the MDR? Under Art. 87 the following applies: within 2 days at the latest for a serious public health threat, within 10 days at the latest for death or an unanticipated serious deterioration in a person's state of health, and within 15 days at the latest for all other serious incidents. All deadlines run from the manufacturer's awareness of the incident. - What is the difference between vigilance and post-market surveillance? PMS under MDR Art. 83–86 is proactive: the ongoing, systematic collection and evaluation of field data. Vigilance under Art. 87 et seq. is reactive: the structured response to specific incidents subject to a statutory reporting obligation. Both are part of the same overarching post-market system and must be linked through feedback. - To which authority must vigilance reports be sent? To the competent authority of the member state in which the incident occurred; in Germany this is the BfArM (Federal Institute for Drugs and Medical Devices). The report is submitted via the designated EU reporting system; depending on the circumstances, the notified body and other affected member states must also be involved (MDR Art. 87, 92). - Do the same vigilance obligations apply to in-vitro diagnostics? No. IVD fall under the IVDR (EU) 2017/746; the vigilance obligations there are governed by Art. 82–87. The basic logic of reporting, trend, and FSCA is comparable, but the reporting categories and definitions differ from the MDR and must be mapped separately. - Does the notified body review the vigilance system? Yes. The vigilance system is part of the QM system under ISO 13485:2016 and linked to risk management under ISO 14971:2019. The notified body reviews the vigilance processes as part of the QMS audits; missing trend monitoring or unclear deadline control are typical findings. ## PMCF Services https://theentourage.de/en/expertise/post-market-clinical-follow-up-pmcf Last updated: 2026-06-13 ### Question How do medical device manufacturers meet their PMCF obligations under the MDR, and what distinguishes PMCF from general post-market surveillance? ### Answer Our PMCF services build the complete program, from the PMCF plan through study design to the PMCF Evaluation Report for the technical documentation. PMCF is not a separate document but the proactive clinical data collection within post-market surveillance, whose results update the clinical evaluation. ### Context Why is PMCF more demanding under the MDR than under the MDD? The Medical Device Regulation (EU) 2017/745 turned PMCF from an optional activity into one that is generally mandatory. Clinical evidence no longer ends at certification but must be kept current across the entire lifecycle. - Annex XIV Part B requires a PMCF plan for every device, or a documented justification for why PMCF is not necessary in the specific case. The mere absence of a plan is already a non-conformity. - PMCF must be planned proactively and must not wait reactively for vigilance signals. The data collection is a specific clinical activity within post-market surveillance under Art. 83–86, not the PMS system itself. - The results of the PMCF feed into the periodic update of the clinical evaluation under Art. 61 and Annex XIV Part A. Without PMCF data, the clinical evaluation cannot be soundly maintained over time. - For Class III devices and implantable devices, notified bodies scrutinize the PMCF plan and PMCF evaluation report particularly closely. Inadequate or missing PMCF activities are among the frequent major findings here. ### Standards and regulations - EU 2017/745 (MDR) - MDR Annex XIV Part B (Post-Market Clinical Follow-up) - MDR Annex III (Technical documentation on post-market surveillance) - MDR Annex XIV Part A (Clinical evaluation) - MDR Art. 61 (Clinical evaluation) - MDR Art. 83–86 (Post-market surveillance) - MDCG 2020-7 (PMCF plan template) - MDCG 2020-8 (PMCF evaluation report template) - ISO 14155 (Clinical investigation of medical devices for human subjects) - ISO 14971 (Risk management) ### Frequently asked questions - What is the difference between PMS and PMCF? Post-market surveillance (PMS) under MDR Art. 83–86 is the overarching system for the systematic collection and analysis of all information about a device already placed on the market, including complaints, vigilance events, literature and feedback. PMCF under Annex XIV Part B is one part of it: the specific, proactively planned collection of clinical data in the field. - When does a device need its own PMCF studies? When the available clinical evidence is not sufficient to demonstrate long-term safety and performance, in particular for novel devices, Class III devices, implants, resorbable materials, or when the clinical evaluation under Art. 61 has identified open clinical questions. Prospective PMCF studies follow ISO 14155. - What does a PMCF plan under the MDR contain? Per Annex XIV Part B and the template in MDCG 2020-7, the plan contains the general and specific objectives of the PMCF, the rationale for the chosen activities, the type and number of patients, the methods, the duration and frequency of the activities as well as the timeline for the PMCF evaluation report. - How does the notified body assess PMCF under the MDR? The notified body reviews the PMCF plan for adequacy and the PMCF evaluation report for completeness, regularly as part of the surveillance audits. Inadequate PMCF activities or a missing report are among the frequent major findings that can jeopardize the certificate. - Can a PMCF plan also justify that no PMCF is necessary? Yes. Annex XIV Part B explicitly provides for a manufacturer to justify in a documented manner why PMCF is not required in the specific case. This justification must be soundly based on the available evidence and the risk class of the device; for Class III devices and implants it holds up only in exceptional cases. - How are PMCF and the clinical evaluation connected? The results of the PMCF evaluation report feed into the periodic update of the clinical evaluation under Art. 61 and Annex XIV Part A. PMCF provides the ongoing clinical evidence without which the clinical evaluation cannot be kept current across the lifecycle. ## Post-Market Surveillance https://theentourage.de/en/expertise/post-market-surveillance Last updated: 2026-06-12 ### Question How do manufacturers meet their PMS obligations under MDR and IVDR without audit findings? ### Answer We build Post-Market Surveillance systems for medical devices and IVDs: PMS plan under MDR Annex III, PSUR under Art. 86 and PMCF under Annex XIV. What carries is the data flow: PMS works only when complaints, vigilance reports and literature feed one evaluation that supplies risk management under ISO 14971. ### Context What PMS requirements do MDR and IVDR impose? The Medical Device Regulation (EU) 2017/745 and the In Vitro Diagnostic Regulation (EU) 2017/746 make post-market surveillance a documented obligation across the entire product lifecycle, not an optional add-on. - A mandatory PMS plan for every product under MDR Art. 84 or IVDR Art. 79, defining data sources, evaluation methods and reporting intervals and forming part of the technical documentation under MDR Annex III. - A PSUR under MDR Art. 86 for Class IIa to III, or IVDR Art. 81 for Class C and D, with an update interval that depends on the risk class; for Class I or Class A/B a PMS report under Art. 85 or Art. 80 is sufficient. - Clinical follow-up after market launch: PMCF under MDR Annex XIV Part B for medical devices, and the counterpart PMPF under IVDR Annex XIII Part B for in vitro diagnostics. - Systematic evaluation of complaints, vigilance reports under Art. 87 et seq. and literature, fed back into risk management under ISO 14971:2019. PMS is a continuous feedback loop, not a one-off document. ### Standards and regulations - EU 2017/745 (MDR) - MDR Art. 83 (manufacturer's PMS system) - MDR Art. 84 (PMS plan) - MDR Art. 85 (PMS report, Class I) - MDR Art. 86 (PSUR, Class IIa-III) - MDR Art. 87-92 (vigilance and reporting obligations) - MDR Annex III (technical documentation on post-market surveillance) - MDR Annex XIV Part B (PMCF) - EU 2017/746 (IVDR) - IVDR Art. 78 (PMS system) - IVDR Art. 79 (PMS plan) - IVDR Art. 80 (PMS report, Class A and B) - IVDR Art. 81 (PSUR, Class C and D) - IVDR Annex XIII Part B (PMPF) - ISO 14971:2019 (risk management) - ISO/TR 20416:2020 (post-market surveillance for manufacturers) ### Frequently asked questions - What is the difference between PMS and vigilance? PMS is the proactive, systematic collection and evaluation of field data for ongoing monitoring of safety and performance. Vigilance under MDR Art. 87 et seq. or IVDR Art. 82 et seq. is the reactive reporting obligation for serious incidents and field safety corrective actions. Both are mandatory and interlock: PMS trending provides the signals that can lead to a vigilance report. - Who needs a PMCF or PMPF plan? For medical devices, PMCF (post-market clinical follow-up) under MDR Annex XIV Part B is part of the ongoing clinical evaluation; any waiver must be justified. For in vitro diagnostics, the counterpart PMPF (post-market performance follow-up) under IVDR Annex XIII Part B applies. The plan defines how clinical or performance data is systematically collected after market launch and is reviewed by the notified body. - How often must a PSUR be produced? Under MDR Art. 86, manufacturers produce the PSUR at least annually for Class III and implantable devices, and at least every two years for Class IIa and IIb. For Class I, a PMS report under Art. 85 is sufficient. For in vitro diagnostics, IVDR Art. 81 applies: a PSUR for Class C and D, and a PMS report under Art. 80 for Class A and B. - Which data sources feed into the PMS evaluation? Complaint data, vigilance reports, field safety corrective actions, registry and study data, and systematic literature review. MDR Annex III names these sources as the basis of the PMS plan; PMCF under Annex XIV Part B additionally provides proactively collected clinical data. What matters is that the sources feed into a documented evaluation with trending. - Does PMS also apply to legacy devices under the MDR? Yes. The PMS obligations under MDR Art. 83-86 apply to all devices placed on the market, including those with a valid legacy certificate during the transition period. A current PMS plan and ongoing data evaluation are required regardless of certification status and are reviewed in the surveillance audit. - Do you also support IVD manufacturers under the IVDR? Yes. The IVDR (EU) 2017/746 requires a dedicated PMS system under Art. 78, a PMS plan under Art. 79 and, depending on the class, a PSUR under Art. 81 or a PMS report under Art. 80. The clinical counterpart to PMCF is PMPF under Annex XIII Part B. We build these systems appropriate to the class for Class A through D. ## QP on Demand https://theentourage.de/en/expertise/qualified-person-on-demand Last updated: 2026-06-12 ### Question How do you safeguard batch release and GMP compliance when your Qualified Person is unavailable? ### Answer We provide Qualified Persons (QPs) on demand who take over batch release under Art. 51 of Directive 2001/83/EC and §16 AMWHV and bridge QP vacancies. Legal responsibility stays with the holder of the manufacturing authorization; without notification and onboarding into the product-specific PQS no batch may be certified. ### Context When do critical QP bottlenecks arise? Batch release is, under Art. 51 of Directive 2001/83/EC, mandatorily tied to a Qualified Person who is named and notified to the authority. If this person is lost, release grinds to a halt without a back-up QP - and with it the placing on the market. - Staff turnover: when the in-house QP leaves the company, months can pass without an authorized release person until the role is refilled and notified under §16 AMWHV. - Capacity peaks at CDMOs: increased batch volume overloads the available QP capacity, while every batch must be certified individually under Annex 16. - Project-driven additional load: site takeovers, new product lines or requalifications tie up QP resources that are then missing for routine release in parallel. - Import release from third countries: releasing batches from non-EU manufacturing under §17 AMWHV requires a QP who confirms the equivalence of the manufacturing conditions - a specialist competence in its own right. - Illness or vacation: the short-notice absence of the sole named QP blocks batch release entirely. ### Standards and regulations - Directive 2001/83/EC Art. 51 (obligations of the Qualified Person, batch certification) - Directive 2001/83/EC Art. 49 (qualification requirements for the Qualified Person) - Directive (EU) 2017/1572 (GMP principles for medicinal products for human use, replaces Directive 2003/94/EC) - AMWHV §16 (activity of the Qualified Person, batch release) - AMWHV §17 (placing on the market, import release from third countries) - AMG §14/§15 (manufacturing authorization and requirements for the Qualified Person) - EU GMP Guide Annex 16 (certification by the Qualified Person and batch release) - EU GMP Guide Part I, Chapter 1 (Pharmaceutical Quality System) ### Frequently asked questions - What is a Qualified Person and what role does it have? The Qualified Person is a legally defined role under Art. 51 of Directive 2001/83/EC and §16 AMWHV. Its core task: it certifies that each batch of a medicinal product was manufactured and tested in accordance with the marketing authorisation and the GMP principles before being placed on the market, thereby releasing it. - What qualification must a QP meet? Art. 49 of Directive 2001/83/EC requires a completed university degree in a relevant natural science (such as pharmacy, chemistry or medicine) as well as at least two years of practical experience in the manufacturing and quality control of medicinal products. In Germany the QP must additionally be notified to the competent state authority under §16 AMWHV. - Can an external QP release products in a legally effective way for our company? Yes. An external QP can take over batch certification under Art. 51 Directive 2001/83/EC by contract, provided they are notified to the competent authority as a Qualified Person. The technical release responsibility lies with the QP, the legal responsibility for the manufacturing authorization with the contracting company; both must be governed through a contract and a quality agreement. - How does import release differ from regular batch release? For batches from third countries, §17 AMWHV requires the QP to confirm the equivalence of the manufacturing conditions with the EU GMP standard. Without an effective Mutual Recognition Agreement, a full analytical testing within the EU is generally required before the batch may be certified. - How quickly can a QP on demand be deployed? Deployment depends less on the availability of the person than on the contract, the authority notification under §16 AMWHV and the onboarding into the product-specific PQS. Only once the QP is notified and has sufficient knowledge of the specifications can a batch be certified under Annex 16. - Do you also take on QP tasks for an inspection project? Yes. As part of project-based QP expertise, we support inspection readiness and GMP remediation, review the release documentation against the EU GMP Guide and prepare the QP-related part of the authority interaction. ## QPPV Services https://theentourage.de/en/expertise/qppv-services Last updated: 2026-08-08 ### Question How do you meet the QPPV obligation under GVP with QPPV services on demand instead of a dedicated full-time position? ### Answer We provide Qualified Persons for Pharmacovigilance (QPPV) as an outsourcing, interim or backup solution: EU-resident, permanently reachable, with a written mandate under GVP Module I. What an inspection most often criticizes is the missing written deputy arrangement for absences, not the missing QPPV itself. ### Context What requirements does the QPPV function place on marketing authorisation holders? Every marketing authorisation holder must permanently designate a Qualified Person for Pharmacovigilance under Art. 104 of Directive 2001/83/EC. The function carries personal responsibility toward the authorities and cannot be improvised. - The QPPV must reside and operate in the EU or EEA and must be permanently and continuously available to the marketing authorisation holder under Art. 104 of Directive 2001/83/EC; a mere job title without demonstrated availability is not sufficient. - The QPPV is responsible for the Pharmacovigilance System Master File (PSMF) and for keeping it current under GVP Module II; they are recorded by name in the PSMF and with the EMA and national authorities. - Full outsourcing of the QPPV function is permitted under GVP Module I, but requires a written QPPV mandate that unambiguously governs tasks, responsibilities, and information flows. - GVP Module I requires the QPPV function to be staffed at all times; for vacation, illness, and unavailability, a deputy (backup) must be designated in writing. ### Standards and regulations - Directive 2001/83/EC Art. 104 (MAH's QPPV obligation, continuous availability) - Regulation (EC) No 726/2004 Art. 23 (QPPV obligation for centrally authorized medicinal products) - Implementing Regulation (EU) No 520/2012 Art. 2 (content of the Pharmacovigilance System Master File, PSMF), as amended by (EU) 2025/1466 (fully applicable since 12 February 2026) - Implementing Regulation (EU) No 520/2012 (minimum requirements for the quality system and personnel), as amended by (EU) 2025/1466 (fully applicable since 12 February 2026) - GVP Module I (Pharmacovigilance Systems and their Quality Systems) - GVP Module II (Pharmacovigilance System Master File) ### Frequently asked questions - What are the legal requirements for a QPPV? The QPPV must be designated under Art. 104 of Directive 2001/83/EC, be permanently and continuously available to the marketing authorisation holder, reside and operate in the EU or EEA, and hold demonstrated pharmaceutical and pharmacovigilance qualifications. They carry personal responsibility for the marketing authorisation holder's PV system toward the authorities. - Can the QPPV function be fully outsourced? Yes. GVP Module I permits full outsourcing of the QPPV function to a qualified service provider, provided that a written QPPV mandate is in place that governs tasks, responsibilities, and information flows and that is reflected in the Pharmacovigilance System Master File under GVP Module II. - What is a QPPV backup and why is it necessary? GVP Module I requires the QPPV function to be staffed at all times, including during vacation or illness. This requires a deputy designated in writing who can take over the tasks. A missing backup arrangement is among the most common findings in PV inspections. - Do centrally authorized products need their own QPPV? The marketing authorisation holder's QPPV obligation applies regardless of the authorization route. For medicinal products authorized centrally through the EMA, pharmacovigilance responsibility is additionally anchored in Art. 23 of Regulation (EC) No 726/2004; an EU/EEA-resident QPPV under GVP Module I must be designated in every case. - What does the Pharmacovigilance System Master File cover in relation to the QPPV? The PSMF under Art. 2 of Implementing Regulation (EU) 520/2012 and GVP Module II describes the entire pharmacovigilance system and names the QPPV with contact details and deputy arrangement. If the QPPV changes, the PSMF must be updated and the change reported to the authorities. - Do you provide only the QPPV or also the PV system behind it? Both are possible. We provide the QPPV in isolation as outsourcing, interim, or backup, or we connect the role to the setup and operation of a complete pharmacovigilance system under GVP Module I, including signal management and PSUR preparation. ## Regulatory & Compliance https://theentourage.de/en/expertise/regulatory-compliance Last updated: 2026-06-13 ### Question What does regulatory and compliance consulting deliver when market authorization, quality and post-market surveillance have to come together so that your product stays compliant on the market? ### Answer We support life sciences manufacturers across the entire compliance lifecycle: market authorization, quality management, agency interaction, post-market surveillance and the IT-supported compliance processes. Regulatory strategy, QM system and surveillance duties interlock: running one level in isolation creates gaps that show only in an audit. ### Context Which requirements does Regulatory & Compliance connect across the domains? Regulatory & Compliance is not a single procedure but the interplay of several sets of obligations that, depending on the product, fall under different regulations. - Market authorization and strategy: Medical devices fall under the Medical Device Regulation (EU) 2017/745, in-vitro diagnostics under the IVDR (EU 2017/746), and medicinal products under the centralized or decentralized European authorization procedure. The choice of procedure and the timing of authority interaction define the critical path. - Quality, audits and authorities: A QM system per ISO 13485:2016 for medical devices, or per GMP requirements (EU GMP Guide, EudraLex Volume 4) for medicinal products, is a prerequisite for authorization and the subject of recurring audits and inspections. - Post-market and surveillance: MDR (EU 2017/745) and IVDR (EU 2017/746) require systematic post-market surveillance and vigilance; in the medicinal products world this corresponds to pharmacovigilance as an ongoing obligation across the entire lifecycle. - Compliance operations and systems: Computerised systems, data integrity and governance are subject to their own requirements; for AI-based products, the EU AI Act (Regulation (EU) 2024/1689) adds a second conformity layer alongside MDR/IVDR, and the handling of personal data falls under the GDPR (EU 2016/679). ### Standards and regulations - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) - ISO 13485:2016 (QM system for medical devices) - ISO 14971 (risk management for medical devices) - ISO 9001:2015 (quality management system) - EU AI Act (Regulation (EU) 2024/1689) - EU GMP Guide (EudraLex Volume 4) - EU 2016/679 (GDPR) ### Frequently asked questions - What does Regulatory & Compliance cover beyond the individual authorization? Regulatory & Compliance connects four areas: market authorization and strategy, quality management and audits, post-market surveillance and vigilance, and IT-supported compliance processes. Authorization under MDR (EU 2017/745), IVDR (EU 2017/746) or medicinal product law is the entry point; a product stays compliant only if the QM system and surveillance obligations are served continuously. - Which regulation applies to which product? Medical devices fall under the Medical Device Regulation (EU) 2017/745, in-vitro diagnostics under the IVDR (EU 2017/746), and medicinal products under the centralized or decentralized European authorization procedure with GMP requirements per the EU GMP Guide (EudraLex Volume 4). Correctly classifying the product is the first and most consequential decision. - How are quality management and authorization connected? A QM system is a prerequisite for authorization, not a consequence of it. For medical devices, the MDR requires a QM system, which in practice is demonstrated through ISO 13485:2016; for medicinal products, the GMP requirements apply. Both are examined in recurring audits and authority inspections. - Does the EU AI Act apply in addition to MDR and IVDR? Yes. For AI-based medical devices and IVDs, the EU AI Act (Regulation (EU) 2024/1689) creates a second conformity layer alongside the MDR (EU 2017/745) or the IVDR (EU 2017/746), as applicable. The requirements can be integrated into the existing QM system instead of running a second one in parallel. - Do you support all four domains (pharma, biotech, MedTech and IVD)? Yes. We support pharma and biotech companies along their GMP and pharmacovigilance obligations, as well as MedTech and IVD manufacturers along the MDR (EU 2017/745) and IVDR (EU 2017/746). Consulting has the greatest leverage where products lie at the borderline between the regimes. - Where do you start when compliance topics are already underway? With an assessment across all four areas. It makes plain where gaps exist at the interfaces between authorization, the QM system, post-market and IT compliance, before they become non-conformities in a surveillance audit or an inspection. ## Regulatory Affairs https://theentourage.de/en/expertise/regulatory-affairs Last updated: 2026-06-12 ### Question How do you build a viable regulatory affairs strategy for your products across Pharma, Biotech, MedTech and IVD? ### Answer We develop product-specific Regulatory Affairs roadmaps across all domains: classification, authority strategy, dossier (CTD/eCTD or technical documentation) and lifecycle management with variations and renewals. Where classification, regulatory route and evidence requirement are not fixed before writing, documents arise that get reopened during the procedure. ### Context Which regulatory hurdles stand in the way of market access? Regulatory affairs brings together technical, clinical and legal requirements across the entire product lifecycle. - Divergent requirements from multiple authorities: the EMA via the centralized procedure under Regulation (EC) No 726/2004, the FDA, the PMDA and national authorities each call for their own dossier structure and evidence. - Parallel compliance management across product classes: medicinal products under the AMG and Directive 2001/83/EC, medical devices under the MDR (EU 2017/745) and in vitro diagnostics under the IVDR (EU 2017/746) follow different logics. - The dossier is only as good as its structure: the Common Technical Document under ICH M4 requires a coherent link between quality, non-clinical and clinical data; gaps in Module 3 trigger questions about Module 5. - Post-authorization changes tie up resources: variations under Regulation (EC) No 1234/2008, renewals and line extensions must be classified and submitted on time, otherwise they jeopardize the authorization status. - Staffing shortages in RA departments delay procedures; with parallel submissions across several markets in particular, there is often a lack of capacity for sound authority communication. ### Standards and regulations - EU 2017/745 (MDR) - MDR Annex VIII (classification rules) - MDR Art. 61 (clinical evaluation) - EU 2017/746 (IVDR) - Regulation (EC) No 726/2004 (centralized EMA marketing authorisation procedure) - Directive 2001/83/EC (Community code for medicinal products for human use) - Arzneimittelgesetz (AMG) (German Medicinal Products Act) - Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV) (German Ordinance on the Manufacture of Medicinal Products and Active Substances) - ICH M4 (Common Technical Document, CTD) - Regulation (EC) No 1234/2008 (variations) ### Frequently asked questions - What does regulatory affairs cover in life sciences? Regulatory affairs covers regulatory planning, marketing authorisation and compliance assurance across the entire product lifecycle, from classification and strategy through dossier submission to lifecycle management. The legal framework differs by product: the AMG and EMA procedures (Directive 2001/83/EC, Regulation (EC) No 726/2004) for medicinal products, the MDR (EU 2017/745) for medical devices and the IVDR (EU 2017/746) for in vitro diagnostics. - How does regulatory affairs for Pharma differ from MedTech and IVD? Marketing authorisations for medicinal products follow the AMG, the AMWHV and EMA procedures, with a dossier in the Common Technical Document format (ICH M4). Medical devices are placed on the market under the MDR (EU 2017/745) via conformity assessment and a notified body, and in vitro diagnostics under the IVDR (EU 2017/746). Strategy, document structure and authority communication differ between the two worlds. - What is a scientific advice procedure? Scientific advice is formal pre-submission consultation with the authority, in which the development strategy is presented and documented feedback is obtained. For centrally authorized medicinal products it takes place through the EMA within the procedure under Regulation (EC) No 726/2004; it reduces the risk of fundamental objections later in the marketing authorisation procedure. - When does a company need external regulatory affairs support? Typical triggers are new markets (EU, USA, APAC), the transition to the MDR (EU 2017/745) or IVDR (EU 2017/746), capacity shortages in the RA department, authority queries or audit preparation. Start-ups without their own RA function also benefit from external support, for example as interim resourcing. - How are initial authorization and lifecycle management connected? After authorization, changes must be classified as variations under Regulation (EC) No 1234/2008 (Type IA, IB or II) and submitted on time; renewals and line extensions are added to this. Without a maintained variations process, changes jeopardize the authorization status, which is why lifecycle management begins with the dossier structure itself. - Do you also handle international submissions outside the EU? Yes. We develop regulatory roadmaps for the EU, the USA and other markets and align a core dossier so that it can be adapted authority-specifically (EMA, FDA, PMDA). In-depth third-country access is covered on the International Market Access page. ## Risk Management https://theentourage.de/en/expertise/risikomanagement Last updated: 2026-06-12 ### Question How do medical device manufacturers build a standard-compliant risk management system in accordance with ISO 14971? ### Answer We build and review risk management systems to ISO 14971:2019, from hazard analysis through risk evaluation and measure effectiveness to the risk management file. Between FMEA or FTA output and the risk logic lies a translation: a failure mode is no hazard, a top event no risk. ### Context What requirements does ISO 14971 place on risk management? ISO 14971:2019 does not require a single document, but a process maintained across the entire product lifecycle. - Risk management is a mandatory part of the General Safety and Performance Requirements: MDR (EU) 2017/745 Annex I and IVDR (EU) 2017/746 Annex I require documented risk management across the lifecycle. For the EU, EN ISO 14971:2019+A11:2021 (with Annexes ZA/ZB) is the version harmonized under MDR and IVDR. - Risk acceptability criteria must be defined and justified before risk evaluation; the 2019 version softened the ALARP principle for the European scope of application and requires an evaluation of overall residual risk. - The Risk Management File must, in accordance with ISO 14971:2019, bring together every hazard, every risk control measure, and evidence of its effectiveness in a traceable manner, rather than being a loose collection of FMEA tables. - Production and post-production: ISO 14971:2019 requires the ongoing feedback of field data and post-market surveillance information into the risk evaluation, not just an analysis prior to market launch. - Software and usability are distinct sources of risk: IEC 62304 and IEC 62366-1 provide inputs to risk management in accordance with ISO 14971, but do not replace it. ### Standards and regulations - ISO 14971:2019 (Application of risk management to medical devices) - EN ISO 14971:2019+A11:2021 (EU version harmonized under MDR and IVDR) - ISO 14971:2019 Section 4.5 (Risk Management File) - ISO 14971:2019 Section 8 (Evaluation of overall residual risk) - ISO/TR 24971:2020 (Guidance on the application of ISO 14971) - EU 2017/745 (MDR) Annex I (General Safety and Performance Requirements) - EU 2017/746 (IVDR) Annex I (General Safety and Performance Requirements) - IEC 62304 (Software lifecycle for medical device software) - IEC 62366-1 (Usability / usability engineering) ### Frequently asked questions - What is ISO 14971 and why is it mandatory for medical devices? ISO 14971:2019 defines the process for risk management of medical devices: hazard identification, risk evaluation, risk control, and monitoring across the lifecycle. MDR (EU) 2017/745 Annex I and IVDR (EU) 2017/746 Annex I require documented risk management; for the EU, the version EN ISO 14971:2019+A11:2021 is harmonized under MDR and IVDR and is therefore a de facto prerequisite for CE marking. - What distinguishes ISO 14971:2019 from the previous version? ISO 14971:2019 clarifies the requirements for risk acceptability criteria, softens the ALARP principle for the European scope of application, and strengthens the integration of clinical evidence and the production/post-production phase. The application guidance was moved into the separate guidance document ISO/TR 24971:2020. - Is an FMEA sufficient for standard-compliant risk management? No. An FMEA is a method for analyzing failure modes, but not a complete risk analysis in accordance with ISO 14971:2019. The standard requires the translation of failure modes into hazards and hazardous situations, the estimation of severity and probability, risk control, and the evaluation of overall residual risk. FMEA, FTA, or HAZOP provide inputs for this, not the result. - How does risk management connect to the clinical evaluation? Clinical data feed in as evidence for the risk acceptability decision and the evaluation of overall residual risk; conversely, risk management supplies the known risks to the clinical evaluation. MDR (EU) 2017/745 requires this bidirectional linkage; it must be traceable in the Risk Management File and in the Clinical Evaluation Report. - How is software (SaMD) handled in risk management? Risk management for Software as a Medical Device follows ISO 14971:2019 in conjunction with IEC 62304. Through the software safety classification and the software lifecycle, IEC 62304 provides inputs to risk management; the risk evaluation and the file continue to follow ISO 14971. - Do you also take on the review of an existing Risk Management File? Yes. We review existing Risk Management Files against ISO 14971:2019 and ISO/TR 24971:2020 and uncover typical gaps: a missing overall residual risk, outdated ALARP, untranslated method tables, a missing post-production feedback loop. We then deliver a prioritized list of actions to achieve standard compliance. ## Signal Detection https://theentourage.de/en/expertise/signal-detection Last updated: 2026-08-08 ### Question How do you detect safety signals in your medicinal product data early enough and in line with GVP? ### Answer We build a documented Signal Detection process under GVP Module IX: data sources, quantitative and qualitative signal detection, validation, prioritization and reporting to the authority. If the documentation chain from data point to assessment decision in the PSMF breaks, the break shows in the PV audit, even with sound methodology. ### Context What does GVP Module IX require of marketing authorisation holders? Under Implementing Regulation (EU) No 520/2012 and GVP Module IX, signal management is an ongoing obligation of every marketing authorisation holder, not an ad hoc response to individual cases. - Under GVP Module IX, signal management is a defined, documented process: detection, validation, confirmation, analysis and prioritization, assessment and recommendation - not a one-off evaluation. - Under GVP Module IX, marketing authorisation holders are required to continuously monitor EudraVigilance data within the scope of their access rights and to report validated signals to the EMA and national authorities; their own data, the literature and EudraVigilance signals must be brought together in the process. - The underlying ICSRs must be captured completely and with assured quality in line with GVP Module VI - a disproportionality analysis run on incomplete data generates false signals and misses genuine ones. - The methodology, frequency and responsibilities of the signal detection process must be documented in the Pharmacovigilance System Master File (PSMF) and kept demonstrable for inspection. - Validated signals trigger downstream obligations: reporting to the competent authority, inclusion in the PSUR and, where applicable, risk minimization measures. ### Standards and regulations - Regulation (EU) No 726/2004 (PV obligations, EU marketing authorisations) - Regulation (EU) No 726/2004 Art. 28a (signal monitoring) - Directive 2001/83/EC Art. 107h (nationally authorized medicinal products) - Implementing Regulation (EU) No 520/2012 (performance of pharmacovigilance activities), as amended by (EU) 2025/1466 (fully applicable since 12 February 2026) - GVP Module IX (Signal Management) - GVP Module IX Addendum I (methodology for signal detection from spontaneous reports) - GVP Module VI (collection and reporting of suspected cases, ICSR) ### Frequently asked questions - What is a safety signal in pharmacovigilance? A signal is information that points to a possible new causal relationship between a medicinal product and an adverse event, or that shows a known association in a new form. Under GVP Module IX, it arises from ICSRs, the literature, registries or studies and passes through detection, validation and assessment before any measures follow. - What is a disproportionality analysis? It is a quantitative method of signal detection: it tests whether a drug-event combination is reported more frequently in a PV database than would be statistically expected. Common measures are the Reporting Odds Ratio (ROR) and Proportional Reporting Ratio (PRR). Under GVP Module IX, a signal generated this way is a trigger for qualitative validation, not a confirmed safety signal. - How often must signal detection be performed? GVP Module IX does not prescribe a rigid frequency, but a risk-based approach. Tighter intervals are common for newly authorized active substances and longer ones for established products. The frequency and methodology must be documented in the PSMF and performed consistently. - Must validated signals be reported to the authority? Yes. Validated signals affecting EU marketing authorisations must be reported to the competent authority under GVP Module IX; for signal monitoring in EudraVigilance, Art. 28a of Regulation (EU) No 726/2004 applies, and for nationally authorized products, Art. 107h of Directive 2001/83/EC. The timeframe depends on the signal priority; the results feed into the PSUR. - Do we have to evaluate EudraVigilance ourselves? Under GVP Module IX, marketing authorisation holders are required to continuously monitor EudraVigilance data within the scope of their access rights and to report validated signals to the EMA and national authorities. For centrally authorized products, Art. 28a of Regulation (EU) No 726/2004 governs signal monitoring. In-house data, the literature and EudraVigilance signals must be brought together in signal management rather than considered in isolation. - How are signal detection and the PSUR connected? The PSUR summarizes the benefit-risk assessment for the reporting period and draws on the results of the signal detection process. Validated and assessed signals from a cycle are documented in the PSUR; an incomplete signal process therefore leads directly to weaknesses in the PSUR. ## Technical Documentation & UDI https://theentourage.de/en/expertise/technische-dokumentation-udi Last updated: 2026-06-17 ### Question How do manufacturers build MDR-compliant technical documentation that passes notified body audits? ### Answer Technical documentation per Annex II/III is central evidence package of the notified body; UDI under Art. 27 and EUDAMED under Art. 29 hang on it. The most common finding: GSPR requirements with generic cross-references instead of an evidence link to document and page. ### Context What does the notified body examine in the technical documentation? Technical documentation is more than a document folder. It must demonstrate that a product meets all General Safety and Performance Requirements from Annex I - completely, traceably and with ISO 14971 risk management as the connecting thread. - Incomplete GSPR checklist: the notified body expects the specific evidence for each applicable requirement from Annex I, including document title, revision and relevant section. Generic references to the QM system are not sufficient. - Missing equivalence demonstration or incomplete clinical evidence: where proprietary clinical data is absent and the equivalence route is used, Annex XIV requires access to the technical documentation of the equivalent device. Without that access, the route is blocked. - UDI implementation left too late: UDI-DI and UDI-PI must appear on the label and packaging, within the device itself (for implantable devices) and in EUDAMED. Retrofitting at the end of the certification process is costly and delays market launch. - Living documentation vs one-off creation: technical documentation is not a project that ends with CE marking. Change management, PMS findings and re-evaluations per Art. 61 must keep the document status current. ### Standards and regulations - EU 2017/745 (MDR) - MDR Annex I (General Safety and Performance Requirements, GSPR) - MDR Annex II (Technical Documentation) - MDR Annex III (Summary of Safety and Clinical Performance) - MDR Art. 10 (General obligations of manufacturers) - MDR Art. 27 (UDI system) - MDR Art. 29 (Registration of devices in EUDAMED) - ISO 13485:2016 (QM System) - ISO 14971 (Risk Management) ### Frequently asked questions - What must technical documentation per Annex II contain? Annex II MDR structures technical documentation into: device description and specification (including accessories and variants), information to be supplied by the manufacturer, design and manufacturing information, General Safety and Performance Requirements per Annex I with complete traceability, benefit-risk analysis and risk management per ISO 14971, product verification and validation, and clinical evaluation per Art. 61. For class III and implantable devices, the SSCP per Annex III is additionally required. - What is the difference between Annex II and Annex III? Annex II defines the full scope of technical documentation - the internal evidence package the manufacturer maintains and submits to the notified body. Annex III governs the Summary of Safety and Clinical Performance (SSCP), which for class III and implantable devices must additionally be prepared, validated by the notified body and made publicly available in EUDAMED. - What is UDI and what are the deadlines? UDI (Unique Device Identification) is a unique identification system comprising UDI-DI (static device identifier, identifies the model) and UDI-PI (variable production identifier, contains batch/serial number and expiry date). MDR deadlines: class III and implantable devices since May 2021, class IIa and IIb since May 2023, class I since May 2025. UDI data must be entered into EUDAMED. - Which UDI issuing entities are accredited? The European Commission has accredited three UDI issuing entities: GS1 (globally widespread, barcode EAN/GS1-128/DataMatrix), HIBCC (particularly North America) and ICCBBA (blood and tissue products). GS1 is the most common route for medical device manufacturers in Europe. - How does technical documentation differ for class I vs class III devices? The basic structure per Annex II applies to all classes. The scope increases with the class: class I devices without notified body involvement prepare technical documentation and a declaration of conformity independently. From class IIa onward, the notified body reviews the documentation. For class III and implantable devices, the SSCP per Annex III is additionally mandatory, and the clinical evaluation is subject to stricter requirements per Art. 61(4). ## Technical Writing https://theentourage.de/en/expertise/technical-writing Last updated: 2026-06-12 ### Question How does technical writing produce the MDR and IVDR documentation that passes the notified body audit? ### Answer Our Technical Writing produces technical documentation for devices, IVDs and medicinal products: instructions for use (IFU), technical dossier per Annex II/III and GMP SOPs. A finding usually arises not from poor wording but because IFU, risk management and clinical evaluation state the same thing differently. ### Context Which documentation requirements arise under MDR and IVDR? The Medical Device Regulation (EU) 2017/745 and the In Vitro Diagnostic Regulation (EU) 2017/746 require technical documentation that is not only complete, but internally free of contradictions. - The technical documentation under MDR/IVDR Annex II/III must be consistent throughout: the device description, the risk management per ISO 14971:2019 and the clinical evaluation must not contradict one another. - The instructions for use (IFU) must meet the requirements of MDR Annex I Chapter III, use standard-compliant symbols per EN ISO 15223-1:2021 and be available in the official languages of the target markets. - Residual risks from risk management and findings from usability engineering per IEC 62366-1:2015 must be traceably reflected in the IFU as warnings and instructions. - GMP SOPs under the EU GMP Guidelines (EudraLex Volume 4) require consistent terminology, clear process steps and traceable version control; gaps surface during inspection. ### Standards and regulations - EU 2017/745 (MDR) Annex II/III (technical documentation) - MDR Annex I Chapter III (requirements for instructions for use and labeling) - EU 2017/746 (IVDR) Annex II/III (technical documentation) - EN ISO 15223-1:2021 (symbols for the labeling of medical devices) - IEC 62366-1:2015 (usability / usability engineering) - Regulation (EU) 2021/2226 (electronic instructions for use, eIFU) - ISO 14971:2019 (risk management for medical devices) - EU GMP Guidelines (EudraLex Volume 4) ### Frequently asked questions - What distinguishes technical writing from medical writing? Technical writing covers the technical product documentation: the technical documentation under MDR/IVDR Annex II/III, the IFU per EN ISO 15223-1:2021, SOPs and specifications. Medical writing focuses on clinical documents such as study protocols, clinical study reports and investigator's brochures. Both require regulatory expertise, but draw on different sources and standards. - In which languages must the IFU be available? The instructions for use must be available in the official language of every EU Member State in which the device is placed on the market; this follows from MDR Annex I Chapter III. A purely electronic IFU (eIFU) is permitted only for certain devices and under the conditions of EU 2021/2226. - When does technical documentation have to be updated? On an event-driven basis: following product changes, new clinical data, regulatory changes or findings from post-market surveillance per MDR Art. 83 et seq. The MDR also requires the clinical evaluation to be kept current throughout the lifecycle and to remain linked to the technical documentation. - Do you also write GMP SOPs for pharmaceutical manufacturing? Yes. We prepare and revise SOPs for manufacturing, quality assurance, validation and distribution under the EU GMP Guidelines (EudraLex Volume 4), with consistent terminology and defined version control. We incorporate company-specific writing standards. - How do you ensure the IFU aligns with risk management? We derive warnings and instructions directly from the residual risks in the risk management file per ISO 14971:2019 and the findings from usability engineering per IEC 62366-1:2015. In the consistency review we check the IFU, the risk management file and the clinical evaluation against one another and document any discrepancies. - Do you also handle the technical documentation for IVD? Yes. For in-vitro diagnostics we prepare the technical documentation under IVDR (EU 2017/746) Annex II/III. The requirements are similar to the MDR, but differ in classification and in the performance evaluation; the detailed support runs through our IVDR readiness service. ## GMP Consulting (Good Manufacturing Practice) https://theentourage.de/en/expertise/good-manufacturing-practice Last updated: 2026-08-26 ### Question What does GMP compliance consulting deliver when pharma and biotech manufacturers have to build their manufacturing under the EU GMP Guide and 21 CFR 211 so that it holds up under a regulatory inspection? ### Answer Our GMP consulting supports manufacturers of medicinal products, active substances and sterile products toward GMP compliance under EU GMP Guide and 21 CFR Part 210/211. As long as deviation, CAPA and change control systems do not interlock, gaps surface only at inspection, when there is no time to fix them. ### Context What does GMP require of manufacturers in practice? Good Manufacturing Practice under the EU GMP Guide (EudraLex Volume 4) and 21 CFR Part 210/211 is mandatory for manufacturers of medicinal products, active substances and sterile products - as well as for CDMOs, contract manufacturers and importers. - Outdated SOPs and specifications fail to keep pace with the current state of the EU GMP Guide and the ICH guidelines, so that documented and actual practice drift apart. - The quality management system under ICH Q10 is in place, but deviation management, CAPA and change control are not linked - findings are addressed, but root causes are not closed out systematically. - Sterile manufacturing is run against the revised Annex 1 without the required Contamination Control Strategy in place as a coherent document. - Qualification and validation under Annex 15 are started too late in a scale-up or with a new facility, so that process validation slows down the production start instead of safeguarding it. ### Standards and regulations - EU GMP Guide (EudraLex Volume 4) - EU GMP Guide Part I (medicinal products for human use) - EU GMP Guide Part II (active substances / APIs) - EU GMP Guide Annex 1 (manufacture of sterile medicinal products) - EU GMP Guide Annex 11 (computerised systems) - EU GMP Guide Annex 15 (qualification and validation) - Directive (EU) 2017/1572 (GMP principles for medicinal products for human use) - 21 CFR Part 210 (cGMP - general principles) - 21 CFR Part 211 (cGMP - finished pharmaceuticals) - ICH Q7 (GMP for active substances) - ICH Q9 (Quality Risk Management) - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) ### Frequently asked questions - Which companies does GMP apply to? GMP under the EU GMP Guide and 21 CFR Part 210/211 is mandatory for manufacturers of medicinal products, active substances (APIs), sterile products and blood products. CDMOs, contract manufacturers and importers are also subject to the GMP requirements; for active substances, ICH Q7 applies in addition. - How is the EU GMP Guide structured and which parts are relevant? The EU GMP Guide (EudraLex Volume 4) is organized into Part I for medicinal products for human use, Part II for active substances and a series of Annexes for specific topics such as sterile manufacturing (Annex 1), computerised systems (Annex 11) and validation (Annex 15). Which Annexes apply depends on the type of product and the manufacturing process. - What is the difference between GMP and GxP? GMP (Good Manufacturing Practice) is a subset of GxP. GxP encompasses the various good-practice frameworks, including GLP for laboratories, GCP for clinical trials and GDP for distribution. GMP under the EU GMP Guide and 21 CFR Part 211 relates to the actual manufacturing. - What happens in the event of a critical GMP finding during an inspection? A critical finding by EMA or FDA can lead to a temporary production hold, a recall or suspension of the manufacturing authorization. The mandatory way out of the situation is a structured CAPA plan with scheduled actions and root cause analysis, embedded in Quality Risk Management under ICH Q9. - What distinguishes the EU GMP Guide from the FDA cGMP requirements? Both frameworks pursue the same protective objective but differ in structure and level of detail. The FDA relies on 21 CFR Part 210/211, the EU on the EU GMP Guide with its Annexes. Anyone supplying both markets must build the quality management system so that it satisfies both sets of requirements at the same time; ICH Q7, Q9 and Q10 provide the common framework here. ## Computer System Validation (CSV) https://theentourage.de/en/expertise/computer-system-validierung Last updated: 2026-06-13 ### Question How do you achieve Computer System Validation (CSV) in a GMP-compliant manner under GAMP 5 and EU GMP Annex 11? ### Answer We support Computer System Validation (CSV) under GAMP 5 and EU GMP Annex 11: system classification, URS, IQ, OQ, PQ, validation report and lifecycle maintenance. The risk classification at the start sets the effort: validating a standard system like a custom build burns capacity that data integrity then lacks. ### Context What do Annex 11 and 21 CFR Part 11 require of computerised systems? The EU GMP Guide Annex 11 and FDA 21 CFR Part 11 require every GMP-relevant IT system to be demonstrably fit for its intended use and to keep its data integral across the entire lifecycle. - Risk-based validation scope instead of a one-size-fits-all approach: GAMP 5 classifies systems from standard software to custom development; without this classification, either too much is tested or a critical system is under-validated - both an inspection finding. - A complete, traceable validation package: URS, functional specification, traceability matrix, IQ, OQ and PQ must be linked without gaps so that every requirement points to a test record - Annex 11 requires an end-to-end specification and testing chain. - Data integrity according to ALCOA principles: audit trail, access control and electronic signatures under Annex 11 and 21 CFR Part 11 must be technically implemented and configured, not merely described in an SOP. - Change control and revalidation in operation: software updates, operating system upgrades and configuration changes without an impact assessment invalidate the validated state - the validated state is a lifecycle, not a one-off project closure. ### Standards and regulations - EU GMP Guide Annex 11 (Computerised Systems) - FDA 21 CFR Part 11 (Electronic Records; Electronic Signatures) - GAMP 5 (ISPE Good Automated Manufacturing Practice, A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerised Systems) - EMA Q&A: Good Manufacturing Practice - Data Integrity - PIC/S PI 041 (Good Practices for Data Management and Integrity in Regulated GMP/GDP Environments) ### Frequently asked questions - What is GAMP 5 and what role does it play in CSV? GAMP 5 (ISPE Good Automated Manufacturing Practice) is the industry reference for validating computerised systems in regulated GxP environments. It provides a risk-based approach: systems are categorized by their degree of standardization, and the validation scope follows from GxP criticality and risk - less effort for standard systems, more for configured and bespoke systems. - Which systems must be validated? All computerised systems that create, process, store or transmit GMP- or GxP-relevant data - for example LIMS, MES, eQMS, DMS, laboratory systems as well as ERP systems where they cover GMP functions, and control systems such as SCADA. The EU GMP Guide Annex 11 applies to computerised systems that are part of GMP-regulated activities; the GAMP 5 classification determines the scope. - What is the difference between IQ, OQ and PQ? The IQ (Installation Qualification) demonstrates that the system is installed and configured according to specification. The OQ (Operational Qualification) demonstrates that it functions as required within the specified range. The PQ (Performance Qualification) demonstrates that the system performs reproducibly as intended under real process conditions. - Does revalidation have to follow every software update? Not necessarily, but every change requires an impact assessment within change control. The affected functions and the possible influence on GxP data are evaluated. From this follows the revalidation scope - ranging from a documented assessment without retesting through to a full OQ and PQ. Without this assessment, the validated state is deemed not maintained under Annex 11. - How do Annex 11 and 21 CFR Part 11 relate to each other? The EU GMP Guide Annex 11 is the European standard for computerised systems, while FDA 21 CFR Part 11 is the US requirement for electronic records and signatures. The two overlap strongly on audit trail, access control and electronic signatures. Companies serving both markets validate once against the stricter requirement per topic area, rather than running two separate validations. - What does data integrity mean in the CSV context? Data integrity means that data remains complete, consistent and traceable across its lifecycle - in line with the ALCOA principles. In the CSV context this means: an effective audit trail, role-based access control, secured electronic signatures and verifiable data storage. The EMA guideline on data integrity and PIC/S PI 041 set out these expectations in detail for GMP-regulated environments. ## GxP Audits (GMP, GLP, GCP) https://theentourage.de/en/expertise/gxp-audits Last updated: 2026-08-02 ### Question How do pharma, biotech and medtech companies safeguard their GxP compliance through structured audits? ### Answer We conduct GxP audits (GMP, GLP, GCP): internally, at suppliers and CDMOs and before inspections, against EU GMP Guide, OECD GLP and ICH E6. An audit only works through the chain: a finding that does not feed a robust CAPA system reappears at the next inspection. ### Context Which GxP challenges do companies face in practice? The GxP frameworks (GMP, GLP, GCP, GDP, GVP) apply to different activities and each follow their own requirements and audit approaches. In practice, audits break down less over individual provisions than over recurring structural gaps. - Suppliers and CDMOs are inadequately assessed against the EU GMP Guidelines (EudraLex Volume 4). Qualification of critical API producers and contract manufacturers is missing or limited to a questionnaire, without an on-site audit. - Internal GxP audits are missing or not set up on a methodologically sound basis. The self-inspection process required under the EU GMP Guidelines exists on paper but does not deliver traceable findings. - GxP-critical observations from past inspections are not fully remediated. Findings do not feed into a CAPA system with effectiveness checks and resurface at the follow-up inspection. - Data integrity is underestimated in the audit. Electronic records under 21 CFR Part 11 and the ALCOA principles are not systematically checked against audit trails and access rights. ### Standards and regulations - EU GMP Guidelines (EudraLex Volume 4) - Directive (EU) 2017/1572 (GMP principles, supplementing Directive 2001/83/EC) - OECD Principles of Good Laboratory Practice (OECD GLP, ENV/MC/CHEM(98)17) - Directive 2004/10/EC (GLP principles) - ICH E6(R3) Good Clinical Practice - Regulation (EU) No 536/2014 (Clinical Trials Regulation) - 21 CFR Part 210/211 (cGMP for Finished Pharmaceuticals) - 21 CFR Part 11 (Electronic Records, Electronic Signatures) - ISO 13485:2016 (QM system for medical devices) ### Frequently asked questions - What does GxP mean? GxP is an umbrella term for the regulatory good practice frameworks in life sciences: GMP (manufacturing, EU GMP Guidelines and 21 CFR Part 211), GLP (non-clinical laboratory studies, OECD GLP Principles), GCP (clinical trials, ICH E6(R3)), GDP (distribution) and GVP (pharmacovigilance). Each category has its own requirements and its own audit approach. - Who is allowed to conduct GxP audits? GxP audits are conducted internally (by the internal audit function, or by self-inspection under the EU GMP Guidelines), by external auditors or by authorities. Supplier audits are typically performed by the manufacturer or a designated auditor at the supplier's site. The auditor must be independent of the area being audited and qualified for the relevant framework. - How often must GxP supplier audits take place? The frequency is determined on a risk basis according to the criticality of the supplier. The EU GMP Guidelines require qualification and periodic re-evaluation of critical suppliers; new API producers and contract manufacturers should be audited before initial engagement and thereafter at risk-based intervals. A rigid, uniform interval for all suppliers does not meet this requirement. - What distinguishes a GxP audit from a regulatory inspection? A GxP audit is a voluntary or contractual review by an internal or external auditor with no sovereign authority. A regulatory inspection is an official examination by the competent authority (such as the EMA, FDA or BfArM) with immediate legal consequences. The audit serves as preparation; the inspection determines marketing authorisation and market status. - How does a GxP audit differ from an ISO audit? An ISO audit assesses a management system against a standard such as ISO 13485:2016 or ISO 9001. A GxP audit assesses compliance with regulatory good practice requirements (GMP, GLP, GCP). The audit types overlap in the QM system but pursue different benchmarks and are generally planned separately. - How are audit findings evaluated and tracked? Findings are classified by severity (typically critical, major, other) and transferred into a CAPA system. The decisive elements are the root cause analysis and the effectiveness check: a finding is only considered closed once the action has demonstrably taken effect. Without this linkage, the finding recurs at the follow-up inspection. ## CAPA Management https://theentourage.de/en/expertise/capa-management Last updated: 2026-08-02 ### Question How do you run CAPA management to GMP and ISO 13485 so that open CAPAs are closed out for good and every inspection is passed without an overdue backlog? ### Answer We build CAPA systems to ICH Q10, EU GMP and ISO 13485:2016: every action follows root-cause analysis, is implemented on schedule and verified for effectiveness. Without root-cause work, recurring deviations and a growing backlog of overdue CAPAs build up, and every inspector reads that as a weak quality system. ### Context Why do CAPA systems fail in practice? A CAPA is not a form, but the mechanism by which a quality system learns from deviations. It is precisely at this learning step that most systems break down. - Treating symptoms instead of analyzing causes: if the root cause is not determined robustly, the action only corrects the symptom. The deviation returns, and ISO 13485:2016 Section 8.5.2, made binding for the US market by 21 CFR Part 820 (QMSR), explicitly requires that the cause of the nonconformity be determined and eliminated. - Overdue backlog: CAPAs that remain open beyond their planned due date are one of the most common inspection findings. A growing backlog shows that the pharmaceutical quality system under EU GMP Guide Part I Chapter 1 is not controlling its own actions. - Missing effectiveness verification: a CAPA is only considered effective once it has been demonstrated that the cause has been eliminated. If it is closed without an effectiveness check, the evidence that ICH Q10 expects as part of the CAPA system is missing. - No link to risk and trending: without a connection to quality risk management under ICH Q9(R1) and without trending of recurring deviations, every CAPA remains an isolated case rather than revealing systematic weaknesses. ### Standards and regulations - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System), Corrective Action and Preventive Action (CAPA) System - ICH Q9(R1) (Quality Risk Management) - EU GMP Guide Part I Chapter 1 (Pharmaceutical Quality System) - EU GMP Guide Part I Chapter 8 (Complaints, Quality Defects and Product Recalls) - 21 CFR Part 211 (cGMP for Finished Pharmaceuticals) - 21 CFR Part 820 (Quality Management System Regulation, QMSR, effective since 2 February 2026; incorporates ISO 13485:2016 by reference, CAPA via Sections 8.5.2 and 8.5.3) - ISO 13485:2016, Section 8.5.2 (Corrective Action) & 8.5.3 (Preventive Action) - ISO 9001:2015, Section 10.2 (Nonconformity and Corrective Action) - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) ### Frequently asked questions - What is the difference between a correction, a corrective action and a preventive action? A correction eliminates the immediately identified nonconformity. A corrective action eliminates the cause of a nonconformity that has already occurred so that it does not recur. A preventive action eliminates the cause of a possible nonconformity that has not yet occurred. ISO 13485:2016 separates these in Sections 8.5.2 and 8.5.3. The umbrella term CAPA comes from the former 21 CFR 820.100; since 2 February 2026, 21 CFR Part 820 (QMSR) points to precisely these two sections of the standard. - What counts as a robust root-cause analysis? A root-cause analysis is robust when it uses a traceable methodology (such as 5-Why, Ishikawa or Fault Tree) to move from symptom and trigger to the actual root cause, and the derived action demonstrably addresses that cause. ISO 13485:2016 Section 8.5.2, binding in the US via 21 CFR Part 820 (QMSR), explicitly requires determining and eliminating the cause, not just the symptom. - How is the effectiveness of a CAPA measured? Through an effectiveness check against predefined, measurable acceptance criteria, such as the absence of the deviation over a defined observation period or a process metric being met. Only once it has been demonstrated that the cause has been eliminated is the CAPA considered effectively closed. ICH Q10 establishes this effectiveness assessment as part of the CAPA system. - What happens to open CAPAs during an inspection? Overdue and inadequately documented CAPAs are among the most common findings in GMP inspections and notified body audits. A growing backlog is taken as an indication that the pharmaceutical quality system under EU GMP Guide Part I Chapter 1 is not controlling its own actions. What matters is risk-based prioritization, due dates that are met and defensible closures. - Does CAPA apply equally to pharmaceuticals and medical devices? The principle is identical, but the regulatory anchoring differs. In the pharma and biotech environment, CAPA derives from ICH Q10, the EU GMP Guide Part I and 21 CFR Part 211. For medical devices and IVDs, ISO 13485:2016 Sections 8.5.2 and 8.5.3 apply, binding in the US via 21 CFR Part 820 (QMSR, incorporating ISO 13485:2016), embedded in the requirements of EU 2017/745 (MDR) and EU 2017/746 (IVDR). ## Inspection Readiness https://theentourage.de/en/expertise/inspection-readiness Last updated: 2026-06-13 ### Question How do pharma, biotech and MedTech manufacturers achieve lasting inspection readiness toward FDA, EMA and BfArM? ### Answer We prepare manufacturing sites, QA teams and documentation for inspections by FDA, EMA, BfArM and notified bodies: gap analysis, mock inspection, coaching and back-room support. Running Inspection Readiness as a permanent state rather than a project shortly before the date also survives an unannounced inspection. ### Context What risks arise before a regulatory inspection? Inspections by FDA, EMA, BfArM and notified bodies are critical events: findings can range from written observations to a production halt, recall or withdrawal of the manufacturing authorization. - GMP documentation is incomplete or not up to date. QMS documents, batch records and validation files must meet the requirements of the EU GMP Guide and FDA 21 CFR Part 211 at all times, not only on the day of the inspection. - Data integrity is not consistently demonstrable. Authorities increasingly review the completeness and traceability of electronic records under Annex 11 of the EU GMP Guide and FDA 21 CFR Part 11. - Open CAPAs from previous audits have not been closed. An unimplemented corrective action plan is a direct signal to inspectors of a weak quality system. - Staff are not prepared for inspection situations. Hesitant answers to auditor questions, slow document retrieval and inconsistent statements under time pressure generate findings the system itself would not warrant. - In MedTech and IVD, the QM system lacks inspection readiness under ISO 13485:2016, as does the technical documentation toward notified bodies under MDR (EU) 2017/745 and IVDR (EU) 2017/746. ### Standards and regulations - EU GMP Guide (EudraLex Volume 4) - EU GMP Guide Annex 11 (Computerised Systems) - FDA 21 CFR Part 211 (cGMP for Finished Pharmaceuticals) - FDA 21 CFR Part 11 (Electronic Records, Electronic Signatures) - MDR (EU) 2017/745 - IVDR (EU) 2017/746 - ISO 13485:2016 (Quality management system for medical devices) ### Frequently asked questions - How far ahead of an inspection should preparation start? For announced inspections by EMA, FDA or notified bodies, preparation should start early so that gaps in documentation and CAPA status are closed before the date. For unannounced inspections, the goal is continuous inspection readiness, because a compliant quality system under the EU GMP Guide and 21 CFR Part 211 must hold up at all times. - What do authorities typically review in a GMP inspection? QMS documentation, batch records, the CAPA system, deviation management, validation files, change management, personnel qualification and facilities against the EU GMP Guide and FDA 21 CFR Part 211. Increasingly, data completeness and data integrity under Annex 11 and 21 CFR Part 11 are in focus. - What is the difference between an audit and an inspection? Audits are conducted by accredited certification bodies or internally. Inspections are carried out by authorities such as EMA, FDA and BfArM or, in the medical device and IVD field, by notified bodies under MDR (EU) 2017/745 and IVDR (EU) 2017/746; they have direct regulatory consequences in the event of findings. - What happens after a critical finding during an inspection? The manufacturer must submit a complete CAPA plan with root cause analysis within the deadline set by the authority. For particularly critical findings, the competent authority may order measures up to a production halt, recall or withdrawal of the manufacturing authorization. Fast, transparent action is decisive. - Do you also provide support during the live inspection? Yes. Experienced consultants provide back-room support during the inspection with rapid document retrieval, real-time advice and coordination between front room, back room and the authority, so that statements and documents stay consistent. - Does inspection readiness also apply to MedTech and IVD manufacturers? Yes. For medical devices and in vitro diagnostics, notified bodies review the QM system under ISO 13485:2016 as well as the technical documentation against MDR (EU) 2017/745 and IVDR (EU) 2017/746. Here too, a permanently inspection-ready system is more robust than short-term preparation for a single date. ## 21 CFR Part 11 & Data Integrity https://theentourage.de/en/expertise/21-cfr-part-11-datenintegritaet Last updated: 2026-06-13 ### Question Do your electronic records and signatures pass an FDA data integrity review under 21 CFR Part 11? ### Answer 21 CFR Part 11 governs electronic records and signatures in GxP environments and requires tamper-evident audit trails, unambiguous authentication and ALCOA+ compliant data integrity. In the EU, Annex 11 applies in parallel; reviewing the audit trail only at inspection finds the gap at the same moment as the inspector. ### Context What requirements do 21 CFR Part 11 and data integrity place on your systems? Data integrity does not mean filing documents as PDFs. 21 CFR Part 11 requires provable, immutable system histories from the moment data is created. - Tamper-evident audit trail: Do the audit trails run continuously at the system level, are they enabled and protected against subsequent alteration, including by administrators? 21 CFR Part 11 and Annex 11 require a traceable record of every relevant change. - Unambiguous authentication and e-signature: Shared logins, lack of attributability and weak access rights are among the most common data integrity findings. Electronic signatures under 21 CFR Part 11 must be individually attributable, linked to name, date and the meaning of the signature, and non-transferable. - ALCOA+ across the entire data lifecycle: From creation through long-term archiving, data must remain attributable, legible, contemporaneous, original and accurate, supplemented by complete, consistent, enduring and available, grounded in the MHRA and FDA data integrity guidance. - Hybrid systems and suppliers: The media break between a paper signature and an electronic record, as well as GxP data outsourced to SaaS and cloud infrastructure, must be safeguarded against 21 CFR Part 11, Annex 11 and EU GMP Guide Chapter 4. ### Standards and regulations - 21 CFR Part 11 (FDA, Electronic Records; Electronic Signatures) - EU-GMP-Leitfaden Annex 11 (Computerised Systems) - EU-GMP-Leitfaden Kapitel 4 (Documentation) - GAMP 5 (ISPE, A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerised Systems) - ICH Q9 (Quality Risk Management) - MHRA 'GXP' Data Integrity Guidance and Definitions - FDA Guidance for Industry: Data Integrity and Compliance With Drug CGMP ### Frequently asked questions - What does ALCOA+ mean in the context of 21 CFR Part 11? ALCOA+ is the reference framework for data integrity: attributable, legible, contemporaneous, original and accurate, supplemented by complete, consistent, enduring and available. 21 CFR Part 11 and the MHRA and FDA data integrity guidance presuppose these principles for electronic records. - What distinguishes 21 CFR Part 11 from EU GMP Guide Annex 11? Both govern electronic records and signatures in GMP environments. 21 CFR Part 11 is the FDA regulation for the United States, while EU GMP Guide Annex 11 applies to computerised systems in the EU. Risk-based validation in line with GAMP 5 addresses the requirements of both frameworks. - Which data integrity findings are typical in FDA inspections? Common ones are shared logins, audit trails that are not enabled or are missing, administrator rights for regular users, and the ability to overwrite raw data without a trace after the fact. Findings of this kind violate attributability and completeness under 21 CFR Part 11 and ALCOA+. - When is a hybrid system of paper and electronic record acceptable? A hybrid system is acceptable when the media break is validated, it is clearly determined which medium constitutes the original, and the paper signature is synchronized with the digital metadata. 21 CFR Part 11 and EU GMP Guide Annex 11 require a clearly governed, traceable process. - Does 21 CFR Part 11 also apply to MedTech and IVD? 21 CFR Part 11 applies to electronic records and signatures across all FDA-regulated GxP areas, and therefore also to medical device and IVD manufacturers that keep data electronically in FDA-relevant processes. Validation of the systems is carried out on a risk-based basis in line with GAMP 5. - Is an existing computer system validation sufficient for Part 11 compliance? Validation in line with GAMP 5 is the foundation, but it only covers Part 11 if audit trail configuration, access controls and e-signature mechanisms are explicitly reviewed and assessed regularly in operation. Data integrity under ALCOA+ is an ongoing process, not a one-time validation record. ## Annex 1 (Sterile Manufacturing) https://theentourage.de/en/expertise/annex-1-sterilherstellung Last updated: 2026-06-13 ### Question How do you actually implement the revised EU-GMP Annex 1 in your sterile manufacturing operation? ### Answer We guide sterile manufacturers through the revised EU-GMP Annex 1: Contamination Control Strategy (CCS), gap analysis against Grade A to D and aseptic process simulation. A CCS that does not connect its risks logically is read in an inspection as a collection of SOPs, not as a means of control. ### Context What does the revised Annex 1 require of manufacturers? EU-GMP Annex 1 governs the manufacture of sterile medicinal products. The 2022 revision is substantively in force since August 2023; individual requirements have only applied since 2024. For the first time it requires a site-wide Contamination Control Strategy and shifts the focus from isolated monitoring to integrated contamination risk management. - Contamination Control Strategy (CCS): The revised Annex 1 requires an overarching, site-specific strategy that links cleanroom design, personnel hygiene, material and personnel flow, cleaning and monitoring, and does not merely consolidate existing SOPs. - Barrier technologies: Annex 1 favors isolators to separate personnel and product. RABS (Restricted Access Barrier Systems) remain possible in legacy facilities, but require a robust, risk-based justification in the CCS. - Quality risk management in line with ICH Q9: Decisions on contamination control, for example on monitoring frequencies, validation scope and interventions, must be based on documented, scientifically sound risk management, not on convention. - Grade A areas and aseptic interventions: Human interventions in Grade A must be reduced to the minimum and justified in the CCS; first air and continuous particle and microbiological monitoring requirements have been tightened. - Aseptic process simulation (media fill): The requirements for failure investigation of contaminated units and for linking media fills with routine validation have been raised. ### Standards and regulations - EU-GMP Guide Annex 1 (Manufacture of Sterile Medicinal Products, Revision 2022) - ICH Q9 (Quality Risk Management) - ISO 14644 (Cleanrooms and associated controlled environments) ### Frequently asked questions - What exactly is the Contamination Control Strategy (CCS)? The CCS is an overarching document required by Annex 1 that describes and steers all measures to prevent contamination. It does not merely consolidate SOPs, but links cleanroom design, material and personnel flow, personnel hygiene and monitoring through quality risk management in line with ICH Q9. - RABS or isolator: what does Annex 1 require? The revised Annex 1 favors isolators because they separate personnel and product to the greatest extent. Open or closed RABS (Restricted Access Barrier Systems) remain legitimate in legacy facilities, but require a far-reaching, risk-based justification in the CCS and robust microbiological monitoring. - What changes for Grade A areas as a result of the revision? The requirements for first air, for interventions by personnel and for continuous particle and microbiological monitoring have been tightened. Human interventions in Grade A must be reduced to the absolute minimum and justified in the Contamination Control Strategy. - How does Annex 1 interlock with ICH Q9? Annex 1 requires that decisions on contamination control, for example on monitoring frequencies and validation scope, be based on formal quality risk management in line with ICH Q9. The risk assessments must be documented, scientifically sound and regularly updated. - Since when has the revised Annex 1 applied? The 2022 revision of EU-GMP Annex 1 has been substantively binding since August 2023. Individual requirements only took effect in 2024. Existing sterile manufacturing operations must have adapted their Contamination Control Strategy and their monitoring to the revised requirements. ## Cleanroom Qualification https://theentourage.de/en/expertise/reinraum-qualifizierung-management Last updated: 2026-06-13 ### Question How do manufacturers qualify their cleanrooms to ISO 14644 and EU GMP Guide Annex 1 so that release is not derailed by the monitoring program? ### Answer We guide the complete cleanroom qualification to ISO 14644-1, ISO 14644-2 and EU GMP Annex 1: HVAC planning, IQ, OQ, PQ and validated environmental monitoring. Defining sampling points, alert and action levels and trend logic only after PQ qualifies a room whose ongoing monitoring cannot be evidenced in an audit. ### Context Which qualification requirements apply to cleanrooms? Cleanrooms used to manufacture regulated products are subject to two complementary frameworks: ISO 14644 for airborne particle cleanliness and EU GMP Guide Annex 1 for microbiological contamination control in sterile manufacturing. - Classification and qualification belong together: ISO 14644-1 defines the cleanroom classes by particle concentration, but the evidence of suitability is generated through IQ, OQ and PQ. EU GMP Guide Annex 15 requires these qualified stages before a room is used in production. - Monitoring has to demonstrate continued conformity, not just the state at the time of qualification: ISO 14644-2 calls for a monitoring concept that proves the cleanroom maintains the classified cleanliness throughout operation. - For sterile medicinal products, EU GMP Guide Annex 1 requires a contamination control strategy (CCS) as an overarching, documented strategy. Cleanroom qualification is one building block of this CCS, not an isolated project. - In MedTech and IVD manufacturing, the cleanroom infrastructure is part of the QM system under ISO 13485:2016; the validation of the production environment must be documented and maintained there. ### Standards and regulations - ISO 14644-1 (classification of air cleanliness by particle concentration) - ISO 14644-2 (monitoring to provide evidence of continued conformity) - EU GMP Guide Annex 1 (manufacture of sterile medicinal products, 2022 revision) - EU GMP Guide Annex 15 (qualification and validation) - ISO 13485:2016 (QM system for medical devices) ### Frequently asked questions - What is the difference between ISO 14644 and the EU GMP cleanroom grades under Annex 1? ISO 14644-1 classifies cleanrooms solely by airborne particle concentration. For sterile medicinal product manufacturing, EU GMP Guide Annex 1 defines cleanliness zones that additionally take account of microbiological limits and the operational states at rest and in operation. ISO 14644 thus describes the particle side, while Annex 1 adds microbiological contamination control. - What is a contamination control strategy (CCS)? Under EU GMP Guide Annex 1, the CCS is the overarching, documented strategy for controlling particulate and microbiological contamination. It links building, HVAC, personnel, environmental monitoring and operating procedures and assesses their combined effectiveness. Cleanroom qualification is one building block of this strategy. - When does a cleanroom need to be requalified? ISO 14644-2 requires monitoring that demonstrates continued conformity, along with periodic verification of the classification. Beyond the regular intervals, requalification is needed for significant changes, for example after conversions, HVAC interventions or modified material flows. The specific intervals are set on a risk basis and anchored in change management. - How does cleanroom qualification differ from process or sterilization validation? Cleanroom qualification demonstrates that the production environment meets the defined conditions (particles, microbiology, air change, pressure). Process validation, or sterilization validation, demonstrates that a manufacturing or sterilization process reproducibly delivers the specified result. For sterile production, both are required under EU GMP Guide Annex 1 and Annex 15, but they are to be managed separately. - Does cleanroom qualification also apply to MedTech and IVD manufacturers? Yes. If a product is manufactured in a controlled environment, the validation of that environment is part of the QM system under ISO 13485:2016. Classification is likewise performed to ISO 14644-1; the link to the CCS under EU GMP Guide Annex 1 is relevant wherever sterile or particle-critical products are manufactured. ## Complaint Management https://theentourage.de/en/expertise/complaint-management Last updated: 2026-06-13 ### Question How do you capture, assess and close customer complaints in a compliant and complete manner? ### Answer We build a complaint management system that captures, assesses and closes every complaint with full documentation, in line with ISO 13485:2016 and MDR (EU) 2017/745. Where intake, reportability assessment and trending do not run as one process chain, the systematic product problem behind the individual cases goes unnoticed. ### Context What do ISO 13485 and the MDR require from complaint management? ISO 13485:2016 and the Medical Device Regulation (EU) 2017/745 require a systematic complaint management system that goes beyond customer service: every complaint must be captured, assessed, documented and closed with a traceable disposition. - Complaints that are not captured or are filed without assessment. Clause 8.2.2 of ISO 13485:2016 requires a defined process for receipt, assessment and investigation of every complaint; an undocumented complaint is a direct audit and inspection finding. - No process for assessing reportability. For every complaint it must be assessed whether a reportable serious incident under MDR Art. 87 is present; without a clear decision rule, this check remains unsubstantiated. - No trend analysis across complaint frequencies. If complaints are only handled as individual cases, the systematic product problem that should trigger a field safety corrective action remains invisible. - Complaints are not used as a PMS data source. Under MDR Art. 83–86, complaint data is one of the central inputs to post-market surveillance; if it is missing, the PMS plan, PSUR and PMCF evaluation are incomplete. - Unclear definition of terms. Under clause 3.4 of ISO 13485:2016, a complaint is any written, oral or electronic communication alleging a deficiency in a product; without this clean delineation, reportable communications are misclassified as mere service requests. ### Standards and regulations - EU 2017/745 (MDR) - MDR Art. 87 (vigilance, reporting of serious incidents) - MDR Art. 83–86 (post-market surveillance) - ISO 13485:2016 (QM system for medical devices) - ISO 13485:2016 clause 8.2.2 (complaint handling) - ISO 13485:2016 clause 3.4 (definition of complaint) ### Frequently asked questions - What counts as a complaint under ISO 13485? Under clause 3.4 of ISO 13485:2016, a complaint is any written, oral or electronic communication alleging a deficiency in the identity, quality, durability, reliability, usability, safety or performance of a device that has already been released for distribution, including its labeling and instructions for use. - Do all complaints have to be investigated? Every complaint must at least be assessed and closed with a documented disposition: whether it is justified and whether it requires a product investigation, a CAPA or a vigilance report. Clause 8.2.2 of ISO 13485:2016 requires that any decision not to investigate is justified and documented; not every complaint leads to a full investigation, but every complaint leads to a substantiated decision. - How are complaints and post-market surveillance connected? Under MDR Art. 83–86, complaint data is one of the central inputs to post-market surveillance. It feeds into the PMS plan, into PSURs and into PMCF evaluations, and it can trigger changes to the risk analysis, the instructions for use or the product design. If complaint data is missing, the PMS reports remain incomplete. - When is a complaint a reportable incident? What matters is the assessment of whether a serious incident within the meaning of the MDR (EU 2017/745) is present, the reporting of which is governed by Art. 87. There is no blanket threshold based on the complaint rate; the decision rests on the severity of the potential patient harm and requires a documented assessment of every complaint along a defined decision rule. - Does this also apply to pharma and IVD? The core principle (complete capture, assessment and documented closure of every complaint) applies across industries. For medical devices, ISO 13485:2016 and the MDR (EU 2017/745) are decisive; for in-vitro diagnostics the corresponding IVD requirements apply; and in the pharmaceutical environment, complaint handling is part of the quality system with its own reportability assessment. We align the process with the applicable legal framework in each case. - How do you close an existing complaint backlog? We prioritize open and incompletely documented complaints by reportability relevance and inspection risk and process them in a structured way. Every complaint is closed with complete investigation documentation and a traceable disposition in line with ISO 13485:2016 clause 8.2.2, so that the backlog is no longer a finding in an inspection. ## Continuous Improvement Programs https://theentourage.de/en/expertise/continuous-improvement-programs Last updated: 2026-06-13 ### Question How do life sciences companies embed a lasting culture of continuous improvement instead of one-off flash-in-the-pan projects? ### Answer We help pharma, biotech, MedTech and IVD companies build structured continuous improvement programs: idea management, prioritization, KPI-based measurement and internally trained multipliers. Improvements that bypass approval in a GMP environment turn into an audit finding instead of progress. ### Context Why do improvement initiatives in life sciences lose their momentum? Many improvement initiatives start strong and fall back into old patterns after just a few months. In the regulated environment, an additional hurdle comes into play: every process change affects validated states and must pass through the change control system. - Improvement projects are launched without a clear methodology and without designated ownership; once the project ends, the structure that would carry it forward is missing. - Employees are not involved, improvement remains a management matter; without broad participation no culture emerges, only an isolated initiative. - Measures are not measured against KPIs; successes remain invisible and lose the management commitment that ISO 13485:2016 already demands through the management review. - The CIP process is not linked to change control under the EU GMP Guide; improvements in the GMP environment require impact assessment, QA approval and, where applicable, revalidation, otherwise they become a compliance risk. ### Standards and regulations - ISO 13485:2016 (QM system for medical devices, management review) - ISO 9001:2015 (QM system, continual improvement) - EU GMP Guide (change control / quality change management) - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) ### Frequently asked questions - What is the difference between Kaizen and DMAIC? Kaizen is a short-term, team-based approach for quick improvements, often in a 3- to 5-day workshop. DMAIC is a more structured, data-driven methodology for more complex problems with a longer duration. In the Lean Six Sigma environment the two are complementary; the choice depends on the complexity and the data situation of the problem. - How do you integrate GMP requirements into continuous improvement? Improvements in the GMP environment go through the change control system under the EU GMP Guide: impact assessment, approval by QA and, where applicable, revalidation. This is manageable when the CIP process is linked to change control from the outset, instead of implementing changes around it. - How do you measure the success of a CIP program? Through defined KPIs, such as the number of implemented improvement ideas, the lead time reduction achieved and the decline in deviations and complaints. Visible metrics generate motivation and secure the management support that ISO 13485:2016 already demands through the management review. - Does continuous improvement apply only to production or also to QM and the laboratory? The approach extends beyond production. ISO 9001:2015 anchors continual improvement as a fundamental principle of the QM system, and ISO 13485:2016 requires the regular evaluation of system effectiveness through the management review. CIP structures can be applied to QM, laboratory and administrative processes, provided that changes continue to be governed through change control. - Why do internal improvement initiatives so often fail after a short time? Often, after the project starts, the structure is missing: no clear methodology, no designated ownership and no measurement against KPIs. Without internally trained multipliers and without a link to management review and change control, the organization falls back into old patterns as soon as the initial momentum fades. ## Data Integrity Assurance https://theentourage.de/en/expertise/data-integrity-assurance Last updated: 2026-06-13 ### Question How do life sciences companies maintain the data integrity of their GxP systems on a lasting basis in line with ALCOA+ principles? ### Answer We assess and safeguard data integrity to ALCOA+: gap analysis, audit trail review, data integrity procedures and the remediation of inspection findings. Knowing the critical data flows and their ALCOA+ weak points means validating the right systems, not configuring audit trails whose gaps surface only at inspection. ### Context Why is data integrity one of the most critical compliance areas in life sciences? Data integrity findings have for years ranked among the most serious deficiencies raised in FDA, EMA and BfArM inspections. The reason is structural: if the integrity of the data cannot be demonstrated, even correct results lose their evidentiary weight. - Manually editable data in spreadsheets without write protection, version control and an audit trail violate the ALCOA+ principles and the data management requirements of PIC/S PI 041. - Audit trails in GMP-critical systems are not enabled, not reviewed or not protected against subsequent alteration, contrary to the requirements of the EU GMP Guide Annex 11 for computerised systems. - Electronic records and signatures do not meet the requirements of 21 CFR Part 11 for access control, unique user attribution and system validation. - The criticality of data flows is not assessed on a risk-based basis per ICH Q9, so that non-critical systems are over-regulated and GMP-critical data paths are overlooked. - Data integrity behavior is not embedded in procedures and training, so that findings such as shared accounts, retests without documentation or blank pre-printed forms arise in day-to-day operations. ### Standards and regulations - ALCOA+ (Attributable, Legible, Contemporaneous, Original, Accurate + Complete, Consistent, Enduring, Available) - PIC/S PI 041 (Good Practices for Data Management and Integrity in Regulated GMP/GDP Environments) - EU GMP Guide Annex 11 (Computerised Systems) - EU GMP Guide Chapter 4 (Documentation) - 21 CFR Part 11 (FDA, Electronic Records; Electronic Signatures) - FDA Guidance for Industry: Data Integrity and Compliance With Drug CGMP - MHRA 'GXP' Data Integrity Guidance and Definitions - EMA Q&A: Good Manufacturing Practice: Data Integrity - ICH Q9 (Quality Risk Management) ### Frequently asked questions - What does ALCOA+ mean? ALCOA stands for Attributable (who did what and when), Legible (readable), Contemporaneous (recorded in real time), Original (the primary record, not a copy) and Accurate (correct). ALCOA+ adds Complete, Consistent, Enduring and Available. These principles are the common benchmark of the data integrity guidance from PIC/S, the MHRA and the FDA for what constitutes a reliable record. - Why are spreadsheets problematic in GMP environments? Files without write protection, version control and an audit trail allow subsequent changes to be made without traceability. This violates the ALCOA+ principles as well as the data management requirements of PIC/S PI 041 and is a serious finding in FDA and EMA inspections. The right alternative is a validated system with an audit trail. - What is 21 CFR Part 11 and who does it apply to? 21 CFR Part 11 is the FDA regulation for electronic records and electronic signatures. It applies to GxP-relevant data that is generated in electronic form and used in dealings with the FDA. Among the requirements are an audit trail, access controls, unique user attribution, electronic signatures and system validation. - What are the most common data integrity findings in regulatory inspections? Missing or manipulable audit trails, shared accounts without individual attribution, deleted or overwritten raw data, retests without documentation of the failed first attempt, and pre-filled blank forms. Each breaches a specific ALCOA+ principle and is cited against PIC/S PI 041, Annex 11 or 21 CFR Part 11. - How does Data Integrity Assurance differ from computer system validation? Computer system validation demonstrates that a system works for its intended purpose. Data Integrity Assurance ensures that the data within that system meets the ALCOA+ principles throughout its entire lifecycle, from capture through processing to archiving. The two interlock: validation without an audit trail review does not close the typical data integrity gaps. - What role does the risk-based approach per ICH Q9 play? ICH Q9 (Quality Risk Management) provides the basis for classifying data flows by criticality. This makes it possible to concentrate effort on the GMP-critical systems instead of treating every system the same. PIC/S PI 041 expressly requires a risk-based approach to data management and data integrity. ## Deviation Management https://theentourage.de/en/expertise/deviation-management Last updated: 2026-06-13 ### Question How do pharma and medtech manufacturers run deviation management so that deviations are documented in compliance with GMP and the backlog is cleared in an inspection-ready way? ### Answer We build deviation management systems to EU GMP guidelines (EudraLex Volume 4) and ICH Q10: SOP, risk triage, root cause analysis, OOS handling and trending. The bottleneck is rarely capturing but closing on time with a defensible root cause: triage, investigation and CAPA in sequence decide audit safety. ### Context What does GMP require of deviation management? A deviation is any departure from an approved instruction, specification or requirement. The EU GMP Guide (EudraLex Volume 4) requires that such deviations be recorded, assessed, investigated and documented. - The pharmaceutical quality system under EU GMP Chapter 1 and ICH Q10 requires a documented procedure that assesses deviations, identifies root causes and derives actions. Without risk-based triage, every case is treated the same way, and critical deviations lose priority. - The depth of the investigation must match the criticality. ICH Q9 calls for a risk-based approach; a blanket root cause analysis for every case overloads the system, while too shallow an analysis for critical cases generates findings. - Out-of-specification (OOS) results and out-of-trend (OOT) results require their own multi-stage investigation process with a clear separation between the laboratory phase and the production phase before a result is confirmed or rejected. - For medical devices and IVDs, ISO 13485:2016 requires the control of nonconforming product and corrective action; here, deviation management is interlinked with the CAPA system and with vigilance under EU 2017/745 (MDR) or EU 2017/746 (IVDR), as applicable. - Open deviations must be closed on time. A growing backlog of overdue deviations is one of the most common inspection findings and an indicator of an overloaded quality system. ### Standards and regulations - EU GMP Guide (EudraLex Volume 4) - EU GMP Chapter 1 (Pharmaceutical Quality System) - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) - ICH Q9 (Quality Risk Management) - ISO 13485:2016 (QMS for Medical Devices) - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) - 21 CFR Part 211 (cGMP for Finished Pharmaceuticals) ### Frequently asked questions - What is a deviation in the GMP context? A deviation is any departure from an approved instruction, specification, requirement or established standard. The EU GMP Guide (EudraLex Volume 4) and EU GMP Chapter 1 require that such deviations be recorded, assessed by criticality, investigated and documented, as part of the pharmaceutical quality system under ICH Q10. - What is the difference between deviation and CAPA? The deviation is the individual event, that is, the identified departure together with its investigation and root cause analysis. CAPA (Corrective and Preventive Action) are the corrective and preventive actions derived from it, which eliminate the cause and prevent recurrence. The deviation delivers the root cause, while the CAPA system tracks the actions together with their effectiveness checks. - What is an OOS result and how is it investigated? An out-of-specification (OOS) result falls outside the established specification limits. It goes through a multi-stage investigation process with separate laboratory and production phases: first a laboratory error is ruled out or confirmed, then, if necessary, an extended investigation is carried out in the production environment. Only after that is the result confirmed or rejected with justification. - How do you clear a deviation backlog? By prioritizing the open deviations on a risk basis and closing them with a defensible root cause analysis, rather than merely ticking them off as a formality. An overdue backlog is a common inspection finding and an indicator of an overloaded quality system under EU GMP Chapter 1. We work through the backlog by criticality and align the ongoing process so that no new backlog builds up. - Does deviation management also apply to medical devices and IVDs? Yes. ISO 13485:2016 requires the control of nonconforming product and corrective action; there, deviation management is interlinked with the CAPA system and with vigilance under EU 2017/745 (MDR) or EU 2017/746 (IVDR), as applicable. The process logic of recording, risk-based assessment, root cause analysis and action derivation remains the same as in the GMP environment. - What do inspectors examine in deviation management? Inspectors examine whether deviations are fully recorded, closed on time and accompanied by a root cause analysis whose depth matches the criticality. Red flags are overdue deviations, recurring identical cases without an effective CAPA, and a lack of trending. The EU GMP Guide (EudraLex Volume 4) expects a living system, not a mere filing archive. ## GMP Facility Qualification & CQV https://theentourage.de/en/expertise/gmp-anlagequalifizierung-cqv Last updated: 2026-06-18 ### Question How do you run GMP facility qualification and CQV for a new build or retrofit so that the first regulatory inspection is passed and the first commercial batch can be released on schedule? ### Answer We plan GMP facility qualification and CQV into the construction project plan as a parallel stream, not as a check at the end. The decisive step comes before groundbreaking: defining acceptance criteria only after ordering makes it a documentation exercise. ### Context Why do CQV programs fail in practice? Delivering a GMP new build on time and on budget is hard enough. Steering it through regulatory qualification while simultaneously coordinating dozens of trades, suppliers and internal stakeholders is the point at which programs collapse. - No unified qualification strategy: multiple trades and suppliers work without a shared documentation framework and without aligned acceptance criteria. Every contractor defines 'qualified' according to its own logic, with no reference to the shared qualification package. - Decoupled engineering and QA documentation: FAT and SAT records are not aligned with IQ/OQ/PQ protocols. This forces redundant test runs and delays release, because the same system evidence has to be produced in two different formats. - Qualification as a downstream step: compressed construction schedules tempt teams to push CQV activities to the end of the construction phase. When the engineering milestones are reached, the documentation is incomplete, the deviation log is uncontrolled and the regulatory inspection is weeks away. - Inspection-readiness gaps: incomplete qualification packages, open deviations without CAPA and missing risk assessments take facilities into a Pre-Approval Inspection (PAI) with no buffer. ### Standards and regulations - EU GMP Annex 15 (Qualification and Validation, EudraLex Vol. 4) - EU GMP Annex 1 (Manufacture of Sterile Medicinal Products, Revision 2022) - EU GMP Guide Part I, Chapter 4 (Documentation) and Chapter 5 (Production) - 21 CFR Part 211 (cGMP for Finished Pharmaceuticals) - FDA Guidance for Industry: Process Validation: General Principles and Practices (January 2011) - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) - ISPE Baseline Guide: Commissioning and Qualification (2nd Edition) - ASTM E2500: Standard Guide for Specification, Installation and Qualification of Pharmaceutical Production Equipment - PIC/S PI 006-3: Recommendations on Validation Master Plan, Installation and Operational Qualification ### Frequently asked questions - What does a Qualification Master Plan (QMP) cover? The QMP defines the entire qualification scope of the facility: which systems, utilities and processes are to be qualified, according to which criteria, in which order and with which responsibilities. It is the central steering document used to synchronize construction progress with qualification activities. The ISPE Baseline Guide and PIC/S PI 006-3 provide the content framework. - When should CQV begin on a GMP new build? At the latest in the design phase, ideally in parallel with basic engineering. Qualification requirements introduced only after the engineering freeze create either design changes (expensive) or compromises in qualification scope (risky). Early CQV involvement prevents both. - How do FAT, SAT, IQ, OQ and PQ relate to one another? FAT (Factory Acceptance Test) and SAT (Site Acceptance Test) are acceptance tests between supplier and client at the equipment. IQ (Installation Qualification), OQ (Operational Qualification) and PQ (Performance Qualification) are formal GMP qualification steps. A cleanly documented FAT can cover substantial parts of the IQ if it is designed as such in advance. EU GMP Annex 15 and the ISPE Baseline Guide describe this connection explicitly. - What does the authority examine during a Pre-Approval Inspection (PAI)? During a PAI, the authority examines whether the facility matches the submitted marketing authorisation documents, whether all relevant systems are qualified and validated, whether the documentation is GMP-compliant and whether the personnel master the critical process steps. Common findings: incomplete qualification packages, open deviations without CAPA and a missing link between process validation and qualification parameters. - Does CQV apply equally to biological and chemically synthesised production facilities? The basic principle is identical, the focal challenges differ. Sterile fill-finish facilities for biologics require particular attention to HVAC, WFI, clean steam and containment requirements under Annex 1. Oral solid dosage facilities have different critical utilities and transfer processes. Entourage has led CQV programs in both environments. ## Good Laboratory Practice (GLP) https://theentourage.de/en/expertise/good-laboratory-practice Last updated: 2026-06-13 ### Question How do test facilities meet GLP requirements under the OECD Principles without being cited during regulatory monitoring? ### Answer Our GLP consulting supports test facilities in building Good Laboratory Practice compliant processes to the OECD principles: gap analysis, SOPs, raw data and archive management. A test facility passes the inspection on the evidence chain from raw data to final report, not on individual SOPs. ### Context Which GLP requirements arise in test facilities? The OECD Principles of Good Laboratory Practice (GLP) are mandatory for non-clinical safety studies whose results are submitted to authorities for the approval of medicinal products, medical devices, biocides or chemicals. In the EU these principles are harmonized through Directive 2004/10/EC; in Germany implementation is handled via the Chemicals Act (ChemG). - Standard operating procedures (SOPs) are missing, outdated or not structured in a GLP-compliant way, so that the actual conduct deviates from the documented method. - Raw data capture and audit trail do not meet the GLP requirements for data integrity, particularly with electronic laboratory systems (LIMS) that lack validated traceability. - Archiving and sample management do not conform to the OECD principles, for example with regard to retention periods, access control and retrievability of study records. - The Quality Assurance Unit (QAU) is not set up with sufficient independence from study direction, or its study-based, process-based and facility-based inspections are not documented without gaps. - Traceability from the raw data through the evaluation to the final report is broken, so that the authority cannot follow the study integrity end to end. ### Standards and regulations - OECD Principles of Good Laboratory Practice (GLP) - Directive 2004/10/EC (harmonization of GLP principles in the EU) - Directive 2004/9/EC (inspection and verification of Good Laboratory Practice) - Chemicals Act (ChemG): national implementation of the GLP principles in Germany ### Frequently asked questions - Which studies does GLP apply to? GLP under the OECD principles applies to non-clinical safety studies whose results are submitted to authorities for approval: toxicity studies, genotoxicity testing, environmental toxicity and comparable preclinical safety testing for medicinal products, medical devices, biocides or chemicals. Academic basic research does not fall under GLP. - What is the difference between GLP and GMP? GLP applies to non-clinical laboratory studies for safety assessment, GMP to the manufacture of medicinal products. Both are GxP frameworks, but they concern different activities. The same company can conduct GLP studies and at the same time produce in a GMP-compliant manner; the systems are run separately and monitored separately. - Who monitors GLP in Germany? GLP monitoring in Germany is a matter for the federal states. The competent state authorities carry out the test facility inspections and issue the GLP certificate. The legal basis is the Chemicals Act (ChemG) as the national implementation of the OECD principles harmonized through Directive 2004/10/EC; the EU inspection requirements derive from Directive 2004/9/EC. - What are raw data under GLP? Raw data are all original records and certified copies of observations and activities of a study: laboratory notebooks, measurement protocols, instrument printouts, electronic data records and photographs. The OECD principles require their complete, integral retention in the archive; what matters is end-to-end traceability from the raw data to the final report. - What role does the Quality Assurance Unit (QAU) play? The OECD principles require a Quality Assurance Unit independent of study conduct. It carries out study-based, process-based and facility-based inspections, documents them, and confirms in a QAU statement that a study was conducted in a GLP-compliant manner and that the report accurately reflects the raw data. A lack of independence is a frequent inspection finding. - How are GLP and computer system validation connected? Where raw data are captured or evaluated electronically, the underlying systems must be validated so that data integrity and a tamper-proof audit trail are ensured. Where there is an FDA nexus, the requirements for electronic records under 21 CFR Part 11 apply in addition. GLP and computer system validation interlock directly here. ## ISO 13485 Certification https://theentourage.de/en/expertise/iso-13485-zertifizierung Last updated: 2026-06-13 ### Question How do MedTech and IVD manufacturers achieve ISO 13485 certification without delays in the audit? ### Answer We guide medical device and IVD companies through ISO 13485:2016 certification: gap analysis, quality management system, internal audit and certification audit of the accredited body. Introducing processes in practice first and auditing internally afterwards starts the certification audit without the deviations that force a second round. ### Context Why is ISO 13485 effectively mandatory for MedTech and IVD manufacturers? ISO 13485:2016 is the international standard for quality management systems in the medical device industry. Legally it is not mandatory, but in practice it is the prerequisite for EU market access. - Notified bodies require a certified QM system in accordance with ISO 13485:2016 as the basis for conformity assessment under MDR (EU 2017/745) and IVDR (EU 2017/746); without this foundation, CE marking of the product cannot be achieved. - Distributors, importers, and OEM partners increasingly demand proof of certification as a condition for supplier qualification; without a certificate, tenders and partnerships are lost. - The ISO 13485:2016 QM system requires proof of processes that are actually applied, not merely documented; in the audit, the certification body assesses real-world application, not just the existence of the procedures. - Risk management in accordance with ISO 14971 is closely interlinked with ISO 13485 through the QM system; a QMS without a robust risk management process stands out in the audit. ### Standards and regulations - ISO 13485:2016 (QM system for medical devices) - ISO 9001 (general QM system) - ISO 14971 (risk management for medical devices) - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) ### Frequently asked questions - Is ISO 13485 legally mandatory? ISO 13485:2016 is a voluntary standard, not a statutory requirement. In practice, however, it is a prerequisite for EU market access, because notified bodies expect a certified QM system in accordance with ISO 13485 as the basis for conformity assessment under MDR (EU 2017/745) and IVDR (EU 2017/746). - How long is the ISO 13485 certificate valid? The certificate is valid for three years. During this period, annual surveillance audits are carried out by the certification body. After three years, a complete recertification audit is required to renew the certificate. - Can ISO 13485 certification be carried out together with ISO 9001? Yes. ISO 13485:2016 and ISO 9001 can be certified together through an integrated QM system and assessed in a single integrated audit. This requires the QMS to have been built for both standards from the outset, rather than merging them after the fact. - How does ISO 13485 differ from ISO 9001? ISO 9001 is the general standard for quality management systems across all industries. ISO 13485:2016 is the specific standard for medical devices and imposes additional requirements, for example on risk management, regulatory compliance, document control, and traceability, which are necessary for market access of medical devices and IVDs. - Does ISO 13485 also apply to IVD manufacturers? Yes. ISO 13485:2016 applies equally to manufacturers of medical devices and in vitro diagnostics. For IVDs, the certified QM system forms the basis of conformity assessment under the IVDR (EU 2017/746). - Do we need ISO 13485 in addition to MDR certification? Yes. ISO 13485:2016 certification of the QM system and product certification under MDR (EU 2017/745) are two separate forms of evidence. The certified QMS is the prerequisite on which the notified body builds the conformity assessment of the product. ## ISO 9001 Audit https://theentourage.de/en/expertise/iso-9001-audit Last updated: 2026-06-13 ### Question How do companies prepare for an ISO 9001 certification audit and maintain conformity across the surveillance audits? ### Answer We support initial certification and recertification to ISO 9001:2015: gap analysis, the process-oriented QM system and preparation for the stage 1 and stage 2 audit. A QMS activated only at audit time shows up in the first surveillance audit, because the internal audit under Section 9.2 produces no real findings. ### Context What does ISO 9001:2015 require of the audit? ISO 9001:2015 is the most widely adopted quality management standard and, across pharma, biotech, medtech and IVD, it is frequently the foundation on which industry-specific systems are built. The high-level structure of the 2015 revision shifted the emphasis: it is no longer the completeness of documents that is decisive, but the evidence that the system is effective. - Risk-based thinking per clause 6.1 is required as a logic running throughout the system, not as a separate risk register; the certification body checks whether risks and opportunities feed into process control. - The context of the organization and the interested parties per clause 4 must be determined and related to the scope of the QMS; this entry point of every audit is frequently treated superficially. - The internal audit per clause 9.2 and the management review per clause 9.3 are evidence of effectiveness: without substantive findings and traceable management decisions, a gap forms that surfaces in the surveillance audit. - Control of externally provided processes per clause 8.4 calls for the evaluation and monitoring of suppliers and contractors; a recurring finding area when outsourced activities are not captured. ### Standards and regulations - ISO 9001:2015 (Quality management systems: Requirements) - ISO 9001:2015 clause 4 (Context of the organization, interested parties) - ISO 9001:2015 clause 6.1 (Risk-based thinking) - ISO 9001:2015 clause 8.4 (Control of externally provided processes, products and services) - ISO 9001:2015 clause 9.2 (Internal audit) - ISO 9001:2015 clause 9.3 (Management review) - ISO 9001:2015 clause 10 (Improvement, corrective action) - ISO 13485 (QM system for medical devices, distinction) - ISO 19011 (Guidelines for auditing management systems) ### Frequently asked questions - What is the difference between ISO 9001 and ISO 13485? ISO 9001:2015 is the cross-industry quality management standard with a focus on customer satisfaction and continual improvement. ISO 13485 is the specific standard for medical devices, with stricter requirements for documentation, traceability, validation and regulatory conformity. ISO 13485 adopts many concepts from ISO 9001 but goes beyond them and does not place the same emphasis on continual improvement. - How does an ISO 9001 certification audit proceed? The certification audit is two-stage. In the stage 1 audit, the certification body reviews the documented information for conformity with ISO 9001:2015 and assesses audit readiness. In the stage 2 audit, it reviews implementation and effectiveness on site through interviews, observations and sampling. With a positive result, the certification body issues the certificate. - What requirement does risk-based thinking introduce under ISO 9001:2015? Clause 6.1 requires the organization to determine the risks and opportunities that affect conformity and customer satisfaction, and to plan actions to address them. Unlike a separate risk management process, this thinking is meant to feed consistently into the control of the processes. The certification body checks the link between identified risks and the actual process control. - What are common nonconformities in ISO 9001 audits? Recurring finding areas are risk-based thinking per clause 6.1 that is not consistently embedded, internal audits per clause 9.2 without substantive findings, a missing or merely formal management review per clause 9.3, and inadequate control of externally provided processes per clause 8.4. They often concern the missing evidence of effectiveness rather than the missing document. - How do the internal audit and the management review interlock? The internal audit per clause 9.2 provides objective evidence of the QMS's conformity and effectiveness. These results feed into the management review per clause 9.3, in which top management decides on resources, improvements and changes to the system. Without this connection, the internal audit leads nowhere, and the certification body detects the break in the improvement logic of clause 10. ## ISO Audits at a Glance https://theentourage.de/en/expertise/iso-audits Last updated: 2026-08-11 ### Question Which ISO audit do you need: ISO 13485, ISO 9001, or a mock audit? ### Answer This page sorts ISO audits by standard and type: certification to ISO 13485:2016, audit to ISO 9001:2015 and mock audit before the notified body. Supplier and CMO audits to ISO 19011 we conduct across both, because they play the same role in either standard world. ### Context Which standard and which audit type apply to your case? For medical device and IVD manufacturers under MDR (EU 2017/745) and IVDR (EU 2017/746), ISO 13485:2016 is effectively the baseline, because notified bodies require a certified quality management system. - Medical device and IVD manufacturers take the full certification path to ISO 13485:2016, from the gap analysis through QMS setup to surveillance and recertification. The detail on this sits on the ISO 13485 certification page. - If you are certifying to ISO 9001:2015 only, without an ISO 13485 component, you will find the cross-industry detail on the ISO 9001 audit page, including context analysis and risk-based thinking. - The step from an ISO 9001:2015 system to ISO 13485:2016 is underestimated, because the stricter risk approach, the traceability, and the regulatory link to MDR and IVDR have to be built from scratch. - Suppliers, CMOs, and sterilization service providers are inadequately qualified and controlled, even though under ISO 13485:2016 they count as part of the manufacturer's own quality management system. We run these audits across both standards. ### Standards and regulations - ISO 13485:2016 (quality management systems for medical devices) - ISO 9001:2015 (quality management systems) - ISO 19011 (guidelines for auditing management systems) - Regulation (EU) 2017/745 (MDR) - Regulation (EU) 2017/746 (IVDR) - ISO/IEC 27001 (out of scope, see related pages) ### Frequently asked questions - What is the difference between ISO 9001 and ISO 13485? ISO 9001:2015 is the general quality management standard. ISO 13485:2016 is specific to medical devices, requires a stricter risk approach and end-to-end traceability, and is aligned with MDR and IVDR. Companies holding ISO 9001:2015 regularly underestimate the effort of the transition. - Who needs an ISO 13485 certification? Manufacturers of medical devices and IVD need a quality management system under MDR (EU 2017/745) and IVDR (EU 2017/746); notified bodies require ISO 13485:2016 for this. Suppliers, OEMs, and sterilization service providers are also frequently affected as part of the supply chain. - Do you also carry out supplier audits abroad? Yes. We carry out supplier and CMO audits on site across Europe and offer remote and hybrid audits to ISO 19011 for international sites. The supply chain requirements derive from the purchasing and outsourcing provisions of ISO 13485:2016. - Does ISO 27001 fall under this consulting? No. This page covers the quality management standards ISO 9001:2015 and ISO 13485:2016. Audits to ISO/IEC 27001 and GxP audits to GMP, GLP, and GCP are out of scope here and are addressed in dedicated services that we link to. ## IT Audits & ISO 27001 https://theentourage.de/en/expertise/it-audits-iso-27001 Last updated: 2026-06-13 ### Question How do life sciences companies use IT audits to ISO/IEC 27001 to secure their information systems without losing sight of their GxP and cybersecurity obligations? ### Answer We assess your IT security against ISO/IEC 27001, expose gaps in access management, incident response and data backup and support the ISMS through to certification. The gap that shows in an audit arises where ISO/IEC 27001 ends and the controls from Annex 11 and 21 CFR Part 11 begin. ### Context Why is information security particularly critical in life sciences? Life sciences companies are highly attractive targets and are at the same time subject to strict regulatory oversight of their IT systems. Clinical data, marketing authorisation dossiers and intellectual property carry high value, while GxP relevant systems must be demonstrably controlled in line with EU GMP Guide Annex 11 and 21 CFR Part 11. - Data and IP as an attack target: Clinical data, marketing authorisation dossiers and study results are high-value targets for ransomware and industrial espionage. A loss endangers not only operations but also data integrity, which must remain demonstrable under 21 CFR Part 11 and EU GMP Guide Annex 11. - OT and production systems: GMP critical production and control systems (OT/SCADA) have grown over time and are often not hardened against modern cyberattacks, even though they fall within the scope of EU GMP Guide Annex 11. - Regulatory pressure for medical devices: MDR (EU) 2017/745 and IVDR (EU) 2017/746 require explicit cybersecurity evidence for connected products; MDCG 2019-16 and IEC 81001-5-1 set out the detailed expectations across the entire product life cycle. - Supply chain requirements: Large customers and partners increasingly make ISO/IEC 27001 certification a contractual prerequisite; at the same time, GxP obligations call for a documented assessment of IT service providers and cloud vendors. ### Standards and regulations - ISO/IEC 27001 (Information Security Management System) - ISO/IEC 27001 Annex A (Controls) - EU GMP Guide Annex 11 (Computerised Systems) - FDA 21 CFR Part 11 (Electronic Records; Electronic Signatures) - MDR (EU) 2017/745 (Medical Device Regulation) - IVDR (EU) 2017/746 (In Vitro Diagnostic Regulation) - MDCG 2019-16 (Guidance on Cybersecurity for medical devices) - IEC 81001-5-1 (Health software - Security activities in the product life cycle) - ISO 13485 (QM system for medical devices) - ISO 9001 (Quality management systems) ### Frequently asked questions - What does an IT audit to ISO/IEC 27001 examine? An ISO/IEC 27001 compliant IT audit assesses the entire information security management system: the risk assessment processes, the implemented Annex A controls, management oversight, incident response, business continuity and supplier security. In life sciences, the GxP relevant systems under EU GMP Guide Annex 11 are added on top. - Is ISO/IEC 27001 mandatory in pharma and MedTech? ISO/IEC 27001 is not directly required by law. Regulatory information security measures do, however, arise from EU GMP Guide Annex 11 and 21 CFR Part 11, and for medical devices from MDR (EU) 2017/745, MDCG 2019-16 and IEC 81001-5-1. ISO/IEC 27001 provides the structured framework for this and is often required contractually by partners. - How does an IT audit differ from a GMP audit? A GMP audit assesses quality systems, documentation and processes with a focus on patient safety. An IT audit to ISO/IEC 27001 focuses on information security: networks, access rights, data security and cyber resilience. Computer system validation under EU GMP Guide Annex 11 forms the bridge between the two worlds. - How are ISO/IEC 27001 and 21 CFR Part 11 connected? 21 CFR Part 11 governs the trustworthiness of electronic records and signatures, in particular access control, audit trails and data integrity. Many of these requirements can be implemented via controls from ISO/IEC 27001 Annex A; the ISMS alone, however, does not replace the specific GxP evidence but provides the foundation for it. - Does our cloud vendor's ISO 27001 certificate cover the regulatory requirements? No. A vendor's certificate attests to its ISMS, not the responsibility split relevant to your eQMS, LIMS or SaaS application, and not the GxP specific functions under EU GMP Guide Annex 11. Your own documented supplier and cloud assessment remains necessary as part of supplier qualification. ## Mock Audits https://theentourage.de/en/expertise/mock-audits Last updated: 2026-06-13 ### Question How do pharma, biotech, medtech and IVD companies use mock audits to test their audit readiness before the notified body or the authority is actually at the door? ### Answer In a Mock Audit we simulate certification and authority audits with the scrutiny of notified bodies, EMA and FDA: opening, document review, walkthrough, closing. Under scrutiny untrained staff present correct facts wrongly, and that shows only in a realistic rehearsal, not in self-assessment. ### Context Why do companies fail audits even though they believe they are prepared? Audit failure rarely has a single cause. It has structural causes that remain invisible in a self-assessment and only become visible under the pressure of an external auditor. - The documentation is fully in place, but it is not structured in an audit-ready way and cannot be located immediately during the audit. The standard requires that the evidence can be produced, not merely that it exists. - Staff answer auditor questions untrained: the facts are correct, but the way they are presented creates the wrong impression and provokes follow-up questions that lead to findings. - Findings and CAPAs from earlier audits are not consistently closed; open or ineffectively closed actions weigh more heavily in follow-up audits than the original finding did. - Facilities or processes have changed without the documentation being updated to match. This gap surfaces during the walk-through, not during the document review. - For unannounced inspections, as are possible under EU GMP and the MDR (EU) 2017/745, the practiced routine is missing, because audit readiness was treated as a project rather than as a permanent state. ### Standards and regulations - ISO 13485:2016 (QM systems for medical devices) - ISO 9001:2015 (QM systems) - EU GMP Guidelines (EudraLex Volume 4, Parts I and II, Annexes) - ICH E6 (Good Clinical Practice) - OECD GLP (Principles of Good Laboratory Practice) - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) ### Frequently asked questions - When is the best time for a mock audit? With enough lead time before the planned audit or inspection date, so that identified findings can be effectively closed before the external body examines them. For unannounced inspections, as are possible under the EU GMP Guidelines and the MDR (EU) 2017/745, audit readiness should be a continuous state rather than something established only shortly before a known date. - How realistic is a mock audit really? Our auditors work with the same checklists, questioning techniques and in-depth reviews as notified bodies and authorities; some of them have worked at notified bodies or authorities themselves. The mock audit comprises an opening meeting, document review, walk-through, staff interviews and closing meeting, and thus follows the same sequence as a certification or authority audit. - Which standards and regulatory frameworks does a mock audit cover? Depending on the sector, ISO 13485:2016 and ISO 9001:2015, the EU GMP Guidelines (EudraLex Volume 4, Parts I and II including Annexes), Good Clinical Practice in line with ICH E6 and the Principles of Good Laboratory Practice (OECD GLP). For medical devices and in vitro diagnostics, the mock audit refers to the requirements of the MDR (EU) 2017/745 or the IVDR (EU) 2017/746, as applicable. Combined audits for integrated management systems are also possible. - How are the findings documented? In the written findings report, classified as Critical, Major, Minor and Observation, with a reference to the specific requirement of the standard concerned and a prioritized CAPA recommendation. This classification matches the logic by which notified bodies grade nonconformities, and makes the report directly ready to feed into an existing CAPA system. - What sets a mock audit apart from an internal audit? The internal audit under ISO 13485:2016 is a standalone, regularly recurring component of the QM system and is usually conducted with prior notice. The mock audit is a dress rehearsal for a specific upcoming external date: at the level of scrutiny of an external body, without forewarning the operational teams and with a focus on behavior under the pressure of an audit. It does not replace the internal audit, it complements it. ## Process Validation https://theentourage.de/en/expertise/prozessvalidierung Last updated: 2026-06-13 ### Question How do manufacturers validate their manufacturing processes in a GMP-compliant way through IQ, OQ and PQ? ### Answer We support the complete process validation, from the risk-based strategy through Installation, Operational and Performance Qualification to the validation report and ongoing process verification. Defining critical process parameters and acceptance criteria before PQ, rather than deriving them from batch data, avoids the repeat runs that cost months. ### Context What requirements do GMP and medtech regulations place on process validation? Process validation is the documented evidence that a manufacturing process reproducibly delivers a product that meets predefined specifications and quality attributes. It is not an optional extra, but a regulatory obligation. - The EU-GMP Guide, Annex 15 requires a documented, risk-based validation approach with qualification of facilities and equipment (IQ/OQ/PQ) and validation of the manufacturing process itself; the critical process parameters and acceptance criteria must be defined in advance. - For active pharmaceutical ingredients, ICH Q7 specifies the validation requirements along the manufacturing process; quality risk management per ICH Q9 governs the scope and depth of validation. - ISO 13485:2016 requires the validation of processes whose output cannot be fully verified by subsequent monitoring or end-of-line inspection, with defined acceptance criteria, methods and records. - The FDA process validation model (2011) structures validation into three stages: Process Design, Process Qualification and Continued Process Verification. Validation therefore does not end with a successful PQ, but becomes the ongoing demonstration of process control. ### Standards and regulations - EU-GMP Guide, Annex 15 (Qualification and Validation) - ICH Q7 (Good Manufacturing Practice for Active Pharmaceutical Ingredients) - ICH Q8 (Pharmaceutical Development) - ICH Q9 (Quality Risk Management) - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) - FDA Guidance for Industry: Process Validation, General Principles and Practices (2011) - ISO 13485:2016 (QM system for medical devices) ### Frequently asked questions - What is process validation and what is its purpose? Process validation is the documented evidence that a manufacturing process reproducibly delivers a product that meets predefined specifications and quality attributes. It is required under EU-GMP, Annex 15 and, for medical devices, under ISO 13485:2016, and gives the authority assurance that every batch is manufactured in a controlled and consistent manner. - What is the difference between IQ, OQ and PQ? Installation Qualification (IQ) demonstrates the correct installation of facilities and equipment, Operational Qualification (OQ) their function under defined conditions, and Performance Qualification (PQ) the reproducible process performance under production conditions. The three stages are described as qualification steps in the EU-GMP Guide, Annex 15. - What distinguishes PQ from PPQ? PQ is the general term from GMP and ISO terminology for the third qualification stage. PPQ (Process Performance Qualification) is the FDA-specific term from the FDA Guidance for Industry: Process Validation (2011) and denotes the documented evidence that the process consistently delivers conforming products under production conditions. - How many PQ batches are required? There is no mandatory minimum number. The scope must be statistically sufficient to demonstrate consistency and scientifically justified on the basis of process risk and variability. The FDA process validation model and quality risk management per ICH Q9 require a traceable rationale rather than a blanket number. - What is Continued Process Verification (CPV)? CPV is the third stage of the FDA process validation model (2011): the ongoing monitoring of the process after the initial validation, using statistical methods such as SPC and process control charts. It demonstrates that the process remains in control over the long term, and is anchored in the Pharmaceutical Quality System per ICH Q10. - When is revalidation required? Revalidation is triggered by process changes that may affect the validated status, such as changes to equipment, materials or process parameters. The required scope of revalidation follows from an impact assessment within change management and quality risk management per ICH Q9. ## QA Audits for IT Systems https://theentourage.de/en/expertise/audits-and-qa-services-for-it-systems Last updated: 2026-06-13 ### Question How can life sciences companies demonstrate complete QA compliance of their GxP-relevant IT systems to inspectors? ### Answer We audit GxP-relevant IT systems from a QA perspective: validation status, IT vendor suitability, change control and the inspection readiness of the system portfolio. As long as patches and configuration changes run without QA review, the gap surfaces only in the audit trail, when the authority is already there. ### Context Which QA compliance gaps arise in IT systems in life sciences? GxP-relevant IT systems such as LIMS, eQMS and MES must meet the same quality standards as physical processes. In practice, however, IT compliance is often treated as a purely IT task, without QA exercising the same oversight that it applies to equipment and procedures. - Validation documentation for GMP systems is incomplete or outdated; the lifecycle validation required under EU GMP Guide Annex 11 is not consistently evidenced. - IT vendor audits are neglected, even though GMP-critical data is processed at the service provider and EU GMP Guide Annex 11 requires an assessment of the supplier and service provider. - Change control and incident management for IT systems are not adequately monitored from a quality standpoint; software updates and patches run without proper QA review. - The audit trail required under 21 CFR Part 11 and Annex 11 is not enabled, not reviewed, or configuration changes have been left without a traceable history. ### Standards and regulations - EU GMP Guide Annex 11 (Computerised Systems) - EU GMP Guide Annex 15 (Qualification and Validation) - 21 CFR Part 11 (Electronic Records; Electronic Signatures) - 21 CFR Part 211 (cGMP for Finished Pharmaceuticals) - GAMP 5 (Good Automated Manufacturing Practice, ISPE) - ISO 13485:2016 (QMS for Medical Devices) - IEC 62304 (Medical Device Software Lifecycle) ### Frequently asked questions - Who is responsible for the QA compliance of IT systems? The QA department holds the overarching responsibility for GMP compliance, including computerised systems under EU GMP Guide Annex 11. In practice, the division of tasks is decisive: IT provides and operates systems, QA owns validation oversight and compliance. This delineation should be set out in writing, because inspectors deliberately probe accountability. - How often should GxP-relevant IT systems be audited? Critical GMP systems such as LIMS, eQMS and MES should be audited internally on a risk-based interval aligned to their criticality. For significant changes such as system upgrades or site migrations, an event-driven audit is required. For IT service providers that process GMP data, a periodic vendor assessment in accordance with EU GMP Guide Annex 11 should be scheduled. - What does GAMP 5 categorization mean for an IT audit? GAMP 5 (Good Automated Manufacturing Practice from ISPE) classifies software into categories from standard software through to custom applications and thereby governs the risk-based validation effort. In the audit, we check whether the categorization has been performed appropriately and the validation scope fits accordingly; for category 4 and category 5 software, the vendor's software development lifecycle is also part of the review scope. - What role does 21 CFR Part 11 play in IT audits? 21 CFR Part 11 governs electronic records and electronic signatures for FDA-regulated data. In the audit, we examine the audit trail, access controls, electronic signatures and the integrity of records along the ALCOA principles. For the EU, the parallel requirements of EU GMP Guide Annex 11 apply; systems serving both markets must satisfy both frameworks. - What are the most common findings in IT audits in life sciences? Missing or outdated validation documentation for GMP systems, an audit trail that is not enabled or not reviewed, missing QA involvement in IT change management and vendor assessments without a quality agreement. These points bear directly on EU GMP Guide Annex 11 and 21 CFR Part 11 and are recurring observations in regulatory inspections. - Does this also apply to medtech and IVD? Yes. For medical device and IVD manufacturers, ISO 13485:2016 applies to the QM system and IEC 62304 to the software lifecycle of medical device software. Computerised systems that process quality-relevant data must be validated and reflected in the QM system; the QA audit logic from the GMP environment can be transferred to these systems. ## Quality Management https://theentourage.de/en/expertise/qualitaetsmanagement Last updated: 2026-06-13 ### Question How do life sciences companies build a quality management system that actually steers day-to-day operations rather than merely satisfying the standard? ### Answer We implement, optimize and audit quality management systems (QMS) to ISO 13485:2016, ISO 9001:2015 and GMP requirements: process landscape, document control, CAPA and management review. More common than a missing SOP is an unused QMS: formally certified, avoided by the line because effort and operational benefit drift apart. ### Context Which QMS challenges arise in regulated industries? A functioning quality management system is a prerequisite for every regulatory approval and for every successful audit. In practice, a QMS rarely fails because of missing documents, but because of the gap between formal conformity and the way the system is actually run day to day. - Choice of standard and scope: ISO 13485:2016 is the product-specific foundation for MedTech and IVD manufacturers and is aligned with the MDR (EU 2017/745) and IVDR (EU 2017/746); ISO 9001:2015 is the general standard; in the GMP-regulated pharmaceutical environment, the EU GMP Guide (EudraLex Volume 4) applies. Choosing the wrong foundation results in a system that does not cover the regulatory expectations. - Control of documents and records: ISO 13485:2016 requires controlled management of documents and records with defined responsibilities and version states; a QMS without end-to-end control reproducibly generates findings in an audit. - CAPA and complaint handling as core processes: corrective and preventive actions as well as the handling of complaints are mandatory requirements under ISO 13485:2016 and, in the GMP environment, are mapped through deviation and CAPA management. Without effective closure they remain a paper process. - Risk-based approach: ISO 13485:2016 calls for risk-based thinking across the entire product lifecycle; for medical devices and IVD, risk management in accordance with ISO 14971 feeds directly into QMS processes. - Growth, M&A, and recertification: rapid growth and mergers tear apart organically grown quality structures; expiring certificates become a crisis without lead time, because recertification requires preparation and audit slots. ### Standards and regulations - ISO 13485:2016 (Quality management systems for medical devices) - ISO 9001:2015 (Quality management systems - general standard) - ISO 14971 (Application of risk management to medical devices) - EU GMP Guide (EudraLex Volume 4) - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) ### Frequently asked questions - What is the difference between ISO 9001 and ISO 13485 as a QMS foundation? ISO 9001:2015 is the general quality management standard for all industries. ISO 13485:2016 is the product-specific standard for medical device and IVD manufacturers, focused on product safety and a risk-based approach and aligned with the MDR (EU 2017/745) and IVDR (EU 2017/746). MedTech and IVD manufacturers need ISO 13485:2016 as their foundation. - What must a QMS in accordance with ISO 13485 contain as a minimum? ISO 13485:2016 requires, among other things, a quality policy and objectives, management review, a risk-based approach, CAPA, complaint handling, internal audits, supplier evaluation, and controlled management of documents and records. The quality manual and SOPs provide the documented structure for this. - How does a QMS in accordance with GMP differ from a QMS in accordance with ISO 13485? In the GMP-regulated pharmaceutical and biotech environment, the EU GMP Guide (EudraLex Volume 4) applies as the foundation; it sets requirements for the Pharmaceutical Quality System, deviation and CAPA management, change control, and self-inspections. ISO 13485:2016, by contrast, is the medical device standard. Companies with products in both worlds need a system that maps both sets of requirements. - Can a QMS be certified to multiple standards at the same time? Yes. An integrated management system combines multiple standards, for example ISO 13485:2016 and ISO 9001:2015, in a shared process and document structure. Shared requirements are mapped once, and certification audits can often be combined. - How does the QMS relate to risk management in accordance with ISO 14971? ISO 13485:2016 requires a risk-based approach across the product lifecycle. For medical devices and IVD, risk management in accordance with ISO 14971 provides the methodological basis; its results feed directly into QMS processes such as design control, CAPA, and post-market surveillance. ## Quality Management & Operational Excellence https://theentourage.de/en/expertise/quality-management-operational-excellence Last updated: 2026-06-13 ### Question How do life sciences companies combine quality management and operational excellence, instead of playing an audit-ready quality system and efficiency off against each other? ### Answer We build, optimize and audit quality systems to ISO 13485:2016, ISO 9001:2015 and the EU GMP Guide and connect them with Lean and Six Sigma. The lever is using the same data from deviations, CAPA and metrics for both compliance and improvement. ### Context What distinguishes a steering quality system from a merely documented one? In regulated industries the quality system is both a prerequisite for any market authorization and a lever for operational performance. It rarely fails because documents are missing, but because compliance and operations are kept apart: audit preparation and process improvement run as separate initiatives, even though they draw on the same data. - Choice of standard and scope: for MedTech and IVD manufacturers, ISO 13485:2016 is the product-specific basis and is aligned with MDR (EU 2017/745) and IVDR (EU 2017/746); ISO 9001:2015 is the general standard; in the GMP-regulated pharma and biotech environment the EU GMP Guide (EudraLex Volume 4) applies. The wrong basis produces a system that fails to cover the regulatory expectations. - Pharmaceutical quality system in line with ICH Q10: the EU GMP Guide incorporates ICH Q10 as a model for a quality system across the entire product lifecycle, one that explicitly requires management responsibility, continual improvement and knowledge management. This makes improvement not a voluntary add-on but part of the GMP expectation. - Risk-based approach: ISO 13485:2016 requires risk-based thinking across the product lifecycle; in the pharma environment, ICH Q9 makes Quality Risk Management concrete. Without a risk basis, audit findings and improvement actions are not prioritized but treated alike. - Deviations, CAPA and metrics as a shared data foundation: deviation and CAPA data demonstrate effectiveness in an audit and at the same time show where the process is unstable. If the two analyses are run separately, the effort doubles and improvement loses its robust foundation. - Operational excellence within the regulated framework: Lean and Six Sigma methods reduce cycle times and defect rates, but they must stay within change control and validation. A process change that ignores the qualified state creates efficiency at the expense of compliance. ### Standards and regulations - ISO 13485:2016 (quality management systems for medical devices) - ISO 9001:2015 (quality management systems - general standard) - ISO 14971:2019 (application of risk management to medical devices) - EU GMP Guide (EudraLex Volume 4) - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) - ICH Q9 (Quality Risk Management) - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) ### Frequently asked questions - How does this cluster page differ from the quality management page? The quality management page covers the build and maintenance of the quality system in line with ISO 13485:2016, ISO 9001:2015 and the EU GMP Guide in detail. This cluster additionally brings together audit and inspection readiness as well as operational excellence with Lean and Six Sigma, and shows how these topics connect through a shared data and metrics foundation. - Are audit readiness and process efficiency in conflict? No, not when they draw on the same foundation. Deviation and CAPA data demonstrate the effectiveness of the system in an audit and at the same time show where processes are unstable. In the pharmaceutical quality system, ICH Q10 already expects continual improvement, so efficiency work is part of compliance and does not stand in opposition to it. - What role does ICH Q10 play for operational excellence? ICH Q10 describes a pharmaceutical quality system across the entire product lifecycle and requires, among other things, management responsibility, continual improvement of processes and product quality, and knowledge management. In the GMP-regulated environment it therefore provides the framework in which operational excellence measures are anchored as part of the quality system, not as a separate initiative. - May Lean and Six Sigma measures change a validated process? Yes, but only within change control and validation. Every process change to a qualified or validated process must be assessed through GMP change control and the validated state must be re-established and documented. An optimization that skips this step jeopardizes compliance and gets flagged at inspection. - Does the cluster also apply to biotech and IVD? Yes. Biotech manufacturers work predominantly in the GMP-regulated environment under the EU GMP Guide, while IVD manufacturers work under ISO 13485:2016 with alignment to the IVDR (EU 2017/746). The common core of quality system, audit readiness and data-driven improvement applies across all four industries; the specific standard basis differs by product and market. ## State-of-the-Art Assessments https://theentourage.de/en/expertise/state-of-the-art-assessments Last updated: 2026-06-13 ### Question How do medical device manufacturers demonstrate the state of the art for their products under the MDR on a source-based, traceable basis? ### Answer We conduct source-based State-of-the-Art Assessments: as the foundation for the clinical evaluation under MDR Annex XIV, risk acceptability under ISO 14971 and the technical documentation. The notified body rarely challenges the conclusion, often the missing evidence of how it came about. ### Context Why is the state of the art critical for MDR manufacturers? MDR (EU) 2017/745 requires in Annex I that medical devices take account of the generally acknowledged state of the art. The state of the art is therefore not a background chapter but the benchmark against which safety and performance are measured. - The clinical evaluation under Annex XIV relies on the state of the art as its reference: without current evidence on what comparable devices and established procedures achieve, the benchmark for the evaluation is missing; a clinical evaluation without this reference is not MDR-compliant. - Risk acceptability under ISO 14971 requires residual risks to be weighed against the state of the art. What counts as acceptable shifts as technical and clinical knowledge advances; an outdated evaluation will not withstand the risk assessment. - The search must be systematic and reproducible, not anecdotal. Missing or outdated state-of-the-art documentation is a recurring finding at notified bodies, because the selection of sources cannot be traced. - The state of the art is a moving target: new harmonised standards, MDCG guidance and clinical evidence change it continuously, which is why the assessment must be kept current as part of post-market surveillance. ### Standards and regulations - Regulation (EU) 2017/745 (MDR) - MDR Annex I (General Safety and Performance Requirements, GSPR) - MDR Annex XIV (Clinical Evaluation & PMCF) - ISO 14971 (Application of risk management to medical devices) - MEDDEV 2.7/1 Rev. 4 (Guidance on clinical evaluation) - MDCG guidance documents (Medical Device Coordination Group) ### Frequently asked questions - What is the state of the art for medical devices under the MDR? The state of the art is the level of technical capability and knowledge at a given point in time that, on the basis of established scientific and technical findings, is considered appropriate for a product. MDR (EU) 2017/745 requires in Annex I that devices take account of this state; it is therefore the benchmark for safety and performance. - Which sources demonstrate the state of the art? Harmonised standards (EN ISO, IEC), MDCG guidance, scientific literature from recognized databases, guidelines from professional societies, comparable already-approved devices, and clinical registries. What matters is that the search is systematic and reproducible and that the quality of each source is appraised. - How does the state of the art connect to the clinical evaluation? The state of the art is an input to the clinical evaluation under MDR Annex XIV and MEDDEV 2.7/1 Rev. 4: it defines which safety and performance standards a device must meet. Conversely, the clinical evidence from the evaluation feeds back into the state-of-the-art reasoning, so that the two remain consistent. - How does the state of the art feed into risk management? ISO 14971 requires the acceptability of residual risks to be weighed against the state of the art. What counts as acceptable depends on what comparable devices and established procedures achieve; if the state of the art shifts, the risk acceptability has to be justified anew. - How often must the state of the art be updated? At least as part of the PMS cycle, and on an event-driven basis whenever new relevant standards, MDCG guidance or clinical evidence appear. The specific frequency depends on the device risk and the pace of the respective field; what is decisive is that the technical documentation reflects the current state. ## Manufacturing & Supply Chain Management https://theentourage.de/en/expertise/manufacturing-supply-chain-management Last updated: 2026-06-13 ### Question What does pharma supply chain consulting deliver when manufacturing and the supply chain have to stay both deliverable and compliant, from production through to delivery? ### Answer Our Pharma Supply Chain Consulting covers manufacturing and supply chain from production planning through procurement to GDP-compliant distribution, under EU GMP and EU GDP Guidelines. Steering the chain as one qualified unit rather than separate silos loses no batches at the handover points where traceability breaks unnoticed. ### Context What requirements does the chain from production to distribution impose? The life-sciences value chain is both cost-intensive and regulated end to end. The EU GMP Guide requires that medicinal-product quality be achieved in manufacturing; the EU GDP Guidelines require that it be maintained through storage, transport and distribution to delivery. For devices and IVDs, Regulation (EU) 2017/745 and 2017/746 with ISO 13485:2016 span the same arc. - Single-source dependencies for GMP-critical materials: if an unsecured supplier fails, production halts, and switching without full qualification breaches the requirements of the EU GMP Guide (EudraLex Volume 4) for starting materials and suppliers. - Breaks at the handover points between production, warehousing, transport and distribution: precisely where the goods change hands between the parties, the temperature control and traceability that the EU GDP Guidelines 2013/C 343/01 require across the entire route break down. - Unqualified or inadequately audited suppliers and logistics partners: sourcing, transport and distribution may, under the GDP Guidelines 2013/C 343/01, only run through authorized, qualified partners, and every batch must remain fully traceable across all stages. - Lack of transparency over the depth of the supply chain: without mapping Tier 1 and Tier 2 suppliers, critical dependencies and bottleneck risks remain invisible until they materialize as a supply shortage. - Scale-up and technology transfer without end-to-end validation: if production is scaled up or relocated without revalidating the process under the EU GMP Guide (EudraLex Volume 4), a gap opens between development and production scale that surfaces in audits. ### Standards and regulations - EU GMP Guide (EudraLex Volume 4, Good Manufacturing Practice for medicinal products) - EU GDP Guidelines 2013/C 343/01 (Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use) - Directive 2001/83/EC (Community code relating to medicinal products for human use) - Regulation (EU) 2017/745 (MDR, Medical Device Regulation) - Regulation (EU) 2017/746 (IVDR, In Vitro Diagnostic Regulation) - ISO 13485:2016 (Quality management systems for medical devices) ### Frequently asked questions - What does Manufacturing & Supply Chain Management in life sciences cover? The end-to-end management of the value chain, from production planning through procurement and supplier qualification to GDP-compliant distribution. Unlike purely operational supplier management, it covers the integration of production, quality assurance and logistics within the EU GMP Guide (EudraLex Volume 4) and the EU GDP Guidelines 2013/C 343/01, so that the quality achieved in manufacturing is maintained all the way to delivery. - How do GMP and GDP requirements differ across the chain? The EU GMP Guide (EudraLex Volume 4) governs that the required quality is achieved in manufacturing, including starting materials, supplier qualification and process validation. The EU GDP Guidelines 2013/C 343/01 build on this and govern that this quality is maintained through storage, transport and distribution, with temperature control, qualified partners and complete traceability. The two interlock at the handover points. - Does this also apply to MedTech and IVD? Yes, the same arc across the supply chain applies under different regulations. For medical devices, Regulation (EU) 2017/745 (MDR), and for in vitro diagnostics, Regulation (EU) 2017/746 (IVDR), together with ISO 13485:2016, set the requirements for supplier management, traceability and the manufacturer's storage and transport specifications. The logic stays the same: secure the critical requirements across the chain first, then work on efficiency and cost. - What is a quality agreement with a supplier? A quality agreement is a binding contract between manufacturer and supplier that defines GMP obligations, quality controls, change notifications, audit rights and responsibilities. For GMP-critical suppliers, the clear contractual allocation of these obligations under the EU GMP Guide (EudraLex Volume 4) is a prerequisite for a robust supplier qualification. - How can supply shortages of critical materials be avoided? Through early identification of single-source dependencies via a mapping of Tier 1 and Tier 2 suppliers, qualification of alternative sources through dual sourcing, defined safety-stock strategies and contingency plans. What matters is that the second source is qualified under the EU GMP Guide (EudraLex Volume 4) before the shortage occurs, because qualification requires lead time. - What matters in scale-up and technology transfer? End-to-end validation of the target process. In the transition from development to production scale or in the relocation of a process, the process must be revalidated at the target scale under the EU GMP Guide (EudraLex Volume 4), with complete transfer documentation. Without this validation, a gap opens between the scales that leads to findings in an inspection audit. ## Good Distribution Practice https://theentourage.de/en/expertise/good-distribution-practice Last updated: 2026-06-13 ### Question How do pharma and biotech companies ensure Good Distribution Practice (GDP) across the entire supply chain for their medicinal products? ### Answer We support building and maintaining Good Distribution Practice (GDP) under EU Guidelines 2013/C 343/01: gap analysis, qualification of distribution partners and cold chain validation. An unqualified transport lane or an unaudited intermediary breaks the unbroken traceability on which everything depends in a recall. ### Context What requirements does GDP place on distribution? The EU Guidelines on Good Distribution Practice 2013/C 343/01 govern how the medicinal product quality achieved during manufacturing is maintained all the way to the patient. They build on the EU GMP Guide and translate the requirements of Directive 2001/83/EC into concrete terms for storage, transport and distribution. - Quality system and designated responsible person: The GDP Guidelines 2013/C 343/01 require a documented quality system with risk management and self-inspections, as well as a qualified responsible person for the wholesale distribution operation. - Temperature control across the entire lane: Storage and transport must maintain the declared storage conditions and demonstrate this through temperature mapping and continuous monitoring, including at handovers between the parties involved. - Qualification of suppliers and customers and traceability: Procurement and supply may only run through authorized, qualified partners; every batch must be traceable without gaps across all stages. - Handling of complaints, recalls and returns: Defined processes are needed to immediately identify and isolate affected batches and to implement recall instructions across all stages of the chain. ### Standards and regulations - EU GDP Guidelines 2013/C 343/01 (Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use) - Directive 2001/83/EC (Community code relating to medicinal products for human use) - Arzneimittelgesetz (AMG, German Medicinal Products Act) § 52a (wholesale distribution authorization) - Verordnung über den Großhandel und die Arzneimittelvermittlung (AM-HandelsV, German Regulation on Wholesale Distribution and Brokering of Medicinal Products) - EU GMP Guide (EudraLex Volume 4) as the basis for GDP-compliant distribution ### Frequently asked questions - Who needs a GDP wholesale distribution authorization? All companies that distribute medicinal products at wholesale level, meaning those that resell between manufacturer and pharmacy or hospital. In Germany this requires a wholesale distribution authorization under § 52a AMG, which presupposes a GDP-compliant operating site under the Guidelines 2013/C 343/01. Manufacturers with their own distribution integrate the wholesale distribution authorization into their operation. - What is the difference between GMP and GDP? Good Manufacturing Practice (GMP) applies to the manufacture of medicinal products, Good Distribution Practice (GDP) to storage and distribution after the product leaves the manufacturer. GDP under the Guidelines 2013/C 343/01 builds on the EU GMP Guide: GDP-compliant distribution is the prerequisite for the quality achieved in manufacturing to reach the patient. - What is a transport lane study for a temperature-sensitive product? A transport lane study is a validation study for transport lanes: temperature sensors are carried and recorded in real or simulated transports under worst-case conditions. It demonstrates that the product's declared temperature limits are maintained throughout the entire transport, as the GDP Guidelines 2013/C 343/01 require for transport. - When must a medicinal product recall be implemented under GDP? Under the Guidelines 2013/C 343/01, recalls must be capable of being initiated promptly at any time. All stages of the supply chain implement the recall instruction and identify and isolate affected batches; the wholesaler follows the recall notice, where applicable as approved by the competent authority. End-to-end traceability across all parties involved is the prerequisite for affected batches to be reached in full. - Does GDP also apply to biotech medicinal products and the cold chain? Yes. Biological and biotechnologically manufactured medicinal products are equally subject to the GDP Guidelines 2013/C 343/01. Since many of these products are thermolabile, the focus is on continuous temperature control: qualified cold storage, validated transport lanes and continuous monitoring of the declared storage conditions across the entire chain. - What do authorities examine in a GDP inspection? Inspections examine the areas of the Guidelines 2013/C 343/01: quality system and responsible person, personnel, premises and equipment including temperature control, documentation, operations from incoming goods to shipping, returns, complaints and recalls, and the self-inspections. Deficiencies identified can jeopardize the wholesale distribution authorization under § 52a AMG. ## Production Transfer & Scale-Up https://theentourage.de/en/expertise/production-transfer-scale-up Last updated: 2026-06-13 ### Question How do pharma and biotech companies transfer production processes between sites safely, in a GMP-compliant manner and on schedule? ### Answer We support Production Transfer and Scale-Up to production scale: gap analysis, handover of process and analytical documentation, process validation per ICH Q7 and Annex 15. Starting the variation under Regulation (EC) No 1234/2008 only once validation is done loses months, because the approval path does not run in parallel. ### Context What challenges arise during production transfer and scale-up? The technology transfer is one of the highest-risk steps in the product lifecycle, because process knowledge, documentation and regulatory status all have to move from the donor site to the receiving site at the same time. - Process parameters from laboratory scale cannot be transferred one-to-one into production. The scale-up has to adjust the critical process parameters on a scientifically justified basis; under ICH Q8 and quality risk management per ICH Q9, these adjustments must be derived on a risk basis, not estimated from experience. - Incomplete knowledge transfer leads to production disruptions at the new site. Without a structured transfer of knowledge in the sense of the pharmaceutical quality system per ICH Q10, the receiving site lacks the critical process interdependencies that the donor knows implicitly. - The GMP documentation is inadequately adapted to the new site. Batch records, production SOPs and validation packages have to be recreated for the equipment at the receiving site; under ICH Q7 and 21 CFR Part 211, the documentation is part of the evidence, not just an accessory. - Regulatory variations for the change of site are initiated too late. A Type IB or Type II variation under Regulation (EC) No 1234/2008 has a lead time; an approval pathway not started in parallel with the technical transfer blocks the release of the first commercial batch even though the technical side is ready. - Process validation at the receiving site is started without predefined acceptance criteria. Annex 15 of the EU GMP Guide and the FDA process validation model require criteria to be defined in advance for the PPQ; if they are derived after the fact from the batch data, the validation loses its evidentiary character. ### Standards and regulations - EU GMP Guide, Annex 15 (qualification and validation) - ICH Q7 (Good Manufacturing Practice for Active Pharmaceutical Ingredients) - ICH Q8 (Pharmaceutical Development) - ICH Q9 (Quality Risk Management) - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) - ICH Q12 (Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management) - FDA Process Validation Guidance (Stage 1-3, incl. PPQ) - 21 CFR Part 211 (cGMP for finished pharmaceuticals) - Regulation (EC) No 1234/2008 (variations to marketing authorisations, Type IB/II) ### Frequently asked questions - What is a technology transfer in the pharma and biotech industry? A technology transfer is the structured handover of process knowledge, documentation and regulatory status from a donor site (development or existing production) to a receiving site (a new site or CDMO). The pharmaceutical quality system per ICH Q10 treats the transfer as a managed process whose knowledge transfer must be documented and demonstrable. - What regulatory requirements apply to a change of site? Depending on the product and market, variations to the marketing authorisation are required: in the EU a Type IB or Type II variation under Regulation (EC) No 1234/2008, and in the US, depending on the scope of the change, anything from a notification in the Annual Report up to a Prior Approval Supplement. The variation strategy has to be fixed early, because the regulatory approval determines the timing of the first commercial batch. - What is PPQ and what role does it play in the transfer? Process Performance Qualification (PPQ) is the step of process validation that demonstrates that the commercial process at the receiving site consistently delivers product of defined quality. It is part of Stage 2 of the FDA process validation model and is anchored in Annex 15 of the EU GMP Guide; for active pharmaceutical ingredients, ICH Q7 sets out the validation requirements in detail. - How does scale-up differ from tech transfer? Scale-up is the increase in scale from laboratory to production scale, while tech transfer is the transfer of a process between sites or items of equipment. The two often occur together. In both cases, ICH Q8 and quality risk management per ICH Q9 require the adjustment of critical process parameters to be scientifically justified and documented. - Do you also support transfers to a CDMO? Yes. When transferring to a contract manufacturer, the GMP responsibilities between the marketing authorisation holder and the contractor must be clearly defined, and the quality agreement must govern responsibilities for documentation, validation and release. We support the transfer strategy, the documentation handover and the validation at the CDMO site. ## Digitalization in Life Sciences https://theentourage.de/en/expertise/digitalisierung Last updated: 2026-06-13 ### Question How can digitalization in pharmaceutical manufacturing succeed in a GMP-compliant way and without data integrity risks? ### Answer We support life sciences companies in digitalizing regulated processes: digitalization roadmap, paperless manufacturing and the validated introduction of LIMS, eQMS, MES and ERP. Planning computer system validation, data integrity and change management too late creates digital gaps that surface only in the GMP inspection audit. ### Context What requirements does the regulated environment place on digitalization projects? Digitalization in life sciences rarely fails because of the technology. It fails because paper-based GMP processes are transferred into electronic systems without considering the regulatory requirements from the outset. - Every GMP-relevant system falls under EU GMP Guide Annex 11 and, where there is US market relevance, under 21 CFR Part 11: electronic records, audit trails, electronic signatures and access control must be evidenced across the entire lifecycle. - The validation scope follows a risk-based approach in line with ISPE GAMP 5. Configured commercial off-the-shelf software requires a different effort than custom-developed software; the system category determines the depth of computer system validation. - Data migration from legacy systems is the most common place where data integrity is lost. The completeness, legibility and traceability of the legacy data must remain demonstrable even after migration. - Digitalization changes workflows and therefore the documented state under EU GMP Guide Chapter 4. Without change management and training, a gap arises between the described and the lived process, and that gap surfaces during inspection. ### Standards and regulations - EU GMP Guide Annex 11 (Computerised Systems) - 21 CFR Part 11 (Electronic Records; Electronic Signatures) - ISPE GAMP 5 (Risk-based approach for computerised systems) - EU GMP Guide Chapter 4 (Documentation) - Regulation (EU) 2017/745 (MDR) - Regulation (EU) 2017/746 (IVDR) - ISO 13485:2016 (QM system for medical devices) ### Frequently asked questions - Does every new digital system require a full computer system validation? The scope follows a risk-based approach in line with ISPE GAMP 5. Configured commercial off-the-shelf software requires less test depth than custom-developed software, and the validation scope additionally depends on the GMP criticality of the system. What matters for later operation is conformity with EU GMP Guide Annex 11. - What does paperless manufacturing mean for GMP compliance? Electronic batch records and digital work instructions replace paper-based documentation, but they must meet the same requirements: a functioning audit trail, electronic signatures and access control in line with Annex 11 and, where there is US market relevance, in line with 21 CFR Part 11. The documentation requirements under EU GMP Guide Chapter 4 apply unchanged. - How can data migration from legacy systems succeed without losing data integrity? Through a validated migration process: data inventory, migration plan, validated transfer and integrity check in the target system in line with the ALCOA principles. Legacy data must remain complete, legible and traceable even after migration, as Annex 11 and 21 CFR Part 11 require. - Does digitalization in the regulated environment also apply to MedTech and IVD? Yes. For medical devices and in vitro diagnostics, digitalized processes affect the quality management system under ISO 13485:2016 as well as the requirements of the MDR (EU) 2017/745 or the IVDR (EU) 2017/746, as applicable. Digital systems that carry quality-relevant data must be validated and controlled accordingly. - Why do digitalization projects fail despite working technology? Often because of missing change management. If the switch from the paper-based to the electronic process is carried out without training and without updating the documentation under EU GMP Guide Chapter 4, the lived process diverges from the described one. That is why we build change management into every project. ## ERP Integration https://theentourage.de/en/expertise/erp-integration Last updated: 2026-06-13 ### Question How do life-sciences companies integrate an ERP system into their process and system landscape in a GMP-compliant way? ### Answer We support GMP-compliant ERP integration: requirements analysis, GMP process design, interfaces to LIMS, MES and eQMS and risk-based validation per GAMP 5. Defining validation scope and data migration before the go-live date saves the production-critical rework loops that delay ERP projects by months. ### Context What does the regulated environment demand of an ERP integration? Rolling out an ERP in a GMP-regulated environment is more demanding than in other industries, because the ERP system generates, processes and passes on GMP-relevant data to other systems. - GMP-critical ERP functions must be validated: batch management, goods receipt with quality inspection, batch release and traceability fall under EU GMP Guide Annex 11 insofar as the ERP is part of GMP-regulated activities. The scope is governed by GAMP 5. - Interfaces to LIMS, MES and eQMS are themselves subject to validation. Transfer errors and breaks in data integrity arise at the data handover between two systems, which Annex 11 addresses for GMP-relevant data transfer. - Data migration from legacy systems carries risks for data integrity and traceability. Migrated data must be complete, correct and traceable in the target system; legacy systems must remain accessible for inspections. - Audit trail, access control and electronic signatures must be technically configured in the ERP, not merely described in an SOP. 21 CFR Part 11 and Annex 11 require an effective, enabled audit trail that is protected against subsequent alteration. ### Standards and regulations - EU GMP Guide Annex 11 (Computerised Systems) - EU GMP Guide Chapter 4 (Documentation) - FDA 21 CFR Part 11 (Electronic Records; Electronic Signatures) - GAMP 5 (ISPE Good Automated Manufacturing Practice) - ISO 13485:2016 (QM system for medical devices) ### Frequently asked questions - Which ERP functions in life sciences are GMP-relevant and must be validated? Typically GMP-relevant are batch record management, goods receipt with quality inspection, batch release workflows, change control and CAPA-related functions, expiry date management and traceability. Insofar as the ERP maps these GMP activities, it falls under EU GMP Guide Annex 11; the validation scope is derived risk-based in line with GAMP 5. - Does SAP S/4HANA have to be validated in a pharmaceutical company? What is validated are the GMP-relevant configurations and processes of SAP, or of any other ERP, not the product as a whole. Validation is carried out risk-based in line with GAMP 5 and covers the requirements of EU GMP Guide Annex 11 and 21 CFR Part 11. The scope depends on the GMP criticality of the functions in use. - How is data migration from legacy systems carried out in a GMP-compliant way? Through a structured process of data mapping, test migrations, data quality checks and migration records. All migrated data must be complete, correct and traceable in the target system. The legacy system must remain accessible for inspections for as long as the retention obligations for the historical data apply. - Do the interfaces to LIMS, MES and eQMS also have to be validated? Yes. The data handover between the systems is part of the GMP-relevant data processing and therefore falls under EU GMP Guide Annex 11. The transfer logic and plausibility checks at the interface are specified and tested in their own right, not only the individual systems. - What is the difference between ERP integration and ERP implementation? ERP implementation is the initial rollout of a new ERP system. ERP integration is the connection of a new or existing ERP with other systems such as LIMS, MES and eQMS via interfaces. In a GMP environment, both require validation of the GMP-critical parts in line with GAMP 5, Annex 11 and 21 CFR Part 11. ## Supplier Development & Qualification https://theentourage.de/en/expertise/supplier-development-qualification Last updated: 2026-06-13 ### Question How do life sciences companies run supplier development and qualification so that critical materials are secured in a GMP-compliant and audit-ready way? ### Answer We build Supplier Development and Qualification: risk-based initial assessment, quality agreement, audit, ongoing performance monitoring and requalification. Suppliers are part of your quality system: the most expensive is the single-source supplier whose alternative is qualified only once it has already failed. ### Context Why is supplier qualification regulatorily critical in life sciences? Suppliers of critical materials and outsourced activities are part of the manufacturer's quality system and therefore part of its regulatory risk. Both ISO 13485:2016 for medical devices and the EU GMP Guide for medicinal products require a formal, traceable qualification status. - ISO 13485:2016 requires defined evaluation and selection criteria for suppliers and a level of monitoring proportionate to the impact of the purchased product on the finished product. The depth of qualification must be justified on a risk basis. - For outsourced activities, the EU GMP Guide (EudraLex Volume 4) requires in Chapter 7 a written contract between the contract giver and the contract acceptor that defines the respective GMP responsibilities. The quality agreement is not an add-on but a mandatory document. - ICH Q10 and ICH Q9 embed supplier management within the pharmaceutical quality system: supplier selection and monitoring follow documented quality risk management, not pure procurement logic. - Single-source dependencies without a qualified alternative are both a supply and a compliance risk: changing suppliers is a change-controlled activity that cannot be qualified ad hoc without lead time. ### Standards and regulations - ISO 13485:2016 (QM system for medical devices, purchasing) - EU GMP Guide (EudraLex Volume 4), Chapter 5 (Production) - EU GMP Guide (EudraLex Volume 4), Chapter 7 (Outsourced Activities) - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) - ICH Q9 (Quality Risk Management) - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) - 21 CFR Part 820 (FDA Quality System Regulation, Purchasing Controls) ### Frequently asked questions - Which suppliers must be qualified under ISO 13485? ISO 13485:2016 requires the evaluation and selection of external providers whose products or services can affect the quality and safety of the finished product. This includes material suppliers, contract manufacturers, sterilization service providers, testing laboratories and critical service providers such as calibration service providers. The depth of monitoring depends on the impact on the finished product. - What is a quality agreement and is it mandatory? A quality agreement is a binding contract that defines the GMP requirements and quality obligations between manufacturer and supplier: product specifications, change notification obligations, audit rights, complaint and deviation management. For outsourced activities, the EU GMP Guide (EudraLex Volume 4) requires in Chapter 7 a written contract that defines the responsibilities of both parties. - How often should supplier audits be conducted? On a risk basis. Critical suppliers are audited on site in a defined cycle; non-critical ones can be monitored through questionnaire assessments. The frequency is derived from criticality and is adjusted based on the initial result, findings or a change in criticality. ISO 13485:2016 and the EU GMP Guide require the risk-based approach rather than a blanket interval. - What happens if a supplier performs poorly in an audit? It depends on the severity. Critical findings are usually followed by a temporary supply hold and an immediate CAPA plan; major findings by a CAPA plan with a deadline and a follow-up audit; minor findings by a written CAPA request with review at the next audit. The effectiveness of the CAPA is tracked and documented in line with ICH Q10. - Does supplier qualification also apply to IVD manufacturers? Yes. In vitro diagnostics are governed by the IVDR (EU) 2017/746 which, like the MDR (EU) 2017/745, requires a QM system in line with ISO 13485:2016; the purchasing and supplier controls apply by analogy. FDA-regulated manufacturers are also subject to comparable requirements through the purchasing controls of 21 CFR Part 820. ## Automated Visual Inspection https://theentourage.de/en/expertise/automatisierte-visuelle-inspektion Last updated: 2026-06-13 ### Question How do you replace the manual visual inspection of your parenterals with an automated visual inspection that holds up to the notified body and to inspection? ### Answer We support selection, qualification and validation of automated visual inspection (AVI): defect library, method validation per Annex 1, computer system validation per GAMP 5. AVI may replace manual inspection only once a detection study shows equivalent accuracy: after the line conversion the reference standard is gone. ### Context What requirements does Annex 1 place on visual inspection? The EU GMP Guide Annex 1 requires a 100 percent inspection for visible particles and defects for parenteral products. Manual visual inspection is subjective, fatigue-dependent and barely reproducible at high unit volumes. - 100 percent final inspection: Annex 1 requires the complete visual inspection of every container; the method, whether manual, semi-automated or automated, must be validated and tailored to the specific defect spectrum. - Method validation against a reference standard: when manual inspection is replaced by an AVI, its detection capability must be demonstrated against a defined reference standard and shown to be at least equivalent to the established method. - Qualified defect sets: detection limits and acceptance criteria are based on test samples with known, graded defects (particles, cracks, fill level, cosmetic defects) rather than on nominal specifications. - Computer system validation and data integrity: the AVI system must be qualified as a computerised system per GAMP 5 and EU GMP Guide Annex 11 and integrated into change control and deviation management. ### Standards and regulations - EU GMP Guide Annex 1 (Manufacture of Sterile Medicinal Products, 2022 version) - GAMP 5 (Good Automated Manufacturing Practice, ISPE) - EU GMP Guide Annex 11 (Computerised Systems) - EU GMP Guide Annex 15 (Qualification and Validation) - FDA Guidance for Industry: Inspection of Injectable Products for Visible Particulates - Ph. Eur. 2.9.20 (Particulate Contamination: Visible Particles) - USP <790> (Visible Particulates in Injections) ### Frequently asked questions - What regulatory requirements apply to AVI in sterile production? The EU GMP Guide Annex 1 requires a 100 percent inspection for visible particles and defects for parenteral products, as well as a validated inspection method. When replacing manual inspection, the AVI's detection capability must be demonstrated against a reference standard. In addition, Ph. Eur. 2.9.20 and USP <790> apply to visible particles, as does the FDA Guidance for Industry on the inspection of injectable products for visible particulates. - What is a probability-of-detection study and when is it needed? A probability-of-detection study (PoD) is a statistically planned study to determine the detection probability of an inspection system. To this end, test samples with known, graded defects are created and the detection rate per defect class is determined. It is the central basis for demonstrating, per Annex 1, the equivalence of an automated inspection to manual inspection. - Can an AVI fully replace manual 100 percent inspection? In principle yes, provided the AVI method is validated and demonstrates at least equivalent detection accuracy to manual inspection in the detection study. The EU GMP Guide Annex 1 permits automated methods, but ties them to the demonstration of detection capability against a reference standard and to ongoing performance monitoring in operation. - Why does an AVI have to be validated per GAMP 5? An AVI processes, evaluates and documents quality-relevant data and is therefore a computerised system. It must be qualified per GAMP 5 (IQ, OQ, PQ) and safeguarded per EU GMP Guide Annex 11 with respect to access control, audit trail and change control. Without this validation, the inspection results cannot be demonstrated in a compliant manner. - How does AVI differ from in-process control? The AVI is typically a 100 percent final inspection of the finished container for visible defects. In-process controls check parameters during manufacturing, such as fill weight or closure torque. The two are complementary; the AVI does not replace in-process control, but it is the last inspection barrier before release. - Does this also apply to MedTech and IVD? The principles, namely qualified defect sets, a validated method with detection evidence and computer system validation of the image processing system, apply equally to the optical final inspection of medical devices and in vitro diagnostics. The regulatory framework shifts in this context toward the respective QM system and the relevant product requirements. ## Biotech Scale-up https://theentourage.de/en/expertise/biotech-scale-up Last updated: 2026-06-13 ### Question How do biotech companies scale a biological process from laboratory to production scale without losing yield, product quality, or comparability to the clinical material? ### Answer We support Biotech Scale-up from laboratory to commercial scale: critical process parameters, upstream and downstream, process validation per Annex 15 of the EU GMP Guide. Comparability decides, not the bioreactor: planning the ICH Q5E demonstration only after the scale change puts the clinical data set at risk. ### Context Which questions distinguish the scale-up of biological processes from chemical production? A biological process cannot be extrapolated with a single scaling factor, because living cells respond to oxygen transfer, shear forces, and metabolic conditions that shift with scale. - Upstream parameters do not scale linearly. Oxygen transfer, mixing time, and shear stress change with reactor volume and affect cell growth and product quality. Under ICH Q8 and the quality risk management under ICH Q9, the critical process parameters must be derived on a risk basis, not carried over from laboratory scale. - Product quality is process-dependent. The glycosylation, aggregation, and impurity profile of a biologic arise within the process; a change of scale can shift a quality attribute without the release specification under ICH Q6B revealing it. The comparability demonstration under ICH Q5E must therefore go beyond the routine specification. - Downstream must grow with the higher titer. As upstream yield increases, the loadings of the chromatography and filtration steps shift; without adaptation, the purification loses resolution and impurity clearance falls below the required limit. - Comparability to the clinical material determines the data set. If the commercial material is not demonstrated to be comparable to the material used in the studies, the clinical evidence does not hold; the comparability plan under ICH Q5E belongs before the scale change, not after. - Sterile and contamination-critical steps follow Annex 1. Cell culture and aseptic processing of biological products are subject to the contamination control requirements under Annex 1 of the EU GMP Guide; the contamination control strategy must align with the facility design at target scale. ### Standards and regulations - ICH Q5E (comparability of biotechnological/biological products subject to changes in their manufacturing process) - ICH Q6B (specifications for biotechnological/biological products) - ICH Q8 (Pharmaceutical Development) - ICH Q9 (Quality Risk Management) - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) - ICH Q11 (development and manufacture of drug substances, chemical and biotechnological/biological entities) - ICH Q7 (Good Manufacturing Practice for active pharmaceutical ingredients) - EU GMP Guide, Annex 1 (manufacture of sterile medicinal products) - EU GMP Guide, Annex 15 (qualification and validation) - FDA Process Validation Guidance (Stage 1–3, incl. PPQ) - 21 CFR Part 211 (cGMP for finished pharmaceuticals) - Regulation (EC) No 1234/2008 (variations to marketing authorisations) ### Frequently asked questions - How does biotech scale-up differ from a classic tech transfer? Scale-up is the increase in scale from laboratory to production scale, while tech transfer is the transfer of an existing process between sites. With biological scale-up, there is the added factor that product quality arises in a process-dependent way: a scale change can shift quality attributes, which is why ICH Q8 and the quality risk management under ICH Q9 require a scientifically justified adjustment of the critical process parameters and ICH Q5E calls for the comparability demonstration. - Why is comparability under ICH Q5E so central in scale-up? ICH Q5E addresses the comparability of biotechnological and biological products following a manufacturing change. A scale change is such a change. The comparability demonstration shows that the scaled-up material has the same quality and efficacy characteristics as the material used in the clinical studies. Without this demonstration, it remains open whether the existing clinical data set still supports the commercial product. - What are critical process parameters and critical quality attributes? A critical quality attribute is a measurable property that determines product quality, such as the glycosylation or aggregation profile of a biologic. A critical process parameter is a process variable whose variation affects a critical quality attribute, such as temperature, pH, or oxygen transfer. ICH Q8 and ICH Q11 require characterizing the relationship between the two and documenting it in a Design Space or Proven Acceptable Range. - What role does process validation play in scale-up? Process validation demonstrates that the commercial process consistently delivers products of defined quality at target scale. The Process Performance Qualification (PPQ) is part of Stage 2 of the FDA process validation model and is anchored in Annex 15 of the EU GMP Guide; for active pharmaceutical ingredients, ICH Q7 specifies the requirements. The acceptance criteria must be established before the PPQ. - Do the requirements of Annex 1 apply to the scale-up of sterile biologics? Yes. Cell culture and aseptic processing of biological medicinal products are subject to the contamination control requirements under Annex 1 of the EU GMP Guide. In scale-up, the contamination control strategy must align with the facility design at target scale, because aseptic risks change with facility size and process operation. - Is a regulatory variation required for a scale change? As a rule, yes. A scale change of an authorized product requires a variation to the marketing authorisation in the EU under Regulation (EC) No 1234/2008; the classification depends on the extent of the change and the expected impact on product quality. The variation strategy should be established early, because the approval path runs in parallel with the technical implementation. ## Business, Data & IT https://theentourage.de/en/expertise/business-data-it-services Last updated: 2026-06-13 ### Question How do life sciences companies build an IT landscape that is GxP-compliant, validated and at the same time fast enough for the business? ### Answer We connect Business, Data and IT for validated GxP-relevant systems in Life Sciences: technology assessment, validation per GAMP 5, data integrity and audit trails. Where validation readiness, data integrity and supplier qualification are checked only after selection, technical debt makes every later inspection expensive. ### Context What requirements does the regulatory framework place on IT systems in life sciences? As soon as an IT system creates, processes or stores GxP-relevant data, it becomes a regulated object in its own right. Selection, implementation and operation must meet the requirements for validation and data integrity, otherwise the system becomes a weak point in the audit instead of a lever for efficiency. - Validation readiness as a selection criterion: a GxP-relevant system must be capable of being validated on a risk-based approach under GAMP 5. Audit trail capability, access controls and available supplier validation documentation are decided before the purchase, not at go-live. - Data integrity to ALCOA+: Electronic records must be attributable, legible, contemporaneous, original and accurate, complemented by complete, consistent, enduring and available. 21 CFR Part 11 and the EU GMP Guide Annex 11 require tamper-evident audit trails and unambiguous user authentication. - Supplier and cloud responsibility: For SaaS and cloud hosting of GxP-relevant data, regulatory responsibility remains with the regulated company. The provider must be assessed against 21 CFR Part 11, Annex 11 and EU GMP Guide Chapter 4. - AI in regulated operation: Data-driven and AI-supported applications are additionally subject to the AI Act (EU) 2024/1689, whose obligations are calibrated to the risk of the application. Data with a personal reference falls in parallel under the GDPR (EU) 2016/679. ### Standards and regulations - 21 CFR Part 11 (FDA, Electronic Records; Electronic Signatures) - EU GMP Guide Annex 11 (Computerised Systems) - EU GMP Guide Chapter 4 (Documentation) - GAMP 5 (ISPE, A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerised Systems) - AI Act (EU) 2024/1689 - General Data Protection Regulation (EU) 2016/679 (GDPR) ### Frequently asked questions - When does an IT system become GxP-relevant and subject to validation? As soon as a system creates, processes or stores data that affects GxP decisions or product quality, it is GxP-relevant and must be validated on a risk-based approach under GAMP 5. The validation scope follows the risk of the application, not the size of the system. - What distinguishes 21 CFR Part 11 from the EU GMP Guide Annex 11? Both govern electronic records and signatures in GxP environments. 21 CFR Part 11 is the FDA regulation for the United States, while the EU GMP Guide Annex 11 applies to computerised systems in the EU. A risk-based validation under GAMP 5 addresses the requirements of both frameworks. - Who bears responsibility when GxP data resides in the cloud? Regulatory responsibility for the outsourced records remains with the regulated company. The cloud or SaaS provider must be assessed against 21 CFR Part 11, Annex 11 and EU GMP Guide Chapter 4, typically through a supplier audit and contractually defined obligations. - What do we need to consider for AI-supported applications in regulated processes? In addition to GxP validation, AI applications are subject to the AI Act (EU) 2024/1689, whose obligations are calibrated to the risk of the application. If the application processes personal data, the GDPR (EU) 2016/679 applies in parallel. Traceability and data integrity must be planned in from the outset. - Is a validation under GAMP 5 sufficient for 21 CFR Part 11 compliance? A validation under GAMP 5 is the foundation, but it covers Part 11 only if audit trail configuration, access controls and e-signature mechanisms are explicitly examined and reviewed regularly in operation. Data integrity to ALCOA+ is an ongoing process, not a one-off validation record. ## CAPEX Planning & Qualification https://theentourage.de/en/expertise/capex-planung-qualifizierung Last updated: 2026-06-13 ### Question How do life sciences companies combine CAPEX planning for production facilities with a qualification that holds up in front of an inspector? ### Answer We guide CAPEX projects for regulated production facilities, from needs assessment through User Requirement Specification and tendering to GMP-compliant commissioning. Locking down GMP requirements, URS and qualification plan before contract award avoids the renegotiations and requalifications that end up costing more. ### Context Which CAPEX challenges arise in life sciences? Investments in regulated production facilities rarely fail because of the technology, but because of gaps between the investment decision, requirements definition and qualification. - GMP requirements must feed into the facility design before construction begins (Design for GMP). The EU GMP Guide (Eudralex Volume 4) and, for sterile processes, Annex 1 set requirements for cleanability, material flow and prevention of cross-contamination that can only be corrected later at considerable cost. - The User Requirement Specification (URS) is incomplete or not demonstrably linked. Under EU-GMP Annex 15, the URS is the starting point of qualification; whatever is missing there cannot be demonstrated in DQ, IQ, OQ and PQ and triggers findings at acceptance. - Projects run over budget and schedule because supplier responsibility, scope and interfaces are not contractually fixed. Unclear responsibilities between the equipment supplier, GMP ownership and validation lead to renegotiations rather than defined acceptances. - Qualification and validation are planned too late. If FAT, SAT and qualification under Annex 15 are only set up after delivery, commissioning is delayed because defects become visible at the final site rather than at the supplier. ### Standards and regulations - EU GMP Guide (Eudralex Volume 4) - EU GMP Annex 15 (Qualification and Validation) - EU GMP Annex 1 (Manufacture of Sterile Medicinal Products) - Regulation (EU) 2017/745 (MDR) - Regulation (EU) 2017/746 (IVDR) - ISO 13485:2016 (QM system for medical devices) - ISO 14644 (Cleanrooms and associated controlled environments) ### Frequently asked questions - What is a URS and why is it decisive for CAPEX projects? The User Requirement Specification (URS) defines all technical, functional and regulatory requirements for a facility. Under EU-GMP Annex 15 it is the starting point of qualification and the basis for tendering, supplier comparison and subsequent DQ/IQ/OQ/PQ. Gaps in the URS regularly lead to renegotiations and qualification problems. - What does Design for GMP mean? Design for GMP means taking GMP requirements into account already during the concept and design of the facility: cleanability, material flow without cross-contamination risk, accessible inspection points and documentability of processes. The benchmarks are the EU GMP Guide (Eudralex Volume 4), for sterile processes Annex 1, and for cleanroom classes ISO 14644. - What is a Factory Acceptance Test (FAT)? A FAT is an acceptance test at the supplier before the facility is delivered. It verifies whether the facility meets the requirements of the URS and the Functional Specification. FAT and SAT protocols are a precursor to qualification under EU-GMP Annex 15 at the final site and reduce the risk of discovering defects only after delivery. - How are CAPEX projects connected to regulatory variations? Significant investments in new facilities or sites can require regulatory authorization changes, for example when the manufacturer or manufacturing site is changed in a medicinal product authorization. For medical devices and IVDs, an update of the technical documentation under MDR (EU) 2017/745 or IVDR (EU) 2017/746 may be necessary. We assess these consequences already during investment planning. - For which industries do you support CAPEX projects? We support pharma, biotech, MedTech and IVD companies. Medicinal product manufacturers are subject to the EU GMP Guide and its associated Annexes; medical device and IVD manufacturers are additionally subject to the quality management system requirements under ISO 13485:2016 as well as the regulatory requirements of MDR and IVDR. ## Compliant Procurement Excellence https://theentourage.de/en/expertise/compliant-procurement-excellence Last updated: 2026-08-02 ### Question What does procurement consulting deliver when life sciences companies have to ensure GMP compliance and quality standards in regulated procurement? ### Answer Our procurement consulting embeds regulatory requirements into the procurement processes: risk-based supplier selection, quality agreements and auditable tendering and contract management. The most common audit finding is a supplier switch without a clean change control path: a cost-driven decision meets a quality agreement nobody updated. ### Context Which compliance risks arise in regulated procurement? In life sciences, procurement is not a purely operational function but a quality-relevant one. The EU GMP Guide (EudraLex Volume 4) requires that starting materials be sourced only from qualified suppliers and that outsourced activities be governed by contract. - Supplier switch without a complete change control process. When a qualified supplier is replaced without the change running through change management, this results in a GMP finding under Part I, Chapter 5 of the EU GMP Guide. - Missing or outdated quality agreement with critical suppliers. The EU GMP Guide, Part I, Chapter 7 requires a written contract for outsourced activities that clearly defines the GMP responsibilities of the contract giver and the contract acceptor. - Purely cost-driven procurement decisions without a risk assessment of supply compliance, even though ICH Q10 expects risk-based supplier management as part of the pharmaceutical quality system. - Gaps in the supplier audit program: critical suppliers are not audited at all or too rarely. For medical devices and IVD, ISO 13485:2016 requires documented criteria for the selection, evaluation and monitoring of suppliers based on risk. ### Standards and regulations - EU GMP Guide (EudraLex Volume 4), Part I, Chapter 5 (Production / Procurement of Starting Materials) - EU GMP Guide (EudraLex Volume 4), Part I, Chapter 7 (Outsourced Activities) - Directive (EU) 2017/1572 (GMP principles for medicinal products for human use) - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) - ISO 13485:2016 (QM system for medical devices, purchasing) - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) - 21 CFR Part 211 (cGMP for Finished Pharmaceuticals) - 21 CFR Part 820 (Quality Management System Regulation, QMSR, incorporating ISO 13485:2016 Clause 7.4 for purchasing; formerly Section 820.50 Purchasing Controls) ### Frequently asked questions - What is a quality agreement with a supplier? A quality agreement is a document agreed in writing between the contract giver and the supplier that defines the respective quality and GMP responsibilities: GMP standards, change notification, audit rights, complaint and deviation management, and traceability. For outsourced activities, the EU GMP Guide (EudraLex Volume 4), Part I, Chapter 7 requires such a contract that clearly assigns responsibilities. - Which suppliers need a quality agreement? All suppliers that provide GMP-relevant materials or services: active pharmaceutical ingredients (API), excipients, primary packaging, sterilization service providers, CDMOs, testing laboratories and critical component suppliers. IT service providers for GMP-relevant systems may also require a quality agreement. The decisive factor is the quality relevance of the outsourced activity per Chapter 7 of the EU GMP Guide. - How often must supplier audits of critical suppliers take place? No fixed frequency is prescribed by regulation; what is required is a risk-based approach. ICH Q10 and the EU GMP Guide expect a documented audit program that derives frequency and depth from the supplier category. In practice, critical suppliers such as API manufacturers and CDMOs are audited considerably more often and preferably on site than standard suppliers, some of which are covered by questionnaire. - What is the difference between supplier qualification and supplier development? Supplier qualification is the initial assessment and approval of a new supplier for GMP-compliant use. Supplier development is the ongoing support of the supplier to improve its performance and compliance capability. Compliant procurement connects both with the procurement process: tendering, contract and change control. - Does compliant procurement also apply to medtech and IVD manufacturers? Yes. For medical devices and in vitro diagnostics, ISO 13485:2016 requires documented criteria for the selection, evaluation and monitoring of suppliers based on risk; the requirements are anchored in the QM systems under the MDR (EU 2017/745) and the IVDR (EU 2017/746). In the US, the same has applied since 2 February 2026 through 21 CFR Part 820 (QMSR), which incorporates ISO 13485:2016 by reference; the governing requirement for purchasing there is Clause 7.4 of the standard. Procurement control and supplier monitoring are therefore also subject to audit outside the pure GMP environment. ## Digital Governance https://theentourage.de/en/expertise/digital-governance Last updated: 2026-06-13 ### Question How do life sciences companies establish a digital governance that structures IT compliance while remaining operationally effective? ### Answer We build the Digital Governance for regulated IT systems: system inventory, GAMP 5-based criticality assessment, system ownership and IT policies per Annex 11. Without documented system ownership and a maintained inventory, validation and data integrity drift apart, and an audit first notices that nobody is formally responsible. ### Context What requirements does regulated IT place on a digital governance? As the IT landscape grows, it is no longer the validation of the individual system that determines inspection readiness, but the governance above it: who is the system owner, which systems are GMP-relevant, how are changes controlled. - Unclear responsibilities across IT, QA and the business: EU GMP Annex 11 requires a named system owner and a process owner; without formal assignment, there is no clear compliance accountability for a GMP-relevant system. - Incomplete system inventory: if it is not documented which systems run in production in the GMP environment, the validation status cannot be demonstrated - the inventory baseline is the prerequisite for any risk-based control in line with GAMP 5. - Missing or inconsistent change control for IT systems: updates, configuration and infrastructure changes without an impact assessment invalidate the validated state that Annex 11 requires across the entire lifecycle. - IT risk management without a consistent framework: if risks are assessed per project rather than across the portfolio, no comparable prioritization emerges - GAMP 5 calls for an end-to-end risk-based approach rather than isolated, case-by-case assessment. - Data integrity described only in SOPs: audit trail, access control and authorization concepts in line with Annex 11 and FDA 21 CFR Part 11 must be technically configured and verifiable from a governance perspective, not merely asserted in a policy. ### Standards and regulations - EU GMP Guidelines Annex 11 (Computerised Systems) - FDA 21 CFR Part 11 (Electronic Records; Electronic Signatures) - GAMP 5 (ISPE Good Automated Manufacturing Practice, A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerised Systems) - PIC/S PI 041 (Good Practices for Data Management and Integrity in Regulated GMP/GDP Environments) - ISO/IEC 27001 (Information Security Management Systems) ### Frequently asked questions - What is digital governance in life sciences? Digital governance comprises the rules, structures and responsibilities with which a company controls its regulated IT systems: who decides on system implementations, who carries compliance accountability and how changes are controlled. It forms the foundation on which validation in line with GAMP 5 and data integrity in line with EU GMP Annex 11 can work sustainably in the first place. - What is an IT system owner and how is the role distinct from the administrator? The system owner is the business-side accountable person for an IT system and is responsible for validation status, fitness for intended use and regulatory compliance. Annex 11 requires such a named accountable person. The IT administrator operates the system technically; both roles must be formally separated and assigned. - How are digital governance and computer system validation connected? Digital governance creates the policies, processes and responsibilities within which CSV takes place. The GAMP 5-based criticality assessment in the inventory determines which system requires which validation scope. Without this governance, validation activities become inconsistent or incomplete, because the risk-based control is missing. - Which systems belong in the GMP-relevant IT inventory? The inventory should include all production systems that generate, process or store GxP data - such as LIMS, MES, ERP, eQMS and control systems. The GAMP 5 classification then determines the criticality and validation scope for each system; without a complete inventory, the compliance status under Annex 11 cannot be demonstrated. - How is data integrity embedded in governance? Audit trail, access control and electronic signatures in line with Annex 11 and FDA 21 CFR Part 11 must be technically configured and regularly verifiable through governance processes. The ALCOA principles and PIC/S PI 041 set the framework; governance ensures that these controls are assigned, operated and tracked for each system. ## Energy & Resource Management https://theentourage.de/en/expertise/energy-and-resource-management Last updated: 2026-06-13 ### Question How do life sciences manufacturers systematically cut energy and resource consumption without jeopardizing cleanroom qualification and GMP status? ### Answer We analyze energy and resource consumption in regulated production and establish an energy management system to ISO 50001: energy audit, process optimization and ongoing monitoring. Tackling HVAC optimization on cleanrooms without aligned change management risks a requalification that exceeds every saving. ### Context Why is systematic energy management so critical in life sciences production? Pharma, biotech, medtech and IVD manufacturers operate energy-intensive, qualified facilities whose largest consumers are often not captured systematically. - HVAC systems for cleanrooms and controlled storage areas rank among the largest consumers. Optimizing air change rates or control concepts touches qualified parameters and is not permissible without change control. - Rising energy costs hit production margins directly, while compressed air, refrigeration systems and sterilization frequently run as secondary loads without dedicated metering. - ESG and sustainability reports under CSRD (EU) 2022/2464 and the ESRS require measurable, auditable capture of energy consumption and greenhouse gas emissions, not estimated figures. - A certified energy management system to ISO 50001 is increasingly expected by customers, investors and under the EU Energy Efficiency Directive (EU) 2023/1791, and it demands continuous monitoring rather than a one-off measurement. ### Standards and regulations - ISO 50001 (energy management systems) - ISO 14001 (environmental management systems) - ISO 50002 (energy audits) - CSRD - Corporate Sustainability Reporting Directive (EU) 2022/2464 - ESRS - European Sustainability Reporting Standards (Delegated Regulation (EU) 2023/2772) - EU Energy Efficiency Directive (EU) 2023/1791 ### Frequently asked questions - What does ISO 50001 require of an organization? ISO 50001 requires a systematic energy management system: an energy policy, an energy review with a baseline and energy performance indicators, defined energy objectives, the implementation of measures, plus continuous monitoring and a management review. What matters is the continual improvement of energy performance, not a one-time measurement. - Does optimizing energy on cleanrooms affect GMP status? Yes, as soon as qualified parameters such as air change rate, pressure cascade or temperature are altered. Such changes must run through change control with a risk assessment and quality assurance approval; depending on the intervention, a requalification is required. Measures on non-qualified secondary loads such as lighting or office areas are unaffected. - How does energy management relate to CSRD reporting? Energy and resource consumption are core elements of the environmental disclosure obligations. The CSRD (EU) 2022/2464 and the ESRS require auditable data on energy consumption and greenhouse gas emissions. An EnMS to ISO 50001 delivers exactly this data from an aligned source, so that energy monitoring and the sustainability report stay consistent. - Which consumers are the most energy-intensive in life sciences production? The largest consumers are usually the HVAC systems for cleanrooms and the climate control of controlled areas. Refrigeration and compressed air systems, production equipment such as mixers, filling lines and sterilizers, as well as lighting also carry weight. Only the energy audit, with measurement rather than estimation, produces a reliable ranking. - Does our energy audit have to follow a standard? An energy audit structured to ISO 50002 provides a methodically traceable basis and fits the energy review in ISO 50001. Depending on company size, additional audit or energy management obligations from the national transposition of the EU Energy Efficiency Directive (EU) 2023/1791 may apply, which we clarify up front. ## ERP Software Implementation Support https://theentourage.de/en/expertise/erp-software-implementation-support Last updated: 2026-06-13 ### Question How do you provide subject-matter support for an ERP implementation in life sciences, so that GMP-critical processes are mapped correctly rather than becoming a risk only at go-live? ### Answer We support ERP implementations from the business side: translating pharmaceutical processes into requirements, user acceptance testing of GMP-critical workflows, key-user training and go-live. ERP projects rarely fail because of the software but because of sequence: syncing UAT and validation per Annex 11 late pushes errors into hypercare. ### Context Why do ERP implementations in life sciences fail for reasons other than the technology? In regulated companies, an ERP system controls processes that fall under GMP: material release, batch management, status changes from quarantined to released, traceability. This makes the ERP a computerised system within the meaning of EU GMP Guide Annex 11, and it must be validated. Implementation projects most often get stuck upstream of the technology. - Subject-matter requirements are not written in a testable way: if the user requirements describe pharmaceutical processes only in broad terms, user acceptance testing and traceability under GAMP 5 lack the reference point against which each requirement must point to a test record. - GMP-critical workflows are under-weighted in UAT: status changes, quarantine logic and batch release as a prerequisite for QP certification under Annex 16 must be tested with realistic scenarios, not with standard paths in which everything is permitted. - Data integrity is treated as an IT topic: audit trail, authorization concept and electronic signatures under Annex 11 and 21 CFR Part 11 must be defined from the business side before IT configures them, otherwise a gap arises that only surfaces during an inspection. - Training and go-live are compressed: if key-user training and hypercare support are cut to meet a deadline, untrained users and untested processes collide in live production. ### Standards and regulations - EU GMP Guide Annex 11 (Computerised Systems) - FDA 21 CFR Part 11 (Electronic Records; Electronic Signatures) - GAMP 5 (ISPE Good Automated Manufacturing Practice, A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerised Systems) - EU GMP Guide Annex 16 (Certification by a Qualified Person and Batch Release) - ICH Q9 (Quality Risk Management) - PIC/S PI 041 (Good Practices for Data Management and Integrity in Regulated GMP/GDP Environments) ### Frequently asked questions - How does implementation support differ from ERP integration and CSV? Implementation support is the subject-matter side: requirements, UAT of the GMP processes, training and go-live. ERP integration covers the technical connection to existing systems; computer system validation under EU GMP Annex 11 covers the formal validation evidence from URS to PQ. The three strands interlock, because the subject-matter UAT provides the basis for the performance qualification. - Why is user acceptance testing particularly critical in life sciences? In UAT, the business users verify before go-live that the system maps the real GMP processes correctly, including quarantine and release logic. The results feed into the performance qualification under GAMP 5 and form part of the basis for the go-live decision. An incomplete UAT pushes undetected configuration errors into live production. - What role does data integrity play in an ERP implementation? An ERP that controls batch status and releases must implement an audit trail, access control and, where applicable, electronic signatures under EU GMP Annex 11 and FDA 21 CFR Part 11. These requirements must be defined from the business side before IT configures them, otherwise gaps arise in the segregation of duties that constitute a data-integrity risk within the meaning of PIC/S PI 041. - When should subject-matter implementation support be brought in? As soon as GMP-critical processes are mapped in the ERP: production planning of pharmaceutical batches, quality workflows such as CAPA and deviations, batch release as a prerequisite for QP certification under EU GMP Annex 16, or traceability. The earlier the requirements are written in a testable way, the fewer correction loops arise in UAT and validation. - What does the train-the-trainer approach mean in practice? External experts first train the internal key users on GMP-compliant system use. These key users then take over the training of the broad user groups. This keeps training expertise within the company, and the training records can be documented for validated operation and for inspections. ## IT Process Management https://theentourage.de/en/expertise/it-process-management Last updated: 2026-06-13 ### Question How do life sciences companies set up IT process management along ITIL and GxP so that incident, change and service delivery run efficiently and stand up to inspection? ### Answer We structure IT Process Management along ITIL and GAMP 5: incident, problem, change, release and service request with clear responsibilities and auditable documentation. An IT change process running separately from QMS change control creates exactly the documentation gaps that stand out first in an FDA or MHRA inspection. ### Context Why are IT operations processes compliance-critical in regulated companies? In life sciences, IT operations processes are not just an efficiency topic. As soon as a system generates, processes or stores GxP-relevant data, the process by which that system is operated and changed becomes a subject of inspection itself. - Incident management without criticality logic: GxP-critical system failures run through the same queue as a forgotten password. Annex 11 requires documented procedures for handling incidents on computerised systems, including an assessment of data integrity after an event. - Separate IT change management: changes to validated systems run in the IT tool, while QMS change control hears nothing about them. GAMP 5 and Annex 11 require that changes to validated systems be controlled, assessed and documented. The rift between the two worlds is the most common inspection finding. - Service requests without an SLA structure: access provisioning and user provisioning follow no defined, traceable procedure. 21 CFR Part 11 and Annex 11 require controlled, documented system access. - Missing process documentation: backup, recovery, monitoring and access provisioning are lived practice but are not captured in SOPs and RACI matrices. What is not documented counts as non-existent in an audit. ### Standards and regulations - FDA 21 CFR Part 11 (Electronic Records; Electronic Signatures) - EU GMP Guidelines Annex 11 (Computerised Systems) - ISPE GAMP 5 (Good Automated Manufacturing Practice) - ITIL 4 (IT Service Management Framework) - ISO/IEC 20000 (IT Service Management) ### Frequently asked questions - What is ITIL and why is it relevant for life sciences? ITIL 4 (IT Service Management Framework) bundles proven practices for IT operations: incident, problem, change, release and service request management. In life sciences it provides an established framework that can be combined with the GxP requirements from ISPE GAMP 5, EU GMP Guidelines Annex 11 and FDA 21 CFR Part 11, instead of having to invent your own operations standard. - What is the difference between incident management and problem management? Incident management quickly restores normal operations after a disruption and is reactive. Problem management looks for the root cause of recurring incidents and eliminates it permanently, so it is proactive. In GMP environments problem management is especially important because it prevents the same failure from repeatedly hitting a validated system and remaining uncontrolled. - How is IT change management integrated into QMS change control? Every IT change is assessed for GxP relevance. Changes to validated systems, system configurations or data structures go through QMS change control, as GAMP 5 and Annex 11 require for validated systems. Non-GxP-relevant changes can stay in the IT-internal change process. The decisive point is a defined handover between the two worlds. - Which IT processes do authorities typically examine during an inspection? Change management for GxP systems, backup and recovery procedures, access management and user provisioning, incident records for GxP-critical events, and system monitoring and alert handling. Annex 11 and 21 CFR Part 11 require documented, traceable procedures for these areas. - Do MedTech and IVD manufacturers also need IT Process Management? Yes. An organization that operates GxP-relevant data or uses a computerized QM system must run the operations processes around these systems in a demonstrable way. For validated systems the same principles from GAMP 5 and Annex 11 apply, regardless of whether the product is a medicinal product, a medical device or an in vitro diagnostic. ## Lean Lab https://theentourage.de/en/expertise/lean-lab Last updated: 2026-06-13 ### Question How can life sciences laboratories increase productivity through lean lab approaches without compromising quality and GxP compliance? ### Answer We translate Lean Lab to regulated laboratory environments: value stream analysis, 5S workplace organization, scheduling optimization, documented to OECD GLP and the EU GMP Guide. Introducing 5S or new scheduling without the validated state and change control turns into an audit finding instead of an efficiency gain. ### Context What efficiency problems arise in regulated life sciences laboratories? Laboratory processes in regulated environments are often less efficient than they could be, because waste is tied up in waiting times, search times and rework. In the GxP environment, there is the added factor that every process change touches a controlled state. - Long waiting times between sample receipt and analytical result delay batch release, because the analytical result from the quality control laboratory (EU GMP Guide Chapter 6) is a prerequisite for release. - Reagents and consumables are stored without structure; high search times and ambiguous storage locations run counter to a traceable way of working in line with OECD GLP. - Lack of laboratory planning leads to instrument bottlenecks and unused time slots, because sample routing and capacity planning are not aligned with one another. - Non-value-adding activities such as searching, waiting and reworking tie up laboratory time without their share being systematically captured and measured against the documented workflows. ### Standards and regulations - OECD Principles of Good Laboratory Practice (OECD GLP) - EU GMP Guide, change control within the pharmaceutical quality system (EudraLex Volume 4, Chapter 1) - EU GMP Guide Chapter 6 (quality control / laboratory area) - ISO 13485:2016 (QM system for medical devices) - ISO 9001:2015 (QM system, continuous improvement) ### Frequently asked questions - Can lean really be implemented in the GxP laboratory environment? Yes. Lean changes in regulated laboratories are fully achievable, but they require change control processes in line with the EU GMP Guide and, where applicable, validation considerations. We implement and document lean optimizations so that they fit the principles of OECD GLP and the existing quality system. - What does 5S mean in the laboratory context? 5S transfers an organizational principle to laboratory workplaces: remove unnecessary materials (sort), give every material a fixed place (set in order), keep the work area clean (shine), define standards (standardize) and ensure they are upheld (sustain). In the GxP environment, the changed storage locations and standards are documented via change control. - How does Lean Lab fit with OECD GLP and the EU GMP Guide? Both frameworks require traceable, documented workflows. Lean Lab makes use of this: a clear 5S structure and standardized work instructions support the traceability required by OECD GLP, and process changes run through the change control system of the EU GMP Guide rather than circumventing it. - Which laboratories are suited to Lean Lab? Analytical and quality control laboratories in pharma and biotech, as well as testing and development laboratories in medtech and IVD. What matters is not the industry, but the presence of recurring laboratory processes with waiting times, search times or instrument bottlenecks. - How is the success of a lean lab project demonstrated? Through a measurement against the baseline state documented at the outset. The value stream analysis provides the baseline against which throughput times, search times and instrument utilization can be compared after implementation, traceably documented in the spirit of OECD GLP. ## Lean Manufacturing https://theentourage.de/en/expertise/lean-manufacturing Last updated: 2026-06-13 ### Question How do pharma, biotech and medtech manufacturers improve production efficiency with lean manufacturing without compromising the validated state? ### Answer We implement Lean Manufacturing in regulated production: value stream mapping, OEE optimization, material flow and pull control, every change secured through EU GMP change control. Planning lean measures first and only then checking whether they trigger revalidation under Annex 15 builds in the delay lean is meant to remove. ### Context What efficiency problems arise in regulated production environments? Lean manufacturing aims to eliminate waste and smooth material flow. In a GMP setting, this goal meets a validated state that every process change touches and that must be managed through the change control system of the EU GMP Guide (EudraLex Volume 4). - Equipment downtime and performance losses are accepted as a given because no systematic OEE measurement (availability, performance, quality rate) exists. The actual equipment utilization remains invisible and therefore unmanageable. - Changeover and cleaning operations are labor-intensive because batch changes in a GMP environment are tied to cleaning and changeover validation; without SMED logic, changeover time is treated as unavoidable instead of being separated into internal and external steps. - Layout and material flow follow historically grown routes rather than the zone and airlock concept; transport and motion generate waste that stays hidden behind the documentation requirements. - Lean measures fail because their impact on the validated state is assessed too late. A change to equipment, process parameter or layout can trigger revalidation under Annex 15, which, without an early risk assessment per ICH Q9, only surfaces shortly before implementation. - The quality system per ICH Q10 explicitly provides for continual improvement, yet without linking lean measures to change control and CAPA, improvements remain isolated actions instead of part of a managed system. ### Standards and regulations - EU GMP Guide (EudraLex Volume 4) - EU GMP Guide Part I (Medicinal Products for Human Use) - EU GMP Guide (Change Control / Quality Change Management) - EU GMP Guide Annex 15 (Qualification and Validation) - ICH Q9 (Quality Risk Management) - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) - 21 CFR Part 211 (cGMP for Finished Pharmaceuticals) - ISO 13485:2016 (QMS for Medical Devices) - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) ### Frequently asked questions - Can lean manufacturing be implemented in a GMP environment at all? Yes. Lean changes in GMP production go through the change control system of the EU GMP Guide (EudraLex Volume 4); this does not prevent implementation but structures it. The Pharmaceutical Quality System per ICH Q10 explicitly provides for continual improvement. Lean is compatible with GMP as long as every change is assessed through change control and against the validated state. - What is OEE and why is the metric relevant for regulated production? OEE (Overall Equipment Effectiveness) measures how effectively a piece of equipment actually runs, as the product of availability, performance and quality rate. In GMP production, real utilization often remains invisible without systematic measurement, so loss sources are tolerated rather than reduced in a targeted way. A cleanly defined OEE baseline makes the losses per bottleneck asset visible and manageable. - What does SMED mean and how does it help pharma and medtech manufacturers? SMED (Single-Minute Exchange of Die) is a methodology for systematically reducing changeover times by separating internal and external changeover steps and moving operations outside of downtime. In regulated production, where cleaning validation, changeover validation and batch release shape the changeover operations, changeover time can be reduced this way, provided the validation steps are included in the optimization. - How do lean manufacturing and Lean Six Sigma differ? Lean manufacturing focuses on waste reduction and flow orientation, while Six Sigma focuses on reducing process variability with statistical methods. Lean Six Sigma combines both approaches and is particularly effective when quality stability needs to be improved alongside efficiency, which can connect to quality risk management per ICH Q9. - Does a lean measure automatically trigger revalidation? Not automatically. Whether a measure touches the validated state is assessed through an impact assessment per ICH Q9 within change control. If the change affects equipment, process parameter or material flow in a way that alters the validated state, qualification or validation under Annex 15 may become necessary; this assessment belongs at the start of planning, not at the end. - Does this also apply to medtech and IVD production? Yes. Medical device and IVD manufacturers run their production under a quality management system per ISO 13485:2016 within the framework of EU 2017/745 (MDR) or EU 2017/746 (IVDR). Lean measures that change processes, equipment or layout must be managed there through the documented change management of the QMS, comparable to the change control principle in a GMP environment. ## Lean Six Sigma https://theentourage.de/en/expertise/lean-six-sigma Last updated: 2026-06-13 ### Question How do pharma, biotech and MedTech companies optimize their processes with Lean Six Sigma without jeopardizing GMP status? ### Answer We run Lean transformations and Six Sigma projects following DMAIC in regulated manufacturing and laboratory environments and document every improvement in a GMP-compliant way. Where improvement and change management interlock from the start, an effective measure does not later fail on an unapproved intervention in a validated process. ### Context Which efficiency problems arise in regulated manufacturing and laboratory environments? Waste is often visible in GMP processes, yet every corrective measure intervenes in a validated state and must run through the quality system's change control. This is exactly where Lean Six Sigma in a regulated environment differs from general industry: the method is the same, but its anchoring in the Pharmaceutical Quality System per ICH Q10 is not. - Improvement measures are implemented bypassing change control: an effective Lean idea stays ineffective if the change to the validated process is not assessed and approved through the change management process of the EU GMP Guide (EudraLex Volume 4). - Batch yields and process capability deviate from target values without any systematic root cause analysis in place. Variation is handled reactively via CAPA instead of being explained on a data basis through the Measure and Analyze phases of a DMAIC project. - Manual process steps generate high error and rework rates, and with them documentation and deviation effort that overlays the actual value stream. - Lean initiatives fail due to a lack of employee buy-in and a risk understanding that is not linked to ICH Q9 (Quality Risk Management). Improvements only hold if risk assessment and accountability are part of the Control phase. ### Standards and regulations - EudraLex Volume 4 (EU GMP Guide) - EU GMP Guide Chapter 1 (Pharmaceutical Quality System) - ICH Q9 (Quality Risk Management) - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) - ISO 13485:2016 (QM system for medical devices) - ISO 9001:2015 (Quality management systems) ### Frequently asked questions - What does GMP-compliant Lean Six Sigma mean? In a regulated environment, every process change must run through the quality system's change control. Lean improvements are therefore assessed, approved and documented like regulatory changes per the EU GMP Guide (EudraLex Volume 4), and the approach is tied into the Pharmaceutical Quality System per ICH Q10. For medical devices the same logic applies through the QM system per ISO 13485:2016. - What is DMAIC and how does it relate to CAPA? DMAIC is the problem-solving framework of Six Sigma: Define, Measure, Analyze, Improve, Control. It is more structured and data-driven than classic CAPA handling and is suited to problems whose root cause is not obvious. CAPA and DMAIC are not mutually exclusive. A recurring deviation in the CAPA system is often the trigger for a DMAIC project that clarifies the root cause on a data basis. - Can Lean Six Sigma also be used in the laboratory? Yes. Lean Lab transfers the methodology to analytical and quality control laboratories and reduces wait times, rework and process variability without compromising the GMP requirements for sample integrity and data integrity. The improvements are run through change management just as they are in manufacturing. - How does the risk assessment in the project relate to ICH Q9? Every intervention in a validated process is justified on a risk basis. ICH Q9 (Quality Risk Management) provides the framework for this: the Improve and Control phases of a DMAIC project rely on a risk assessment showing that the change does not jeopardize product protection. This assessment is the basis for approval by QA. - Does this also apply to MedTech and IVD manufacturers? Yes. For medical devices and in vitro diagnostics, the improvement runs through the QM system per ISO 13485:2016 rather than the EU GMP Guide, but the interlocking with change management is identical. For areas that are not GxP-regulated, the approach is guided by ISO 9001:2015. ## Logistics Optimization https://theentourage.de/en/expertise/logistics-optimization Last updated: 2026-06-13 ### Question How does logistics optimization in pharma and medtech work faster and more cost-effectively without losing GDP compliance? ### Answer We optimize logistics for life sciences from inbound to the last mile: network design, carrier selection, cold-chain validation and excursion management under EU GDP Guidelines. Validating the temperature-critical lanes first and optimizing routes and inventory afterwards lowers cost without the risk of an excursion. ### Context Which logistics challenges arise in life sciences? Pharmaceutical and medical device logistics is both cost-intensive and highly regulated. The EU GDP Guidelines 2013/C 343/01 require that the quality achieved during manufacturing is maintained through storage and transport all the way to delivery. Optimization must not undermine these requirements but must operate within their limits. - Temperature excursions in the cold chain lead to product losses and compliance risks; the GDP Guidelines 2013/C 343/01 require adherence to the declared storage conditions across the entire route, evidenced by temperature mapping and continuous monitoring. - Logistics costs rise due to inefficient route planning, excess inventory and weak carrier performance, without this inefficiency being systematically measured at any point. - GDP documentation is incomplete and does not hold up through regulatory GDP inspections and customer audits; the Guidelines 2013/C 343/01 require traceable records for every step of distribution. - Qualification of logistics service providers is incomplete: under the GDP Guidelines, procurement and delivery may only run through authorized, qualified partners, and every batch must remain traceable across all stages. ### Standards and regulations - EU GDP Guidelines 2013/C 343/01 (Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use) - Directive 2001/83/EC (Community code relating to medicinal products for human use) - EU GMP Guide (EudraLex Volume 4) as the basis for the declared storage conditions - ISO 13485:2016 (QM system for medical devices, for medtech and IVD distribution) ### Frequently asked questions - What are the GDP requirements for pharmaceutical logistics? The EU Guidelines on Good Distribution Practice 2013/C 343/01 govern the storage, transport and distribution of medicinal products for human use: adherence to the declared storage conditions, temperature control and monitoring, qualification of transport and distribution partners, unbroken traceability, and traceable documentation. They build on the EU GMP Guide (EudraLex Volume 4) and specify the requirements set out in Directive 2001/83/EC. - What is the cold chain and when is temperature mapping necessary? The cold chain is the continuous temperature control for temperature-sensitive products throughout storage and transport. Temperature mapping is the systematic verification that warehouses, refrigerated vehicles and shipping packaging maintain the specified conditions everywhere. Under the GDP Guidelines 2013/C 343/01, it is a prerequisite for evidencing the declared storage conditions across the entire route, and therefore the basis of qualification. - What happens in the event of a temperature excursion? A defined excursion management protocol takes effect: notification, product assessment based on the stability data, decision on usability or disposal, and complete documentation of every step. The GDP Guidelines 2013/C 343/01 require traceable records; without a documented, data-driven decision, the affected batch cannot be defended in an audit. - How is a logistics service provider qualified in a GDP-compliant manner? Through a structured qualification procedure: self-assessment questionnaire, document review, on-site audit, quality agreement with clearly assigned responsibilities at every handover point, and periodic requalification. The GDP Guidelines 2013/C 343/01 allow transport and distribution only through authorized, qualified partners. We support carrier audit programs and GDP-compliant quality agreements. - Can logistics be optimized without jeopardizing GDP compliance? Yes, if the sequence is right. First the temperature-critical lanes are validated through transport lane studies and excursion management is set up; only then are network, routes and inventory optimized. This way the requirements of the GDP Guidelines 2013/C 343/01 remain the guardrails within which cost and lead time are reduced. - Does this also apply to medtech and IVD? The EU GDP Guidelines 2013/C 343/01 apply to medicinal products for human use. For medical devices and in-vitro diagnostics, the requirements stem from the QM system under ISO 13485:2016 as well as the manufacturer's storage and transport specifications. The logic of optimization remains the same: secure the temperature- and transport-critical requirements first, then work on efficiency and cost. ## M&A & PMI https://theentourage.de/en/expertise/ma-pmi-support-life-science Last updated: 2026-06-13 ### Question What does M&A and PMI support deliver so that buyers, sellers and investors safeguard regulatory compliance during the transaction and post-merger integration? ### Answer We support buyers, sellers and investors through M&A and PMI: regulatory due diligence, QMS integration and transfer of approvals and certificates to the new holder. Where approval transfer, QMS integration and agency communication are not set up early and in parallel, a phase without valid responsibilities follows the closing. ### Context What compliance risks arise in life sciences M&A? Mergers and acquisitions in life sciences rarely fail on price; they fail on regulatory liabilities that do not become fully visible during due diligence and that determine the integration effort after closing. - Regulatory gaps at the target go undetected: open authority communication, pending inspection findings, CAPA backlogs or incomplete authorization dossiers are not recognized as liabilities in the data room and hit the buyer after closing. - QMS integration is underestimated: two systems operated under ISO 13485:2016 or EU GMP collide in their processes, document control and responsibilities. Without a gap analysis, it remains unclear which system takes the lead. - Marketing authorisations, certificates and licenses must be transferred to the new owner: in the EU via variation procedures with the competent authorities, for medical devices via the notified body and EUDAMED under EU 2017/745 or EU 2017/746, as applicable, and in the US via ownership transfer with the FDA. - Differing quality and compliance cultures delay integration: divergent policies, training levels and escalation paths create friction that cannot be resolved through org charts, only through active alignment. ### Standards and regulations - ISO 13485:2016 (QM system for medical devices) - ISO 9001:2015 (QM system) - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) - GDP guidelines 2013/C 343/01 (Good Distribution Practice for medicinal products for human use) - EudraLex Volume 4 (EU GMP guide) - 21 CFR Part 211 (FDA cGMP for medicinal products) ### Frequently asked questions - What is regulatory due diligence in life sciences? The systematic assessment of a target's regulatory status, authorizations, QMS and compliance history before the acquisition. Among other things, it reviews the authorization status, the QMS maturity under ISO 13485:2016 or EU GMP, open authority communication and CAPA backlogs. The aim is to identify risks and hidden liabilities that affect the purchase price or integration costs. - What are common regulatory red flags in life sciences M&A? Open FDA warning letters, pending major findings from GMP inspections under EudraLex Volume 4 or 21 CFR Part 211, unresolved authority communication, ongoing product recalls, incomplete or outdated authorization dossiers and a massive CAPA backlog. These items belong in the red-flag report because they pass to the buyer after closing. - How are authorizations transferred when a company is sold? Authorization transfers require formal procedures with the competent authorities: in the EU via variation procedures depending on the authorization type, for medical devices additionally via the notified body and EUDAMED under EU 2017/745 or EU 2017/746, as applicable, and in the US via ownership transfer with the FDA. These processes are planned in parallel with the operational integration so that no gap in regulatory responsibility arises. - What happens to the QMS when two companies merge? Both QMS are compared for compatibility and standards compliance under ISO 13485:2016 or ISO 9001:2015 as well as EU GMP. The gap analysis yields a leading target system; the integration runs under change control so that every change to processes and document control remains traceable and holds up in the surveillance audit. - Does the buyer inherit the open CAPA of the acquired company? Yes. Open CAPA cases and inspection findings pass to the buyer with the business. They must be transferred into the acquiring QMS and continued there, otherwise the next inspection under EudraLex Volume 4 or 21 CFR Part 211 will lack evidence of their handling. Due diligence should therefore capture the CAPA backlog in full. - Does M&A compliance also affect IVD manufacturers? Yes. For in vitro diagnostics, the requirements of the IVDR (EU 2017/746) apply alongside the MDR (EU 2017/745) for medical devices. Authorization transfer, notified body communication and EUDAMED updates are equally required for IVD products; the target's regulatory status is assessed in due diligence according to the regulation applicable to the product portfolio. ## Managing Supply Shortages https://theentourage.de/en/expertise/umgang-mit-lieferengpaessen Last updated: 2026-06-13 ### Question How do Pharma, Biotech, MedTech and IVD manufacturers manage supply shortages proactively, before they turn into a supply gap and a reportable event? ### Answer We make supply shortage risks visible early and translate them into measures: risk analysis, inventory strategy, second-source qualification and crisis management within statutory reporting duties. What counts is lead time: recognizing an interruption only from falling stock leaves no qualified second source and ends in a reportable case. ### Context Why are supply shortages critical in Life Sciences? In regulated industries, a shortage of a GMP material, an active substance or a supplied component affects not only production but patient care, and it is subject to mandatory reporting. Unlike in unregulated industries, a source cannot be swapped out at short notice: an alternative source must first be qualified before it is allowed to supply. - Critical materials and single-source suppliers are not systematically identified; the shortage risk only becomes visible once stock is already running down and no lead time remains for countermeasures. - No qualified second source exists. Because an alternative source must be qualified before the first delivery, switching over in a shortage is not a purchase order but a multi-stage qualification project. - The statutory reporting obligations are met too late: for medicinal products, § 52b AMG and the framework of Regulation (EU) 2022/123 require notification to the authorities; for medical devices and IVDs, Art. 10a MDR/IVDR requires advance information to downstream actors and the competent authority. - Safety stock is treated as a blanket safeguard against shortages. Given the limited shelf life of GMP materials, high stock does not protect against the shortage but instead generates write-offs; protection lies in lead time and a second source, not in inventory volume. ### Standards and regulations - Regulation (EU) 2022/123 (strengthened role of the EMA in crisis preparedness: shortage monitoring, ESMP, obligations of marketing authorisation holders) - § 52b Arzneimittelgesetz (AMG) (German Medicinal Products Act): supply obligation and reporting duties in the event of shortages - Arzneimittel-Lieferengpassbekämpfungs- und Versorgungsverbesserungsgesetz (ALBVVG) (German Act on Combating Drug Shortages and Improving Supply) - Regulation (EU) 2017/745 (MDR), Art. 10a: notification of interruption or discontinuation of supply - Regulation (EU) 2017/746 (IVDR), Art. 10a: notification of interruption or discontinuation of supply - Regulation (EU) 2024/1860: introduction of the reporting obligation under Art. 10a (applicable from 10 January 2025) - Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use (2013/C 343/01, GDP) ### Frequently asked questions - What reporting obligations apply to supply shortages of medicinal products? For medicinal products for human use, § 52b AMG imposes a supply obligation and requires notifications of impending shortages, for instance when delivery in the usual volume is not possible over an extended period. At EU level, Regulation (EU) 2022/123 expands the role of the EMA and establishes obligations of marketing authorisation holders as well as shortage monitoring via the European Shortages Monitoring Platform. In Germany, the ALBVVG has further extended the reporting requirements. - What does Art. 10a MDR/IVDR prescribe in the event of supply interruptions? Art. 10a of Regulation (EU) 2017/745 (MDR) and Regulation (EU) 2017/746 (IVDR), introduced by Regulation (EU) 2024/1860 and applicable from 10 January 2025, requires manufacturers to give advance notice of an anticipated interruption or discontinuation of supply: to downstream economic operators, healthcare institutions and healthcare professionals that obtain the device directly, as well as to the competent authority. Custom-made devices are exempt. - How long does it take to qualify an alternative source? That depends on the material, criticality and regulatory status: a new source for a GMP material must be assessed, audited where applicable and released through a qualification process before it is allowed to supply. Because this lead time is not available in an acute shortage, the second source for critical materials is qualified in advance rather than sought reactively. - Does higher safety stock protect against supply shortages? Only to a limited extent. Safety stock bridges short-term fluctuations but does not protect against a structural failure of a single source. For GMP materials with limited shelf life, excessive stock also becomes a write-off. The real protection against shortages lies in identifying critical materials, in lead time created through early warning, and in qualified second sources. - What are the most common causes of supply shortages in Life Sciences? Common triggers are single-source dependencies for active substances or components, quality deviations and GMP findings at the supplier, capacity and raw-material problems upstream, and unexpected demand spikes. In regulated industries, every cause is aggravated because an alternative source cannot be swapped in at short notice but must first be qualified. - How does shortage management differ from ongoing supply chain management? Supply chain management optimizes forecasting, inventory and delivery reliability in routine operations. Shortage management addresses the crisis: identifying critical single-source risks, qualified second sources, contingency plans and the statutory reporting obligations. The two interlock, because robust supply chain management reduces the number of shortages but does not fully prevent them. ## PPWR Packaging Regulation https://theentourage.de/en/expertise/ppwr-verpackungsverordnung Last updated: 2026-08-12 ### Question How do pharma, biotech, MedTech and IVD companies manage the PPWR (Regulation (EU) 2025/40) without overreading the Article 6(11) exemption? ### Answer We build a PPWR program by packaging level: scope clarification along the narrow Article 6(11) exemption, recyclability assessment, supplier requalification and labeling under Article 12. Extending the exemption to folding boxes, leaflets or transport packaging plans past the bulk of packaging volume that stays in full scope. ### Context Why does PPWR compliance become a supply-chain program for pharma and MedTech? The PPWR (Regulation (EU) 2025/40) has been in force since 11 February 2025 and applies generally from 12 August 2026, to all packaging on the EU market, pharma, biotech, MedTech and IVD included. The Article 6(11) safety exemption is narrow: it covers the immediate contact-sensitive packaging and outer packaging only where necessary to preserve medicinal-product quality. - The Article 6(11) exemption is read as a blanket pass for "everything around a medicine", instead of a narrowly framed, conditional exemption for the immediate packaging and the outer packaging only where preservation requires it. - Cartons, leaflets, bundled and transport packaging are wrongly treated as exempt, even though they fall within full scope and must meet the core obligations under Art. 6, 7, 10 and 12. - Recyclability (Art. 6), recycled content (Art. 7) and labeling (Art. 12) carry their own, staggered minimum dates (2030/2035/2038 and 2028 respectively), which get mistaken for a single deadline. - The packaging supply chain is only planned in after the technical decision: material specification, supplier requalification, sample testing, change control and updating the technical documentation need lead time that a quarterly plan does not capture. - Labeling, Regulatory Affairs, Quality Management and the CDMO or supplier side do not move in sync, so artwork changes end up without a coordinated change-control path. ### Standards and regulations - Regulation (EU) 2025/40 (PPWR): general application from 12 August 2026 - PPWR Art. 6 (recyclability / design for recycling) - PPWR Art. 6(11) (exemption for contact-sensitive primary packaging of medicinal products) - PPWR Art. 7 (minimum recycled content in plastic packaging) - PPWR Art. 10 (packaging minimization) - PPWR Art. 12 (harmonized labeling of packaging) - Directive 2001/83/EC (medicinal products for human use: definition of packaging levels) - Regulation (EU) 2019/6 (veterinary medicinal products) ### Frequently asked questions - Is pharma packaging exempt from the PPWR? No, not across the board. The Article 6(11) exemption of the PPWR (Regulation (EU) 2025/40) only covers the immediate, contact-sensitive packaging, such as blister packs, vials, ampoules and prefilled syringes, plus the outer packaging where it is necessary to preserve medicinal-product quality. Cartons, patient leaflets, bundled and transport packaging fall within full scope. - What does the Article 6(11) PPWR exemption actually cover? It removes the recyclability requirements from the immediate packaging as defined in Directive 2001/83/EC and Regulation (EU) 2019/6, that is, the packaging in direct contact with the medicinal product, plus the outer packaging where it is necessary to preserve product quality. It is tied to Art. 6 and is not a blanket pass for every packaging level. - From when do the PPWR obligations apply to pharma, biotech, MedTech and IVD packaging? The PPWR has been in force since 11 February 2025 and enters general application on 12 August 2026. For the non-exempt packaging levels, obligations then phase in: recyclability grades and minimum recycled-content shares from 1 January 2030, "recyclable at scale" from 1 January 2035, the grade A/B threshold from 1 January 2038, and harmonized labeling under Art. 12 from 12 August 2028. - Are the PPWR deadlines of 2028, 2030, 2035 and 2038 fixed? No, they are minimum dates. The regulation ties each of them to the entry into force of the corresponding delegated or implementing acts, respectively "or 24 months, or five years, from that date, whichever is latest". The dates can therefore move outward, not inward. - Why is PPWR compliance a supply-chain program rather than a labeling update? Because the critical path is the packaging supply chain: making a carton recyclable, or proving a recycled-content share, means specifying material, requalifying suppliers, testing samples, running change control and updating the technical documentation. That cannot be scheduled within a single quarter and has to run in sync with Regulatory Affairs and Quality Management. ## Regulatory Due Diligence https://theentourage.de/en/expertise/regulatory-due-diligence Last updated: 2026-06-13 ### Question Which risks does a regulatory due diligence surface in life sciences acquisitions before they put the deal at risk? ### Answer We conduct regulatory due diligence for buyers, investors and merger partners: red-flag assessment of the QM system, approval status, authority history and GMP compliance. What the data room lacks weighs more than what it holds: an open MDR transition or a CAPA backlog costs a multiple after closing. ### Context Which regulatory risks go unnoticed in life sciences M&A? Regulatory risks in acquisitions are often not immediately visible until they put the deal at risk or become expensive after closing. - Authority history: Open FDA Warning Letters or critical statements from an authority regarding the target frequently surface only late in the standard due diligence process and fundamentally change the risk assessment. - QM system backlogs: A massive CAPA backlog or open major findings from authority inspections burden the integration process and tie up resources that are not accounted for in the business case. - Marketing-authorization status: Products may still be authorized under the superseded MDD 93/42/EEC; the transition to the MDR (EU 2017/745) is not complete and market access is at risk. - Compliance culture: The target formally has a quality management system to ISO 13485:2016, without a lived and trained quality culture behind it. ### Standards and regulations - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) - 93/42/EEC (MDD) - ISO 13485:2016 (QM system for medical devices) ### Frequently asked questions - When should regulatory due diligence take place? Ideally in the in-depth due diligence phase after the letter of intent and before signing the purchase agreement. Identifying red flags early enables purchase-price adjustments, escrow arrangements or an informed withdrawal; remediation after closing usually costs several times more. - What is a regulatory red-flag report? A condensed, risk-oriented summary of the due diligence findings for M&A teams and investors, not for authorities. The report prioritizes the findings by criticality and estimates their financial impact so the deal team can decide on a robust basis. - Which documents are needed for the due diligence? Inspection reports and authority correspondence from recent years, the current CAPA status, the QM certificates to ISO 13485:2016, a list of all products with their marketing-authorization status, open deviations and OOS trends, as well as the vigilance and CSV status. - Can regulatory due diligence be done remotely? Partly. An initial document review and remote interviews with quality and regulatory leads are often sufficient for a first red-flag assessment. The in-depth assessment requires an on-site visit to the manufacturing sites, because the lived quality culture cannot be judged from documentation alone. - Does the due diligence also apply to in vitro diagnostics? Yes. For IVD targets we review the transition status to the IVDR (EU 2017/746) analogously to the MDR assessment for medical devices: remaining certificate validity periods, gaps in clinical evidence and registration status. The state of the transition determines market access here just as much. ## Reporting & Dashboards https://theentourage.de/en/expertise/reporting-and-dashboards Last updated: 2026-06-13 ### Question How do life science companies achieve up-to-date, auditable transparency across their quality and production KPIs? ### Answer We develop Reporting and Dashboard solutions for regulated environments: KPI definition, integration of ERP, LIMS, QMS and MES, validated dashboard in Power BI or Tableau. A dashboard is only as sound as the metric beneath it: not fixing the KPI logic before visualizing builds charts on inconsistent numbers. ### Context What requirements does the regulated environment place on reporting and dashboards? A dashboard rarely fails because of its visualization. It fails because metrics from ERP, LIMS, QMS and Excel are merged without securing the definition, calculation logic and data integrity. As soon as a report supports regulatory decisions or the Product Quality Review, the same requirements apply as for any other computerised system. - A reporting system that processes or displays GMP-relevant data falls under EU GMP Guide Annex 11 and, where there is US market relevance, under 21 CFR Part 11: audit trail, access control and traceability of input and change must be documented across the lifecycle. - Data integrity following ALCOA principles (WHO TRS 996 Annex 5) determines the validity of every metric. A dashboard cannot make data better than it is in the source systems; aggregated figures without traceable origin are not defensible in an audit. - The validation scope follows a risk-based approach under ISPE GAMP 5. Standard BI tools such as Power BI or Tableau require a different level of effort than custom-developed reports; what matters is whether a report supports regulatory decisions. If it does, the calculation logic itself must be verified. - Aggregated quality metrics feed the Product Quality Review under EU GMP Guide Chapter 1 and ICH Q10. When a dashboard becomes the source of such evaluations, its calculation logic must be documented and reproducible, not hidden in an unverified Excel formula. ### Standards and regulations - EU GMP Guide Annex 11 (Computerised Systems) - 21 CFR Part 11 (Electronic Records; Electronic Signatures) - ISPE GAMP 5 (Risk-based approach for computerised systems) - EU GMP Guide Chapter 4 (Documentation) - EU GMP Guide Chapter 1 (Pharmaceutical Quality System, Product Quality Review) - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) - WHO TRS 996 Annex 5 (Data Integrity, ALCOA+) - Regulation (EU) 2017/745 (MDR) - Regulation (EU) 2017/746 (IVDR) - ISO 13485:2016 (QM system for medical devices) ### Frequently asked questions - Does a reporting or dashboard system need to be validated? As soon as the system processes or displays GMP-relevant data, or generates reports that support regulatory decisions, it is a computerised system under EU GMP Guide Annex 11. The validation scope follows a risk-based approach under ISPE GAMP 5; where there is US market relevance, the requirements of 21 CFR Part 11 for electronic records and signatures additionally apply. - What distinguishes an operational from a management dashboard? Operational dashboards show current data for day-to-day steering, such as production status, open OOS cases or inventory. Management dashboards aggregate this data into strategic metrics such as monthly OEE trends or CAPA closure rates. Frequency, granularity and recipient group differ, which is why both should be designed separately. - How is the calculation logic of a report secured? Each metric is given a documented definition with calculation logic and data source. For GMP-relevant reports, the logic is verified as part of computer system validation under GAMP 5, so that the displayed result is reproducible and traceable back to the source data. This is the prerequisite for a report to be able to support the Product Quality Review under EU GMP Guide Chapter 1. - Can a dashboard merge data from ERP, LIMS and QMS? Yes, data from different source systems can be consolidated through interfaces and a unified data model. The validity depends directly on the data quality and data integrity in the source systems; following ALCOA principles, the origin of every aggregated metric must remain traceable. - Which KPIs does a pharma quality dashboard typically contain? Common ones are CAPA metrics such as open and overdue CAPAs and the closure time, the OOS rate, count and trend of deviations, batch yields, the complaint rate and supplier quality metrics. Which of these make sense follows from the objectives of the respective recipient group, not from a standard list. - Why should the KPI definition come before the tool selection? The BI tool determines presentation, not correctness. If definition, calculation logic and thresholds are only fixed during the build, inconsistent numbers arise across multiple reports. An aligned KPI catalog is the foundation for a consistent data model and at the same time supports the subsequent validation under GAMP 5. ## Supply Chain Governance https://theentourage.de/en/expertise/supply-chain-governance Last updated: 2026-06-13 ### Question How do life sciences companies establish supply chain governance that is resilient and compliant, without carrying single-source risks into the next crisis? ### Answer We help pharma, biotech, MedTech and IVD companies map their supply chain, contractually secure GMP-critical suppliers and build resilience through dual sourcing. Qualifying a second supplier only once the first fails means the regulatory variation is no longer in your hands. ### Context Which supply chain risks exist in life sciences? Supply chains in life sciences are highly regulated: every supplier of GMP-critical materials is part of the quality system, and every change is a regulatory event. - Single-source suppliers for GMP-critical materials create dependencies that geopolitical events and capacity shortages made visible during the pandemic years. - Switching suppliers without full qualification and without the necessary regulatory variation is not a procurement risk but a compliance risk. - A lack of transparency over tier 1 and tier 2 suppliers makes it harder to ensure the traceability that the MDR (EU 2017/745) and IVDR (EU 2017/746) require across the supply chain. - Quality agreements per EU GMP Guide Chapter 7 are missing or fail to robustly govern change notification and audit rights. This is the most common finding for outsourced activities. ### Standards and regulations - EU GMP Guide (EudraLex Volume 4) - EU GMP Guide Chapter 7 (Outsourced Activities / Quality Agreement) - EU GDP Guidelines 2013/C 343/01 (Good Distribution Practice for medicinal products for human use) - Directive 2001/83/EC (Community code relating to medicinal products for human use) - EU 2017/745 (MDR), traceability across the supply chain - EU 2017/746 (IVDR), traceability across the supply chain ### Frequently asked questions - What is supply chain governance in life sciences? Supply chain governance comprises the structures, processes and contracts with which life sciences companies steer, monitor and keep their supply chains compliant. It goes beyond operational supplier management and addresses strategic resilience as well as the requirements arising from the EU GMP Guide, the EU GDP Guidelines and the traceability mandated by the MDR (EU 2017/745) and IVDR (EU 2017/746). - What is a quality agreement with a supplier? A quality agreement is a legally binding contract between manufacturer and supplier that defines GMP obligations, quality control, change notification and audit rights. For outsourced activities, the EU GMP Guide requires in Chapter 7 a written agreement that clearly allocates responsibilities between the contract giver and the contract acceptor. - What does GDP mean for pharmaceutical companies? Good Distribution Practice per the EU GDP Guidelines 2013/C 343/01 defines the requirements for the storage and distribution of medicinal products for human use. GDP compliance is required of wholesalers and distributors; manufacturers, too, must ensure GDP-compliant conditions for shipping their products, for example in temperature-controlled transport. - How can supply chain risks from geopolitical events be mitigated? Through dual sourcing of critical materials, strategic safety stock and the early qualification of alternative suppliers together with business continuity plans. What matters is that the second supplier, including the regulatory variation, is qualified before the primary supplier fails. Otherwise the alternative kicks in too late. - What traceability do the MDR and IVDR require across the supply chain? The MDR (EU 2017/745) and IVDR (EU 2017/746) require manufacturers to be able to identify at any time which economic operator a device was supplied to and from whom a device was sourced. This traceability presupposes a supply chain whose actors and material flows are documented, not just informally known. ## Supply Chain Management https://theentourage.de/en/expertise/lieferkettenmanagement-optimieren Last updated: 2026-06-13 ### Question How do pharma, biotech and medtech manufacturers optimize their supply chain management for stable supply while keeping working capital under control? ### Answer We optimize supply chain management across demand planning, inventory strategy, supplier management and on-time delivery, within the requirements of good distribution practice (GDP) and traceability. Without an aligned S&OP cadence, demand planning, production and procurement correct each other, and every correction creates overstock or a supply gap. ### Context Which operational weaknesses arise in supply chain management? Operational weaknesses in the supply chain have a direct impact on production, supply and tied-up capital. In regulated environments there is the added constraint that inventory cannot be moved freely: GMP materials have shelf-life limits, medicinal products are subject to Good Distribution Practice, and medical devices and IVDs are subject to traceability. - Unreliable forecasts lead to overstock or undersupply of GMP materials. With limited shelf life, overstock turns into write-offs and undersupply into production downtime. - Suppliers are managed reactively rather than steered through robust KPIs; lead-time and on-time-delivery problems only become visible once they have already hit production. - A lack of visibility into supplier lead times, inventory levels and bottleneck risks prevents proactive action and complicates the end-to-end documentation of the distribution chain required under GDP (2013/C 343/01). - Demand planning, production and procurement operate on separate cadences; without an integrated S&OP process, conflicts between supply and demand are detected late and corrected at high cost. - For medical devices and IVDs, UDI traceability under EU 2017/745 and EU 2017/746 remains a downstream compliance step rather than an integral part of goods receipt, warehousing and shipping. ### Standards and regulations - Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use (2013/C 343/01, GDP) - EU 2017/745 (MDR) - UDI and traceability - EU 2017/746 (IVDR) - UDI and traceability ### Frequently asked questions - What is S&OP and why does it matter in the life sciences environment? Sales & Operations Planning (S&OP) is a monthly planning process that integrates the sales forecast, production planning and the supply chain so that supply and demand stay synchronized and conflicts are detected early. In life sciences the cadence is particularly important because long production lead times and GMP conditions limit short-term corrections. - How is safety stock determined for GMP materials? The calculation accounts for service level, lead time and demand variability. For GMP materials, shelf life, storage capacity and GMP storage conditions are added: a high safety stock is counterproductive with a short shelf life. The inventory strategy therefore differentiates by material class rather than applying a blanket ratio. - What does on-time delivery mean and how is it measured? On-time delivery in the sense of on-time-in-full (OTIF) measures the share of shipments that arrive complete and on schedule at the recipient, that is, the ratio of complete, on-time deliveries to the total number of deliveries. It is the central metric for steering supplier management and internal supply against a baseline. - How does supply chain management differ for medicinal products and medical devices? Medicinal products are subject to Good Distribution Practice under 2013/C 343/01, with requirements for transport conditions, cold chain and end-to-end documentation. Medical devices and IVDs are subject to UDI traceability under EU 2017/745 and EU 2017/746. Both demand a more robustly documented supply chain than unregulated industries, from the cold chain to batch and device traceability. The common denominator is end-to-end traceability; the specific requirements differ by product category. - How long does an optimization project in supply chain management take? That depends on scope. A baseline assessment with forecast and inventory diagnostics delivers a robust factual basis within a few weeks; introducing an S&OP cadence and implementing a differentiated inventory strategy run across several planning cycles, because the impact only becomes measurable against the baseline. We prioritize by supply risk and tied-up capital. - How does operational optimization differ from supply chain governance? Operational optimization works on forecasting, inventory, supplier management and on-time delivery, that is, on efficiency and security of supply. Supply chain governance regulates the structural and regulatory steering through monitoring systems and compliance. The two interlock but address different questions. ## Sustainable Manufacturing https://theentourage.de/en/expertise/sustainable-manufacturing Last updated: 2026-06-13 ### Question How do life sciences companies build sustainable manufacturing processes without jeopardizing quality and GMP compliance? ### Answer We develop Sustainable Manufacturing for regulated production: material flow analysis, green chemistry principles, Scope 1-2-3 targets for ESG reporting under CSRD and circularity concepts. A solvent substitution touches a validated process: considering the change control path only after the technical choice loses the saving to revalidation. ### Context Why is sustainable production becoming mandatory in the life sciences sector? In a regulated environment, sustainability in production is no longer a voluntary extra. External reporting and reduction requirements are rising, while every measure touches a GMP-validated process that must be managed through the change control system of the EU GMP Guidelines (EudraLex Volume 4). - The CSRD (Directive (EU) 2022/2464) requires standardized sustainability reporting on greenhouse gas emissions across Scope 1, 2 and 3. Without reliable material and energy data from production, this reporting obligation cannot be met. - The environmental footprint of production remains invisible because no systematic material flow analysis exists. Energy, water, solvents and waste volumes are not captured as controllable levers but accepted as a given. - Pharmaceutical synthesis is material- and solvent-intensive. Without Process Mass Intensity as a metric and without a green chemistry evaluation of synthesis routes, the greatest reduction lever goes unused. - Sustainability measures fail because their impact on the validated state is assessed too late. A solvent substitution or equipment retrofit can trigger a revalidation under Annex 15 that, without an early risk assessment per ICH Q9, only surfaces shortly before implementation. - The Pharmaceutical Quality System under ICH Q10 provides for continual improvement, but without linking sustainability measures to change control and an environmental management system per ISO 14001, they remain isolated actions rather than part of a managed system. ### Standards and regulations - Directive (EU) 2022/2464 (CSRD - Corporate Sustainability Reporting Directive) - EU GMP Guidelines (EudraLex Volume 4) - EU GMP Guidelines (Change Control / Quality Change Management) - EU GMP Guidelines Annex 15 (Qualification and Validation) - ICH Q9 (Quality Risk Management) - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) - ISO 14001 (Environmental Management Systems) - ISO 14040/14044 (Life Cycle Assessment) - ISO 14064 (Greenhouse Gas Accounting) ### Frequently asked questions - How does GMP reconcile with sustainability goals? GMP and sustainability do not contradict each other, but every sustainability measure affecting a validated process must be managed through the change control system of the EU GMP Guidelines (EudraLex Volume 4). Solvent changes, equipment retrofits or modified process parameters require a risk assessment per ICH Q9 and can trigger a revalidation under Annex 15. Green chemistry initiatives may additionally require a regulatory assessment, which is why early prior clarification is advisable. - What does Process Mass Intensity (PMI) mean? Process Mass Intensity is a metric from green chemistry: the ratio of the total mass used (all starting materials, solvents and excipients) to the mass of product produced. A low PMI means more efficient resource use. For pharmaceutical syntheses, PMI is a central indicator because solvent use often accounts for the largest share of material consumption and therefore of the reduction potential. - What is the difference between Scope 1, 2 and 3 emissions? Scope 1 covers direct emissions from owned sources such as combustion and process emissions. Scope 2 covers indirect emissions from purchased energy such as electricity and heat. Scope 3 captures all other indirect emissions along the value chain, for example from suppliers, transport and disposal. The CSRD (Directive (EU) 2022/2464) requires reporting across all three scopes; the accounting can be methodologically built up per ISO 14064. - What does the CSRD require of life sciences manufacturers? The Corporate Sustainability Reporting Directive (Directive (EU) 2022/2464) obliges affected companies to provide standardized sustainability reporting that covers greenhouse gas emissions across Scope 1, 2 and 3 as well as further environmental metrics. For production, this means a reliable, auditable data foundation drawn from material, energy and waste streams. GHG accounting per ISO 14064 and an environmental management system per ISO 14001 create the methodological basis for this. - How can lean manufacturing contribute to sustainability? Lean eliminates the eight types of waste, several of which have a direct environmental effect: overproduction generates waste, unnecessary transport causes emissions, defects and scrap waste material and energy. Lean measures and sustainability therefore go hand in hand, but in a GMP environment both must equally be managed through change control and checked against the validated state. - Does a solvent substitution automatically trigger a revalidation? Not automatically, but it must be assessed through the change control system. Whether a revalidation under Annex 15 is required follows from the risk assessment per ICH Q9: if the change affects critical process parameters, product quality or the authorization status, the scope must be defined accordingly. This very assessment belongs at the beginning, not at the end, of the technical selection. ## Technology Excellence https://theentourage.de/en/expertise/technology-excellence Last updated: 2026-06-13 ### Question What does technology excellence mean in life sciences, when technologies have to be deployed in a GxP-compliant way and operated productively without accumulating technical debt? ### Answer We guide Technology Excellence across the technology lifecycle: assessing existing IT landscapes, structured selection, implementation and optimization in productive operation. Checking validatability, supplier qualification and audit trail capability per Annex 11 already at selection avoids validating a system never meant for GxP. ### Context Why do technology projects in life sciences so often fail at implementation? The technology leap in the industry is real, yet implementations usually miss their target not because of the technology but because of organically grown structures, missing upfront regulatory screening and underestimated change effort. - IT landscapes grow historically without an overarching architecture: silos, duplicate data entry and integration problems arise because systems were introduced individually rather than as an integrated whole. - Technology selection happens without a structured process: requirements specification, total cost of ownership and vendor lock-in are underestimated, and regulatory validation readiness is considered too late. - GxP requirements are not taken into account from the start: computer system validation, audit trail capability under Annex 11 of the EU GMP Guidelines and electronic records under 21 CFR Part 11 slow deployments considerably when they are bolted on afterward. - Change management is underestimated: acceptance and depth of use fall short of expectations because the organizational rollout is neglected in favor of the technical go-live. ### Standards and regulations - EudraLex Volume 4, Annex 11 (Computerised Systems) - 21 CFR Part 11 (Electronic Records; Electronic Signatures) - GAMP 5 (ISPE, Good Automated Manufacturing Practice) - ISO 13485:2016 (QM system for medical devices) - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) ### Frequently asked questions - What distinguishes Technology Excellence from digitalization? Digitalization describes the overarching transformation process from analog to digital workflows. Technology Excellence is the operational discipline behind it: selecting technologies systematically, implementing them in a regulatory-compliant way and optimizing them consistently. Digitalization without this discipline leads to technical debt and to systems that are difficult to validate after the fact under Annex 11 of the EU GMP Guidelines. - What does GxP-compliant technology evaluation mean? For systems that process GxP-relevant data, validation readiness is checked early: supplier qualification, availability of validation documentation, audit trail capability under Annex 11 of the EU GMP Guidelines and compliance of electronic records and signatures under 21 CFR Part 11. The scope is defined on a risk-based basis in accordance with GAMP 5. - How should technology investments in life sciences be prioritized? By business impact and regulatory risk: first systems that secure GxP compliance, then systems with a clear contribution to efficiency and ROI, then technologies for longer-term competitive advantage. Every investment needs a business case that factors in validation and the ongoing change control effort under GAMP 5. - Does the approach also apply to MedTech and IVD manufacturers? Yes. For medical devices and in vitro diagnostics, the QM system in use must be mapped in accordance with ISO 13485:2016, and software validation must be evidenced along the requirements of the MDR (EU 2017/745) or the IVDR (EU 2017/746), as applicable. Selection therefore additionally checks whether a system supports the required record-keeping and traceability functions. - Where does Technology Excellence end and computer system validation begin? Technology Excellence makes the selection and architecture decision and ensures that a system can be validated in the first place. Computer system validation then provides the documented evidence under Annex 11 of the EU GMP Guidelines and GAMP 5 that the system is fit for its intended use. The two are aligned with each other in the project plan. # Industries ## Biotech https://theentourage.de/en/industries/biotech ### Question How do biotech companies move a biologic or a cell and gene therapy from the lab into GMP-compliant manufacturing that is fit for approval, without getting stuck in scale-up or the CMC dossier? ### Answer We support biotech companies across the entire lifecycle of a biological active substance: from bioprocess development and scale-up through CMC and comparability per ICH Q5E to the GMP manufacturing and marketing authorisation of biologics, biosimilars and ATMPs at EMA and FDA. The translational hurdle rarely lies in the individual method; it lies in the sequence: Critical Quality Attributes and a comparability strategy defined only after scale-up have already built in the most expensive change, because in a biological process the product changes along with the process. ### Standards and regulations - Regulation (EC) No 1394/2007 (Advanced Therapy Medicinal Products, ATMP) - Regulation (EC) No 726/2004 (EMA centralized authorization procedure) - Directive 2001/83/EC (Community code relating to medicinal products for human use) - EU GMP Guide (EudraLex Volume 4), Annex 2 (biological active substances and medicinal products) - EU GMP Guide (EudraLex Volume 4), Annex 1 (manufacture of sterile medicinal products) - ICH Q5A–Q5E (quality of biotechnological products, incl. Q5E comparability) - ICH Q6B (specifications for biotechnological/biological products) - ICH Q8, Q9, Q10, Q11, Q12 (Pharmaceutical Development, QRM, PQS, drug substance development, lifecycle) - EU guidelines 2013/C 343/01 (good distribution practice, GDP) - Regulation (EC) No 1234/2008 (Variations Regulation) ### Frequently asked questions - Why is scale-up harder for biologics than for chemical active substances? Because for biological active substances the manufacturing process helps define the product. A living expression system responds to changes in bioreactor size, shear forces, oxygen transfer and medium composition with altered product attributes such as glycosylation or aggregate content. That is why scale-up must be controlled via Critical Process Parameters (CPP) and Critical Quality Attributes (CQA) and de-risked with Design of Experiments (DoE), so that process validation (PPQ) delivers an equivalent product. - What is a comparability study and when do you need one? A comparability study per ICH Q5E demonstrates that a biological product is qualitatively equivalent before and after a process change. It becomes necessary with every relevant change to the cell bank, process, scale or manufacturing site, that is, typically at scale-up, at tech transfer to a CDMO and at post-approval changes. The scope ranges from purely analytical comparability to clinical bridging studies, depending on the risk of the change. - What regulatory framework applies to ATMPs in the EU? ATMPs (gene therapy medicinal products, somatic cell therapy medicinal products, tissue-engineered products) fall under Regulation (EC) No 1394/2007 and are authorized in the centralized procedure per Regulation (EC) No 726/2004 by the EMA. The scientific assessment is carried out by the Committee for Advanced Therapies (CAT). For GMP manufacturing, the specific ATMP GMP guidelines apply, which account for the particularities of small batch sizes and short release windows. - How does a biosimilar program differ from an originator development? A biosimilar program is primarily a comparability program: the focus is on the analytical demonstration of similarity to the reference product, supported by a comprehensive physicochemical and functional characterization. Clinical studies serve to confirm (often PK/PD), not to establish efficacy from the ground up. The CMC and specification requirements follow ICH Q6B; the dossier is submitted to EMA and FDA, with expectations regarding the depth of data differing in places. - What GMP requirements apply to the manufacturing of biological active substances? For biological active substances and medicinal products, Annex 2 of the EU GMP Guide (EudraLex Volume 4) applies; for sterile and aseptically manufactured products, Annex 1 additionally applies with the Contamination Control Strategy. The focus is on the control of starting materials (cell banks, viral and contamination safety per ICH Q5A/Q5D), the management of biological variability and end-to-end data integrity across the entire process. ## IVD https://theentourage.de/en/industries/ivd ### Question How do manufacturers of in vitro diagnostics secure market access under the IVDR when the entire portfolio has to be reclassified and clinical performance has to be demonstrated for the first time? ### Answer We support manufacturers of in vitro diagnostics across the full lifecycle: from classifying the portfolio under Annex VIII of the In Vitro Diagnostic Regulation (EU) 2017/746, through performance evaluation under Art. 56 and Annex XIII, the QMS under ISO 13485:2016 and the technical documentation, to certification by the notified body, EUDAMED registration and ongoing post-market surveillance. The critical juncture is rarely the assessment itself; it is notified body availability and clinical performance, which for legacy products is often the largest evidence gap and requires lead time for study planning and ethics committee approval. ### Standards and regulations - Regulation (EU) 2017/746 (IVDR) - IVDR Annex I (General Safety and Performance Requirements, GSPR) - IVDR Annex II/III (technical documentation) - IVDR Annex VIII (classification rules, classes A–D) - IVDR Annex XIII (performance evaluation & PMPF) - IVDR Art. 56 (performance evaluation and clinical evidence) - IVDR Art. 78–81 (post-market surveillance & PSUR) - IVDR Art. 82 et seq. (vigilance) - IVDR Art. 110 (transitional provisions) - Regulation (EU) 2022/112 (first amendment to the IVDR transitional provisions) - Regulation (EU) 2024/1860 (staggered extension of the transitional periods, EUDAMED rollout) - Directive 98/79/EC (IVDD) - ISO 13485:2016 (QMS) - ISO 14971:2019 (risk management) - ISO 20916:2019 (clinical performance studies for IVD) - IEC 62304 (software lifecycle for medical device software) ### Frequently asked questions - Why does almost the entire portfolio suddenly need a notified body under the IVDR? Regulation (EU) 2017/746 has reversed the logic of Directive 98/79/EC. Under the IVDD, self-certification was the norm; under the IVDR it is the exception. The classification rules in Annex VIII assign IVDs to classes A through D on a risk basis; only non-sterile class A remains self-certified. According to industry estimates, the vast majority of IVDs therefore require a notified body in the conformity assessment procedure for the first time. - What distinguishes clinical from analytical performance in the Performance Evaluation Report? The performance evaluation under Art. 56 and Annex XIII requires evidence for three pillars: scientific validity (is the analyte linked to the clinical condition), analytical performance (does the test measure the analyte correctly) and clinical performance (does the test yield valid results in the intended context of use). Many manufacturers substantiate the analytical pillar well but have no clinical performance evidence. For classes C and D as well as for novel analytes, notified bodies generally expect in-house study data; the conduct of such studies follows ISO 20916:2019. - How are companion diagnostics connected to drug development? Companion diagnostics are classified as class C under Annex VIII of the IVDR. The conformity assessment procedure requires the notified body, before certification, to consult the competent medicines authority or the EMA on the suitability of the test for the respective medicinal product. Development of the diagnostic must therefore be aligned with the medicinal product's timeline, from planning the performance studies to parallel submission. - Do IVDR obligations already apply before the new certificate? Yes. For legacy products within the transitional period, the IVDR requirements for post-market surveillance, vigilance and registration already apply under Art. 110(3). These include the PMS plan and PSUR under Art. 78 to 81 as well as the reporting system under Art. 82 et seq. In addition, the extension of the deadlines under Regulations (EU) 2022/112 and (EU) 2024/1860 presupposes a compliant quality management system. IVDD-compliant therefore does not mean IVDR-exempt. - What happens if we further develop a legacy product during the transitional period? A significant change to the design or intended purpose of a legacy product ends its legacy status. The product is then forced into full IVDR conformity ahead of schedule, before the notified body has certified it through the regular route. Planned further developments must therefore be assessed against the transitional rules under Art. 110 before they are implemented. ## MedTech https://theentourage.de/en/industries/medtech ### Question How do medical device manufacturers take a device through the full lifecycle to market via EU MDR, clinical evaluation and the notified body? ### Answer We support manufacturers of Class I to III medical devices across the complete lifecycle: from classification and design controls through clinical evaluation and the conformity assessment procedure under the Medical Device Regulation (EU) 2017/745, all the way to post-market surveillance and PMCF. The same manufacturers bring products to the US market in parallel via the FDA 510(k) or PMA pathway, which requires two separate worlds of evidence. What delays projects is rarely a missing standard; it is technical documentation that substantiates every General Safety and Performance Requirement formally, but not in an audit-ready way. ### Standards and regulations - Regulation (EU) 2017/745 (MDR) - MDR Annex I (General Safety and Performance Requirements, GSPR) - MDR Annex II/III (technical documentation) - MDR Annex VIII (classification rules) - MDR Annex IX–XI (conformity assessment procedures) - MDR Annex XIV (clinical evaluation & PMCF) - ISO 13485:2016 (QM system for medical devices) - ISO 14971 (risk management for medical devices) - IEC 62304 (software lifecycle for medical devices) - IEC 62366-1 (usability / usability engineering) - ISO 10993 (biological evaluation / biocompatibility) - MEDDEV 2.7/1 Rev. 4 (clinical evaluation guideline) - IEC 81001-5-1 (cybersecurity software lifecycle) - FDA 510(k) / De Novo / PMA (US market access) ### Frequently asked questions - What distinguishes clinical evaluation under the MDR from practice under the MDD? Clinical evaluation under Annex XIV of the MDR (EU 2017/745) and MEDDEV 2.7/1 Rev. 4 requires more, and more robust, evidence than the MDD 93/42/EEC. Equivalence to a comparator device is scrutinized more strictly, because the manufacturer must demonstrate technical, biological and clinical characteristics and, as a rule, must have access to the comparator device's documentation. Post-market clinical follow-up (PMCF) is an integral part of the Clinical Evaluation Report and must be kept up to date across the lifecycle. - When does a medical device need a notified body? Under the classification rules in Annex VIII of the MDR, Class IIa, IIb and III products require a notified body in the conformity assessment procedure. For Class I, this additionally applies to sterile products, products with a measuring function and reusable surgical instruments. Class I products without these features can be certified by the manufacturer on its own responsibility, but still require a QMS under ISO 13485:2016, risk management under ISO 14971 and complete technical documentation. - How do design controls, ISO 14971 and IEC 62366 fit together? Design controls structure the development process and culminate in the Design History File. Risk management under ISO 14971 provides the risk assessment that feeds into the design inputs and is confirmed through verification and validation. Usability under IEC 62366-1 addresses use-related risks through the usability engineering process and summative evaluation. For software as a medical device, IEC 62304 connects these strands to the software lifecycle. The notified body reviews the unbroken traceability across all four layers. - Can we build documentation for EU MDR and FDA 510(k) at the same time? Partly. Both routes draw on shared building blocks such as risk management under ISO 14971, biocompatibility under ISO 10993 and usability data. The regulatory logic, however, differs: the FDA 510(k) route rests on substantial equivalence to a predicate device, while the MDR procedure rests on demonstrating conformity against the GSPR in Annex I. At FDA, De Novo and PMA apply to novel and high-risk products respectively. The sensible approach is to set up the shared evidence building blocks early so that both submissions can draw on them, rather than separating them after the fact. - What happens to legacy devices once the MDR transition periods expire? Legacy devices must be fully reassessed under the MDR (EU 2017/745), not merely updated. In practice, this means a gap analysis of the existing technical documentation against Annex II and III, an update to the clinical evaluation under Annex XIV including a PMCF plan, and in many cases renewed involvement of the notified body. Since notified body capacity is limited, it pays to prioritize the portfolio by risk class and commercial importance before applying. ## Pharma https://theentourage.de/en/industries/pharma ### Question How do you keep your pharmaceutical production GMP-compliant and inspection-ready across the entire lifecycle? ### Answer Entourage supports drug manufacturers from active substance to distribution: contamination control strategy in line with EU GMP Guide Annex 1, inspection readiness for FDA and EMA inspections, computer system validation and data integrity per 21 CFR Part 11, tech transfer with process validation, and GDP-compliant supply chains. The most costly gap rarely sits in a single SOP; it sits at the handovers between development, production, quality, and logistics, where no one carries end-to-end responsibility. ### Standards and regulations - EU GMP Guide (EudraLex Volume 4, Good Manufacturing Practice for Medicinal Products) - EU GMP Guide Annex 1 (Manufacture of Sterile Medicinal Products, 2022 version) - EU GMP Guide Annex 11 (Computerised Systems) - EU GMP Guide Annex 15 (Qualification and Validation) - 21 CFR Part 210/211 (FDA, Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals) - 21 CFR Part 11 (FDA, Electronic Records; Electronic Signatures) - EU GDP Guidelines 2013/C 343/01 (Good Distribution Practice for Medicinal Products for Human Use) - Directive 2001/83/EC (Community code relating to medicinal products for human use) - Regulation (EC) No 726/2004 (centralized EU authorization procedure, EMA) - ICH Q7 (Good Manufacturing Practice for Active Pharmaceutical Ingredients) - ICH Q8, Q9, Q10 (Pharmaceutical Development, Quality Risk Management, Pharmaceutical Quality System) - Arzneimittelgesetz (AMG, German Medicinal Products Act), in particular § 14 ff. and § 52a (manufacturing and wholesale distribution authorization) ### Frequently asked questions - What does the current version of the EU GMP Guide Annex 1 require of a sterile manufacturing site? The 2022 version of the EU GMP Guide Annex 1 requires a documented contamination control strategy that brings together all contamination-relevant elements of a site: facility and cleanroom design, personnel and material flow, environmental monitoring, barrier and isolator technology, and the underlying quality risk management per ICH Q9. What matters is not the sum of the individual measures, but the evidence that they work as a coherent concept. - How does an FDA inspection differ from an EMA inspection? FDA inspections assess against 21 CFR Part 210/211; where deficiencies are found, they end with Form 483 observations, and with a Warning Letter if the case escalates. EU inspections assess against the EU GMP Guide (EudraLex Volume 4); where deficiencies are found, they lead to an inspection report, and to a Statement of Non-Compliance with consequences for the GMP certificate if the case escalates. The two overlap heavily in substance; preparation, however, must understand the respective procedure, documentation language, and escalation logic. - Is computer system validation sufficient to satisfy 21 CFR Part 11? A risk-based validation per GAMP 5 is the foundation, but it only covers 21 CFR Part 11 and the EU GMP Guide Annex 11 once audit trail configuration, access controls, and electronic signatures are explicitly tested and regularly reviewed during ongoing operations. Data integrity per ALCOA+ is a continuous process, not a one-time validation record. - What matters most in tech transfer to commercial scale? The clean handover of process knowledge. The EU GMP Guide Annex 15 requires qualification and validation of the new facility; the process performance qualification demonstrates reproducible manufacturing at the target scale. When a transfer fails, it is rarely the technology that is at fault, but the fact that the rationale for critical process parameters from development per ICH Q8 to Q10 was not documented in a traceable way at the new scale. - What requirements apply to the distribution of temperature-sensitive medicinal products? The EU GDP Guidelines 2013/C 343/01 require that the declared storage conditions are maintained across the entire supply chain and substantiated through temperature mapping and continuous monitoring, including at the handover between the parties involved. The basis is a documented quality system with a designated responsible person per § 52a AMG. For biologics and vaccines, the qualified cold chain thereby becomes a critical part of product quality. # Private Equity ## Value creation https://theentourage.de/en/private-equity/value-creation ### Question How does a portfolio company become measurably more valuable during the hold period? ### Answer We work for private equity firms, financial investors, family offices and strategic buyers on the operational levers of a life sciences portfolio company: manufacturing excellence, quality system remediation, supply chain and procurement, digitalization and data transparency. Value creation rarely comes from a new strategy but from what the due diligence recorded as a finding and what was then left untouched. ### Context After closing there is almost always a list: the due diligence findings, sorted by their effect on the terms. What happens to that list decides more about value development than any strategy exercise, because those findings are already identified, prioritized and understood in their effect. - Deviations and open CAPA items are the most expensive backlog, because they tie up capacity and prejudice the next audit. Working them down is also the most measurable lever. - Equipment utilization is rarely a technical problem. A plant that can measure OEE honestly finds the losses in changeover, planning and fault recovery, not in the machine. - Procurement and demand planning are treated separately although the cost of goods sold depends on their coupling. Without integrated S&OP, inventory coverage stays an estimate. - Digitalization is run as an IT project and then delivers systems without reliable data. Data transparency is what makes the remaining levers controllable at all. ### Standards and regulations - EU GMP Guide Parts I and II (Good Manufacturing Practice) - EU GMP Guide Annex 11 (Computerised Systems) - ISO 13485:2016 (QM system for medical devices) - Regulation (EU) 2017/745 (MDR), Chapter VII (Post-market surveillance) - 21 CFR Part 11 (Electronic Records; Electronic Signatures) ### Frequently asked questions - Where do you start when several areas are in backlog at the same time? With the due diligence findings list and with the data basis. First what was already recorded as a risk becomes measurable, then it is prioritized: deviations and open CAPA items before efficiency topics, because they tie up capacity and prejudice the next audit. We agree the sequence with the steering committee, not against a maturity model. - How does this differ from a conventional efficiency program? In what it measures against. An efficiency program optimizes against last year's own performance; value creation work measures against the investment case: what matters is what changes cost of goods sold, time-to-market and scalability up to the exit. Regulatory conditions are not a side constraint here but bound the solution space. - Do you advise or do you deliver? We deliver. We provide the transformation PMO, KPI tracking and workstream steering, and we fill operational roles on an interim basis where the line organization cannot release them. Governance sits with a steering committee of investor and management; we report there and run the strands instead of recommending them. - What is not part of your scope? Commercial assessment and financial valuation are not part of our scope, and we do not issue legal opinions. Our work starts on the technical, regulatory and operational side; we take on the coordination with the fund's commercial and legal advisers, not their statements. ## Exit & Vendor Readiness https://theentourage.de/en/private-equity/exit-readiness ### Question How does a life sciences portfolio company become sale-ready in regulatory terms before the buyer starts its review? ### Answer We prepare the portfolio companies of private equity firms, financial investors, family offices and strategic buyers for the buyer side's due diligence: buyer-ready technical documentation, a mock audit ahead of the actual buyer audit, and evidenced data integrity. What the buyer examines is precisely what went systematically unobserved on the seller side across the holding period, and every finding the buyer surfaces first moves into the purchase-price negotiation instead of into a remediation that would have been possible beforehand. ### Context Across the holding period a portfolio company is measured on revenue, margin and operating metrics. Its regulatory substance stays unobserved until a prospective buyer examines it from the outside for the first time, and what counts then is not the state of things but the ability to evidence that state. - A valid certification says nothing about whether the technical documentation withstands scrutiny. The buyer does not read the certificate, but the file behind it. - Data integrity is the finding that resists late remediation most stubbornly: missing audit trails and systems that were never validated cannot be repaired retroactively. - Open CAPA items and deviation trends are visible in the data room, their assessment is not. Without the seller's own reading of them, the buyer supplies the interpretation, and it rarely turns out favorable. - Across several sites, or after earlier acquisitions, documentation has usually grown unevenly. The buyer sees the fault lines faster than the company's own team. ### Standards and regulations - Regulation (EU) 2017/745 (MDR), Annex II/III (Technical Documentation) - Regulation (EU) 2017/746 (IVDR), Annex II/III - ISO 13485:2016 (QM system for medical devices) - EU GMP Guide Annex 11 (Computerised Systems) - 21 CFR Part 11 (Electronic Records; Electronic Signatures) - ISO 14971 (Risk management for medical devices) ### Frequently asked questions - When should exit preparation begin? Early enough that findings can still be remediated instead of merely disclosed. Documentation gaps, validation backlogs and open CAPA items resist late repair, and the difference between a remediated finding and a disclosed one is precisely the amount the purchase price is negotiated over. We set the necessary lead time against the actual starting position, not against a blanket figure. - What distinguishes vendor due diligence from an internal audit? The review grid and the addressee. An internal audit measures against the company's own SOPs, vendor due diligence measures against the questions a buyer and its advisers ask: remaining certificate validity periods, transition status under the MDR and IVDR, authority correspondence, and how far open items can be monetized. Findings are sorted by their effect on the transaction, not by clause of the standard. - Does this apply to in vitro diagnostics as well? Yes. For IVD portfolio companies we review the transition status under the IVDR (EU 2017/746) analogously to the MDR assessment for medical devices: remaining certificate validity periods, completeness of the performance evaluation and the registration status. For Class C and D in particular, the state of the transition determines future market access and with it the valuation. - Can regulatory findings change the purchase price? Yes, and in both directions. An incomplete MDR or IVDR transition path, a CAPA backlog or a data integrity finding is calculated by the buyer side as remediation cost and either reduces the price or moves into an escrow arrangement. Conversely, a state that is evidenced and withstands review is an argument that can be quantified. # Insights ## MDR/IVDR under reconstruction: how Europe is recalibrating its medical device framework https://theentourage.de/en/insights/mdr-ivdr-revision Last updated: 2026-09-01 Author: Diana Hohage, Principal Consultant The Commission evaluated the MDR and IVDR and tabled COM(2025) 1023 final, a proposal that keeps the system's architecture but shifts certification, audit rhythm and evidence pathways. The Parliament's SANT draft and ongoing Council work show where the final text is still unsettled. The story of the targeted revision of the MDR and IVDR did not start with COM(2025) 1023. It started with a regulatory system whose safety objectives are rarely challenged politically, but whose practical operation has been under increasing pressure for years. Transitional periods had to be extended repeatedly, device availability became a political concern, notified bodies and manufacturers reported high costs and limited predictability, laboratories described difficulties with in-house IVDs, and both research organizations and industry pointed to barriers for clinical development and innovation. That is why the shorthand description “Brussels wants to simplify the MDR” misses much of what is actually happening. Before the Commission tabled its proposal, the framework went through an unusually broad evaluation and consultation phase. A second round then focused on possible regulatory solutions. Since publication of the proposal, market actors, civil society and political institutions are no longer commenting on an abstract problem. They are reacting to concrete changes in legal text. Keeping those layers separate is essential to understanding the direction of travel. One thread runs through the entire process. The objectives of the MDR and IVDR are not being reopened. The question is whether the mechanisms chosen to deliver those objectives are proportionate, predictable and sufficiently consistent across Europe to support safety, availability and innovation at the same time. The quality of that recalibration will determine whether the revision genuinely simplifies the system or simply relocates complexity. > **The central thread.** The political debate is not directed against the safety objectives of the MDR and IVDR. It concerns mechanisms seen as disproportionate, unpredictable or inconsistently applied. Every reform measure therefore has to be tested against simplification, safety and harmonization at the same time. ## This story did not begin on 16 December 2025 The MDR and IVDR were adopted in 2017 not as a deregulation exercise, but as a response to specific weaknesses in the former directive-based framework. The reform was intended to strengthen notified-body oversight, clinical and performance evidence, traceability, market surveillance and coordination among Member States. Safety and confidence were the political starting point. Any assessment of today’s revision that reduces the debate to administrative burden loses sight of that origin. Implementation nevertheless showed that a stronger framework is not automatically a better functioning one. Application of the MDR was postponed in 2020, followed by further adjustments and extensions of the transitional arrangements under Regulations (EU) 2022/112, (EU) 2023/607 and (EU) 2024/1860. Those interventions protected availability and bought time for manufacturers, notified bodies and authorities. They did not answer the structural question of why the system had repeatedly needed transitional relief. By 2024, the transition problem had become a political system question. On 23 October 2024, the European Parliament adopted resolution P10_TA(2024)0028 calling for urgent revision while expressly maintaining a high level of health protection. A few weeks later, nine Member States presented common reform priorities to the EPSCO Council in Council document 15380/24. In parallel, the Commission brought forward the evaluation that Article 121 MDR required only by May 2027. The policy brief had changed: the task was no longer to manage another transition deadline, but to examine the functioning of the regulatory model itself. | Phase | Content | |---|---| | Evidence | Evaluation, consultations, data, studies and political signals | | Commission | Problem definition, cost analysis and legislative proposal | *Figure 1. From MDR/IVDR implementation to the current legislative procedure.* ## What the Commission actually evaluated The targeted evaluation in SWD(2025) 1051 final covers the period from adoption of the Regulations on 5 April 2017 to 31 December 2024. This matters methodologically because implementation was still incomplete. The Commission therefore does not present the exercise as a final verdict on a mature system. It asks whether the framework is demonstrably moving toward its objectives and whether structural inefficiencies have already emerged that are unlikely to disappear simply with more time. The evaluation uses the five standard criteria of EU ex-post evaluation: effectiveness, efficiency, coherence, relevance and EU added value. Importantly, the evidence was not drawn from one consultation. Because no source was complete or representative on its own, the Commission triangulated quantitative and qualitative evidence. The evidence base included a structured public consultation from 12 December 2024 to 21 March 2025 with 332 responses. In parallel, an open Call for Evidence generated a cleaned set of 542 feedback items after removal of duplicates, non-compliant entries, a separately treated campaign and the merger of complementary submissions. The Commission also used targeted surveys of competent authorities, economic operators, notified bodies and the EMA, practical workshops with manufacturers and with healthcare professionals, patients and users, discussions within the MDCG, administrative data, position papers and external studies. Governance had already been examined before that formal evaluation phase. A 2023/2024 study combined survey responses, interviews and several workshops, including a dedicated SME workshop. The targeted evaluation was therefore not a single lobbying exercise. It was a layered evidence base in which market actors, authorities, notified bodies, healthcare institutions, academia, patients and consumer interests were assessed from different angles. ## What policymakers took from that evidence One of the most important findings is what the Commission did not conclude. The evaluation does not support renationalizing medical device regulation or dismantling the safety architecture of the MDR and IVDR. In the structured public consultation, 93% of respondents to the MDR section and 87% of respondents to the IVDR section preferred a single EU regulatory framework to separate national regimes. Despite strong criticism of implementation, the EU added value of the framework remains clear. The cost signal was equally striking. In early phases of development and conformity assessment, fewer than 10% of MDR respondents considered regulatory or administrative costs acceptable. For the IVDR, the relevant agreement rates across the phases considered were likewise no higher than 10%. Those figures do not show that every regulatory obligation lacks value. They do show how far perceptions of burden and regulatory benefit had diverged. SWD(2025) 1051 final formulates the diagnosis more carefully. The Regulations have strengthened the infrastructure for safe and performant devices. Requirements for notified bodies, evidence, post-market surveillance, vigilance, transparency and traceability have made the protective framework more robust. At the same time, implementation delays, high and often disproportionate costs, uneven application, complex governance, slow development of guidance and constrained capacity are identified as structural drivers of unpredictability. The Commission is particularly critical of the limited progress toward smooth market functioning, competitiveness, innovation and a level playing field, especially for SMEs. The policy question therefore shifts. It is no longer whether safety or simplification matters more. The real issue is which obligations produce meaningful safety information, where assessment and documentation are duplicated, and how oversight can be aligned more closely with actual risk, product maturity and compliance history. That reading forms the bridge to the later legislative proposal. ## The additional Call for Evidence: from problem diagnosis to regulatory solutions After the evaluation phase, the Commission opened a second, differently focused consultation in autumn 2025. From 8 September to 6 October, initiative 14808 sought input not primarily on whether the MDR and IVDR were working, but on measures for the targeted revision and on their expected savings or additional costs. The public portal contained 441 contributions. For the official analysis in SWD(2025) 1050 final, the Commission worked with 427 contributions and 165 attachments after cleaning. The distinction matters: 441 describes the published raw corpus, while 427 is the population used in the Commission’s analysis. The corpus was economically weighted. Companies accounted for 46.6% of contributions and business associations for a further 14.3%. Among participating companies, SMEs represented 64.8%. That helps explain why costs, notified-body performance, time, availability and predictability were prominent. Substantively, the official Commission synopsis aligns closely with an independent qualitative review of the published raw corpus. Recurring demands included more predictable conformity assessment, earlier structured interaction with notified bodies, transparent fees, risk-based rather than schematic surveillance, more proportionate evidence requirements, workable routes for established and supply-critical devices, more practical rules for in-house IVDs, greater digitalization and stronger EU-wide harmonization. The notable point is therefore not one isolated request but the convergence between market feedback and the official problem definition. The Commission did not simply count and reproduce stakeholder demands. It filtered them through administrative evidence, studies, authority and notified-body input, and the wider competitiveness and simplification agenda. COM(2025) 1023 final is the legislative selection that emerged from that process. ## COM(2025) 1023: not a dismantling of the system, but a shift in how it works The Commission proposal published on 16 December 2025 retains the fundamental architecture of EU medical device regulation. Manufacturers remain responsible for conformity, notified bodies remain central third-party assessors, national authorities retain surveillance and enforcement functions, and CE marking remains the gateway to the internal market. The proposal is not a move away from the New Legislative Framework. It is nonetheless substantial. The text changes not merely forms or deadlines, but the logic of several lifecycle processes. Time-based repetition is replaced in a number of places by risk-based or trigger-based review. Evidence pathways are intended to become more flexible. Certain device groups receive dedicated regulatory routes. Digital and international work products should be used more effectively. EU-level coordination is strengthened. The clearest break with the current regime concerns certificates and surveillance. General time limits on certificates would disappear and periodic risk-based review would replace routine recertification. Technical-documentation sampling would become less schematic, audit frequency more differentiated, remote assessment more prominent and unannounced audits more closely linked to triggers. The potential operational relief is significant. The safety question is equally significant: what information will the system continue to generate independently so that increased scrutiny is triggered early enough? A second block concerns evidence and change. The Commission proposes wider use of non-clinical evidence, in-silico approaches and other modern data sources. Equivalence should become more workable. Predetermined change-control concepts should prevent every foreseeable product change from reopening a full assessment cycle. For software and technology-intensive products with short development cycles, this is one of the most consequential parts of the proposal. A third focus is availability. Orphan and breakthrough devices would receive prioritized and, in some cases, rolling pathways. The proposed concept of well-established technology devices is intended to make requirements more proportionate for mature technologies. In-house devices, particularly under IVDR Article 5(5), would benefit from material relief. The Commission is clearly responding to the finding that formally identical requirements can have very different consequences in low-volume and supply-critical markets. The package also covers software classification, clinical investigations and performance studies, digitalization, eIFU, EUDAMED, international cooperation, fees, structured dialogue and Articles 16 and 17 MDR. Those last areas make an important point: simplification does not automatically create consensus. Some proposed solutions redistribute responsibility, liability, access to data and control. That is where the next phase of the story begins. | Actor | Role | |---|---| | Parliament | SANT leads; IMCO and BUDG contribute. Committee and plenary form Parliament’s position. | | Council | Member states governments; working party, Presidency, COREPER and Council form the Council position. | | Common Text | Parliament and Council must ultimately adopt the same text. Divergent positions are usually negotiated in trilogue. | *Figure 2. Roles and influence channels in the ordinary legislative procedure.* ## Why the Commission proposal is not “the new MDR” Publication of COM(2025) 1023 opened ordinary legislative procedure 2025/0404(COD). For regulatory strategy, the institutional roles need to be kept distinct. A Commission proposal is the starting text, not the outcome. It becomes law only when the European Parliament and the Council adopt the same text. The European Commission, with DG SANTE in the lead, prepared the initiative, coordinated the evaluation and tabled the proposal. During the legislative process it explains the text, provides technical input and participates in negotiations. It does not replace the two co-legislators in the final decision. In Parliament, the Committee on Public Health (SANT) is responsible. A rapporteur coordinates the dossier on behalf of the committee and the other political groups appoint shadow rapporteurs. The draft report PE787.987v01-00, published on 30 June 2026, is a SANT committee draft in the parliamentary process. IMCO provides an opinion on internal-market and consumer aspects, while BUDG considers budgetary implications. The Council works in parallel. It is the governments of the Member States, not the national parliaments, that negotiate the Council position. Technical examination takes place in the Working Party on Pharmaceuticals and Medical Devices. The Presidency seeks compromise language among delegations; unresolved issues can move through COREPER to the Council. Only a Council position or negotiating mandate reveals the text Member States can defend in negotiations with Parliament. Other institutions participate with different legal weight. The European Economic and Social Committee issues an advisory opinion. National parliaments scrutinize subsidiarity and proportionality. Their opinions can matter politically, but they are not the Council position. Associations, manufacturers, notified bodies, hospitals, laboratories, professional societies and patient organizations influence the process through consultations, hearings and transparent contacts. A trilogue can seek a common text only once Parliament and Council have workable negotiating positions. ## Feedback on the proposal: the market is not rejecting reform, it is disputing its execution Following publication of the Commission proposal, another public feedback phase generated detailed reactions to the actual legal text. For this article, 248 contributions published through 2 August 2026, including the available attachments, were qualitatively reviewed. As with the earlier consultations, the corpus is not representative. It shows who chose to engage and which conflicts a concrete draft produces. The overall pattern is striking. In the qualitative coding, 66.9% of contributions support the direction of reform but call for amendments. A further 19.4% make additional requests without rejecting the reform as a whole. Only a very small share is broadly opposed. The dominant message is therefore not “return to the existing MDR”, but “keep the direction and correct the sharp edges”. This also changes the nature of the debate. Before the proposal, problems such as costs, time, capacity and administrative duplication dominated. After publication of the legal text, additional questions of legal responsibility, burden of proof, liability, institutional competence and the cumulative effect of multiple simplification measures become visible. A general call for proportionality turns into a debate about how proportionality can be constructed reliably in law. *Figure 3. Qualitative overall stance in feedback on the Commission proposal.* ## The central system question: how much preventive oversight can be removed? Each simplification measure can be defended on its own. Open-ended certificates avoid repetitive work. Less schematic technical-documentation sampling can concentrate resources on relevant risks. Longer audit intervals can reward demonstrably stable manufacturers. Remote assessments can improve efficiency. Reduced reporting can remove documentation that does not always create additional information value. However, the feedback rightly looks at the cumulative effect. Notified bodies, consumer interests and safety-oriented contributors ask what happens if fixed certificate cycles, routine technical-documentation sampling, frequent on-site audits, unannounced audits and selected reporting duties are reduced at the same time. Two different understandings of a risk-based framework collide. One view is that repeated routine assessment is a poor use of scarce resources when the product, manufacturer and post-market data are stable. The other is that signals only exist if the system continues to generate independent information. A framework that escalates scrutiny only after an incident must not remove the mechanisms that would have detected an early deviation. The sustainable answer is therefore not simply to preserve legacy frequencies or to move to purely trigger-based oversight. It requires harmonized triggers, a meaningful compliance history, clear minimum information and defined escalation authority. Without that, the same flexibility can produce genuine relief at one notified body and de-facto recertification under another name at a different one. ## MDR Article 17: reprocessing is no longer a peripheral issue Article 17 is arguably the sharpest single controversy in the feedback. The Commission wants to facilitate reprocessing and make single-use designation more explicitly justified. Healthcare institutions, reprocessors and sustainability actors see a route to a more coherent European market, lower resource use and additional supply resilience. Original manufacturers are much more cautious. Their objections are not simply objections to reprocessing itself. They concern the allocation of knowledge and responsibility. The manufacturer knows the material properties, design limits, aging behavior, intended use and original risk assessment. A legal structure that makes reprocessability the starting assumption can, in their view, shift the burden of proof and blur responsibility among the original manufacturer, reprocessor and healthcare institution. Several regulatory layers therefore intersect: who assumes manufacturer obligations after reprocessing; what information must the original manufacturer provide; how product changes and post-market signals are exchanged; how the reprocessed product is identified; and what validation, sterility, material-integrity and traceability requirements apply. The debate is a good illustration of how an apparently simple simplification can create new interfaces in a lifecycle regime. ## MDR Article 61(5): equivalence between proportionality and data rights The debate on clinical equivalence is similarly fundamental. The Commission is responding to a real practical problem. For certain high-risk devices, equivalence currently depends on contractual access to the technical documentation of the comparator. With a competitor, such access is often unavailable, leaving a formally recognized route effectively closed. Many contributors therefore support greater flexibility. It may prevent unnecessary duplicate studies and make better use of scientific and regulatory data. Data-intensive manufacturers raise equally material concerns: clinical development programs are investments; public information does not always reveal technical differences and later design changes; post-market information on the comparator may be incomplete; and the continuing validity of the equivalence claim may become harder to assess. The conflict is not well described as “innovation versus patient safety”. It concerns the quality and currency of the evidence base, the depth of the equivalence claim and the product-specific information needed to support it. A graduated approach reflecting device risk and the importance of the equivalence claim may be more defensible than a binary choice between mandatory contractual access and unrestricted use of third-party evidence. ## Legal certainty of CE marking and the role of EU coordination Another conflict concerns regulatory status and classification procedures. The Commission seeks stronger coordination of divergent national decisions and greater involvement of expert panels supported by the EMA. The objective is understandable: the same product should not remain classified or qualified differently across Member States. A problem arises if a CE-marked device can be reopened after completed conformity assessment without a clear threshold. Companies, the EESC and national parliaments argue that this weakens the legal-certainty function of CE marking. Investment and portfolio decisions depend on whether a completed third-party assessment has presumptive stability or can routinely be reopened by a second regulatory layer. The EMA role is also treated in a differentiated way. Administrative support, coordination and infrastructure are less controversial than an autonomous scientific or technical role in device qualification and classification. The underlying issue is architectural: should a decentralized medical-device framework be substantively steered by an agency whose core mandate is medicinal products, and if so under what competences and procedural safeguards? ## Other fault lines that matter For software, the objective of a more risk-sensitive Rule 11 is widely supported, but the proposed wording is criticized as unclear and in places internally inconsistent. Stakeholders see risks of both continuing over-classification and inappropriate down-classification of clinically relevant software, with the AI Act adding another layer of interaction. Deleting MDR Article 82 may reduce national divergence in “other” clinical investigations, but academic and clinical stakeholders warn of a regulatory gap for investigator-initiated or non-CE-oriented research. Replacing fragmentation with an unnecessarily heavy or legally uncertain research pathway would not be simplification. Under Article 16, relief for relabelling and repackaging is partly welcomed, while complete removal of advance manufacturer information is criticized on traceability, vigilance and packaging-integrity grounds. Proposed deletions around liability and financial coverage raise a separate question: why should patient-facing protection mechanisms disappear under an administrative-simplification rationale? Article 10a remains controversial because of definitions, timelines, confidential supply-chain data and parallel IT processes. By contrast, the direction of travel is much less disputed for in-house IVDs and orphan/breakthrough pathways. Laboratories and healthcare institutions broadly support relief under IVDR Article 5(5), often seeking further flexibility. Dedicated innovation and availability pathways also attract broad support. The debate is more about criteria, thresholds, capacity and consistent implementation than about whether reform is needed. ## The political system is already reacting to the same sharp edges The institutional opinions show that feedback on the Commission proposal is not remaining in a separate consultation silo. Several conflicts identified by market actors reappear almost immediately in political documents. The European Economic and Social Committee adopted its opinion on 29 April 2026 with 97.9% support and no votes against. It supports the simplification agenda but attaches clear conditions: harmonized criteria for periodic reviews, predictable notified-body practice, effective PMS, vigilance and market surveillance, cost relief that is not offset by higher fees, and caution on reprocessing and in-house devices. Its concrete amendments would limit reopening of the regulatory status of CE-marked notified-body-certified devices to substantiated safety concerns, keep the single-use/reusable decision fundamentally with the manufacturer, and narrow the EMA role in qualification and classification. National parliaments add different concerns. The Italian Chamber of Deputies accepts the need for reform but questions the breadth of delegated and implementing powers, possible oversight gaps, Article 17 and an expansive EMA role. The French Senate issued a reasoned opinion on subsidiarity and proportionality, focusing on national distributor databases/EUDAMED and on whether essential annexes could be altered too extensively by delegated acts. Two Italian Senate committees also address surveillance, open-ended certificates, reprocessing, CE legal certainty, the orphan threshold and Article 61(5). The distinction matters: these documents are not “the Council position”. They are circulated through the Council because national parliaments are part of the EU subsidiarity-control framework. The Council position is developed separately by Member State governments. That difference is often lost in public reporting. ## The SANT draft: an early attempt at political calibration, not a counter-proposal to reform The SANT committee draft report PE787.987v01-00, published on 30 June 2026, is particularly informative. Its 131 amendments provide the first broad view of how key conflicts in the Commission proposal might be translated into parliamentary text. Its procedural status must not be overstated: SANT has not adopted the draft and Parliament has not yet adopted a first-reading position. It is nevertheless an important early indicator. Substantively, the draft does not follow a simple political camp. It maintains important simplification and innovation objectives, expands some of them, and restores safeguards elsewhere. Reopening the status of CE-marked devices would require stronger substantiation. Under Article 17, the decision on single use or reprocessability would be returned more clearly to the manufacturer. Advance manufacturer information under Article 16 would be retained. Liability and financial-coverage mechanisms would be preserved. At the same time, the draft moves beyond the Commission in selected areas of relief. It proposes a distinct niche-device category for supply-relevant low-volume products, broader use of ISO 13485 and MDSAP audit results, English as a possible common language for information intended exclusively for professional users, and additional relief for in-house devices. Surveillance illustrates the search for a middle course. A 24-month audit interval would not become an automatic norm, but would depend more strongly on compliance history. Unannounced audits would not be limited to cases where PMS or vigilance has already generated a signal, but would sit within a risk-based audit plan. This is not a return to fixed frequencies. It is an attempt to preserve relief while linking it to proven performance and independent risk information. Article 61(5) shows a clearer counter-movement. The draft deletes the Commission recital that justified removing contractual access for equivalence and places more emphasis on robust, product-specific clinical evidence. Whether that approach survives committee compromise is open. Politically, however, one point is already clear: one of the proposal’s most contentious changes is not simply being waved through. > **Why this matters politically.** The draft follows neither a pure deregulation agenda nor a pure control agenda. It preserves simplification as an objective while trying to address several risks identified in market feedback through clearer responsibility and trigger criteria. That combination is what makes it a useful early indicator. ## What is happening in the Council in parallel The Council side is less transparent but no less important. Public meeting and register data show that the Working Party on Pharmaceuticals and Medical Devices examined the proposal by articles and thematic clusters in spring 2026 and continued intensive exchanges throughout July. The file was again on the agenda on 27 and 28 July, with further working-party meetings announced for early September. The density of meetings does not reveal a substantive Council position because many working documents are not public. It does show intensive technical drafting. No publicly documented general approach exists as of 11 August 2026. The second major reference point for a future trilogue therefore remains missing. This uncertainty matters for regulatory strategy. The SANT draft indicates what may become politically acceptable in Parliament. It does not tell us what the Council will accept. On competence, market access, language rules, national data obligations and the degree of EU harmonization, Member State interests can differ materially from those of a parliamentary committee. ## Is Europe at risk of “simplifying the system into something worse”? The concern that political negotiations could load the Commission proposal with so many safeguards, exceptions and new responsibilities that simplification disappears is understandable. But it would be a mistake to treat every amendment to the Commission text as a step backwards. Scrutiny and amendment are precisely what the ordinary legislative procedure is designed to do. The real risk is additive reform. If existing duties remain while new categories, panels, exemptions and evidence requirements are layered on top, the number of interfaces increases. A new niche-device category can protect supply, but it adds another boundary alongside WET, orphan and breakthrough devices. Structured dialogue can accelerate assessment if its outcome is meaningful; it becomes another loop if the same issues are reopened in full later. A second risk is relocated uncertainty. Open legal wording can look flexible, but if its application is left to divergent notified-body practice, national authorities, future MDCG guidance and later implementing acts, burden has not disappeared. It has moved from the legal text into interpretation. The experience of the last years shows that interpretive divergence is itself a major cost and time driver. The third risk sits at the opposite end: removing too much control at once. If preventive mechanisms are reduced simultaneously, the system needs reliable post-market data and escalation mechanisms. Risk-based regulation is a safety model only if data quality, signal detection, responsibilities and escalation thresholds work. Otherwise, “risk-based” becomes shorthand for reacting after something has already gone wrong. A sound final architecture can therefore be tested against a small number of questions. Which existing process actually disappears? What EU-wide criteria trigger relief? Who decides? What information keeps the system informed despite less routine review? Does digitalization replace old processes rather than sit beside them? And will guidance, expert panels, EUDAMED functions and notified-body capacity exist before new deadlines begin to run? Against that test, the political corrections visible so far are not inherently a deterioration. Several address genuine design risks in the Commission proposal. The danger arises where every individual concern is answered with an additional special rule without simplifying the architecture as a whole. ## What happens next As of 11 August 2026, the European Parliament’s Legislative Observatory still lists the file as “awaiting committee decision”. The SANT draft report has been published and the amendment deadline has passed. The next material parliamentary step is compromise-building among the rapporteur and shadow rapporteurs, followed by the committee vote and then Parliament’s first-reading position. No binding timetable for those steps has been published. The Council resumes technical work after the summer break. Public Consilium data show further meetings of the Working Party on Pharmaceuticals and Medical Devices scheduled for early September. That work may lead to Presidency compromise texts and, eventually, a Council position. Only when both co-legislators have stable mandates can the likely trilogue corridor be assessed with confidence. Adoption in 2026 is procedurally possible, but it is not a reliable forecast. It is equally plausible that political agreement and formal adoption extend into 2027. Planning should therefore be scenario-based rather than anchored to a presumed date. The more useful milestone is the point at which Parliament and Council begin to converge on a stable text corridor. ## What RA, strategy and management should take from this now The current stage justifies neither inaction nor premature implementation of draft law. The most useful preparation is structured scenario analysis. Organizations should be able to see which parts of their portfolios would be affected by which potential changes and which decisions remain reversible. For certificates and notified bodies, current audit and assessment cycles, contractual clauses, fee models and escalation mechanisms should be mapped transparently. Potential savings from longer future intervals should not yet be built into budgets. At the same time, organizations can identify products and manufacturers whose strong compliance history would make them natural candidates for risk-based relief. For clinical strategy, Article 61(5) is an area in which robust alternatives should remain available. Where equivalence is part of the strategy, access to data, technical comparability, currency of information and own-data generation should be assessed separately. The political process already shows that maximum relaxation of contractual access is far from certain. At portfolio level, potential WET, orphan, breakthrough and niche scenarios should be mapped. The point is not simply formal classification, but economic and supply relevance: which products are disproportionately burdened because of low volumes; where would prioritized assessment be strategically material; and where might a product sit between emerging definitions? For software and AI, Rule 11 scenarios, change logic and predetermined change-control concepts should be modeled separately. For in-house IVDs, transfer models, ISO 15189 coverage, responsibility boundaries and central laboratory structures deserve attention. For Articles 16 and 17, supply-chain, labeling, information and liability flows should be reviewed because the final text is particularly likely to diverge from the Commission version. One topic is stable regardless of the final wording: data architecture. EUDAMED, electronic submissions and digital documentation will become more important. Organizations that clarify master-data ownership, interfaces and document structures now are not merely preparing for the revision. They are addressing one of the main causes of regulatory duplication. ## The real question is no longer whether simplification will happen The political direction is now remarkably stable. The Commission, large parts of the market, the EESC, Parliament and many Member States recognize that the MDR and IVDR require structural recalibration. A second line is equally stable: the high level of protection, the CE framework and the European regulatory architecture are not intended to disappear. The dispute therefore takes place one level deeper. How much assessment is necessary for which risk? Which evidence is sufficiently robust? Which decisions belong with manufacturers, notified bodies, national authorities, expert panels or the Commission? Which obligations genuinely produce safety information and which mainly create repetition? How can Europe harmonize implementation without building another administrative layer? That is what makes the present phase unusually revealing. The full chain is visible: implementation experience becomes evaluation; evaluation becomes policy conclusions; policy conclusions become a Commission proposal; the proposal creates new concrete conflicts; and those conflicts are already reappearing in institutional opinions and parliamentary amendment directions. Whether the revision ultimately produces a better system cannot be measured by the number of deleted paragraphs. A proportionate regulatory framework exists when risk, evidence, oversight, responsibility and data flows fit together coherently. That is the standard against which the final text will have to be judged. ## Methodological note The numbers from the different consultation stages refer to different instruments and must not be added together or treated as one sample. The structured public consultation, the Call for Evidence for the evaluation, the additional Call for Evidence for the revision and the later feedback on the concrete Commission proposal serve different functions. The evaluation phase is described on the basis of the Commission’s official documents SWD(2025) 1050 final, SWD(2025) 1051 final, SWD(2025) 1052 final and Ares(2025)4926888. The 441 published contributions to the additional Call for Evidence were compared substantively with the Commission’s official synopsis. For feedback on the Commission proposal, 248 published contributions and available attachments through 2 August 2026 were qualitatively coded by overall stance and regulatory topic. The percentages describe that published corpus, not the EU population or the market as a whole. Future procedural dates are scenarios based on the publicly documented status as of 11 August 2026. No binding timetable has been published for the SANT vote, plenary position, Council position, trilogue or formal adoption. ## Sources and key procedural documents *Commission documents are identified by exact document reference. Public links are provided to make the procedural status traceable.* ### Standards and regulations - Regulation (EU) 2017/745 (MDR) - Regulation (EU) 2017/746 (IVDR) - COM(2025) 1023 final, procedure 2025/0404(COD) - SWD(2025) 1050, 1051 and 1052 final - European Parliament resolution P10_TA(2024)0028 - SANT draft report PE787.987v01-00 - EESC Opinion C/2026/3552 ## From Digital Measurement to Regulatory Evidence https://theentourage.de/en/insights/fda-digitale-messgroessen-klinische-evidenz Last updated: 2026-08-25 Author: Diana Hohage, Principal Consultant FDA's paper on digitally derived measures separates verification, analytical validation and clinical validation, places the clinical question ahead of technology selection, and scales the required evidence to the regulatory role of the endpoint. With the 27 August 2026 workshop on the statistical questions. Digital health technologies (DHTs) are increasingly embedded in clinical development. Wearables, smartphone-based applications, contactless sensors and algorithmic software can collect health-related data continuously, remotely and at a level of granularity that conventional site visits may not provide. Used appropriately, these technologies can reduce participant burden, support decentralized data collection and reveal patterns that may otherwise remain unobserved. Their use does not, however, reduce the evidentiary burden. On the contrary, it requires a disciplined account of how a raw signal becomes a clinical measure and how that measure supports the conclusion drawn from a clinical investigation. FDA's **Key Considerations for the Development and Use of Digitally Derived Measures for Clinical Investigations** addresses this issue directly. The paper was jointly published by CBER, CDER, CDRH and the Oncology Center of Excellence (OCE). The document does not establish a new regulation or stand-alone FDA guidance. Instead, it consolidates considerations from existing FDA guidances for the development and use of digitally derived measures (DDMs) as outcomes in clinical investigations. Its practical contribution is to set out an end-to-end evidentiary pathway: from a patient-relevant health concept, through the technology and processing methods used to generate data, to the DDM and the specific regulatory role it is intended to serve. ## DHT and DDM: related, but not interchangeable FDA defines a digitally derived measure as a measure derived from data collected using a DHT. A DDM may function as a clinical outcome assessment (COA), a biomarker or a component of a multimodal endpoint. The DHT is the underlying system of computing platform, connectivity, software and/or sensors used for health-care or related purposes. This distinction is central. Evidence that a sensor performs reliably, that software meets technical specifications or that a product is already available on the market does not, by itself, establish that a particular DDM is appropriate for a particular clinical investigation. A sensor may accurately record acceleration, for example, while a downstream algorithm performs differently in people with altered gait, tremor, arrhythmia or other disease-specific characteristics. Equally, a technically accurate output may still lack a sufficiently supported relationship to the clinical concept or meaningful aspect of health that the study seeks to assess. Fit for purpose applies to the complete DHT, algorithm, DDM and study-use combination, rather than to the device or software product in isolation. ## FDA's evidence architecture FDA separates the evidence case into verification, analytical validation and clinical validation. These concepts answer different questions and should not be compressed into the undifferentiated assertion that a wearable, digital biomarker or algorithm has been "validated." | Evidence element | Core question | FDA's evidentiary focus | Illustration using walking data | |---|---|---|---| | Verification | Does the DHT measure the relevant physical or chemical parameter accurately and precisely? | Objective evidence that the parameter defining the DDM, such as acceleration, temperature or pressure, is measured accurately and precisely. | The accelerometer captures acceleration values reliably. | | Analytical validation | Does the selected DHT appropriately assess the relevant clinical event or characteristic in the intended population? | Objective evidence that the DHT appropriately assesses the event or characteristic; suitable reference measures may be used where available. | Step count or stride parameters derived from the signal correspond acceptably to a reference measure in patients with cardiovascular disease. | | Clinical validation | Does the DDM measure the intended concept at a clinically meaningful level? | Evidence that the DDM measures what it purports to measure conceptually, reflects a meaningful aspect of health and tracks changes in disease or clinical status. | Walking-bout length distinguishes relevant disease-status groups or reflects changes in ambulatory function. | _Table 1. Summary of the verification and validation concepts presented in FDA's August 2026 paper._ FDA's walking-bout example is instructive. The DHT first captures acceleration, which is converted into step count. FDA describes verification of the acceleration measurement and any associated AI algorithm, analytical validation of the resulting step count against a reference measure in the target population, and clinical validation of the derived walking-bout length in its intended context of use. The example demonstrates that reliable acquisition of a signal does not automatically establish the validity or clinical significance of a higher-order outcome measure. The evidence base may also be distributed across organizations. FDA notes that, where appropriate, sponsors may rely on verification data made publicly available by a DHT manufacturer or other third party, or made available through a right of reference. This makes access to technical documentation, software-version records and supplier change notifications an integral part of the broader evidence strategy. ## Define the clinical question before selecting the technology FDA places clinical rationale ahead of technology selection. Development should begin by defining the meaningful aspect of health, the concept of interest, the target population and the context of use. A meaningful aspect of health is a specific aspect of feeling or functioning in daily life that matters to patients. A concept of interest is the clinical, biological, physical or functional state, or experience, that an assessment is intended to capture or reflect. The two may overlap, but they are not necessarily identical. This sequence is more than a matter of terminology. It obliges developers to articulate why a particular DDM is relevant in the disease context, what incremental value it offers, how and when data will be collected, which clinical event or characteristic it is intended to represent, and how changes in the measure will be interpreted. FDA recommends developing a justification for the relationship between the proposed DDM and meaningful aspects of health, and refining that justification as the evidence base matures. A conceptual model can be particularly helpful when several features of the same behavior, for example walking frequency, bout definition, bout length or gait speed, might plausibly be measured. Where a direct reference measure is available and captures the same construct, the paper points to correspondence analyses appropriate to the scale of measurement. For novel concepts, an adequate direct reference measure may not exist. In those circumstances, FDA encourages early discussion with the relevant review division on how to support the DDM's rationale and validity. The absence of a conventional comparator should not be treated as either automatic validation or automatic disqualification. ## The strength of evidence should reflect the endpoint's regulatory role The FDA paper adopts a risk-based approach. The required scope and depth of validation depend on the existing evidence base and the DDM's intended use, including its context of use and role in the clinical investigation. FDA provides a clear illustration: a DDM intended to serve as a primary endpoint in a pivotal study is expected to have prospective validation with pre-specified performance thresholds in the intended target population. By contrast, a DDM used as an exploratory endpoint may be supported by retrospective or bridging evidence. This example should be read as an application of proportionality, not as a uniform validation formula. The same DDM may require materially different evidence depending on the patient population, the study design, the data-collection schedule and the consequence of an erroneous measurement for the regulatory decision. The same principle is relevant to AI-enabled DDMs. FDA states that developers might consider a credibility assessment that is proportionate to model risk in the proposed context of use. The associated FDA document on AI is a January 2025 draft guidance for drug and biological products. It is explicitly not for implementation and presents non-binding recommendations for a risk-based credibility assessment framework. It should therefore be cited as a relevant proposed approach, not as a settled universal requirement for every AI-enabled DDM or medical device. ## Usability, data completeness and measurement conditions are part of the evidence case Once a DHT generates clinical-study data, usability becomes an evidentiary consideration rather than a purely design-related matter. FDA states that validation evidence should demonstrate that users understand and can follow instructions for use, typically through human-factors or usability studies. The scope and rigor of this work should be proportionate to the DDM's regulatory role and to the characteristics of the intended population. Sensory, cognitive, language and motor capabilities, as well as user burden, adherence, sustained usability and fatigue, can all affect whether the resulting data faithfully represent the intended measurement. FDA also states that, when a DHT may be used remotely, measurements obtained remotely should be compared with measurements obtained using the same DHT in a clinical setting, with any differences appropriately justified. Calibration processes, where relevant, require their own evaluation. The operational conditions of data collection therefore form part of the credibility of the clinical evidence; they are not merely an implementation detail to be addressed after endpoint selection. Data completeness and data quality require equal attention. FDA identifies missing and variable-quality data as analytical-validation considerations. Sponsors should assess how much data are needed to generate a reliable DDM estimate, including the implications of recording duration, unobserved time periods and study dropout. The paper also highlights sensor noise, use error, interactions between the user and the technology, environmental conditions, incorrect wearable placement, event misclassification and version changes as potential sources of error. | Evidence risk | Potential implication | Illustrative control or evidence activity | |---|---|---| | Incorrect placement, calibration or use | Biased or imprecise DDM values | Human-factors testing, training, a validated calibration process and protocol-defined use checks. | | Remote versus clinical setting | Limited comparability across settings | Comparative evaluation with the same DHT and a reasoned explanation of observed differences. | | Insufficient wear time, data gaps or dropout | Unreliable DDM estimation and uncertainty around the endpoint | Pre-specified data-quality thresholds, justified aggregation rules and analysis plans that address missing data. | | Algorithm, operating-system or platform update | Loss of comparability between data collected before and after the change | Version traceability, impact assessment and, where the measurement may be affected, validation using existing data or a new prospective study. | | Target-population differences | Performance evidence may not transfer from healthy users or another disease population | Analytical-validation evidence in the specified target population, commensurate with the intended use. | _Table 2. Practical synthesis of FDA's discussion of usability, potential error sources and technology updates; it is not an independent FDA checklist._ ## Change control must be managed as an evidence issue Digital measurement systems can evolve during a clinical investigation. FDA identifies changes to DHTs, associated technologies, general computing platforms and AI algorithms, including operating-system updates, as potential sources of measurement error. Sponsors and other relevant parties should ensure that the DHT remains fit for purpose and that updates do not affect the DDM. Where an update may affect the measurement, FDA indicates that post-update validation may be helpful, for example using previously collected data or a new prospective study. The paper does not prescribe a bridging study for every software change. It calls instead for a defensible assessment of whether the change could alter the measurement, followed by an evidence response proportionate to that risk. Maintaining a traceable configuration baseline for the device, firmware, application, operating system, algorithm and analytical pipeline is therefore essential to preserving the interpretability of longitudinal data. ## The next discussion: statistical considerations for digitally derived endpoints On 27 August 2026, FDA will host a free virtual public workshop, convened by the Duke-Margolis Institute for Health Policy under a cooperative agreement with FDA, entitled **Statistical Considerations for Digitally-Derived Endpoints in Clinical Trials**. The workshop is specifically focused on clinical trials of drug and biological products, rather than FDA-regulated investigations in general, and is scheduled from 9:30 a.m. to 3:45 p.m. Eastern Time. The published agenda makes the practical connection to the cross-center DDM paper explicit. Sessions will consider data provenance, approaches to gaps in remote-monitoring data, analytical and clinical validation, data standardization, novel analytical methods, and statistical challenges in analysis and regulatory review, including missing data. A separate session addresses continuous-glucose-monitoring (CGM) technical specifications as a model for regulatory submissions, device-performance assessment and analytical best practice. The workshop should not be portrayed as establishing new requirements before it has taken place. Its stated purpose is to discuss methodological and statistical considerations, review experience and best practices. Nevertheless, the agenda reinforces an important point: demonstrating that a DDM is valid is only one aspect of endpoint readiness. Estimands, data provenance, completeness, aggregation, within-patient evidence, assumptions regarding missing data and interpretability must also be addressed where the DDM is intended to support a treatment-effect conclusion. ## Relevance for global development programs The FDA paper does not amend European legal requirements. The [Medical Device Regulation (MDR)](/expertise/mdr-konformitaet) and In Vitro Diagnostic Medical Device Regulation (IVDR) are EU regulations. ISO 14155:2026, by contrast, is an international standard for good clinical practice in clinical investigations of medical devices involving human subjects. It covers the design, conduct, recording and reporting of such investigations and is not directly applicable to IVDs, although relevant elements may be considered where national or regional rules permit. For programs conducted under European requirements, the FDA paper should therefore not be presented as creating an additional EU obligation. Its value is as a non-binding evidentiary framework for evaluating the measurement chain where a DHT-derived output supports a claim concerning safety, performance, clinical benefit or treatment effect. The applicable European and national requirements remain dependent on the product's regulatory status, intended purpose, claims and study design. ## Conclusion FDA's August 2026 paper does not add a new regulatory layer for wearables, sensors or artificial intelligence. It clarifies the evidence expected to connect the patient-relevant health question, the context of use, the DHT, the algorithmic processing, the DDM and the role of that DDM in a clinical investigation. A technically reliable sensor does not automatically yield an analytically valid measure. An analytically valid measure does not, in turn, establish clinical meaning. Even a clinically validated DDM requires evidence proportionate to the regulatory decision it is intended to inform. As digital technologies increasingly mediate the relationship between patients and clinical evidence, the measurement system itself becomes part of the regulatory evidence system. ### Standards and regulations - FDA, Key Considerations for the Development and Use of Digitally Derived Measures for Clinical Investigations (August 2026) - FDA, Digital Health Technologies for Remote Data Acquisition in Clinical Investigations (Final Guidance, December 2023) - FDA, Considerations for the Use of Artificial Intelligence To Support Regulatory Decision-Making for Drug and Biological Products (Draft Guidance, January 2025) - Regulation (EU) 2017/745 (MDR) - Regulation (EU) 2017/746 (IVDR) - ISO 14155:2026 (Clinical investigation of medical devices for human subjects, good clinical practice) ## FDA and generative AI: no new policy, but a regulatory framework is taking shape https://theentourage.de/en/insights/fda-generative-ki-medizinprodukte Last updated: 2026-08-25 Author: Diana Hohage, Principal Consultant FDA's discussion paper sets out a two-axis risk framework, a competency-based approach to premarket evidence and risk-proportionate postmarket monitoring for generative AI-enabled devices. Public comments are open under Docket FDA-2026-N-7874 until 19 October 2026. On 18 August 2026, the U.S. Food and Drug Administration published its discussion paper, **Considerations for the Regulation of Generative AI-Enabled Medical Devices**. The legal status of the document is important. It is not draft guidance, not final guidance, and not a new FDA policy statement. The Agency expressly states that the paper does not establish new regulatory expectations or evidentiary requirements for future marketing submissions. Nor does it resolve whether the approaches under discussion could be implemented under FDA's existing authorities or would require new ones. That said, the paper should not be dismissed as merely exploratory. It sets out a notably more structured consultation on how FDA may approach GenAI-enabled medical devices across the total product lifecycle: from risk characterization and premarket evidence to postmarket performance and change control. This is not the first time FDA has addressed lifecycle issues for GenAI, but it is a more specific articulation of the questions now being put to stakeholders. A preliminary point on scope is essential. FDA does not regulate GenAI as a technology category. It regulates products that meet the legal definition of a medical device. The regulatory analysis will therefore remain anchored in the product's intended use, its functionality, and the risks associated with relying on its outputs. Three elements are particularly noteworthy. ## 1. A more nuanced framework for risk FDA is considering a two-axis framework. The first axis concerns device activity: the extent to which a function provides information, directs a user toward an action, or takes action itself, including the degree and independence of that activity. The second axis concerns the consequences of relying on an incorrect output, including the potential severity of harm. This is more nuanced than treating autonomy as the sole risk driver. An ostensibly informational function may become action-directing because of its wording, specificity, personalization, or clinical context. The paper also asks how risk should be assessed in multi-turn interactions, in patient-facing use cases, and where care-escalation errors can cause harm through either under-escalation or over-escalation. The practical implication is clear: a future evidence strategy may need to address not only a device's intended medical purpose, but also what the device does in practice, how independently it acts, who relies on its output, and the consequences of error. ## 2. A competency-based approach to premarket evidence FDA discusses a potential premarket approach combining non-clinical device benchmarking with clinical confirmation. The critical unit of assessment would be the final, user-facing device in its intended deployment configuration, not the foundation model in isolation. The depth and breadth of the assessment would be calibrated to the device's intended use and risk profile. For relevant devices, FDA discusses benchmarking that extends beyond conventional test-set performance. Potential dimensions include safety-critical recognition and escalation, adherence to intended scope, calibrated communication of uncertainty, clinical reasoning, quantitative analysis, communication quality, robustness, reproducibility, and performance across clinically meaningful subgroups. For agentic systems, the paper additionally raises multi-step planning, reliable tool use, human-oversight checkpoints before high-consequence actions, and resilience to prompt injection. The broader point is that even extensive non-clinical benchmarking may not fully establish how a GenAI-enabled device will perform in clinical practice. FDA therefore considers whether clinical confirmation under real-world or clinically representative conditions may be necessary. This would not necessarily require a prospective clinical study in every case; the required evidence would remain risk-proportionate. Put differently, the emerging question is not simply whether a model can generate an acceptable response under predefined conditions. It is whether the deployed device can operate safely within its intended clinical role, recognize when it should defer or escalate, communicate uncertainty appropriately, and perform reliably across relevant users, settings, patient populations, and interaction patterns. ## 3. Postmarket performance may become integral to the evidence strategy FDA also discusses potential approaches to risk-proportionate postmarket monitoring. These include periodic re-benchmarking, sample-based review of real-world inputs and outputs by qualified independent clinicians, and monitoring for performance degradation or drift arising from changes in the input population, data environment, underlying model, or deployment architecture. This is particularly relevant where a device incorporates a third-party foundation model. The paper distinguishes among sponsor-initiated updates, retraining or adaptive changes, and unplanned changes introduced by the developer of an underlying third-party model. FDA is exploring whether a premarket competency assessment could provide the baseline against which the device is re-benchmarked after modification. It also discusses Predetermined Change Control Plans as one potential mechanism for certain changes and seeks feedback on voluntary Foundation Model Device Master Files. Importantly, any such master file would not transfer responsibility: the device sponsor would remain responsible for demonstrating the safety and effectiveness of its own device. ## What should manufacturers do now? Manufacturers should not treat this paper as a new compliance checklist. It is not one. They should, however, treat it as a useful stress test for their development and evidence strategy. That means defining the intended clinical role and behavioral boundaries of each GenAI-enabled function; documenting when the system must defer, escalate, or require human review; evaluating the deployed device rather than relying on claims about an underlying model; and establishing a defensible baseline for future modifications and postmarket monitoring. For products that depend on third-party models, the practical questions are increasingly concrete. What is version-controlled? Which supplier-initiated changes could affect safety or effectiveness? Which test assets and acceptance criteria support re-benchmarking? How will performance degradation, subgroup effects, unexpected interactions, and safety-critical failures be detected, investigated, and governed? The policy is not settled. The direction of travel, however, is becoming clearer. For GenAI-enabled medical devices, validating an algorithm at a single point in time may not be enough. FDA is exploring how manufacturers can demonstrate control over the behavior of the deployed device throughout its lifecycle. Public comments are open under Docket FDA-2026-N-7874 until 19 October 2026. _Prepared from FDA primary sources; this article is for informational purposes and does not constitute legal advice._ ### Standards and regulations - FDA, Considerations for the Regulation of Generative AI-Enabled Medical Devices: Discussion Paper and Request for Feedback (18 August 2026) - Docket FDA-2026-N-7874 (public comments until 19 October 2026) - FDA, DHAC Executive Summary: Total Product Lifecycle Considerations for Generative AI-Enabled Devices (20 to 21 November 2024) - Predetermined Change Control Plans (PCCP) for AI-enabled device software functions ## FDA Recognition List 066: managing evidence boundaries, not just updating a standards register https://theentourage.de/en/insights/fda-recognition-list-066-normen Last updated: 2026-08-25 Author: Diana Hohage, Principal Consultant Recognition List 066, published on 24 August 2026, changes the FDA-recognized scope for ISO 10993-1:2025, ISO 20417:2026, CVSS v3.1 and IEEE standards for point-of-care communication and mobile-health data. The decisive distinction is between published standard, FDA-recognized standard and submission evidence. _Publication context. This article discusses FDA Recognition List 066, published in the Federal Register on 24 August 2026 and applicable on the same date. It is intended as professional regulatory commentary, not legal advice._ FDA's Recognition List 066 is easy to misread as a routine standards-maintenance event. It is more consequential than that. The update affects the evidentiary architecture behind US premarket submissions across biological safety, manufacturer-supplied information, cybersecurity, interoperability, and a broad range of device-specific technologies. It also reinforces a point that global regulatory teams sometimes overlook: an ISO or IEEE standard, the FDA's recognition of that standard, and the evidence needed for a particular submission are three related but distinct things. FDA recognizes voluntary consensus standards under section 514 of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act to support portions of device premarket review. A Declaration of Conformity (DoC) can therefore be a highly efficient way to address defined requirements. It does not, however, replace the manufacturer's product-specific case for safety and effectiveness, nor does it remove the need to examine the FDA-recognized extent of a standard and any relevant supplementary information. | The practical distinction | What it means for a US submission | |---|---| | Published standard | The full document issued by ISO, IEEE, ASTM, IEC, or another standards-development organization. | | FDA-recognized standard | The particular version and scope that FDA accepts for specified uses; recognition may be complete or partial. | | Submission evidence | The device-specific test reports, risk-management rationale, clinical or performance evidence, labeling, and other documentation needed to support the intended use. | ## Recognition List 066: broad portfolio impact, focused governance response Recognition List 066 adds, replaces, withdraws, corrects, or changes the extent of recognition for standards used in premarket submissions and other device requirements. The list includes updates across biocompatibility, cardiac valves and vascular devices, high-frequency surgery, MRI safety marking, dialysis fluids, orthopedic implants, powered wheelchairs, radionuclide calibrators, point-of-care communication, and dental devices. It also newly recognizes IEEE Std 1752.1-2021 for representation of metadata, sleep, and physical-activity measures. For regulatory-affairs and quality leaders, the right response is not a blanket migration exercise. It is a portfolio-level impact assessment that links every affected standard to active and planned US submissions, DoCs, testing strategies, templates, and controlled procedures. The highest-risk gaps arise where a global document cites a current international edition without recording the FDA-recognized version, limitations, or transition date. ## Biological evaluation: ISO 10993-1:2025 is recognized, but not in full The updated FDA record for ISO 10993-1:2025 (Recognition No. 2-313) is especially significant because biological evaluation sits at the core of so many device development programs. FDA specifies partial recognition: the phrase "consumer products" in Clause 6.5.11.3 and Clause 6.9 on biological risk estimation are not recognized. FDA explains that these provisions conflict, respectively, with its existing guidance and with the FDA-recognized ISO 14971:2019 approach. The supplementary information sheet goes further. FDA notes that the additional genotoxicity-evaluation requirements in Tables 2 to 4 and Clause 6.5.7 may not align with the Agency's ISO 10993-1 guidance for all prolonged-contact devices. It also encourages manufacturers to consult the appropriate review office before implementing provisions related to intermittent contact, bioaccumulation, reasonably foreseeable misuse, and life-cycle application. This is not a semantic detail. A biological evaluation report prepared to the unqualified full text of ISO 10993-1:2025 may not map cleanly to the FDA-recognized scope. A robust US strategy should therefore make the boundaries visible in the Biological Evaluation Plan (BEP), Biological Evaluation Report (BER), test rationale, and standards matrix. > **Operational principle:** Do not state only that the device "conforms to ISO 10993-1:2025." State the FDA recognition number, the extent of recognition, the applicable transition decision, and the product-specific rationale for any approach affected by FDA's notes. FDA will accept DoCs to the superseded ISO 10993-1:2018 record (No. 2-258) in support of premarket submissions until 1 July 2029. New projects should make an intentional, documented baseline decision rather than allow the cited edition to vary by supplier, laboratory, or protocol. ## Manufacturer information and labeling: ISO 20417:2026 becomes a cross-functional change FDA completely recognizes ISO 20417:2026 (Recognition No. 5-149), which replaces the recognized 2021 edition. The standard addresses information supplied by the manufacturer, including identification, labels, packaging, marking, and accompanying information. The FDA record explicitly links it to US requirements such as 21 CFR Parts 801, 809, and 820, as well as UDI and relevant IMDRF labeling principles. That makes the impact broader than a label artwork review. The change should trigger an assessment of the quality-system processes controlling content creation, review, approval, translation, change control, and US submission consistency. It is also directly relevant to IVD manufacturers even though List 066 does not add a new entry in the IVD category itself. The prior recognized edition remains usable for DoCs until 1 July 2029. | Workstream | Questions to resolve now | |---|---| | Regulatory strategy | Which active or planned US submissions rely on ISO 20417, and which edition is cited? | | Labeling and UDI | Do labels, IFUs, symbols, and UDI content meet US-specific requirements independently of global documentation? | | Quality system | Do labeling SOPs and controlled templates identify the FDA-recognized edition and applicable jurisdictional overlays? | | Global documentation | Are MDR/IVDR, FDA, and other-market claims clearly separated where their standards status or legal requirements differ? | ## Cybersecurity and software: a CVSS transition is not a cybersecurity case List 066 extends the transition period for FIRST CVSS v3.1 (Recognition No. 13-142). FDA will accept DoCs to CVSS v3.1 until 2 July 2028, after which it will be superseded by CVSS v4.0 recognition. Yet the corresponding FDA supplementary information sheet is explicit: conformity to the standard may not satisfy all cybersecurity requirements in section 524B of the FD&C Act or the Agency's cybersecurity guidance. This distinction should be embedded in submission planning. CVSS can support a consistent vulnerability-severity framework, but it does not itself demonstrate secure-product design, threat modeling, vulnerability-management processes, labeling, or the broader cybersecurity documentation FDA recommends for devices with cybersecurity risk. FDA's current cybersecurity guidance addresses precisely those design, labeling, and premarket-documentation expectations. The list also replaces the prior recognition of IEEE 11073-10207 with the 2017 standard including Corrigendum 1:2025 for service-oriented point-of-care medical-device communication. In parallel, it newly recognizes IEEE Std 1752.1-2021, which defines representations for mobile-health minimum metadata and sleep and physical-activity data and is technology-agnostic with respect to the devices or apps that produce such data. This is valuable for interoperability and data-format arguments. It is not, by itself, evidence that a digitally derived measure is clinically meaningful, analytically valid, or fit for its intended use. FDA's [August 2026 paper on digitally derived measures](/insights/fda-digitale-messgroessen-klinische-evidenz) states that a digital health technology used to generate a DDM should be verified and validated to be fit for purpose, supported by evidence appropriate to the DDM's selection, relevance, and validity. ## A practical response: treat the list as a controlled standards-monitoring event The strongest immediate action is to turn List 066 into a formal, traceable change record rather than an email alert. The assessment should be owned jointly by Regulatory Affairs, Quality Assurance, R&D, Clinical/Medical, Cybersecurity, and Labeling, with proportionate involvement from external test laboratories or toxicologists where needed. | Priority | Action | Expected output | |---|---|---| | 1 | Cross-reference List 066 against active products, design projects, and planned US submissions. | An applicability register with accountable owners and due dates. | | 2 | Record every replacement, recognition number, extent of recognition, FDA note, and transition period relevant to the portfolio. | An updated FDA standards matrix, not merely a global standards list. | | 3 | Reassess existing reports, test plans, and DoCs for continued usability. | A documented decision: retain, bridge, supplement, or regenerate evidence. | | 4 | Set a version baseline for each new project and submission. | A design-and-submission standards plan aligned to the intended US route. | | 5 | Escalate ambiguous biological-evaluation, DDM, or cybersecurity issues early. | A documented review-office interaction strategy or pre-submission question set where appropriate. | ## The global lesson: alignment does not mean equivalence FDA recognition is not the same as harmonization under the EU [MDR](/expertise/mdr-konformitaet) or IVDR. Global teams can reuse sound underlying evidence where it is technically relevant, but they should not automatically carry FDA supplementary-information limitations into EU documents, nor assume that an EU harmonization status resolves US recognition questions. Each jurisdiction needs its own regulatory mapping, even when the same test report, risk analysis, or labeling evidence supports more than one market. Recognition List 066 is therefore best understood as a governance test. Manufacturers that can distinguish standard edition, FDA-recognized scope, and product-specific evidence will be better positioned to protect submission timelines and avoid avoidable questions during review. The immediate goal is not to cite the newest standard everywhere. It is to make a deliberate, transparent, and defensible choice about what each standard proves, and what it does not. ### Standards and regulations - FDA, Recognition List Number 066, 91 FR 54715 (24 August 2026) - Section 514 Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (recognition of voluntary consensus standards) - Section 524B FD&C Act (cybersecurity requirements for devices) - ISO 10993-1:2025 (Recognition No. 2-313, partial recognition) - ISO 20417:2026 (Recognition No. 5-149) - FIRST CVSS v3.1 (Recognition No. 13-142) and CVSS v4.0 - IEEE Std 1752.1-2021 (Recognition No. 13-158) - IEEE 11073-10207:2017 including Corrigendum 1:2025 - ISO 14971:2019 (risk management for medical devices) - 21 CFR Part 801, Part 809, Part 820 ## UK MedTech: MHRA proposes material changes to medical-device fees from April 2027 https://theentourage.de/en/insights/mhra-gebuehren-2027-pms-registrierung Last updated: 2026-08-25 Author: Diana Hohage, Principal Consultant On 17 August 2026 the MHRA opened a consultation on proposed amendments to its statutory fees, with implementation proposed from 1 April 2027. The consultation closes on 25 September 2026. All figures are proposals and remain subject to the consultation outcome and subsequent legislation. On 17 August 2026, the Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) opened a consultation on proposed amendments to its statutory fees, with implementation proposed from 1 April 2027. The consultation closes at 11:59pm on 25 September 2026. All figures outlined below are therefore proposals and remain subject to the consultation outcome and subsequent legislation. For medical-device manufacturers and UK Responsible Persons, the proposed increase to the annual post-market surveillance (PMS) registration fee is likely to be of particular relevance. The fee would rise from £300 to £511, representing an increase of approximately 70 per cent. The practical impact will depend less on the headline amount than on the structure of an organization's registered portfolio. For relevant Great Britain registrations, the annual fee is charged per chargeable GMDN Level 2 category, or per Level 1 category where no Level 2 category exists, rather than per individual device. Accordingly, multiple devices within the same chargeable category should not in themselves result in additional annual category charges. The impact may therefore be limited for organizations with a focused portfolio. By contrast, manufacturers with products spanning a substantial number of chargeable GMDN categories may face a significantly higher recurring cost. The MHRA notes that a previous government response estimated that approximately 60 per cent of manufacturers would pay only one charge; the effect on larger and more diversified portfolios is likely to differ materially. This proposal gives registration-data governance a more direct financial dimension. Before the proposed implementation date, organizations should ensure that their records accurately reflect the products that continue to be placed on the Great Britain market and understand how their active portfolio maps across chargeable GMDN categories. This should not be viewed as an exercise in selecting codes to reduce fees: classification and registration information must remain technically and regulatorily accurate. It is, however, a further reason to maintain complete, current and well-governed registration data. MHRA guidance is clear that registration must be maintained while a device continues to be made available on the GB market. Where a device has been discontinued and no further product is being placed on that market, registration is no longer required. [Post-market surveillance](/expertise/post-market-surveillance) and vigilance obligations for devices already on the market nevertheless continue. The MHRA also proposes to retain a phased approach to funding PMS activities. While full cost recovery had previously been envisaged for 2027/28, the consultation proposes continuing partial government subsidy during 2027/28 and 2028/29. The proposed £511 fee includes the 8.93 per cent standard indexation increase and reflects a continued partial government subsidy of £8.45 million for that period. Other proposed changes of note include the following: | Service | Current fee | Proposed fee | Change | |---|---|---|---| | PMS registration fee, per chargeable GMDN Level 2 category | £300 | £511 | 70% | | Device Regulatory Advice meeting | £987 | £2,245 | 127% | | Initial clinical-investigation submission: Class I, IIa or non-implantable/non-long-term-invasive Class IIb | £15,309 | £16,676 | 8.93% | | Initial clinical-investigation submission: implantable or long-term-invasive Class IIb, Class III and active implantable devices | £32,016 | £34,875 | 8.93% | The proposed £2,245 fee for a Device Regulatory Advice meeting is unlikely to determine the viability of a regulatory program. It does, however, reinforce the value of careful preparation. Companies should consolidate questions, focus on decisions that genuinely require MHRA input and address matters that can already be resolved through applicable guidance. This is particularly relevant because the consultation also envisages a more structured advice offering, including a route for simpler non-scientific regulatory queries. The proposed removal of the separate high- and low-risk amendment fees for clinical investigations is also noteworthy. In the proposed fee table, both are identified as obsolete and scheduled for deletion. ## Implications for industry Organizations with a Great Britain device portfolio should consider incorporating the proposed fees into market-access and lifecycle-management budgets now. A structured review should establish which registrations remain active, whether discontinued products have been appropriately deregistered, and how active devices are distributed across chargeable GMDN categories. Any resulting changes must be evidence-based and remain fully aligned with the applicable registration, classification and post-market obligations. The broader message is straightforward: accurate and current registration data is not only a compliance requirement; it is increasingly a recurring cost consideration. > **Important:** The proposed fees are not final. The consultation is open until 25 September 2026, and implementation is proposed from 1 April 2027. | Key date | Date | |---|---| | Consultation published | 17 August 2026 | | Consultation closes | 25 September 2026, 11:59pm | | Proposed implementation | 1 April 2027 | ### Standards and regulations - MHRA consultation on statutory fees (2026), opened 17 August 2026, closes 25 September 2026 - Proposed implementation date 1 April 2027 - Great Britain medical device registration requirements (GOV.UK) - GMDN Level 1 and Level 2 categories as the chargeable unit ## Hazard and Risk Analysis: Which Method Answers Which Question https://theentourage.de/en/insights/whitepaper-fmea-risikoanalyse-methoden Last updated: 2026-08-11 An overview of the six hazard and risk analysis methods, the criteria for choosing between them by risk question, product complexity and maturity, and the five requirements for connecting method output to the risk management file under ISO 14971. Six methods, one risk file. PHA, FTA, ETA, FMEA, HAZOP and HACCP each answer a different question, and none of them delivers a finished risk analysis on its own. Under **[ISO 14971](/expertise/risikomanagement)** the quality of an analysis is not decided by methodological breadth but by two things: whether the method fits the question in front of you, and whether its output connects to the risk management file in a way that holds up in an audit. The full whitepaper works through the six methods, the criteria for choosing between them and the five requirements for a robust interface to the risk analysis. The sections below give an overview of the core topics. ## Where hazard analysis sits within the ISO 14971 framework Where hazard analysis sits inside risk management, and how the supporting methods connect to the final risk report. ## Six methods at a glance PHA, FTA, ETA, FMEA, HAZOP and HACCP, each with its strengths, its weaknesses and the situations it actually fits. ## Deep dive: the architecture of an FMEA From structure and function analysis, through the directed chain of failure mode, cause and effect, to the rating-based release decision. ## Method selection and proportionality Guiding questions for choosing by risk question, product complexity and maturity, instead of regulatory overcompliance. ## Method combinations that earn their extra effort PHA plus FMEA as the foundation, FMEA plus FTA for critical safety questions, FTA plus ETA as a cause-and-effect pairing. ## The interface to the ISO 14971 risk analysis Why a failure mode is not a hazard, and the five requirements for a link that holds: assignability, traceable translation, stability under change, traceability to evidence, and auditability. ### Standards and regulations - ISO 14971:2019 ## Quality Agreements With Critical Suppliers https://theentourage.de/en/insights/qualitaetssicherungsvereinbarungen-qsv Last updated: 2026-07-30 Author: Diana Hohage, Principal Consultant Rights, obligations and control mechanisms for critical suppliers and outsourced processes: audit types and notified body access, change categories A to D, cost models, and the line between outsourced execution and manufacturer responsibility. A quality agreement is not an extended purchase order. It is the operating interface between the manufacturer's quality management system and the supplier's quality management. The more critical the product, the service or the outsourced process, the more precisely responsibilities, change rights, audit and access rights, documentation duties, escalation paths and cost rules have to be defined. ## 1. Summary A manufacturer may transfer activities and processes to suppliers or external service providers. What it cannot transfer is overall regulatory responsibility for the conformity of the medical device, the effectiveness of the quality management system or the adequacy of the risk controls. The **[MDR](/expertise/mdr-konformitaet)** explicitly requires the quality management system to cover the selection and control of suppliers and subcontractors. Where design, manufacture, final verification, testing or parts of them are carried out by third parties, the manufacturer has to define and demonstrate the type and extent of its control over those parties. For critical suppliers and outsourced processes, a quality agreement is therefore regularly required. It has to be risk based and supplier specific. A universal standard form with generic audit and information duties is not sufficient where a supplier runs a validated special process, produces documentation with regulatory relevance, develops software, performs testing or influences essential product characteristics. > **Guiding principle:** Outsourcing may change who performs the work, not who is accountable. The supplier can take over activities; the manufacturer's decision authority and regulatory accountability remain in place. | Topic | Recommendation | |---|---| | Need for an agreement | For all critical suppliers and outsourced processes; for less critical suppliers only where the required extent of control cannot be covered adequately by purchase order, specification and general purchasing terms. | | Audit rights | Regulate qualification, routine, for cause, follow up and regulator audits separately. Rights of the notified body and authorities must not be blocked by notice periods, cost approvals or effort caps. | | Costs | Define up front who bears travel, personnel, translation, data provision and third party costs. Caps may be agreed for routine audits; for authority or notified body audits, caps may only affect commercial consequences, never the access required by regulation. | | Changes | Not simply "notify every change". Categories are needed: administrative or formal, process or QMS related without expected impact, potentially product or performance relevant, and emergency change. For each category, define the deadline, the information package and whether consent is required. | | Responsibilities | For specifications, test plans, validations, releases, deviations, complaints, CAPA, vigilance, documentation and retention it must be unambiguous who prepares, reviews, approves, informs and decides. | ## 2. Regulatory starting point ### 2.1 Manufacturer responsibility and supplier control Under Article 10(9) MDR, the quality management system has to cover all parts of the manufacturer's organization that influence the quality of processes and products. This expressly includes the **[selection and control of suppliers](/expertise/supplier-development-qualification)** and subcontractors. The MDR does not prescribe a contract labeled "quality agreement", but it does require documented and effective control of externally provided work. Annex IX MDR makes this concrete: where design, manufacture, final verification, testing or parts of them are carried out by another party, the manufacturer has to describe the type and extent of its controls over that party. A purchase order alone is regularly insufficient where critical activities, specialized processes or regulatory evidence are outsourced. ### 2.2 Access for the notified body and competent authorities The notified body may include suppliers or subcontractors in its audit planning. **[Supplier audits](/expertise/gxp-audits)** are particularly relevant where the conformity of the finished device is materially influenced by the supplier's activity, or where the manufacturer cannot otherwise demonstrate its control sufficiently. The MDR also provides for periodic and, where appropriate, unannounced audits at suppliers or subcontractors. > **Consequence for the agreement:** The supplier has to accept contractually that not only the manufacturer, but to the extent required by regulation also its notified body and competent authorities, may be granted access to relevant premises, processes, records, systems and personnel. An agreement that permits audits only "by mutual scheduling" is regularly inadequate for critical suppliers. ### 2.3 ISO 13485 as the QMS framework **[ISO 13485:2016](/expertise/iso-13485-zertifizierung)** provides the central QMS framework for medical devices. For quality agreements, the requirements on outsourced processes, risk based supplier control, purchasing information, verification of purchased product, process validation, control of records and handling of nonconforming results are particularly relevant. The agreement translates those requirements into concrete interfaces that bind both parties. ## 3. A risk based approach: when is an agreement required? Not every supplier needs a comprehensive quality agreement. The extent of control should be derived from the criticality of the supplied product, the service provided and the outsourced process. Internal labels such as "critical supplier", "high risk supplier" or a company specific supplier class are management instruments of the manufacturer and not in every case regulated terms in their own right. | Assessment criterion | Guiding question | |---|---| | Impact on safety and performance | Can a failure of the supply or service affect the safety, clinical performance, essential performance characteristics or risk controls of the device? | | Verifiability at goods receipt | Can the manufacturer verify conformity completely and non destructively, or does it have to rely on process control and supplier evidence? | | Regulatory function | Does the supplier produce or maintain regulated evidence, test reports, software, validation data, technical documentation or QMS records? | | Validated or special process | Is the result not fully verifiable by downstream inspection, for example in sterilization, coating, cleanroom processes, heat treatment or software development? | | Change risk | Can an internal change at the supplier silently affect specification, validation status, test methodology, traceability or approval status? | | Supply and concentration risk | Is there single source dependency, a long replacement lead time or a material impact on the ability to supply? | > **Recommended internal rule:** For all suppliers classified internally as critical or high risk, and for all outsourced processes, an approved quality agreement is required before series production or service start. Deviations have to be justified, approved on a risk basis and limited in time. ## 4. Minimum content of a robust agreement - Contracting parties, sites, products, part numbers, services and outsourced processes in scope - Document hierarchy and precedence rule in case of contradictions between supply contract, quality agreement, specification, drawing, purchase order and test plan - Roles, responsibilities and approval authority - Applicable regulatory, normative and customer specific requirements - Specifications, inspection and release criteria as well as the required quality evidence - Change management including categorization, deadlines and consent requirements - Deviations, concessions, nonconformities, traceability and blocking measures - Complaints, root cause analyses, **[CAPA](/expertise/capa-management)**, vigilance and FSCA support - Audit and access rights of the manufacturer, the notified body and competent authorities - Cost rules for audits, additional effort, investigations and regulatory support - Control of critical sub suppliers and flow down of the agreement's obligations - Documentation, retention, data integrity and release obligations - Business continuity, emergency management, termination and handover in case of supplier change > **Document architecture:** The agreement should not repeat every individual technical requirement. A stable main contract with general quality rules plus supplier specific annexes works better, for example scope, responsibility matrix, approved specifications, change matrix, audit and cost matrix as well as contact and escalation paths. ## 5. Audit rights: scope, cause, notice and costs ### 5.1 Regulate audit types separately | Audit type | Typical cause | Note on notice | |---|---|---| | Qualification audit | Before initial approval or on material scope extension | Usually scheduled; scope based on criticality | | Routine or surveillance audit | Periodic, based on risk class, performance or audit program | Reasonable notice, typically several weeks | | For cause audit | Serious deviation, repeated quality problems, complaint, safety or conformity signal | Shortened notice; immediate where the situation is acute | | Follow up audit | Effectiveness check after findings, CAPA or escalation | Scheduled; limited to the effectiveness check | | Regulator audit | Audit by the notified body or an authority, including unannounced audits | No contractual minimum notice as a precondition of access | ### 5.2 What may be audited? The scope should be limited to the areas relevant to the supplied product, the service or the outsourced process. This may include QMS processes, production and test equipment, validation documentation, qualifications, traceability, sub supplier control, deviations, CAPA, change records and relevant quality records. The supplier may protect legitimate confidentiality interests, but not in a way that makes the evidence required by regulation impossible to produce. ### 5.3 Costs and effort caps The MDR does not regulate how manufacturer and supplier allocate the commercial cost of a supplier audit between them. That question therefore belongs expressly in the quality agreement or the supply contract. Unclear cost clauses regularly lead to audit rights being blocked in practice or negotiated only once escalation has already happened. | Audit or service | Recommended cost model | Possible limitation | |---|---|---| | Routine audit | Each party bears its own personnel cost as a matter of principle; travel and third party costs according to a rule defined in advance. | A maximum number of auditors, audit duration or budget may be agreed, provided the necessary scope remains achievable. | | For cause audit | Where there is legitimate cause, differentiate first by root cause. Where a supplier side deviation is confirmed, reasonable additional cost may be allocated to the supplier. | No rigid cap where scope and risk only become apparent during the audit. | | Follow up audit | Link the cost rule to the outcome of the initial audit and to responsibility for the findings. | Limit the scope to the effectiveness check. | | Notified body or authority | Internal cost of participation with the supplier as a matter of principle; external notified body or authority fees according to the applicable contract and fee model. Recharging only under a rule defined in advance. | No effort cap may limit the required access, the audit depth or the duration of the regulatory review. | | Special services | Regulate translation, data reconstruction, laboratory testing, expedited provision or work outside normal hours separately. | Prior cost estimate, provided the regulatory purpose is not delayed by it. | > **Important:** For audits by the notified body or competent authorities, the agreement must not make prepayment, a purchase order, cost approval, a maximum number of auditors or a maximum audit duration a precondition of access. Commercial questions may be settled afterwards; access required by regulation has to remain possible. ## 6. Change management: notification is not consent The wording "the supplier informs the manufacturer of all changes" is too vague. It creates neither a clear review duty nor a reliable prohibition on implementation. An agreement should categorize changes by their possible impact and define, for each category, whether subsequent notification, prior notification or express written consent is required. > **Caution:** A "formal change" is not automatically a safe low risk category. Changes of company name, legal form, manufacturing site, certificate, ownership structure or critical personnel can be significant in regulatory or quality terms and regularly belong at least in a prior notification or consent category. | Category | Examples | Notification | Release principle | |---|---|---|---| | A: purely administrative or formal | Change of contact persons; internal format or numbering change without effect on traceability; editorial correction without change of meaning | Subsequent notification or collective report within a defined period | No consent required, provided the absence of impact is documented | | B: process or QMS related without expected impact | Internal process change; replacement of non critical equipment; organizational change; adjustment of a test sequence with unchanged criteria | Prior notification with documented impact assessment | Manufacturer may request evidence or object; consent before implementation for critical processes | | C: potentially product, performance or specification relevant | Material, formulation, dimension, tolerance, software, algorithm, process parameter, test method, acceptance criterion, production site, validated equipment, sterilization, packaging, shelf life, critical sub supplier | Prior full change notification | Express written consent before implementation and before delivery of affected goods | | D: emergency change | Unplanned change to avert an acute quality, safety or supply situation | Immediate notification, initial risk assessment, containment and affected batches | No delivery until the manufacturer decides, unless an emergency rule has been approved in writing | ### 6.1 Minimum content of a change notification - Description and justification of the change - Affected products, part numbers, processes, sites, sub suppliers and documents - Planned implementation date and first affected batch or version - Technical, regulatory and risk related impact assessment - Assessment of specification, validation status, test methods, biocompatibility, sterility, software, shelf life and traceability, where relevant - Required verification, validation, samples, comparative data or requalification - Transition rule, remaining stock, dual sourcing and identification of affected deliveries ## 7. Responsibilities: what can be outsourced and what stays with the manufacturer? A quality agreement has to distinguish between performing an activity and holding regulatory responsibility. Many operational activities may be carried out by a supplier. Decision authority, oversight and responsibility for conformity remain with the legal manufacturer. | Topic | Execution that can be outsourced | Manufacturer responsibility that cannot be transferred | |---|---|---| | Intended purpose, claims, classification and conformity strategy | Can be supported technically | Definition and approval by the manufacturer | | Technical specification and acceptance criteria | Supplier may provide draft and feasibility input | Manufacturer approves product and risk relevant requirements | | Design and development work | Execution possible in whole or in part | Design authority, design release, risk assessment and regulatory involvement stay with the manufacturer | | Process validation | Supplier may prepare, execute and report the protocol | Manufacturer defines the required extent of evidence and approves suitability for its device | | Testing and release at the supplier | Operational testing and certificate issuance possible | Manufacturer determines the acceptance and monitoring model and remains responsible for product conformity | | Deviation or concession | Supplier assesses and proposes disposition | Use of nonconforming critical supply only after a documented manufacturer decision | | Complaint investigation and root cause analysis | Technical investigation and data provision by the supplier | Regulatory classification, reporting duty, CAPA and FSCA decision by the manufacturer | | PMS, vigilance and authority communication | Supplier provides information and support | System responsibility and regulatory reporting remain with the manufacturer | | Document retention | Physical or electronic custody possible | Manufacturer has to ensure access, legibility, integrity and regulatory availability | > **Not outsourceable in practical terms:** The manufacturer may purchase advice, preparation and operational execution. It has to remain able, however, to judge the adequacy of the results, approve decisions, meet regulatory obligations and account for them to the notified body and authorities. An agreement must therefore not create a black box. ## 8. Specifications, documents and data ownership ### 8.1 Specification responsibility The agreement should define which specification describes the binding target state, who prepares it, who reviews it and who approves changes. The manufacturer should control the product and regulatory relevant requirements. The supplier remains responsible for the technical control of its process and for the consistency of its internal working documents with the approved specification. | Document | Preparation | Approval and control | Purpose | |---|---|---|---| | Manufacturer specification or drawing | Manufacturer | Manufacturer | Binding product or service requirement | | Supplier specification or manufacturing instruction | Supplier | Supplier; manufacturer receives the relevant extent of evidence | Internal process control | | Test plan or control plan | Jointly or by the supplier, depending on the model | Manufacturer approves critical characteristics and acceptance criteria | Verification of the delivery | | Validation protocol and report | Supplier or jointly | Manufacturer approves suitability for the outsourced process | Evidence of reproducible process performance | | CoC, CoA or test report | Supplier | Supplier releases; manufacturer defines required content and use | Batch or delivery related conformity evidence | | Risk related interface documents | Jointly | Manufacturer | Translation of product and process risks into controls | ### 8.2 Retention and access - Retention periods have to match the product life cycle and the regulatory deadline; "according to the supplier's internal rules" is not sufficient. - The manufacturer needs a right to timely release of legible copies, including after end of contract, site closure or insolvency. - Electronic records have to secure integrity, version, release status, change history and retrievability. - The supplier must not destroy, migrate or archive regulated original data in an illegible form without consent. - Confidentiality and IP protection have to be regulated, but must not prevent regulatory access. ## 9. Nonconformities, complaints, CAPA and field actions For critical supplies it has to be clearly regulated when the supplier informs the manufacturer and which decisions it may not take on its own. Blanket supplier rights to rework, to substitute material or to use "equivalent" components without prior consent are particularly problematic. | Event | Notification | Expected initial measures | |---|---|---| | Critical deviation or possible safety or conformity risk | Immediately, typically within 24 hours | Stop shipment, containment, affected batches, initial risk assessment, contact person | | Material deviation without immediate safety risk | Within a defined short period, for example 2–3 working days | Description, extent, affected deliveries, planned disposition | | Minor deviation | According to the agreed reporting or escalation model | Trendable recording and periodic evaluation | | Complaint or field information | Immediately upon becoming aware | All available technical data; no independent external communication without alignment, as far as legally permissible | - No use, rework, repair or concession for nonconforming critical goods without documented consent of the manufacturer. - Duty to identify all potentially affected batches, serial numbers, versions and delivery periods. - Agreed deadlines for root cause analysis, correction, CAPA plan and evidence of effectiveness. - Support with authority inquiries, vigilance reports, FSCA, recalls and customer communication. - Right of the manufacturer to have its own tests performed where the investigation is inadequate, and to pass on reasonable cost under the agreed rule. ## 10. Sub suppliers and business continuity ### 10.1 Critical sub suppliers The direct supplier must not move critical activities into a supply chain that is invisible to the manufacturer. The agreement should therefore define which sub suppliers require prior approval, which changes have to be notified and how audit and access rights are passed on. - Prior consent for new or changed critical sub suppliers - Flow down of the relevant quality, change, documentation and audit obligations - Transparency about manufacturing and test sites as well as outsourced special processes - Traceability down to the critical sub supplier - Right of the manufacturer or the notified body to direct or mediated access ### 10.2 Security of supply and termination - Emergency and restart planning for critical processes, equipment, IT systems and sites - Duty to report fire, cyber attack, natural event, loss of certificate, insolvency risk or regulatory action - Minimum stock, safety stock or agreed last time buy rules, where required - Handover of tooling, data, validation documentation and quality records at end of contract - Continued application of confidentiality, retention, complaint and authority support obligations after end of contract ## 11. A recommended modular model Instead of writing a completely new agreement for every supplier, a modular approach is advisable. The general main body contains stable ground rules. Supplier specific and product related content is maintained in annexes. This keeps the agreement manageable without diluting critical detail. | Building block | Content | |---|---| | Main body | General quality principles, audit, changes, nonconformities, CAPA, sub suppliers, retention, term and termination | | Annex 1: scope | Products, part numbers, services, sites, critical processes and certificates | | Annex 2: responsibility matrix | RACI or comparable allocation for specification, testing, release, validation, complaint, CAPA and documentation | | Annex 3: quality evidence | CoC, CoA, test reports, validation documentation, batch documentation and submission deadlines | | Annex 4: change matrix | Change categories, examples, deadlines, data package and consent requirement | | Annex 5: audit and cost matrix | Audit types, notice, scope, cost allocation and effort limits | | Annex 6: KPIs and escalation | Quality, delivery performance, complaints, CAPA, audit findings, escalation levels and review frequency | | Annex 7: contacts | Operational, technical, quality, regulatory and emergency contacts | ## 12. Typical weaknesses of existing agreements | Weakness | Risk | |---|---| | "Audit subject to prior alignment" | Does not cover for cause and unannounced regulator audits. | | "Changes are to be notified" | No definition of change, deadline, data scope or consent requirement. | | "The supplier meets all statutory requirements" | Shifts responsibility wholesale, without concrete interfaces and evidence. | | No cost rule | Audit or investigation rights are blocked in an emergency by after the fact price negotiation. | | No sub supplier rule | Critical processes can be moved on without the manufacturer's knowledge. | | Unclear specification ownership | Contradictions between drawing, supplier data sheet, purchase order and test plan remain unresolved. | | No rule for open complaints after end of contract | The supplier can stop support while regulatory deadlines continue to run. | | Agreement without risk based supplier classification | Identical clauses for office supplies, a calibration laboratory and a critical contract manufacturer lead to over or under control. | ## 13. Concrete next steps - Review the supplier classification and the criteria for critical or high risk suppliers and document them bindingly. - Compile a list of all critical suppliers and outsourced processes; review existing agreements for coverage and currency. - Anchor a binding requirement for agreements with critical suppliers and outsourced processes in the purchasing or supplier management process. - Restructure the standard agreement into a main body and supplier specific annexes. - Introduce the audit and cost matrix and the risk based change matrix as mandatory annexes. - Prepare a responsibility matrix for every critical supplier and reconcile it with specification, test plan and risk management. - Review existing supply contracts for contradictions with audit, cost, liability, IP and termination provisions. - Review agreements periodically and on cause, in particular on changes of scope, site, certificate, process or sub supplier. > A good agreement is detailed, but not unnecessarily long. Its quality shows in whether it gives an unambiguous answer in a concrete situation: may the supplier change something? Does it have to ask first? Who decides on a deviation? Who pays for a for cause or notified body audit? Which documents have to be available? Who supports a complaint, CAPA or FSCA? Where those questions stay open, the agreement exists formally but does not hold up operationally. ## 14. Regulatory references - Regulation (EU) 2017/745 (MDR), in particular Article 10(9) as well as Annex IX, sections 2.2, 2.3, 3.2, 3.3 and 3.4. - Regulation (EU) 2017/745, Annex VII, section 4.5.2 on audit planning and the possible audit of suppliers and subcontractors. - European Commission Notice 2021/C 8/01 on the use of supplier and subcontractor audits within the QMS assessment. - ISO 13485:2016, Medical devices, quality management systems, requirements for regulatory purposes. - Note on citing standards: the specific clause allocation and wording should be checked against the licensed version of the applicable standards and against the manufacturer's certification and contract model. ### Standards and regulations - Regulation (EU) 2017/745 (MDR), Art. 10(9) (QMS, selection and control of suppliers and subcontractors) - Regulation (EU) 2017/745 (MDR), Annex IX, sections 2.2, 2.3, 3.2, 3.3 and 3.4 - Regulation (EU) 2017/745 (MDR), Annex VII, section 4.5.2 (notified body audit planning) - ISO 13485:2016 (quality management systems for medical devices, outsourced processes) - European Commission Notice 2021/C 8/01 (supplier and subcontractor audits) ## FDA Inspections Under QMSR: What Program 7382.850 Changes https://theentourage.de/en/insights/fda-inspektion-qmsr-programm-7382-850 Last updated: 2026-07-28 What changes for inspection readiness with Compliance Program 7382.850: the risk-based structure of six QMS Areas and four Other Applicable FDA Requirements, the removal of the former Section 820.180(c) exception for management reviews and audit reports, the risk link in Clauses 7.5 to 8.5, and the role of MDSAP as a substitute for routine inspections. Most of the preparation material sitting in cupboards at MedTech companies trains a procedure that no longer exists. On **2 February 2026** the FDA stopped using the **Quality System Inspection Technique (QSIT)** for device inspections and moved to the updated **Compliance Program 7382.850** (Inspection of Medical Device Manufacturers). Also withdrawn: the former program **7382.845** and **7383.001** for [PMA preapproval and postmarket inspections](/expertise/fda-zulassung-medizinprodukte), which are now covered by the same program. The change of procedure is the visible one. The more consequential change sits in the regulatory text, and it gets far less attention. ## The protection for management review and audits is gone The former Quality System Regulation contained an exception in **Section 820.180(c)**: a manufacturer did **not** have to make management reviews, [quality audits](/expertise/gxp-audits) and [supplier audit reports](/expertise/supplier-development-qualification) available to an FDA investigator. That exception has **not been carried over** into the QMSR. The FDA states this expressly in its FAQ and points to comment 55 of the preamble to the final rule. The reasoning is matter-of-fact: manufacturers already provide these documents to other regulators, they arise in the ordinary course of business and should be readily available at inspection. This turns material into an inspection subject that many organizations have deliberately kept open and self-critical. A management review minute noting that the CAPA system is overloaded and 47 cases are open now hands the agency the finding itself. The wrong conclusion would be to document less. It would also be dangerous, because a thin management review breaches Clause 5.6 of ISO 13485 and thereby Section 820.10. The right conclusion is a different one: **every finding carries its action with it.** A record that names a problem and assigns it an owner, a date and later evidence of effectiveness is not a confession, it is proof of a working system. A record that only assesses is a template for the Form 483 observation. The same applies to supplier audit reports. In practice these often sit with the auditor or with the supplier rather than with the manufacturer. When the FDA asks for them, the question is not whether you want to show them but whether you have them. ## How the new procedure is built The risk-based process organizes the QMSR requirements into **six QMS Areas** and **four Other Applicable FDA Requirements (OAFRs)**. Each is made up of one or more **elements**. The full tables with areas, elements and mapped requirements are in **Attachment A** of Program 7382.850, and that document is public. Anyone rebuilding their preparation should read it rather than have it summarized. Two areas are worth naming because they show the cut: **Management Oversight** bundles top management's broad oversight of the QMS and draws on requirements from several places in ISO 13485 and Part 820. **Outsourcing and Purchasing** covers outsourced processes and procurement. The difference in principle matters. QSIT worked with four subsystems, of which an inspection typically examined a selection in depth. Under the new approach the FDA evaluates, **on every inspection, every main part of the quality management system to some extent**, because ISO 13485 rests on a process approach and the areas are connected accordingly. Depth follows the risk to patient and user. For preparation this means the thought "that subsystem came up last time, so it will be a different one now" no longer holds. ## Risk is the sorting key, not a chapter of its own Risk-based decisions are distributed across the processes in ISO 13485, among others in **Clause 7.5** (production and service provision), **Clause 7.6** (control of monitoring and measuring equipment), **Clause 8.2** (monitoring and measurement), **Clause 8.3** (control of nonconforming product) and **Clause 8.5** (improvement). This is precisely where an inspection is decided. [Risk management](/expertise/risikomanagement) that lives only in the product's ISO 14971 file and never surfaces in the processes is formally present and practically invisible. What is called for is the reverse proof: at which point did a risk consideration actually change a decision on an inspection frequency, a release or a rework. ## MDSAP remains the most effective lever Companies operating in several markets have an alternative to the unannounced routine inspection. **CDRH accepts MDSAP audit reports as a substitute for routine FDA inspections**, which by agency policy occur on a biennial cycle. MDSAP routine audits are **announced and scheduled** by the auditing organization together with the manufacturer, with a pre-established duration, and the FDA reviews the reports with a level of scrutiny commensurate with the significance of the findings. One limitation belongs here: establishments with activities under the Electronic Product Radiation Control (EPRC) provisions remain subject to FDA inspection for those activities. That makes the calculation simpler than it is usually presented. MDSAP costs effort and audit fees and in exchange trades an unannounced inspection for a scheduled audit. For a company with the US as its only market it rarely pays. For one with Canada, Europe and the US it almost always does. ## What to do now - **Map Attachment A onto your own process landscape.** The six QMS Areas and the four OAFRs, with their elements, are named there. That mapping is the preparation; everything else builds on it. - **Write the management review to be inspection-ready.** Not shorter but more complete: finding, assessment, action, owner, date, evidence of effectiveness. An open finding without an action is the most expensive line in the minutes. - **Read through the internal audit reports.** Are findings closed, and is closure evidenced? Last year's report will be read, not the one due after tomorrow. - **Collect supplier audit reports.** Establish before the inspection which reports are actually held in house and which would have to be requested from the auditor or supplier. - **Evidence the risk link inside the processes.** For Clauses 7.5, 7.6, 8.2, 8.3 and 8.5, one example each where a risk consideration changed a decision. That is the evidence the approach looks for. - **Rebuild the QSIT material, do not discard it.** The technical content stays useful; the running order does not. - **Assess MDSAP where more than one market is involved.** The question is a cost calculation, not a matter of belief. Entourage prepares MedTech and IVD manufacturers for inspections under the current program: mapping your processes to the areas and elements of the program, reviewing management review and internal audit reports under the new duty to produce them, building the risk evidence inside the affected processes, and [mock inspections](/expertise/mock-audits) that rehearse today's sequence rather than the one from 2025. The most uncomfortable and most useful entry point is usually the question of what the last management review says, and whether you would hand it to an investigator today. ### Standards and regulations - 21 CFR Part 820 (Quality Management System Regulation, QMSR, since 2 February 2026) - 21 CFR Section 820.180(c) of the former version (exception for management reviews and audit reports, not carried over into the QMSR) - FDA Compliance Program 7382.850 (Inspection of Medical Device Manufacturers) - ISO 13485:2016 (QM system for medical devices) - ISO 13485 Clause 5.6 (management review), Clause 8.2.4 (internal audit), Clause 7.4 (purchasing) - Medical Device Single Audit Program (MDSAP) - FD&C Act Sec. 704 (inspection authority) ## QMSR: What Actually Changes for an ISO 13485 QMS https://theentourage.de/en/insights/qmsr-iso-13485-fda-part-820 Last updated: 2026-07-29 What the QMSR requires since 2 February 2026: the incorporation of ISO 13485:2016 by reference under Section 820.7, the FDA additions in Sections 820.10, 820.35 and 820.45, the end of QSIT and the move to compliance program 7382.850, the terminology around DHF and DMR, and the technical amendments of 4 December 2025. The sentence heard in many quality departments since February goes: "We are certified to ISO 13485, so we are QMSR compliant." It is understandable and still wrong. Since **2 February 2026**, **21 CFR Part 820** is no longer the Quality System Regulation but the **Quality Management System Regulation**, and the FDA incorporates **[ISO 13485:2016](/expertise/iso-13485-zertifizierung)** into it by reference. The certificate becomes the foundation. It is not the evidence of compliance for the FDA, and in three places the agency asks for more than the standard. ## What incorporation by reference actually means The FDA did not rewrite the text of the standard; it bound it in under **Section 820.7**. Two documents are named there: **ISO 9000:2015(E)** for the vocabulary in Section 820.3, and **ISO 13485:2016(E)** for Sections 820.1, 820.3, 820.10, 820.35 and 820.45. One practical consequence is regularly overlooked: the standard is part of the legal position, but it is not freely available. A company that does not hold a licensed copy in house does not have the binding text. Incorporation by reference makes the standard binding, not paramount. Where clauses of ISO 13485 conflict with the **FD&C Act** or with other FDA regulations, the FD&C Act or those other regulations apply. That settles the order of precedence: the standard fills the frame, it does not move it. The vocabulary changes with it. Section 820.3 declares the definitions of ISO 13485 and of Clause 3 of ISO 9000 to be authoritative, with the exceptions named there. And the old structure is empty: **Sections 820.20 through 820.30 are marked "Reserved"**. Anyone whose SOP points to subpart numbers of the former version is pointing at nothing. ## The FDA additions sit in three places This is the part a certificate does not cover. **Section 820.10, requirements for a quality management system.** What is required is a documented QMS that complies with the applicable requirements of ISO 13485. The design and development requirements apply to manufacturers of **Class II and III** devices and to those Class I devices expressly listed in Section 820.10(c)(1) and in Table 1 of Section 820.10(c)(2). This is the point at which classification, not the standard, determines the scope of the system. **Section 820.35, control of records.** In addition to Clause 4.2.5 of ISO 13485: - **[Complaint records](/expertise/complaint-management)** must include the records of review, evaluation and investigation where a complaint concerns the possible failure of a device, its labeling or its packaging to meet any of its specifications. - Where a complaint concerns an event that is reportable under **21 CFR Part 803**, the complaint record must also carry the **[UDI](/expertise/technische-dokumentation-udi) or UPC, or another device identifier**. - The **UDI** must be recorded for each device or each batch of devices, in addition to the requirements of Clauses 7.5.1, 7.5.8 and 7.5.9. - Records the manufacturer regards as **confidential** may be marked accordingly. That helps the FDA in determining what may be released under the public information rules. **Section 820.45, device labeling and packaging controls.** ISO 13485 requires defined operations for labeling and packaging but does not specifically address **inspection of the labeling** by the manufacturer. The FDA therefore retained the corresponding requirements from the former version, and more precisely than they are usually quoted: labeling and packaging are to be inspected for accuracy **prior to release or storage**, expressly **including the correct UDI or UPC, or another device identifier**. The **release of labeling for use** is to be documented under **Clause 4.2.5 of ISO 13485**. Three additions, three processes that stay invisible in an audit against the standard and surface in an FDA inspection. ## Inspections have run differently since the same day On 2 February 2026 the FDA stopped using the **Quality System Inspection Technique (QSIT)** for device inspections and moved to the updated compliance program **7382.850** (Inspection of Medical Device Manufacturers). Also out of use: the former program **7382.845** and **7383.001** for PMA preapproval and postmarket inspections. For preparation this means a mock inspection built on QSIT's four-subsystem model trains a procedure that no longer exists. The difference is not cosmetic, because when the procedure changes, so does the order in which an investigator walks through the system. ## DHF, DMR and DHR: gone from the regulation, not from the records The QMSR no longer uses the terms **design history file**, **device master record** and **device history record**; ISO 13485 works with the medical device file and the design and development file instead. Two misunderstandings about this are common: - The loss of the terms brings **no** relief in substance. What has to be documented now follows from the standard plus the additions, not from the old records logic. - Existing records do **not** have to be renamed. The FDA states in its FAQ that records predating 2 February 2026 may keep the terms of the 1996 version. Read together, the two points give the right order of work: do not rewrite the records, rewrite the process descriptions and the references inside them. ## What expressly did not change On **4 December 2025** the FDA published technical amendments (Docket FDA-2025-N-4635). They cover **179 sections across 18 parts** of Title 21, among them parts 801, 803, 812, 860 and the product-specific parts 862 to 892. The purpose is editorial: references still pointing to the old Quality System Regulation are updated to the QMSR, errors are corrected, cross-references are aligned. For **combination products**, the references in **21 CFR Part 4** were conformed to clarify the device QMS requirements. The CGMP requirements for combination products do not change as a result. That is good news with a catch: anyone searching their SOPs for references will find new citations in many places after 4 December 2025 without anything having changed in substance. That work is unavoidable and it is pure text maintenance. Mixing it with the actual gap analysis costs time and obscures the three points that matter. ## What to do now - **Run the gap analysis against the additions, not against the standard.** A certified company does not need a second ISO 13485 comparison. What is called for is Sections 820.10, 820.35 and 820.45, as evidence inside the process rather than as a reference in a manual. - **Open the complaint records and read them against the text.** Do they contain review, evaluation and investigation even where the possible failure concerns labeling or packaging rather than the device? And do the cases reportable under Part 803 carry the device identifier? That is the most frequent finding at this point. - **Check the UDI in the records.** For each device or batch, and consistent with the labeling. Holding the UDI in a database only does not satisfy Section 820.35. - **Document the release of labeling and packaging.** Inspection for accuracy prior to release or storage, including the correct device identifier, and the release for use documented under Clause 4.2.5. Anyone inspecting only at the point of use inspects too late, and a four-eyes principle without a record is not evidence here. - **Determine the design and development scope per class.** Class II and III always; for Class I only the devices expressly listed. That assignment belongs in writing, because it justifies the scope. - **Move inspection readiness to 7382.850.** Existing QSIT material remains useful as a knowledge base, not as a running order. - **Keep the standard available in house.** Incorporation by reference means the binding text sits behind a license. Without the current edition at hand, no defensible check is possible. Entourage supports MedTech and IVD manufacturers through exactly this reconciliation: a gap analysis that starts from the certificate and treats the three FDA additions as the checkpoints, determination of the design and development scope per device class, moving inspection readiness to the current program, and the text maintenance in process descriptions so that references point to where the requirement lives today. The starting point is usually the uncomfortable question of whether the complaint records of the last twelve months would carry the requirements of Section 820.35. ### Standards and regulations - 21 CFR Part 820 (Quality Management System Regulation, QMSR, since 2 February 2026) - 21 CFR Section 820.7 (incorporation by reference of ISO 13485:2016 and ISO 9000:2015) - 21 CFR Section 820.10 (requirements for a quality management system) - 21 CFR Section 820.35 (control of records: complaint records, UDI, confidentiality) - 21 CFR Section 820.45 (device labeling and packaging controls: inspection prior to release or storage) - 21 CFR Part 803 (medical device reporting, reportable complaints) - ISO 13485:2016 (QM system for medical devices) - ISO 9000:2015 (vocabulary, Clause 3) - 21 CFR Part 4 (combination products, conformed references) - FDA Compliance Program 7382.850 (Inspection of Medical Device Manufacturers) ## PPWR: Why Pharma Packaging Is Not Exempt https://theentourage.de/en/insights/ppwr-pharma-packaging-nicht-ausgenommen Last updated: 2026-08-10 The PPWR (Regulation (EU) 2025/40) covers all packaging placed on the EU market, pharma, biotech, MedTech and IVD included. The narrow safety exemption in Article 6(11), which packaging levels are actually in scope, and the four obligations landing on secondary and tertiary packaging. "Pharma is exempt from PPWR." We hear it in almost every scoping call. It is also the assumption most likely to fail a packaging audit. The **Packaging and Packaging Waste Regulation (PPWR, Regulation (EU) 2025/40)** has been **in force since 11 February 2025** and enters **general application on 12 August 2026**. It covers **all packaging placed on the EU market**, not only consumer goods, but equally pharma, biotech, MedTech and IVD. The exemption many companies rely on does exist. It is simply much narrower than the sentence implies. ## The Article 6(11) exemption is narrow The much-cited safety exemption sits in **Article 6(11) PPWR**. It removes the **recyclability requirements** from the **immediate packaging** as defined in **Directive 2001/83/EC** and **Regulation (EU) 2019/6** (that is, the packaging **in direct contact with the medicinal product**) as well as the outer packaging where that packaging is necessary to preserve the quality of the medicine. It is meant for blister packs, vials, ampoules and prefilled syringes: packaging where switching to a recyclable design would compromise sterility, barrier properties or product stability. The framing matters. The exemption applies primarily to the **design-for-recycling obligation under Article 6** and is conditional: the packaging must be directly product-protecting. It is not a blanket pass for "everything around a medicine," and it does not extend to the packaging levels surrounding it. ## Cartons, leaflets and outer packs: exempt only under one condition Everything beyond the product-protecting packaging falls within the full scope of the PPWR. That includes: - the **folding carton** (secondary packaging) in which blisters or vials are shipped, - the **patient leaflet** and other printed inserts, - **bundled and grouped packs** for hospital or wholesale quantities, - the **tertiary and transport packaging**: outer cartons, trays, shrink wrap, pallet securing. For these levels the exemption applies only where the outer packaging is necessary to preserve the quality of the medicinal product (Article 6(11)(d)). In practice that does not carry for most of the carton volume. They must meet the core obligations of the PPWR, and this is exactly where the effort sits that the "we are exempt" assumption keeps out of view. ## Four obligations land on your packaging For the levels that are not exempt, four families of obligation apply, each on its own timeline. - **Recyclability (Art. 6).** Packaging must meet "design for recycling." The phased performance grades apply from **1 January 2030** (design assessment against recyclability grades); from **1 January 2035** packaging must be recycled "at scale" through established infrastructure; from **1 January 2038** the grade A/B threshold takes effect. All three are minimum dates: the regulation ties each of them to "or 24 months, or five years, from the entry into force of the corresponding delegated and implementing acts, whichever is the latest". - **Recycled content (Art. 7).** Plastic packaging carries binding minimum recycled-content shares from **1 January 2030**, with higher thresholds from 2040. Contact-sensitive packaging of medicinal products is subject to its own special provisions, yet evidence of the recycled-content shares still has to be produced for the secondary and tertiary levels. - **Packaging minimization (Art. 10).** Packaging must be reduced to the minimum weight and volume necessary for function and safety; unnecessary empty space and multiple layers of packaging now need justification. - **Harmonized labeling (Art. 12).** From **12 August 2028** the EU-wide harmonized labeling on material composition and disposal applies. For pharmaceutical artwork this means coordinated changes to layouts that are already under tight regulatory constraints. This date, too, applies "or 24 months from the entry into force of the implementing acts, whichever is the latest". ## Why this is a supply-chain program, not a labeling update Scheduling the PPWR as a mere labeling change underestimates it. The critical path is the **[packaging supply chain](/expertise/manufacturing-supply-chain-management)**. Making a folding carton recyclable, or proving a recycled-content share, means in practice: specifying material, requalifying suppliers, testing samples, running change control and updating the technical documentation. That is not a quarter, it is a program. Then there is the cross-functional logic. It touches **[Regulatory Affairs](/expertise/regulatory-affairs)** (labeling, marketing-authorization variations), **[Quality Management](/expertise/qualitaetsmanagement)** (change control, specifications), **Packaging Design** and the **CDMO or supplier side** at the same time. These functions have to move in sync, otherwise you land in exactly the situation that makes the 12 August deadline uncomfortable: renegotiating supplier contracts under time pressure. One more scheduling factor: ten days before the PPWR deadline, on 2 August 2026, the EU AI Act transparency obligations under Art. 50 took effect. The high-risk obligations come later; Regulation (EU) 2026/1744 moved them to 2 December 2027 (Annex III) and 2 August 2028 (the product path under Art. 6(1)). For companies with both software and packaging exposure, two regulatory dates therefore fall in the same month. ## What to do now The sensible move is a **PPWR packaging scoping** that prioritizes by packaging level and remaining time. Concretely: - **Clarify scope.** Sort the portfolio by packaging level and record honestly where the Article 6(11) exemption really applies and where it does not. In practice, most of the packaging volume falls within full scope. - **Assess gaps.** Hold recyclability, recycled content, minimization and labeling against the PPWR requirements level by level, and review the technical documentation. - **Plan the supply chain.** Set up packaging-supplier requalification, artwork and change-control adaptation, and CDMO coordination as a dedicated work package with realistic lead time. Entourage supports pharma, biotech, MedTech and IVD companies in determining the PPWR scope for their own portfolio and closing the four obligations across the affected packaging levels: from scope assessment through recyclability and recycled-content assessment to coordinating packaging suppliers and CDMOs. The starting point is usually a gap read that records which levels are in scope and in what order they become robust ahead of 12 August 2026. ### Standards and regulations - Regulation (EU) 2025/40 (PPWR): general application from 12 August 2026 - PPWR Art. 6 (recyclability / design for recycling) - PPWR Art. 6(11) (exemption for contact-sensitive primary packaging of medicinal products) - PPWR Art. 7 (minimum recycled content in plastic packaging) - PPWR Art. 10 (packaging minimization) - PPWR Art. 12 (harmonized labeling of packaging) - Directive 2001/83/EC (medicinal products for human use: definition of packaging levels) - Regulation (EU) 2019/6 (veterinary medicinal products) ## Real-World Evidence in Benefit Assessment: Where It Counts https://theentourage.de/en/insights/real-world-evidence-nutzenbewertung-grenzen Last updated: 2026-07-16 Where real-world evidence actually carries weight in the German benefit assessment: the application-accompanying data collection under Section 35a(3b) SGB V and the Zolgensma case, IQWiG's methodological position, the stance of the EU methodological guidelines on single-arm trials and indirect comparisons in the joint clinical assessment, and PMCF and PMPF as evidence sources for devices and IVDs. Few terms are understood as differently in market access conversations as **[real-world evidence](/expertise/real-world-evidence)**. For one side it is the answer to missing comparative data, for the other a methodologically secondary argument. Both are partly right, and the difference does not lie in data quality but in the **point in the procedure** at which the data is presented. ## The hard core: application-accompanying data collection Germany has created a distinct, binding place for routine-care data. Under **Section 35a(3b) SGB V**, the **G-BA** can oblige a company to collect data on use in routine care and evaluate it for a renewed benefit assessment where the evidence available at the time of authorization is of only limited value for the assessment. The instrument is designed for constellations in which added benefit could not be quantified because of insufficient evidence, in particular for orphan medicines and advanced therapies. The procedure itself is set out in **Chapter 5 of the G-BA Code of Procedure**, which has been supplemented several times for this purpose. In addition, the authorization to supply can be restricted under Section 35a(3b) sentence 2 SGB V, so this is not a voluntary companion program. The first case illustrates the design well. For the gene therapy **onasemnogene abeparvovec (Zolgensma)**, the G-BA obliged a company to run such a collection for the first time in 2020. The basis is a **registry study built on the existing SMArtCARE registry**, **IQWiG** developed the concept on behalf of the G-BA, and the final results are to be submitted to the G-BA by **2027** at the latest. Two consequences that are often missing from planning. First, the collection relies on an **existing** registry, not on one built after the decision. A company without a suitable registry at authorization is negotiating about data sources it does not control. Second, the period until reassessment is long. The data quality that will count is created in the years in between, not in the month of analysis. ## Outside that point, the randomized trial remains the yardstick For the regular assessment under Section 35a SGB V, randomized comparative evidence against the **appropriate comparator therapy** continues to take precedence. IQWiG's **General Methods**, currently **version 8.0 of 19 December 2025**, are the reference here; version 7.0 of September 2023 was the one that introduced the concept of application-accompanying data collection into the methods paper in the first place. Non-randomized data is therefore not worthless, but it carries the burden of proof for its own **risk of bias**. A registry that does not document treatment decisions or does not follow up losses cannot carry that burden. In practice: demonstrating added benefit solely through routine-care data is the exception, not the rule. Planning for it means planning against the procedure. ## At EU level the gap becomes more visible, not smaller With the **joint clinical assessment** under the EU HTA Regulation the question sharpens, because the consolidated assessment scope brings together comparators from many member states. For oncology medicines, increasingly authorized on the basis of **single-arm trials**, only **[indirect and often unanchored comparisons](/expertise/heor-modeling)** remain. The European methodological guidelines, grown out of the **EUnetHTA 21** work on direct and indirect comparisons and continued by the **HTA Coordination Group**, explicitly consider single-arm or non-randomized evidence as potentially insufficient for estimating relative effectiveness. How differently authorities handle this has since been studied: a review of oncology procedures in Germany, France, England and Norway shows that external control arms can be accepted, but inconsistently and under conditions that are known in advance. That is a requirement you can plan for, not something to negotiate inside the procedure. ## For devices and IVDs, real-world evidence is mandatory in any case Manufacturers of medical devices and IVDs already run most of this data, only under a different name and for a different purpose. **[PMCF](/expertise/post-market-clinical-follow-up-pmcf)** under **MDR Annex XIV Part B** and **PMPF** under **[IVDR](/expertise/ivdr-readiness) Annex XIII Part B** require the systematic collection of clinical data after placing on the market. On the reimbursement side, **Section 137h SGB V** adds the transmission of the state of scientific knowledge, including complete study data, to the G-BA, detailed further by the **MeMBV**. The leverage lies in planning these data streams **once** so that they serve both purposes: the regulatory post-market obligation and the evidence requirement of the assessment. In practice they usually run separately, with different endpoints, and then neither collection answers the other question. ## What to do now - **Clarify registry readiness before authorization.** Is there an established registry for the indication that could carry an application-accompanying collection? If not, building one is a multi-year undertaking and belongs in development planning. - **Define endpoints once, use them repeatedly.** Patient-relevant endpoints of the assessment, the outcomes of the PICO questions and the metrics of the post-market obligations should come from one list. - **Anticipate risk of bias.** Treatment decisions, follow-up, handling of missing values and the comparison group have to be documented before anyone asks to see the analysis. - **Plan data protection in.** Registry data is health data. Legal basis, consent architecture and processing agreements co-determine whether an analysis can be used later. Entourage supports pharma, biotech, MedTech and IVD companies in setting up routine-care data so that it holds up in the assessment procedure: reviewing the registry landscape for the indication, designing an application-accompanying data collection, preparing indirect comparisons and external control arms methodologically, and connecting PMCF and PMPF with the evidence requirements of benefit assessment. ### Standards and regulations - Section 35a(3b) SGB V (application-accompanying data collection) - G-BA Code of Procedure (VerfO), Chapter 5 (procedure for application-accompanying data collection) - IQWiG General Methods (version 8.0 of 19 December 2025, previously version 7.0 of 19 September 2023) - Regulation (EU) 2021/2282 (EU HTA Regulation, joint clinical assessment) - Regulation (EU) 2017/745 (MDR) Annex XIV Part B (post-market clinical follow-up) - Regulation (EU) 2017/746 (IVDR) Annex XIII Part B (post-market performance follow-up) - Section 137h SGB V and the Medizinprodukte-Methodenbewertungsverordnung (MeMBV) - Regulation (EU) 2016/679 (GDPR): legal basis for processing registry data ## The German Reimbursement Amount Is Decided in the Study Design https://theentourage.de/en/insights/erstattungsbetrag-130b-preis-im-studiendesign Last updated: 2026-08-03 How Sections 35a and 130b SGB V interact: the timeline from dossier submission to the seventh month, the guardrails for no and for minor added benefit and their restructuring as of 30 July 2026, the abolished combination discount and the new rebate contracts under Section 130e SGB V, the 30 million euro revenue threshold for orphan medicines, the confidential reimbursement amount under Section 130b(1c) SGB V, and the leverage of the German price through external reference pricing. Reimbursement negotiations have a reputation as price talks. That misses the point. By the time the **GKV-Spitzenverband** and a company sit down together, the range of possible outcomes has already been fixed by a different procedure: the **G-BA** decision on added benefit and on the **appropriate comparator therapy**. If you want to influence the price, you have to start years earlier, at the point where [a study's comparator and endpoints are chosen](/expertise/market-access-strategy). ## The timetable leaves no room to catch up The chain is tightly scheduled: - The **dossier** is due **at market launch**. - The **benefit assessment** is published **three months** later, usually prepared by **IQWiG** on behalf of the G-BA. - The **G-BA decision** on the extent of added benefit follows no later than **six months** after launch. - A **six-month negotiation phase** under Section 130b SGB V then begins. If no agreement is reached, an arbitration board decides. - The reimbursement amount applies **from the seventh month** after first market launch. Between authorization and an effective reimbursement amount there is therefore a good half year in which the freely set launch price applies. For the argument inside the procedure, though, that window is already history: the dossier was due on day one. ## The guardrails tied the amount to the comparator therapy With the **GKV-Finanzstabilisierungsgesetz**, the legislator had introduced limits in **Section 130b(3) SGB V** that coupled negotiating headroom to the decision. Up to 29 July 2026 they applied in this form: - **No added benefit** where the appropriate comparator therapy is still under patent or data protection: the reimbursement amount had to produce [annual therapy costs](/expertise/heor-modeling) **at least 10 percent below** those of the comparator therapy. - **No added benefit** and the appropriate comparator therapy is a medicine whose patent and data protection have expired: the reimbursement amount **should** not lead to higher annual therapy costs than the comparator therapy. - **Minor or non-quantifiable added benefit** and the comparator therapy is still under patent or data protection: the reimbursement amount was **not permitted to exceed** the annual therapy costs of the comparator therapy. - Where **several alternatives** have been determined as appropriate comparator therapy, the **most economical** one by annual therapy costs applies. The arithmetic is therefore in plain sight: [pricing headroom](/expertise/pricing-reimbursement) follows from the extent of added benefit and from the cost of the comparator therapy. Both are outputs of the assessment procedure, and both depend on the question of whom the product was compared against and on which endpoints. In its **decision of 7 May 2025**, the Federal Constitutional Court left two constitutional complaints against price regulation measures of the GKV-FinStG without success: the guardrails survived constitutional review. It is the legislator that took them back. ## The legislator has taken the guardrails back The **GKV-Beitragssatzstabilisierungsgesetz**, adopted by the Bundestag on **10 July 2026**, was promulgated in the Federal Law Gazette on **29 July 2026** (BGBl. 2026 I No. 228) and has been **in force since 30 July 2026**. Two of the mechanisms described here are therefore already history, and not in the shape the drafts suggested: - **Section 130b(3) SGB V has not been repealed but restructured.** Sentences 2 to 6 were replaced by three new sentences. What fell away is the **minimum 10 percent discount** for no added benefit against a patent-protected comparator, and the **ceiling for minor or non-quantifiable added benefit**. What remains is a **“shall” rule**: where a medicine has no added benefit and cannot be assigned to a reference price group, the reimbursement amount shall not produce higher annual therapy costs than the appropriate comparator therapy. Anyone reading that as a return to the pre-GKV-FinStG state is reading too far. - **The combination discount under Section 130e SGB V is abolished, but the provision itself is not.** Section 130e now carries a new subject matter: **rebate contracts for medicines with patent-protected active ingredients that have a therapeutically comparable effect**. Health insurance funds may define groups of such active ingredients and tender them exclusively and across ingredients, and physicians are bound to the rebated products of a group. Until **31 December 2030** this is limited to five substance classes: **JAK, CGRP, PARP, PCSK9 and PD-1/PD-L1 inhibitors**. One further window follows from the act itself: for medicines whose reimbursement amount was agreed or set **by the end of 29 July 2026**, either contracting party may **terminate** the agreement or the arbitration award **until 1 October 2026** (Section 130b(7a) SGB V as amended). **What this means in practice is not "one constraint less."** It means that two calculations sit side by side: one for negotiations conducted under the guardrails, one for everything from 30 July 2026 onward. The anchor is the same in both cases: the appropriate comparator therapy and the extent of added benefit still determine what is being negotiated at all. What fell away is the quantified minimum discount and one ceiling, not the yardstick. Reading this as free pricing confuses the removal of a cap with the removal of the comparison behind it. And anyone holding combinations in the portfolio is not trading the discount for quiet, but for tender exposure in one of the five named groups. ## Three further mechanisms that shift the return - **Combination discount under Section 130e SGB V, gone since 30 July 2026.** Medicines with new active ingredients used in a combination named by the G-BA were subject to a **20 percent** discount on the manufacturer's selling price excluding VAT, named through the Pharmaceuticals Directive and lifted with future effect once the G-BA determined at least considerable added benefit for the combination. For portfolios with combinations on the market this is a line item that has to be taken back out of the plan, for periods from 30 July 2026 onward and not only from 2027. - **Revenue threshold for orphan medicines.** Under **Section 35a(1) sentence 11 SGB V**, added benefit is deemed proven upon authorization. If revenue at the expense of statutory health insurance exceeds **30 million euros** within twelve months, that presumption falls away and a regular assessment follows. Before the GKV-FinStG the threshold was 50 million euros. In other words, the product's success triggers the procedure that can constrain its price. - **Confidential reimbursement amount, Section 130b(1c) SGB V.** For active ingredients first negotiated after **1 January 2025**, the reimbursement amount can be exempted from reporting to public price and product directories. The condition is evidence to the GKV-Spitzenverband that the company operates its own pharmaceutical research unit within the scope of SGB V, pursues relevant projects of its own and maintains cooperations with public institutions. The evidence is deadline-bound: within five days of concluding the negotiation, or within six months of first market launch. ## Why the German price matters beyond Germany Germany is one of the most frequently used reference markets in Europe; according to analyses by the WHO Collaborating Center it is part of the reference basket in roughly half of the countries examined. A German amount negotiated low or published early therefore travels into other markets through external price referencing. This is precisely where the confidentiality option earns its value, and precisely why the decision on the launch price is never a purely German one. ## For MedTech the same logic sits in a different provision For methods using **high-risk medical devices**, **Section 137h SGB V** applies: when a hospital submits a first request under **Section 6(2) KHEntgG** for a new reimbursement item, it transmits to the G-BA, in agreement with the manufacturer, the state of scientific knowledge including complete study data. An assessment takes place where the method rests on a new theoretical and scientific concept. Here too, the evidence available at the time of the request decides the revenue path. Supplying it later is not a procedural step. ## What to do now - **Work the comparison backwards, for both regimes.** For every plausible decision scenario, model the annual therapy costs of the possible comparator therapies, once with the former limits in Section 130b(3) and once with the current “shall” rule. The gap between the two corridors is what the negotiation is actually about. - **Check running agreements against the termination window.** Reimbursement amounts agreed or set up to 29 July 2026 can be terminated until 1 October 2026. That is a deadline which expires while people are still debating the legal position. - **Treat the comparator as a pricing decision.** Choosing the comparator in the study design is the single most effective pricing decision in the whole life cycle, and it is taken years before the first negotiation round. The restructuring of the guardrails does not change that. - **Update combinations and the revenue threshold.** The 20 percent discount drops out of the plan; the success-triggered assessment for orphan medicines stays. Anyone holding active ingredients in one of the five groups named for rebate contracts recalculates there. - **Check the confidentiality option early.** Evidence on research and cooperations in Germany cannot be assembled in five days. Entourage helps pharma, biotech, MedTech and IVD companies do this arithmetic before launch: deriving price corridors for the legal position before and after 30 July 2026, modeling comparator therapy costs, assessing the revenue threshold and the abolished combination discount for the portfolio at hand, and preparing negotiation materials together with the added-benefit argument. *Updated on 3 August 2026 after reading the Federal Law Gazette: the GKV-Beitragssatzstabilisierungsgesetz was promulgated on 29 July 2026 (BGBl. 2026 I No. 228) and has been in force since 30 July 2026. The version of 1 August 2026 stated a start date of 1 January 2027 and a repeal of Section 130b(3) and Section 130e SGB V. Both are corrected: the provisions have applied since 30 July 2026, subsection 3 was restructured rather than repealed, and Section 130e now governs rebate contracts instead of the combination discount. The original version of 14 July 2026 treated the guardrails as a permanent feature.* ### Standards and regulations - Section 35a SGB V (early benefit assessment of medicinal products, AMNOG) - Section 35a(1) sentence 11 SGB V (orphan medicines: added benefit deemed proven on authorization) - Section 130b SGB V (agreement on the reimbursement amount) - Section 130b(3) SGB V (guardrails for reimbursement amounts, restructured as of 30 July 2026) - Section 130b(1c) SGB V (confidential reimbursement amount) - Section 130e SGB V (until 29 July 2026 the 20 percent combination discount, since 30 July 2026 rebate contracts for patent-protected active ingredients with therapeutically comparable effect) - Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung (AM-NutzenV) - GKV-Finanzstabilisierungsgesetz (GKV-FinStG) - GKV-Beitragssatzstabilisierungsgesetz (GKV-BStabG), Federal Law Gazette BGBl. 2026 I No. 228 of 29 July 2026, in force since 30 July 2026 - Section 137h SGB V and Section 6(2) KHEntgG (methods using high-risk medical devices) ## JCA and AMNOG: The EU Assessment Does Not Replace the German One https://theentourage.de/en/insights/eu-hta-jca-amnog-zwei-verfahren Last updated: 2026-07-28 The EU HTA Regulation (EU) 2021/2282 pools the clinical assessment, not the assessment decision. What the JCA procedure under Implementing Regulation (EU) 2024/1381 demands in terms of deadlines, why the G-BA still sets the appropriate comparator therapy, what Article 13(2) forbids member states from requesting twice, and what all of this means for evidence planning. "The JCA will make the German benefit assessment go away." That expectation has followed the EU HTA Regulation for years, and it is wrong. **Regulation (EU) 2021/2282** pools the **clinical assessment**, not the **assessment decision**. Since **12 January 2025**, new oncology medicines and **ATMPs** go through a joint clinical assessment (JCA); from **13 January 2028** orphan medicines follow, and from **13 January 2030** all remaining medicinal products with new active ingredients. For high-risk medical devices and [class D IVDs](/expertise/ivdr-readiness), the first joint assessments start in small numbers from 2026. What changes is not the number of procedures. It is the point in time by which the evidence package has to be complete. ## What the JCA delivers, and what it explicitly does not The JCA report describes the relative clinical effects of a technology against [comparators](/expertise/market-access-strategy). It contains **no health-economic assessment**, **no cost-effectiveness conclusion** and **no statement on price**. Member states must give the report due regard, but they continue to draw their own conclusion on the value of a technology and decide on pricing and reimbursement themselves. For Germany this means: the **Federal Joint Committee (G-BA)** still assesses added benefit under **Section 35a SGB V**, determines the **appropriate comparator therapy** and decides on the extent of added benefit. The reimbursement amount is negotiated separately under Section 130b SGB V. The JCA supplies material for that procedure; it does not substitute for it. There is, however, genuine relief in **Article 13(2)** of the Regulation: whatever a developer has submitted at Union level may **not be requested again** at national level for the national assessment. Germany implemented that mechanism in 2025. The **first regulation amending the AM-NutzenV** governs how the content of the EU dossier enters the national procedure, and on **17 July 2025** the G-BA amended Chapter 5 of its Code of Procedure accordingly: companies can reference the data submitted at EU level and the JCA report in their [national dossier](/expertise/hta-dossier). ## The timetable is the actual news **Implementing Regulation (EU) 2024/1381** sets the deadlines. In the order in which they hit a company: - Member states submit their **PICO questions** (population, intervention, comparator, outcomes). The subgroup consolidates them into **one** assessment scope, which is settled at the end of the scoping phase, according to the Commission ten days after the CHMP adopts its list of questions. - The **JCA dossier** is due **100 days after the request**, 60 days in certain situations, and at the latest **45 days before the CHMP opinion**. - The JCA report is endorsed by the coordination group no later than **30 days after the Commission decision** granting the marketing authorisation. Read the second bullet again. The complete evidence package falls due **before** authorization is granted, and against comparators that were only finalized a few weeks earlier. The national dossier under Section 35a SGB V follows at the point of market launch. ## One scope, many comparators The consolidated assessment scope contains the PICO questions of **all** participating member states. Because standards of care diverge across Europe, comparators add up. Simulations and the first procedures point to magnitudes of **10 to 30 PICOs** per assessment, with dossiers growing to several thousand and, in individual cases, around 30,000 pages. Each PICO question has to be answered with evidence of its own. This is where the break hurts in practice. A comparator that was never studied cannot be produced retrospectively. For oncology products, increasingly authorized on the basis of **single-arm trials**, the problem sharpens: the relative effect against a national standard then has to be derived through indirect comparisons, and the EU methodological guidelines explicitly consider single-arm or non-randomized evidence as potentially insufficient for estimating relative effectiveness. ## Two procedures, one evidence package In practice this reorders the work rather than adding to it in the same place: - **Establish comparators early.** Which appropriate comparator therapy Germany is likely to apply, and which comparators other member states are likely to submit, belongs in the planning of the pivotal studies, not in the dossier phase. Early scientific advice with the G-BA and a joint scientific consultation at EU level are the instruments provided for that. - **Check endpoints twice.** Patient-relevant endpoints in the G-BA sense and the outcomes of the submitted PICO questions are not automatically the same. Serve only one side and you have a gap in the other procedure. - **[One core dossier, derived versions.](/expertise/value-dossier)** The EU dossier and the national dossiers should come from one source. Separately maintained documents drift apart, and the divergence is noticed during assessment. - **Hold subgroups ready.** A PICO population is often narrower than the authorized label. Analyses requested only after database lock are expensive or impossible. ## What to do now For products intended to reach the European market in 2027 or later, the moment for evidence planning is now. A workable starting point is a **JCA readiness read**: planned authorization route, likely scope, available comparator evidence and the gaps in between, assessed against the deadlines of the Implementing Regulation. Entourage supports pharma, biotech, MedTech and IVD companies with exactly this interlocking: deriving the likely assessment scope, reconciling it with the study program, building a core dossier from which both the JCA dossier and the Section 35a SGB V dossier can be derived, and preparing scientific advice at national and European level. The starting point is usually the uncomfortable question of which comparator your studies already produce data against, and which they do not. ### Standards and regulations - Regulation (EU) 2021/2282 (EU HTA Regulation, joint clinical assessment) - EU HTA Regulation Art. 13(2) (no national re-request of data already submitted at Union level) - Implementing Regulation (EU) 2024/1381 (procedural rules for the joint clinical assessment of medicinal products) - Section 35a SGB V (early benefit assessment of medicinal products, AMNOG) - Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung (AM-NutzenV), first amending regulation 2025 - G-BA Code of Procedure (VerfO), Chapter 5, amendment of 17 July 2025 - Regulation (EU) 2017/745 (MDR) and (EU) 2017/746 (IVDR): high-risk devices within the scope of joint assessment ## Computer System Validation: Two New Standards, One 12-Week Window https://theentourage.de/en/insights/csv-annex-22-two-standards-12-weeks Last updated: 2026-06-18 How sites that build data integrity into the design of their validated systems absorb both the Annex 11 revision and Annex 22's AI requirements without breaking stride. A case from the field: from Warning Letter risk to zero data integrity observations in 12 weeks. The revised Annex 11 is in final consultation. Annex 22 sits alongside it in draft: the EU's first dedicated guidance on AI in GMP manufacturing. Read them side by side and the message is the same. The bar for trusting a [computerised system](/expertise/computer-system-validierung), and now an AI-assisted one, is moving up. Most sites are not ready for either. I keep coming back to one case. A mid-size manufacturer walked out of an FDA inspection facing Warning Letter risk: audit trails disabled on three lab systems, LIMS and MES changes pushed without impact assessment, no GxP inventory worth the name. The kind of finding that ends careers. Twelve weeks. That was the remediation window. Full GAMP 5 classification, retrospective and prospective validation across LIMS, CDS, MES and QMS, [audit trails](/expertise/21-cfr-part-11-datenintegritaet) switched on and reviewed, change control that actually controls. The follow-up inspection closed with zero data integrity observations. Not luck. A risk-based program, run by people who had done it before. ## What Annex 22 Changes Annex 22 redraws what "validated" means for AI. The draft is strict on adaptive models that keep learning in production environments where decisions are GxP-critical. A model that shifts its behavior through continued training after go-live is not the same system that was validated at release. Change control, performance monitoring, and data governance for training datasets become part of the validated state, not afterthoughts. The sites that already treat [data integrity](/expertise/data-integrity-assurance) as design rather than paperwork will absorb this shift without breaking stride. The logic is the same: prove the system does what it is supposed to do, document what it does over time, and control what changes. Annex 22 applies this requirement to systems where the answer can change without a code release. ## What This Means in Practice The parallel between the two standards is not coincidental. Both are responses to the same observation: regulators have increased scrutiny of computerised systems, and the documentation practices that held up a decade ago no longer hold up today. For most sites, the preparedness question is not "are we ready for Annex 22?" but "do we have a validation program that would survive a focused inspection of our existing GxP systems?" If the answer is uncertain, the next inspection cycle will resolve it. ### Standards and regulations - ISPE GAMP 5 (2nd Edition, 2022) - EU GMP Annex 11 (Computerised Systems, revision in final consultation) - EU GMP Annex 22 (Artificial Intelligence, draft) - FDA 21 CFR Part 11 (Electronic Records and Electronic Signatures) - FDA Guidance on Data Integrity and Compliance with Drug CGMP (2018) ## MDR Meets the EU AI Act: The Trilemma for AI Software https://theentourage.de/en/insights/mdr-ai-act-trilemma-ki-software Last updated: 2026-07-28 Author: Diana Hohage, Principal Consultant How AI software as a medical device meets the dual conformity required by the MDR (EU 2017/745) and the EU AI Act (EU 2024/1689): the interfaces, the deadlines, and the pitfalls of parallel documentation. AI software in a medical context is often treated as a pure market-access topic: first satisfy the **MDR (Regulation (EU) 2017/745)**, then see whether the **[EU AI Act](/expertise/ki-regulierung-life-sciences) (Regulation (EU) 2024/1689)** adds anything on top. That very sequence is misleading. The two regulations do not apply one after the other; they apply to the same product at the same time. Setting them up as separate projects with their own teams and their own sets of records builds the most expensive variant: two worlds of documentation that diverge from each other, contradict one another, and stand out in both during an audit. ## Why two regulations turn into a trilemma The problem has three poles. The MDR asks **whether** your software is a medical device and which risk class it falls into. The AI Act asks **how** the AI system is built, trained, and monitored. And in the end both demand evidence on the same artefact, the software that reaches the patient. The pivot lies in **Art. 6(1) EU AI Act**: an AI system qualifies as high-risk AI when it is a safety component of a product, or is itself a product, that is subject to conformity assessment by a notified body under harmonization legislation such as the MDR or the **IVDR (Regulation (EU) 2017/746)**. The MDR or IVDR classification is therefore the **trigger** for the AI Act categorization. Software that must be presented to a notified body as a medical device almost always falls automatically into the strictest tier of the AI Act. The regulatory categorization under product law thus decides not only the MDR obligations, but at the same time opens the door to a second set of requirements. ## What the AI Act requires beyond the MDR Once the classification as high-risk AI is established, the requirements of **Art. 8 to 15 EU AI Act** apply. Many of them have an MDR counterpart, yet are not identical: - **Risk management (Art. 9):** A continuous risk management system that overlaps with the MDR risk management under **ISO 14971:2019**, but must explicitly address AI-specific risks such as model drift and erroneous behavior on atypical inputs. - **Data governance (Art. 10):** This is where it gets tight for many manufacturers. The AI Act requires demonstrated **representativeness** of the training, validation, and test data, along with a **bias review**. This goes beyond the usual level of ML development and has no direct counterpart in classic MDR technical documentation. - **Technical documentation (Art. 11 + Annex IV):** A dedicated documentation set that overlaps with the MDR technical documentation, but demands additional content on system description, training data, and performance metrics. - **Human oversight (Art. 14):** It must be implemented and demonstrated as a design principle. The theoretical possibility that a user could intervene is not sufficient without a documented mechanism. - **Accuracy, robustness, cybersecurity (Art. 15):** Closely related to the MDR requirements and the software perspective of **IEC 62304**, but with its own focus on the statistical performance of the model. The decisive point: these are not two entirely foreign worlds, but heavily overlapping requirements with a different emphasis. That very overlap is the opportunity, and at the same time the trap if it is ignored. ## The typical pitfalls at the interface In practice, these projects rarely fail on a single requirement, but on how the interface is organized: - **Duplicate record-keeping.** The AI Act and the MDR are run as separate undertakings, each with its own document set. The result is redundant maintenance effort and version states that drift apart. A risk recorded as "mitigated" in the MDR file appears unchanged and open in the AI Act file, and both versions are submitted to the notified body. - **Classification without documentation.** The high-risk categorization is discussed internally but not formally recorded. **Art. 9 EU AI Act** requires a documented risk management system; a categorization that was merely debated counts as not fulfilled in an audit. - **Data governance at ML level.** Training data is handled as in an ordinary ML project, without source evidence, bias review, and representativeness records under **Art. 10**. As a result, a central high-risk requirement remains open even though the model itself works. - **Missing integration in post-market.** The AI monitoring under **Art. 72 EU AI Act** runs separately from the MDR post-market surveillance. Observations on model performance and undesirable outputs then do not feed into the same assessment as the rest of the field data. There is also the matter of timing. For AI that falls under the MDR or IVDR as a product or safety component (high-risk AI under Annex I), the longer transition period of the AI Act applies. With Regulation (EU) 2026/1744 (the digital omnibus on AI, in force since 27 July 2026), that deadline for the Annex I cases is now 2 August 2028, and 2 December 2027 for the Annex III use cases. This is not a conventional buffer: parts of the regulatory framework, such as harmonised standards and guidance, are not yet fully defined during this phase. Waiting for final clarity costs the time needed to integrate the work into ongoing development. ## What to do The way out of the trilemma is an **integrated framework**, not a third stack of records. Three steps are load-bearing: 1. **Classify first.** The MDR/IVDR risk class determines the AI Act categorization via Art. 6(1). Both must be available in documented form before the scope of obligations can be derived. 2. **Map requirements rather than duplicate them.** The obligations under Art. 8 to 15 are mapped onto the existing MDR technical documentation, the QMS, and the software life cycle under IEC 62304. Each requirement is evidenced once and maintained consistently. An **AI management system under ISO/IEC 42001:2023** can provide the organizational framework for this. 3. **Integrate post-market.** The monitoring under Art. 72 is embedded into the MDR/IVDR post-market surveillance, so that model drift and field data come together in a single assessment. Entourage works at precisely this interface: classification under product law and the AI Act, a mapping of the requirements without duplicate documentation, and integration into the existing QMS. This way, two regulations become one piece of evidence per requirement instead of two diverging worlds of records. ### Standards and regulations - Regulation (EU) 2024/1689 (EU AI Act) - EU AI Act Art. 6(1) (high-risk AI as a product or safety component under harmonization legislation) - EU AI Act Art. 8 to 15 (requirements for high-risk AI) - EU AI Act Art. 9 (risk management system) - EU AI Act Art. 10 (data and data governance) - EU AI Act Art. 11 + Annex IV (technical documentation) - EU AI Act Art. 14 (human oversight) - EU AI Act Art. 15 (accuracy, robustness, cybersecurity) - EU AI Act Art. 72 (post-market monitoring) - Regulation (EU) 2017/745 (MDR) - Regulation (EU) 2017/746 (IVDR) - IEC 62304 (software life cycle for medical device software) - ISO 14971:2019 (risk management for medical devices) - ISO/IEC 42001:2023 (AI management system) ## What manual visual inspection really costs https://theentourage.de/en/insights/automatisierte-visuelle-inspektion-roi Last updated: 2026-06-02 Manual visual inspection costs more than it looks. Using a completed AVI project (89 inspectors replaced, 4.2 million euro annual savings, ROI in under 2 years), we show why the hidden costs of manual inspection, and above all recipe iteration time, decide the business case for Automated Visual Inspection. ## The numbers from a real project Most manufacturers know the headcount of their inspection lines. Very few have ever fully calculated the actual cost figure, and fewer still have compared it against the business case for [Automated Visual Inspection](/expertise/automatisierte-visuelle-inspektion) (AVI). We fully costed a completed AVI project, with anonymized but real figures: - **89 inspectors**, replaced by two automated systems - **4.2 million euro in annual savings** (around 350,000 euro per month) in fill-finish production - **Return on investment in under 2 years**, including full GMP validation - **Recipe iteration time cut from 42 to 7 days**, a reduction of 83 percent ## Why manual visual inspection costs more than it looks The business case does not start with the machine, but with the costs that usually stay invisible today. 1. **Hidden personnel costs.** Direct personnel costs are visible. Shift premiums, onboarding costs, turnover and the QA oversight effort are often left out of the calculation, even though they significantly increase the real burden. 2. **Inherent variability.** Manual inspection is variable by definition: inspector fatigue, shift differences and subjective judgment lead to inconsistent results, with regulatory relevance under EU GMP Annex 1. 3. **The underestimated bottleneck: recipe iteration.** It is the real bottleneck of every AVI implementation and it largely decides the return on investment. In the project described here it started at 42 days per recipe. The business case for AVI does not stand or fall with the choice of system, but with how fast and robustly the recipe is developed. This is exactly where most projects lose time. ## The difference is how you start Two paths lead into AVI implementation, and the starting point changes everything. The **standard approach** first records images, builds a recipe, goes into production and then discovers which batches fail. Iteration then runs slowly; in this project, 42 days per recipe. The **Entourage approach** first captures images across many batches and covers the full variance before the line goes live, so the recipe is robust from day one. The result: a clean start, 7 days per recipe. ## Why we are faster Recipe design is where most AVI projects lose time. Our team has systematized the domain knowledge in machine recipe design and translated it into tools, instead of tying it to individuals. That is why recipe iteration time no longer depends on the availability of individual specialists. You reach production faster and improve faster once you are there. ## Four phases, one value chain We take on the entire implementation, from initial benchmarking to production handover: 1. **Business case and benchmarking:** benchmark data from the pharmaceutical industry, board presentation and approval, supplier selection and detailed project planning. 2. **Image processing and recipe design:** GMP-compliant process setup, optical analysis and machine recipe development. 3. **Digital validation strategy:** fast time to market through digital validation, process design for continuous improvement, machine qualification and recipe validation. 4. **Transfer into production:** efficient validation through bracketing and hypercare for a successful go-live. The full methodology and regulatory approach are on our Automated Visual Inspection expertise page. If you need concrete, plant-specific figures, we provide a project-specific ROI analysis, with no pitch and no obligation. ### Standards and regulations - EU GMP Annex 1 ## The EU AI Act for Life Sciences: When AI Counts as High-Risk https://theentourage.de/en/insights/eu-ai-act-life-sciences-hochrisiko Last updated: 2026-07-28 Which AI systems in life sciences count as high-risk AI under the EU AI Act, how the MDR/IVDR classification triggers the categorization via Art. 6, which obligations follow under Art. 8 to 15 and when they apply. The most common misconception about the [EU AI Act](/expertise/ki-regulierung-life-sciences) is this: whether an AI system counts as high-risk supposedly depends on how complex the model is or how autonomously it makes decisions. In life sciences, that is wrong. For AI in medical devices and in vitro diagnostics, the classification is decided not by the technology but by the regulatory route the product already follows. Overlooking this mechanism means classifying a system by gut feeling, and often landing on the wrong side of the strictest regulatory tier. ## What Triggers High-Risk Status The **EU AI Act (Regulation (EU) 2024/1689)** provides two routes into the high-risk category, and for life sciences the first one matters most. Under **Art. 6(1)**, an AI system counts as high-risk AI when two conditions come together: the AI system is a safety component of a product, or is itself a product, that falls under one of the listed acts of harmonization legislation, which include the **MDR (EU 2017/745)** and the **IVDR (EU 2017/746)**, and this product must undergo a conformity assessment by a **notified body**. The MDR/IVDR classification becomes the trigger here: software that, as a medical device under the MDR, is typically classified from **Class IIa** upwards undergoes a conformity assessment by a notified body. For IVDs, the same mechanism applies through the risk-based classes of the IVDR. The classification under product law therefore also determines whether the AI Act applies in its strictest form. The second route runs through **Art. 6(2)** and the use-case list in **Annex III**. This captures AI in certain fields of application irrespective of product law. For medical device and IVD manufacturers, the product route under para. 1 dominates in practice, because it ties directly into the MDR/IVDR conformity assessment that is already under way. ## Why the Order of Assessment Matters The **risk class** is not a label applied after the fact, but the first step. Only once it has been established whether a system is high-risk AI can you determine whether the obligations under Art. 8 to 15 apply at all. Skip this classification and you go wrong in one of two ways: either you build evidence for a scope of obligations that does not apply, or you overlook requirements you should have been meeting long ago. A typical pitfall: the classification is discussed internally but not formally documented. **Art. 9 of the EU AI Act** requires a documented risk management system. An undocumented classification is treated as not met in an audit and forces rework before any further obligations can be meaningfully addressed. The justification for the risk class (which Art. 6 route, which product class, which notified body) should therefore be kept on record in writing from the outset. ## Which Obligations Apply to High-Risk AI Once the classification as high-risk AI is settled, the requirements from **Art. 8 to 15 of the EU AI Act** apply. The points central to life-science systems: - **Risk management (Art. 9):** a continuous, documented system across the entire lifecycle, not a one-off assessment. - **Data and data governance (Art. 10):** evidence on the sources, bias review and representativeness of the training, validation and test data. The bar is higher than in usual ML development practice: representativeness and demographic coverage must be demonstrated, not assumed. - **Technical documentation (Art. 11 + Annex IV):** system description, training data documentation, performance metrics, a description of human oversight and a robustness assessment. These AI-specific contents go beyond classic MDR technical documentation. - **Human oversight (Art. 14):** implemented as a design principle and evidenced through design and UX documentation. The fact that a user can intervene in theory is not sufficient without a documented mechanism. - **Accuracy, robustness, cybersecurity (Art. 15):** demonstrated performance limits and resilience against errors and manipulation. - **Post-market monitoring (Art. 72):** a monitoring system that captures model performance, concept drift and unwanted outputs in operation. The real bottleneck lies in the parallelism. **Software as a Medical Device** is subject to the MDR or IVDR and the AI Act at the same time. Running both frameworks as separate projects with their own document sets creates redundant maintenance effort and conflicting versions. Post-market monitoring under Art. 72, for example, can be dovetailed with the existing MDR/IVDR post-market surveillance instead of being run in parallel. Where AI is used in **GxP processes**, such as pharmaceutical production, quality control and laboratory systems, the **draft EU GMP Annex 22** (in consultation 2025, not yet final) adds a further layer on top of **GMP Annex 11** on computerised systems. These requirements should be factored in early, even though the annex has not yet been adopted. ## Which Application Dates Matter The EU AI Act has been in force since August 2024 and applies in stages. The high-risk deadlines moved in July 2026: **Regulation (EU) 2026/1744** (the digital omnibus on AI) was published in the Official Journal on 24 July 2026 and entered into force on 27 July 2026. The picture is now: - The prohibition of certain AI practices under **Art. 5** has applied since February 2025. - The **transparency obligations under Art. 50** (disclosure of AI interaction, marking of synthetic content) apply from **2 August 2026**. - The obligations for high-risk AI in the **Annex III use cases** now apply from **2 December 2027**, previously 2 August 2026. - For AI that falls under the MDR or IVDR as a product or safety component via **Art. 6(1)** and requires third-party conformity assessment for product conformity, the date is now **2 August 2028**, previously 2 August 2027. For many medical device and IVD manufacturers, **2 August 2028** is therefore the decisive date, because their AI follows the product route. That applies only under the condition named above: without third-party conformity assessment for product conformity, that date does not apply, and not every AI-based medical device is subject to it. The extra year is room in the calendar, not a reason to wait. It changes nothing about the approach: classification, gap analysis and the build-up of the evidence required under Annex IV all need lead time, especially since the notified body is involved in the assessment. Dismissing the deadline as far off underestimates the effort required for data governance and technical documentation. ## What to Do The first step is the documented classification under Art. 6: the product route under para. 1 or the use-case list under para. 2, with a traceable justification. This is followed by a gap analysis against Art. 8 to 15, and on that basis an integration model that maps the AI Act evidence onto the existing technical documentation, the QMS and the post-market system, rather than building a second set of records. Entourage steps in at exactly this point: with the classification under Art. 6, the gap analysis against the high-risk requirements and the integration with the MDR, IVDR and, where applicable, the draft Annex 22. The goal is an evidence framework in which each requirement is demonstrated once and maintained consistently. ### Standards and regulations - Regulation (EU) 2024/1689 (EU AI Act) - EU AI Act Art. 5 (Prohibited AI Practices) - EU AI Act Art. 6(1) (High-Risk AI as a Product or Safety Component under Harmonization Legislation) - EU AI Act Art. 6(2) + Annex III (High-Risk AI per Use-Case List) - EU AI Act Art. 8 to 15 (Requirements for High-Risk AI Systems) - EU AI Act Art. 9 (Risk Management System) - EU AI Act Art. 10 (Data and Data Governance) - EU AI Act Art. 11 + Annex IV (Technical Documentation) - EU AI Act Art. 14 (Human Oversight) - EU AI Act Art. 15 (Accuracy, Robustness, Cybersecurity) - EU AI Act Art. 72 (Post-Market Monitoring) - EU 2017/745 (MDR) - EU 2017/746 (IVDR) - EU GMP Annex 22 - Draft (AI in GxP Processes) - EU GMP Annex 11 (Computerised Systems) ## CDMOs as Strategic Partners: From Capacity Provider to Co-Creator of Value https://theentourage.de/en/insights/cdmo-strategische-partnerschaften Last updated: 2026-05-28 Why concentrated supply chains put CDMOs under pressure, which four building blocks turn pure contract manufacturing into a strategic partnership, and how pharma companies can think about partner selection, supply chain resilience and regulatory-safeguarded transfers together. For the pharmaceutical supply chain, the Covid-19 pandemic was less an external shock than an X-ray image. It made visible structural problems that had long existed but had not been prioritized, and in doing so it recalibrated the role of Contract Development and Manufacturing Organizations. Since then, the question is no longer only who supplies capacity, but who becomes part of the strategic value creation. ## What the Pandemic Made Visible Three findings stood out clearly. First, the vulnerability of global [supply chains](/expertise/lieferkettenmanagement-optimieren): shortages of active ingredients and packaging materials, such as glassware, showed how heavily the industry had become dependent on concentrated production sites, particularly in Asia. Second, increased expectations of the pharma companies, which demand more from CDMOs than capacity, namely strategic co-creation, transparency across the entire value chain and close involvement in production decisions. Third, national and regional production pressure, because regulatory initiatives in the EU and the USA aim to secure critical active ingredients and capacities regionally. CDMOs that merely wait out this development remain capacity providers. The CDMOs that help shape it become strategic partners. ## The Four Building Blocks of the Transformation The path from contract manufacturing to strategic partnership rests on four dimensions: - **Digitalization of processes.** AI-driven analyses, automation and digital twins create transparency in production and the supply chain. Real-time data shortens response times and enables proactive risk management instead of reactive firefighting. - **Investment in capabilities and capacities.** Modern facilities, expanded active ingredient capacities, bioprocess development and support in research and development structurally differentiate a CDMO from a pure contract manufacturer. - **Sustainable relationships and joint planning.** Strategic partnerships do not arise through contracts, but through shared goals: early involvement in product development, transparent communication and long-term commitments. - **Risk management and operational flexibility.** Clearly defined escalation paths, flexible capacity models and scenario planning make it possible not only to absorb market changes but to use them as an opportunity. ## Two Principles for the Coming Years Two basic principles describe how successful collaborations will look in the future. The first is the transition from transactional to strategic: away from cooperation tied to individual orders, toward long-term partnerships with jointly defined growth paths, in which resilience, capacity assurance and investment decisions are made jointly rather than imposed unilaterally. The second is the integrated approach, which combines digital excellence, operational capability and strategic customer proximity into a single offering, so that one partner covers complex requirements across the entire development and production cycle. This turns CDMOs from service providers into co-creators of pharmaceutical value. ## How Entourage Supports You We support pharma companies and CDMOs across all phases of the collaboration: in the structured selection and assessment of partners based on requirement profiles, capacity analyses and strategic fit; in building supply chain resilience through dual sourcing and more robust procurement models for critical active ingredients and materials; in the regulatory safeguarding of [technology transfers and site changes](/expertise/production-transfer-scale-up) including CMC strategy, variation management and authority communication in line with GMP requirements; and in the selection and introduction of digital solutions along the value chain. In this way, a capacity relationship becomes a resilient strategic partnership. ### Standards and regulations - EU GMP Guidelines (Manufacturing and Technology Transfer) ## FMEA or FTA? Why Choosing the Method Will Not Save Your Risk Analysis https://theentourage.de/en/insights/fmea-fta-methodenwahl-risikoanalyse Last updated: 2026-05-20 Why PHA, FMEA and FTA do not deliver a finished risk analysis, where the real bottleneck lies at the interface with ISO 14971, and how to recognize a robust hazard analysis. In many MedTech projects, the same pattern can be observed: as soon as a hazard analysis or risk analysis is due, the question of which method to use comes up very quickly. FMEA? FTA? Or several in parallel right away? The question is understandable, but it falls short. In practice, the quality of the analysis follows from the **fit between the question, the method, and integration** of the results. ## Methods Are Not Yet a Risk Analysis Techniques such as **PHA** (Preliminary Hazard Analysis), **FMEA** (Failure Mode and Effects Analysis), **FTA** (Fault Tree Analysis), **ETA** (Event Tree Analysis), **HAZOP** and **HACCP** are well-established tools in [risk management](/expertise/risikomanagement). What is often overlooked: they are not synonymous with the hazard analysis, and certainly not with the complete product risk analysis required by **ISO 14971:2019**. Each method answers a different question: - **PHA** structures hazards and initial harm scenarios early and systematically. - **FMEA** analyses failure modes, their effects and their causes at the component or process level. - **FTA** makes complex causal relationships and combinations of causes visible by means of the fault tree. - **ETA** shows how initiating events develop along protective barriers. - **HAZOP** uses guide words to systematically challenge deviations from documented intended operation. - **HACCP** focuses on the identification and monitoring of critical control points. The decisive point: a failure mode is not automatically a hazard. A top event is not automatically a risk. The output of these techniques is an intermediate result, not a finished entry in the risk management file. ## The Real Hurdle Lies at the Interface The typical problem in practice is not carrying out the method. It is the question of how its results are actually translated into the risk analysis. Between the method output and the risk analysis there is almost always a necessary step: **the analytical translation into the logic of ISO 14971**, that is, into hazard, hazardous situation, sequence of events, harm, risk controls and evidence of effectiveness. ISO 14971 requires a continuous chain from the hazard through the hazardous situation to the harm, including evaluation and demonstrated control of the risk. An FMEA provides building blocks for this, such as failure modes and their effects, but it does not automatically place these into precisely this chain. This is exactly where most weaknesses arise. Not because methods are applied incorrectly, but because their results are not carried through consistently in the file. A recurring pitfall: the FMEA table is neatly filled in, but no one can show during the audit which failure mode leads to which hazardous situation and which risk control specifically addresses that situation. The method was correct, but the **traceability** to the risk management file is missing. ## More Methods Do Not Automatically Mean Better Analyses A second misconception: that the quality of the hazard analysis increases with the number of methods used. On the contrary. In many projects, combining several techniques creates typical knock-on problems: - **Overlapping results and duplicated effort.** The same hazards are described several times without any additional insight being gained. - **Inconsistent terminology.** If failure mode, hazard and harm are named differently across FMEA, FTA and PHA documents, later traceability suffers. - **Artificial complexity.** A larger number of documents does not lead to more clarity, but to less, particularly during internal audits and regulatory inspections. The decisive question is therefore not "Which method do we use?", but: "Which question do we want to answer, and which method actually delivers an insight for it?" An FTA makes sense when the interplay of several causes needs to be understood. An FMEA fits when failure modes of individual components or process steps are to be worked through systematically. If both are used, their results must converge on the same risk management file, not be documented side by side. ## How to Recognize a Robust Hazard Analysis A good hazard analysis is not evident from the number of documented methods or the level of detail of individual tables. It is evident from four characteristics: - **Visibility:** Critical risks and hazardous situations become visible early and are addressed during the design process, not only at final verification. - **Traceability:** Cause pathways and chains of failure are logically comprehensible to third parties, such as auditors, and documented without gaps. - **Prevention:** Risk controls are derived in a targeted manner and proportionate to the actual hazard, in line with the residual risk evaluation required by ISO 14971. - **Substantiation:** Evaluation decisions on severity and probability are technically and, where relevant, clinically justified, not set out of habit. In short: it is not methodological breadth but analytical coherence that is decisive. Methods should not be applied mechanically but deliberately, derived from the question to be answered. ## What Needs to Be Done The most effective lever does not lie in another method, but in the clean **integration of the method output into the risk management file in line with ISO 14971**. In practical terms, this means: a common terminological framework across all techniques used, a continuous link from failure mode through hazardous situation and harm to the risk control and its evidence of effectiveness, and a deliberate choice of method based on the specific question. Entourage helps MedTech manufacturers transfer existing FMEA, FTA or PHA results consistently into an audit-ready risk management file and align method selection with the respective question, instead of running methods in parallel. The underlying relationships are explored in depth in the detailed white paper on transferring method output into the product risk analysis to ISO 14971. ### Standards and regulations - ISO 14971:2019 ## Regulatory Intelligence: Not the Best Tool, but the Right Fit https://theentourage.de/en/insights/regulatory-intelligence Last updated: 2026-05-14 Why there is no universally best regulatory intelligence platform, which three mistakes regularly cause tool selection to fail, and how to recognize a viable RI setup: context, integration, scalability and interpretation. The question of which regulatory intelligence platform is the best is raised early in selection projects and almost always answered incorrectly. There is no universally best solution, only the one that fits a specific organization, its processes and its regulatory context. It is precisely this confusion between range of features and fit that causes most implementations to fail. ## Three Patterns That Regularly Cause Tool Selection to Fail In practice, three mistakes recur, regardless of vendor and price category: - **Selection based on feature lists.** Tools are assessed against feature catalogs and vendor promises before the organization's own regulatory context and structure have even been defined. The selection therefore answers a question that nobody asked. - **Regulatory intelligence as an isolated solution.** Without a connection to quality management, [post-market surveillance](/expertise/post-market-surveillance) and clinical processes, silos arise instead of strategic intelligence. The platform gathers information that no one translates into a decision. - **Volume over decision quality.** The focus lies on the volume of regulatory updates collected, not on the quality of the decisions that should result from them. More notifications produce more noise, not more clarity. ## Four Dimensions That Actually Decide the Outcome A viable RI setup does not begin with a feature list, but with four questions of fit: - **Context before range of features.** The question is what the organization actually needs. A powerful platform without organizational fit is a burden, not an advantage. - **Integration before isolation.** If the tool is not connected to QMS, post-market surveillance and clinical processes, data silos arise. The riskiest setups are those that work as islands and do not feed their findings back into operational systems. - **Scalability before quick wins.** What works today must also hold up when the portfolio grows or the regulatory landscape evolves. MDR (EU 2017/745), IVDR (EU 2017/746) and the EU AI Act (EU 2024/1689) are not static targets but keep moving. - **Interpretation before information.** Data is available everywhere. The real task is to turn a regulatory notification into an actionable consequence for product, market and timing. The value of regulatory intelligence lies in the quality of the decisions, not in the size of the database. ## How to Recognize a Viable RI Setup A good regulatory intelligence system shows itself less in the number of subscribed sources than in the fact that a relevant change to MDR, IVDR or a harmonised standard reliably reaches the person who has to act on it, with the necessary interpretation and without manual re-entry between systems. It filters what is relevant out of the noise, assigns it to the affected product or process and makes it clear which decision follows from it. ## How Entourage Supports You We do not start with the tool, but with the organization. Together we define what regulatory intelligence has to deliver in the specific setup, both today and over the next three to five years. On this basis we accompany the evaluation and introduction of a solution that fits the processes, team and regulatory context, and we embed it into existing QMS, PMS and clinical workflows without creating new silos. The goal is the better regulatory decision: for the right product, in the right market, at the right time. ### Standards and regulations - Regulation (EU) 2017/745 (MDR) - Regulation (EU) 2017/746 (IVDR) - Regulation (EU) 2024/1689 (EU AI Act) ## From Regulatory Text to Requirement: How Annex 11 Becomes Testable Audit Trail Specifications https://theentourage.de/en/insights/audit-trail-anforderungen-annex-11 Last updated: 2026-05-12 Why the leap from the regulatory target state to the system-specific requirement is the real work, how the audit trail paragraph of Annex 11 can be reduced and made explicit in a structured way using Mayring's qualitative content analysis, and why one paragraph quickly turns into up to 20 requirements. The audit trail is firmly anchored in the regulatory requirements: Annex 11 of the EU GMP Guidelines, [21 CFR Part 11](/expertise/21-cfr-part-11-datenintegritaet) of the FDA, the [data integrity guidelines](/expertise/data-integrity-assurance) of MHRA and PIC/S, and the GAMP works of ISPE describe what it must deliver. What these requirements do not supply is the translation into concrete, testable requirements for a specific system. It is precisely this leap from regulatory text to user requirement that is the real work, and in practice it is often skipped. ## The Problem: the Regulatory Text Is Deliberately Open Regulatory texts formulate a target state, not a specification. They have to apply to the most varied systems and therefore remain general. Copying them unfiltered into a requirements specification produces requirements that no one can test, because it remains unclear what counts as fulfilled in the specific system. What is needed is a procedure that systematically condenses the relevant passage down to a testable requirement while demonstrably staying anchored to the source text. ## The Method: Qualitative Content Analysis According to Mayring A proven procedure for this is qualitative content analysis according to Mayring. It distinguishes three basic forms that can be combined for this task: **summarization** reduces the material to its core statement without altering it; **explication** supplements unclear points with explanatory examples; **structuring** filters out the essentials and reorders them. For the derivation of audit trail requirements, the process can be condensed into four steps: define the material, analyze the material, reduce the material, and check the reduced material against the original statement. ## Applied to the Audit Trail Paragraph From Annex 11 **Define and analyze the material.** At first only the audit trail paragraph from Annex 11 is considered. It requires, on a risk basis, the system-generated recording of all GMP-relevant changes and deletions, the documentation of the reason for a change or deletion, and assurance that audit trails are available, convertible into a generally readable form and reviewed regularly. **Reduce.** From this single paragraph, seven core requirements can be distilled: recording of all GMP-relevant changes, recording of all GMP-relevant deletions, recording of the reasons for changes, recording of the reasons for deletions, availability of the audit trail, convertibility into a generally readable form, and regular review. **Check and explicate.** The decisive step is the re-check against the source text, combined with the question of where an explanation is needed: - The recording of changes and deletions needs a definition of what counts as GMP-relevant in the system; the delimitation belongs in an SOP on the audit trail review. - For the reasons, it must be defined how they are captured, for example via a predefined selection list or a free-text field, and whether the entry is optional or mandatory. - The term availability must be made precise, for example as displayable at any time on request, from which follow-on requirements such as the printout of a current audit trail arise. - For the readable form, the export formats must be named, for example PDF, with the specification that the export does not permit any subsequent changes to content and does not require any proprietary software to read. - For the regular review, the interval and scope must be anchored in an SOP and made testable within the scope of OQ or PQ. ## One Paragraph Quickly Turns Into 20 Requirements This reveals the actual finding: with clean explication, a single regulatory paragraph produces not seven but, on intensive examination and depending on the system, quickly up to 20 concrete requirements. The effort does not lie in reading the requirement, but in relating each reduced statement back to the source text, so that your own wording does not distort the regulatory statement. ## How Entourage Supports You We apply this procedure in a structured way to all requirements and guidelines classified as relevant, from Annex 11 through 21 CFR Part 11 to the data integrity guidelines, and translate the resulting level of detail directly into the draft user requirements. This produces requirements that are robust in an audit, because they were derived comprehensibly from the regulatory text and not reconstructed after the fact. ### Standards and regulations - EU GMP Guidelines Annex 11 (Computerised Systems) - FDA 21 CFR Part 11 (Electronic Records, Electronic Signatures) - MHRA GxP Data Integrity Guidance - PIC/S Data Integrity Guidance for Regulated GMP/GDP Environments - ISPE GAMP 5 and GAMP Data Integrity ## CSV Does Not End at Qualification: Periodic Review and Change Control as Common Findings https://theentourage.de/en/insights/csv-annex-11-validierungsstatus Last updated: 2026-05-06 Why Computer System Validation is not a project milestone but a lifecycle: periodic review and change control under EU GMP Annex 11, risk-based effort in line with GAMP 5, and the foreseeable additional workload created by the draft Annex 22 for AI systems. In an audit, a system is not considered validated simply because a signed validation report was on hand at go-live. It is considered validated as long as the documented state matches the actual state. This distinction is at the heart of most Annex 11 findings: initial qualification is clean, but two years of operation lie between go-live and the next inspection, during which no one maintained the validation status. ## The misconception: validated is a date, not a state In many organizations, [Computer System Validation (CSV)](/expertise/computer-system-validierung) is run as a project. There is a validation plan, a risk assessment, the qualification runs **IQ, OQ and PQ**, and finally a report with release. With that, the implementation is complete, the project team disbands, and the system moves into operation. The **EU GMP Guide Annex 11 (Computerised Systems)**, however, treats the validated state as a lifecycle, not as a cut-off date. Two sections make this explicit: - **Section 11 (Periodic evaluation)** requires computerised systems to be evaluated periodically to confirm that they remain in a validated state and continue to comply with Annex 11. - **Section 10 (Change and Configuration Management)** requires every change to a validated system to be controlled through a defined procedure that includes an assessment of the impact. Treating CSV as a one-off project milestone satisfies both requirements on the day of release and then loses them step by step. It is precisely this erosion that becomes visible in the audit. ## Periodic review: the most common gap after initial qualification The periodic evaluation is the routine that demonstrates the validated state over the lifetime of a system. It reconciles what has changed since the last evaluation: changes, deviations, open CAPAs, audit trail reviews, incidents, and user and access rights changes. The frequency is not prescribed at a fixed interval but is to be set on a risk basis, often annually or on a two-year cycle, graded by GxP criticality. In practice, this review is frequently skipped after initial qualification. Typical patterns: - There is no procedure with a trigger and assigned responsibility, so no one schedules the review. - The review is performed, but as a mere formal confirmation without an actual gap analysis of the documented versus the actual system history. - The evaluation covers only some of the GxP-relevant systems because the system inventory is incomplete. The result is a system that is nominally validated but whose validation status can no longer be demonstrated. During the inspection, the auditor discovers the discrepancy between documentation and reality at the same moment the company does, the only difference being that the auditor records it as a finding. ## Change control: the gap-ridden history as a major finding Even more immediately critical is the change control history. **Section 10** requires changes to validated systems to be carried out in a controlled manner, including an assessment of the extent of requalification required. The most common error is not the deliberate circumvention of this process, but the classification of routine technical work as not regulation-relevant. A software patch, an operating system upgrade, a configuration change, or a vendor update is treated as an administrative IT activity and deployed outside change control. The **impact assessment** is missing, the one that answers the question: does this change affect GxP-relevant functions, and which part of the system must be requalified? Over months, this produces a history in which the documented and the actual system state drift apart. In the inspection context, this gap is hard to remedy because it cannot be created after the fact: a change control history that was not maintained during operation cannot be substantiated retrospectively. For this reason, it regularly ranks among the major findings for validated systems. Where, in addition, the **[audit trail](/expertise/21-cfr-part-11-datenintegritaet)** under **Section 9** is not enabled or never reviewed, the change control finding combines with a [data integrity finding](/expertise/data-integrity-assurance). ## Risk-based instead of one-size-fits-all: GAMP 5 More validation effort does not automatically mean more compliance. **GAMP 5 (ISPE, A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerised Systems, 2nd edition 2022)** grades the effort by system category: from standard software through configured products such as LIMS or ERP to bespoke development. An incorrect categorization is costly in both directions. - **Over-validation** ties up resources on non-critical standard systems, resources that are then missing where they are critical. - **Under-validation** lets a GxP-critical system go into operation with too little test coverage, a regulatory risk. This logic applies not only at implementation but also determines how intensively periodic review and requalification are carried out per system. A robust risk classification is therefore the prerequisite for keeping ongoing CSV operations proportionate. ## Annex 22: AI systems need an expanded framework For AI and ML-driven systems in GxP processes, for example in quality control, in laboratory systems, or in production control, the classic CSV framework will foreseeably not be sufficient. The **EU GMP Annex 22 (draft, consultation 2025)** addresses an additional layer on top of Annex 11, including the ongoing monitoring of models and AI-specific change control for model updates. An important point for context: the Annex is not yet final. Nonetheless, anyone using AI in GxP processes should align the existing CSV framework with these requirements early on, rather than retrofitting them after entry into force. An AI system changes its behavior differently from deterministic software: a model that was valid at implementation can drift from its qualified state through changed input data. This makes the ongoing evaluation that Annex 11 requires in any case the actual core task for AI systems, rather than a mandatory exercise on a cut-off date. The validated state is maintained in operation or not at all. In concrete terms, this means three routines that must take effect after initial qualification: - A **periodic review procedure** with a defined trigger, assigned responsibility, and criteria that force a gap analysis of the documented versus the actual system history, not merely a confirmation. - **Change control with impact assessment logic** that captures every change, including patches and updates, and derives the scope of requalification with a documented rationale. - **Audit trail review as a fixed routine**, so that the evaluation does not first take place at the inspection. Entourage supports these steps together with QA: from the gap analysis of the system inventory and the GAMP 5 categorization, through the qualification documentation for critical systems, to ongoing CSV operations with periodic review and change control. For AI in GxP processes, we extend the existing Annex 11 framework with the requirements that the draft Annex 22 sets out, designed to align with the final Annex. ### Standards and regulations - EU GMP Guide Annex 11 (Computerised Systems) - EU GMP Guide Annex 11 Section 10 (Change and Configuration Management) - EU GMP Guide Annex 11 Section 11 (Periodic evaluation) - EU GMP Guide Annex 11 Section 9 (Audit Trails) - EU GMP Guide Annex 11 Section 17 (Archiving) - GAMP 5 (ISPE, A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerised Systems, 2nd edition 2022) - FDA 21 CFR Part 11 (Electronic Records; Electronic Signatures) - EU GMP Annex 22 (draft, consultation 2025 - AI in GxP processes) ## EUDAMED Readiness: Why Registrations Fail in Practice https://theentourage.de/en/insights/eudamed-readiness-mdr-ivdr Last updated: 2026-09-01 EUDAMED obligations from the SRN through UDI to vigilance and PSUR/PMSR under MDR (EU 2017/745) and IVDR (EU 2017/746): which four modules have been mandatory since 28 May 2026, which are still to come, the deadlines for legacy devices and certificates, and four reasons why registrations fail in practice. In many companies, EUDAMED is still treated as an IT project: a portal you load data into once the deadline draws near. That framing is the heart of the problem. The **[European Database on Medical Devices (EUDAMED)](/expertise/eudamed)** is not an upload tool but the prescribed reporting channel for regulatory obligations that exist regardless. Since **28 May 2026**, use of the first four modules has been mandatory: actors, UDI and devices, notified bodies and certificates, and market surveillance. New devices must be registered before being placed on the market, **legacy devices by 28 November 2026**, and certificates issued earlier by **28 May 2027**. Anyone without that registration does not fail on the technology; they fail on the deadline. ## EUDAMED Is Mandatory, Not Optional The legal basis is set out in **[Art. 33 of Regulation (EU) 2017/745 (MDR)](/expertise/mdr-konformitaet)** for medical devices and in **[Art. 30 of Regulation (EU) 2017/746 (IVDR)](/expertise/ivdr-readiness)** for in vitro diagnostics. EUDAMED comprises six modules: actor registration, UDI and device registration, notified bodies and certificates, clinical investigations, performance studies, and vigilance and post-market surveillance. The phased mandatory use of these modules was triggered by **Regulation (EU) 2024/1860**: a module becomes mandatory once the Commission formally confirms that it is functional, followed by a six-month transition period. For the first four modules that has happened; the decision of 26 November 2025 was published in the Official Journal on 27 November 2025, and the obligation has applied since 28 May 2026. One distinction matters for planning: **so far, the mandatory modules are actors, UDI and devices, notified bodies and certificates, and market surveillance.** The market surveillance module serves coordination between authorities, not manufacturer reporting. **The vigilance and clinical investigation modules are not yet mandatory**; confirmation of their functionality is still pending and, on the Commission's roadmap, they follow after 2026. Until then, incident and FSCA reports continue through the existing national channels. Actor registration is the prerequisite for every further activity in EUDAMED. Without it, a company simply does not exist in the database, and no UDI and no report can be submitted. The obligations apply to manufacturers, **authorised representatives** and importers in the MedTech and IVD domains. For IVD, the risk class is additionally relevant: the IVDR staggers the transition periods by class, so full applicability takes effect at different points in time depending on the device. This is precisely where the first misjudgements arise, because companies with a mixed portfolio assume that a single deadline applies to everything. ## Four Clusters Where Registrations Get Stuck In implementation projects, we encounter the same four patterns, almost regardless of company size. - **Incomplete actor registration.** Without a valid **Single Registration Number (SRN)** under **Art. 31 MDR**, nothing moves forward. The EORI number or consistent commercial register data are often missing, which blocks the application. Manufacturers based outside the EU additionally require an authorised representative with their own SRN under **Art. 11 MDR**. If this constellation is not cleanly set up, the entire project stalls before it has begun. - **Inconsistent UDI data.** **Basic UDI-DI** and **UDI-DI** are confused or assigned incorrectly. Device changes, new pack sizes or software versions are not updated promptly, so the EUDAMED entry no longer reflects the actual version on the market. UDI assignment runs through designated issuing entities such as GS1, HIBCC or ICCBBA (**Implementing Decision (EU) 2019/939**). During an inspection, any discrepancy between labeling, certificate scope and database entry is treated as a documentation deficiency, not a trivial matter. - **Vigilance workflow without a switchover plan.** Many manufacturers still report serious incidents and field safety corrective actions (FSCA) under **Art. 87 MDR** to the national authorities by email, and right now that is the correct route: the vigilance module is not yet mandatory. The mistake sits elsewhere. Once functionality is confirmed, exactly six months remain, and the short reporting deadlines of Art. 87 continue to apply unchanged. If you start actor and UDI registration only inside that window, you cannot report through the channel that will then be prescribed, even though the vigilance team is perfectly able to handle the substance. **MDCG 2023-3** sets out the relevant terms and concepts. - **PMS documentation not upload-ready.** The **PMSR** for Class I under **Art. 85 MDR** and the **PSUR** for the higher classes under **Art. 86 MDR** will be submitted through EUDAMED once the corresponding module becomes mandatory. Reports that are strong on content are nonetheless often incompatible, because their structure and format do not meet the database's requirements. The rework takes more time than expected, especially where there is no interface to the eQMS and everything has to be transferred manually. ## Why Mistaking It for an IT Project Becomes Costly Treating EUDAMED as a pure data problem means scheduling it wrong. The central sticking point is rarely the upload itself but **data quality**: the consistency between the Basic UDI-DI, device labeling and the scope of the certificates. Establishing this consistency is regulatory work and requires lead time, because it calls for coordination with the notified body, with quality management and, in part, with suppliers. There is also the ongoing nature of the obligation. EUDAMED is not a one-off project with a completion date. Device changes, vigilance reports and reporting cycles must be maintained continuously. Where a clearly assigned responsibility is missing, gaps form in exactly those places, surfacing at the next inspection. With larger portfolios, the problem intensifies, because manual duplicate maintenance without an eQMS interface is not only time-consuming but error-prone. ## What to Do Now A sensible approach is a module-by-module gap analysis prioritized by the time remaining. In concrete terms, this means: - **SRN first.** Secure actor registration under Art. 31 MDR and, for non-EU manufacturers, verify the authorised representative constellation under Art. 11 MDR. Everything else builds on this. - **Clean up UDI data.** Map Basic UDI-DI to UDI-DI, reconcile against labeling and certificate scope under Art. 27 and Art. 29 MDR, then carry out a structured migration. - **Schedule the legacy devices.** Devices placed on the market before 28 May 2026 must be registered by **28 November 2026**, and certificates issued before that date are due on **28 May 2027**. One planning detail matters: **the upload is done by the notified body, and its window closes a day earlier, on 27 May 2027**. If you ask in late May, you depend on a deadline you do not control. Both are hard dates with portfolio-scale effort behind them, not formalities. - **Prepare vigilance and PMS instead of waiting.** Set up the SOPs for incident and FSCA reporting so that moving to EUDAMED reporting under Art. 87 MDR stays a change of channel rather than a project. Check the PSUR and PMSR under Art. 85 and Art. 86 MDR for upload compatibility before the module becomes mandatory. Entourage supports manufacturers, authorised representatives and importers in MedTech and IVD across all six modules, from the SRN to the vigilance workflow. The starting point is usually a gap analysis that records the status per module and derives a realistic sequence toward being able to meet the reporting obligations, with the two open deadlines of 28 November 2026 and 28 May 2027 as the fixed points. Where the parallel obligations of the IVDR apply, the same actor, UDI and vigilance logic holds, with Art. 30 IVDR as the EUDAMED legal basis for in vitro diagnostics. ### Standards and regulations - EU 2017/745 (MDR) Art. 33 (EUDAMED) - EU 2017/745 (MDR) Art. 11 (authorised representative) - EU 2017/745 (MDR) Art. 27 (UDI system) - EU 2017/745 (MDR) Art. 29 (registration of devices) - EU 2017/745 (MDR) Art. 31 (registration of actors / SRN) - EU 2017/745 (MDR) Art. 85 (PMSR) - EU 2017/745 (MDR) Art. 86 (PSUR) - EU 2017/745 (MDR) Art. 87 (vigilance reporting obligations) - EU 2017/746 (IVDR) Art. 30 (EUDAMED) - Regulation (EU) 2024/1860 (phased mandatory use of the EUDAMED modules) - Commission decision of 26 November 2025 (Official Journal 27 November 2025): functionality of the first four EUDAMED modules, mandatory from 28 May 2026 - Implementing Decision (EU) 2019/939 (designated UDI issuing entities) - MDCG 2023-3 (vigilance terms and concepts) ## From Lab to Production: The Five Critical Challenges of Biotech Scale-up https://theentourage.de/en/insights/biotech-scale-up-herausforderungen-lab-to-scale Last updated: 2026-04-08 Analysis of the five critical scale-up risks for biotech companies: business-case stability under investor pressure, process transfer to industrial scale, competition against commodity producers, raw-material dependencies and market trust. With concrete courses of action for each phase. The science is often excellent. But scaling a biological process, defending a business case under investor conditions, holding your own against commodity producers and building market trust at the same time: these are the real challenges. Technical excellence alone is not enough. Business, process and market have to align simultaneously. ## Business-Case Stability Under Investor Pressure Investor decks built on optimistic yield assumptions from laboratory scale look convincing in the financing round and become a liability during [scale-up](/expertise/biotech-scale-up). Process parameters that are stable in 2-liter fermenters behave fundamentally differently at cubic-meter scale: oxygen transfer, shear forces, temperature gradients. When titer projections from the lab protocol cannot be reproduced on pilot plants, a gap opens up between the communicated roadmap and operational reality - precisely the point at which investor confidence erodes. The underlying problem is the separation of R&D and the financial model. When both sides operate with different yield assumptions and CAPEX calculations, strategic decisions are made on the basis of unreconciled data. ## Process Transfer and Scaling Risks The scale-up leap is not linear. Physical phenomena that are negligible at laboratory scale become dominant process variables at pilot scale. kLa values that are easy to achieve in a small bioreactor require considerably more effort during scale-up - dissolved-oxygen gradients impair productivity. Agitation that is necessary for good mixing can exceed the shear-force tolerance of sensitive organisms. On top of this comes the **[comparability question under ICH Q5E](/expertise/cmc-strategie)**: planning the demonstration that the scaled-up material is comparable to the clinical reference material only after the scale-up leap risks the new material being classified as a different product in regulatory terms, so that the clinical data base no longer holds. The comparability demonstration must be part of the scale-up strategy, not a follow-up to it. ## Competition Against Established Producers Bio-based products often enter markets already occupied by large industrial groups or petrochemical alternatives with decades of process optimization. Established manufacturers have amortized equipment, optimized processes and existing customer relationships. Start-ups begin without these advantages. For many bio-based molecules, the price of the petrochemical equivalent sets the price ceiling. If the oil price falls, the economic advantage of bio-based products weakens, regardless of process efficiency. When the gross margin is under pressure from the outset, the path to cash-flow profitability lengthens - which makes future financing rounds harder under less favorable conditions. ## Raw-Material Dependencies Biological production processes rely on agricultural raw materials whose price, availability and quality can fluctuate considerably. Commodity agricultural markets respond to weather events, trade policy and competing uses. Biotech start-ups often lack the purchasing power to secure long-term supply contracts on favorable terms. For processes based on agricultural by-products, variability in the composition of the substrate translates directly into process variability and yield uncertainty. Raw-material risk is not an external factor but an integral part of process design. ## Building Market Trust A technically superior bio-based product that lacks market acceptance generates no revenue. Sustainability claims are scrutinized with increasing effort. Procurement teams at large industrial companies demand validated performance data before they consider switching from conventional alternatives. The **scale-trust paradox** is the fundamental problem: customers demand assurance of stable supply capability in production quantities before they commit. But scale requires customers. This chicken-and-egg problem cannot be solved through persuasion, but through a validation strategy that builds the commercial track record step by step: pilot programs, technical qualification at the customer's site, regulatory positioning - before the main contract is signed. --- The five challenge clusters are not sequential but occur simultaneously. A solution that is convincing on the technical side but neglects market trust comes to a standstill just as early as one that stabilizes the business case but underestimates the process transfer. Scale-up succeeds when all dimensions are addressed in an integrated way. ### Standards and regulations - ICH Q5E (Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in their Manufacturing Process) - ICH Q8 (Pharmaceutical Development) - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) - EU GMP Guide Annex 15 (Qualification and Validation) - FDA Guidance on Process Validation: General Principles and Practices (2011) ## Agile or Waterfall? Why Pharma Projects Must Align the Method With the Question https://theentourage.de/en/insights/pharma-projektmanagement-agile-wasserfall Last updated: 2026-04-02 When the linear waterfall model is superior in validation- and documentation-driven pharma projects, where agile plays to its strengths in digitalization efforts, and how a hybrid approach combines GxP documentation with iterative delivery. The question of whether a pharma project should be run agile or according to the waterfall model is often debated as a matter of method or culture. That falls short. In an environment shaped by regulatory requirements, extensive documentation, cross-functional teams and patient safety, the regulatory character of the undertaking decides, not the project manager's preference. The method is a dependent variable, not the first decision point. ## When Waterfall Is the Superior Choice The waterfall model is a linear, phase-based approach: requirements, design, development, testing and implementation are completed one after another. In the pharmaceutical industry it is the preferred approach wherever high regulatory control, end-to-end documentation and validation are paramount: - Implementation of validated IT systems such as LIMS, DMS, QMS, RIM or ERP. - **[Qualification of equipment](/expertise/gmp-anlagequalifizierung-cqv)** and validation of production lines. - Projects with a fixed scope and clearly defined requirements. - Preparation for authority inspections by FDA, EMA or WHO, with validation to **[GAMP 5](/expertise/computer-system-validierung)**. Its strength is at the same time its limit: the clear documentation chain and the structured sequence fit the audit logic exactly, yet flexibility is low, late changes are expensive, and a usable result only becomes visible late. ## Where Agile Works in Pharma Agile delivers in short iterations, with frequent feedback and continuous involvement of those concerned. In a regulated environment, it plays to its strengths above all away from the validation-critical core: - Digital initiatives such as CRM, BI or BPM systems. - Internal IT development and process automation. - Pilot projects and undertakings with evolving requirements. - Digitalization projects with a quick contribution to value. The advantage is early benefit, easily integrated feedback and high transparency about progress. The limitation is just as clear: agile presupposes experienced, mature teams, is not readily compatible with GxP documentation and calls for additional controls in order to meet regulatory requirements. ## The Decisive Difference Lies in the Concept of Error The deeper reason for this limit lies in the origin of agile. The method comes from software development, where an error usually means a bug or a missing function, and iteration, testing and learning from mistakes follow logically. In drug development, an error can concern patient safety. For this reason, the agile mindset cannot be transferred unchanged to clinical trials, drug development or manufacturing validation: there it must be supplemented by strict controls and compliance evidence, otherwise the approach loses precisely the safeguards that the regulated environment demands. ## The Hybrid Approach Wins Most of the Time In practice, many pharma projects are therefore run in a hybrid manner. Documentation, validation and regulatory traceability follow the waterfall logic, while task management, team collaboration and feedback loops are organized in an agile way. This keeps the work reviewable and audit-ready, while the project delivers value iteratively and stakeholders are more closely involved. Which mix is right follows from a few factors: type and scope of the project, regulatory requirements, structure and maturity of the team, degree of customer involvement and clarity of the requirements. ## How Entourage Supports You We do not start with the method, but with the question: which part of the undertaking is validation- and documentation-driven, and which benefits from iteration? From this separation we derive the appropriate approach, anchor the GxP-relevant evidence to GAMP 5 and Annex 11 in the structured strand, and organize the development- and digitalization-related parts in an agile way. This creates a project structure that does not play control and speed off against each other, but gives each work strand the logic that fits it. ### Standards and regulations - ISPE GAMP 5 (Computerised system Validation) - EU GMP Guidelines Annex 11 (Computerised Systems) ## Leadership Gap 2035: The Quiet Turning Point in Pharma Leadership https://theentourage.de/en/insights/leadership-gap-pharmaindustrie-2035 Last updated: 2026-03-26 Why a demographically driven wave of retirements up to 2035 leads to a structural leadership gap in pharma and life sciences, what experience and competence risk this entails, and which six interlocking fields of action from succession planning to future skills form the answer. The pharmaceutical industry is discussing AI, digitalization and new therapies intensively. An upheaval that carries similar strategic weight remains largely below the threshold of perception: the impending wave of retirements in leadership positions. It does not announce itself with headlines but with demographics, and that is precisely why it is underestimated. ## What Is Happening Right Now The aging of the working population is statistically documented. According to Eurostat, at the start of 2024 over 21 percent of the EU population was already 65 years or older, and the median age was 44.7 years. The EUROPOP2023 projections show that this trend intensifies up to 2035: in many countries the share of older employees is growing faster than young specialists move up. For the pharma sector, this condenses into a concrete bottleneck. The Institut der deutschen Wirtschaft (IW Köln, 2024) points to growing gaps particularly in highly specialized leadership and expert roles, and the VFA Macroscope (2025) notes that the influx of academically qualified people is not sufficient to offset the retirement wave. The result is a structural leadership gap. ## The Projection Up to 2035 Up to 30 to 40 percent of current leaders in pharma and life sciences are likely to leave for reasons of age by 2035. The problem here is not only the number of departures, but two effects that intensify it: the period for passing on critical experiential knowledge becomes shorter, so that knowledge threatens to be lost before it has been handed over. And the generation moving up must at the same time bring new competencies, from digital transformation through regulatory agility to data-driven decisions. The gap is therefore twofold: an experience gap and a competence gap. ## Six Fields of Action That Interlock A viable answer is not a single instrument but a coherent framework of six fields: - **Succession planning and talent pipeline.** Regularly reviewed talent pools for key positions, career paths that prepare high potentials specifically for leadership tasks, and cross-training between functions such as research, production and market, instead of ad hoc decisions at the point of departure. - **Leadership development and further training.** Leadership programs focused on transformation, agility and regulatory expertise, mentoring by experienced senior executives, and international rotations for intercultural competence. - **Employer branding and talent acquisition.** The competition for leadership talent extends beyond classic pharma to tech, biotech and healthcare. Clear purpose communication, attractive working models and transparency on ESG topics sharpen the employer profile. - **Diversity, equity and inclusion.** Diverse leadership teams are considered more resilient and more innovative, yet the share of women on the boards of the European pharmaceutical industry is still well below 30 percent. Targeted support, programs for underrepresented groups and bias training for selection panels start here. - **[Digitalization](/expertise/digitalisierung) and future skills.** Data literacy, the use of AI and digital collaboration are becoming core competencies of leaders, built through upskilling, the integration of digital natives into leadership roles and cooperation with tech companies. - **Organizational and governance models.** Dual-leadership models, a stronger role for supervisory boards and shareholder committees in succession planning, and transparently communicated transition plans give the change a structure. These fields only work together: without succession planning the best training fizzles out, without an attractive employer profile the talent does not arrive in the first place, and without genuine diversity great potential remains untapped. ## Why Act Now The leadership gap is a demographic certainty with a known time horizon, not an open risk. Companies that develop a clear strategy today secure not only talent but also innovation and competitiveness. The open question is how a company actively closes the gap. ## How Entourage Supports You As a consultancy specialized in life sciences with our own access to specialists and executives, we support companies in structuring the transition: from the identification of critical key roles and the building of resilient succession paths, through the filling of leadership and expert positions, to accompanying the **[organizational change](/expertise/change-management-compliance)** that comes with a generational shift. ## Effective GxP Audit Preparation: Weak Points, Mock Audits, CAPA Maturity https://theentourage.de/en/insights/gxp-audit-vorbereitung Last updated: 2026-08-02 How pharma, biotech, MedTech and IVD companies prepare effectively for GxP audits: the most common weak points across GMP, GCP, GLP and GDP, the value of external mock audits under inspection conditions, and the question of how CAPA maturity can be measured. Audit preparation is often understood as a tidying-up exercise: sorting documents, getting rooms in order, lining up answers. That is the wrong yardstick. A regulatory inspection does not assess whether a site looks orderly on a given day but whether the quality system holds. **GxP** is not a single uniform standard but a family of separate frameworks for separate activities: **GMP** for manufacturing under the **EU GMP Guidelines (EudraLex Volume 4)** and **21 CFR Part 210/211**, **GCP** for clinical trials under **ICH E6(R3)**, **GLP** for non-clinical laboratory studies under the **OECD Principles of Good Laboratory Practice**, and **GDP** for distribution under the **EU GDP Guidelines 2013/C 343/01**. Each of these frameworks has its own emphasis, but the findings on which audits fail are similar across all of them. They do not arise from obscure individual provisions but from a small number of recurring structural gaps. ## Where audits actually break The first and most consequential gap concerns **data integrity**. An audit trail that exists is not the same as an inspection-ready audit trail. What matters is whether electronic records meet the **ALCOA+** requirements, that is, attributable, legible, contemporaneous, original, accurate, as well as complete, consistent, enduring and available, and whether the audit trail is reviewed regularly and in a documented manner. **EU GMP Annex 11** addresses precisely these computerised systems. Checking compliance only against the system configuration and not against actual records overlooks the gap that carries the greatest weight in the inspection. The second gap lies in **CAPA quality**. A corrective and preventive action that addresses the symptom rather than the root cause produces the predictable repeat finding at the follow-up audit. This is compounded by an **effectiveness check** scheduled too early: an effectiveness check carried out immediately after implementation proves nothing, because the action was not yet in operation. The third gap concerns **supplier oversight**. The EU GMP Guidelines and **ICH Q10** call for risk-based qualification and periodic re-evaluation of suppliers. In practice, critical suppliers and CMOs are audited too rarely and without clear finding classification, often by questionnaire rather than by on-site audit. The fourth gap is staff **[inspection readiness](/expertise/inspection-readiness)**. Inspectors do not question only management but interview operational staff directly. Answers that are factually correct but poorly communicated trigger unnecessary follow-up requests, even when the underlying process is sound. ## Why CAPA linkage determines the value of an audit A classified finding only delivers its value after the audit. The chain is decisive: **root-cause analysis**, documented action, implementation, then an effectiveness check after a sufficient interval. If this final link is missing, the action is formally considered closed while the deficiency persists. **ICH Q10** assigns CAPA and management review to the overarching quality system; **ICH Q9(R1)** provides the risk-based framework that guides the prioritization of actions. CAPA maturity can be read from concrete characteristics: - The root-cause analysis rests on a traceable methodology, such as fishbone or fault-tree analysis, not on a first hunch. - The effectiveness check is decoupled in timing from the implementation date and underpinned by a criterion against which effectiveness can be measured. - Findings from multiple audits are consolidated through a **finding trend analysis**, so that recurring patterns become visible as a systemic weakness rather than as isolated individual cases. Without this trend perspective, CAPA actions remain piecemeal, and the same weakness resurfaces in a different area. ## What a mock audit achieves that an internal review cannot An internal review examines through the eyes of those who built the system. That is precisely its limitation: known weaknesses are contextualized and downplayed rather than flagged as a finding. A **[mock audit](/expertise/mock-audits)** with external auditors adopts the inspector's perspective and simulates the inspection situation as a sequence: opening meeting, walk-through, document review, staff interview and closing with classified findings. **ISO 19011** provides the methodological framework for this, from the audit principles through auditor competence to program planning. The result is a prioritized action list that is available before the inspection, not after it. This shifts the decisive difference: a gap identified in the mock audit is a task with lead time, the same gap in the regulatory inspection is a finding with a deadline. The lead time is limited. An RCA followed by an effectiveness check takes time, which is why a mock audit should not be scheduled for the last moment before an expected inspection but well in advance, so that the identified CAPAs can actually be implemented and verified for effectiveness. The mock audit approach holds across all GxP disciplines but shifts the focus: in the GMP environment to batch records, validations and Annex 11 systems; in the GCP area to informed consent, monitoring reports and the Trial Master File under ICH E6(R3); in the GLP area to study archives and equipment qualification under the OECD Principles; and in GDP to temperature control, traceability and self-inspection under the Guidelines 2013/C 343/01. ## What to do before the next inspection The order of preparation follows risk, not convenience. First, data integrity should be checked against actual records, because it is the most frequent trigger of critical findings. Then the CAPA history, for demonstrated effectiveness rather than formal closure. Next the supplier program, for a risk-based tiering of audit intervals. And finally the staff level, for the interview situation, which is best prepared through a mock interview. Entourage supports this preparation with mock audits under inspection conditions, with the transfer of findings into a traceable CAPA system, and with the closing of inspection-readiness gaps before the regulatory visit. The yardstick is not a good appearance on the audit day but the robust chain of finding, cause, action and demonstrated effectiveness, because only this chain withstands the follow-up inspection. ### Standards and regulations - EU GMP Guidelines (EudraLex Volume 4) - EU GMP Annex 11 (computerised systems) - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) - ICH Q9(R1) (Quality Risk Management) - 21 CFR Part 210/211 (cGMP for Finished Pharmaceuticals) - ICH E6(R3) Good Clinical Practice - OECD Principles of Good Laboratory Practice (ENV/MC/CHEM(98)17) - EU GDP Guidelines 2013/C 343/01 (Good Distribution Practice) - ISO 19011 (Guidelines for auditing management systems) ## AI in Medical Technology: The Interplay of AI Act, MDR and IVDR https://theentourage.de/en/insights/whitepaper-ki-medtech-ai-act-mdr-ivdr Last updated: 2026-07-28 Author: Diana Hohage, Principal Consultant A structured guide to the interplay of MDR, IVDR and the AI Act for manufacturers of AI medical devices: classification, high-risk categorization, requirements under Art. 8-15 and a practical manufacturer roadmap through 2028. Two possible product regimes plus an additional AI legal framework: depending on its intended purpose, AI software in medical technology falls under either the **[MDR](/expertise/mdr-konformitaet)** or the **[IVDR](/expertise/ivdr-readiness)**. Where it also qualifies as an AI system within the meaning of the **[AI Act](/expertise/ki-regulierung-life-sciences)**, the relevant AI Act requirements have to be taken into account as well. Manufacturers have to interlock these regulatory layers consistently, from classification through post-market surveillance. The full whitepaper with manufacturer roadmap structures the key questions and translates regulatory complexity into concrete courses of action. The sections below give an overview of the core topics. ## When is AI software a medical device? Regulatory classification under the MDR and IVDR: the intended purpose as the decisive criterion and typical gray areas in practice. ## High-risk categorization under the AI Act Which AI systems are automatically classified as high-risk and why the MDR/IVDR classification is the decisive trigger. ## Requirements for high-risk AI (Art. 8-15) From risk management and data governance through transparency and human oversight to cybersecurity - what the AI Act concretely requires of manufacturers. ## Manufacturer roadmap through 2028 Short-term measures by the end of 2026 and medium-term steps through 2028: portfolio analysis, QMS expansion and early involvement of notified bodies. ## Recent deadline extensions in the AI Act Regulation (EU) 2026/1744 (the digital omnibus on AI, published in the Official Journal on 24 July 2026 and in force since 27 July 2026) extended the application deadlines for high-risk AI systems. Under Art. 6(2) in conjunction with Annex III, the high-risk obligations apply to the use cases listed there from 2 December 2027; under Art. 6(1) in conjunction with Annex I, for AI embedded in products, from 2 August 2028. For medical technology, however, the later date does not apply across the board: it only covers AI systems that are themselves a medical device or in vitro diagnostic (or a safety component of one) and whose conformity assessment under the MDR or IVDR requires a notified body. Obligations already in force remain unaffected by the postponement: the AI literacy requirements under Art. 4 have applied since 2 February 2025, and the transparency obligations under Art. 50 have generally applied since 2 August 2026. ## MDR Simplification Proposal and Digital Omnibus How ongoing legislative initiatives continue to shape the regulatory landscape and why continuous monitoring remains indispensable. ### Standards and regulations - EU AI Act (Regulation 2024/1689) - Regulation (EU) 2026/1744 (digital omnibus / AI Act amendment) - EU MDR (Regulation 2017/745) - EU IVDR (Regulation 2017/746) - MDCG 2019-11 Rev. 1 (Qualification and Classification of Software under MDR and IVDR) - MDCG 2025-6 / AIB 2025-1 (FAQ on the Interplay between MDR, IVDR and the AI Act) - EN ISO 14971 - IEC 62304 - ISO/IEC 42001 # Case studies ## Annex 1 Compliance in Sterile Manufacturing https://theentourage.de/en/case-studies/annex-1-compliance-sterilproduktion ### Situation The pharmaceutical company faced the stringent requirements of Annex 1 of the EU GMP Guidelines, which called for far-reaching adjustments to its existing processes and systems. The focus was on tighter contamination controls, facility modifications, enhanced risk management, as well as expanded documentation and continuous monitoring. ### Approach - Conducting a gap analysis of the current state against the Annex 1 requirements - Implementing new, digital monitoring systems for continuous control - Optimizing the manufacturing processes for sterile production - Developing training programs for the staff involved ### Result - [object Object] - [object Object] - [object Object] ### Standards and regulations - EU GMP Annex 1 (sterile manufacturing) ## Audit Software Integration for Improved Production Quality under GMP https://theentourage.de/en/case-studies/auditsoftware-gmp-quality ### Situation The assessment of process criticality was inconsistent, which led to inefficient audits. Escalation mechanisms lacked transparency, increasing the risk of regulatory violations. In addition, there was no central software for tracking nonconformities and CAPA. ### Approach - Prioritization of departments based on criticality and regulatory requirements. - Coordination of a consistent audit cadence to ensure end-to-end quality. - Selection and rollout of a central system for audit documentation. - Establishment of clear escalation paths to enable a rapid response to nonconformities. ### Result - [object Object] - [object Object] - [object Object] ### Standards and regulations - EU-GMP ## Audit Support: Securing Reliable Audit Results https://theentourage.de/en/case-studies/audit-unterstuetzung-experten ### Situation Ensuring the quality of a company's own internal and external value chain is a regulatory must. Auditors must be independent and have in-depth expertise in GMP and ISO standards. Audits require careful execution and reliable documentation of the findings. ### Approach - Provision of independent, experienced auditors for GMP and ISO standards - Auditing of company processes against the applicable standards - Preparation of official audit reports in a form that holds up when submitted to authorities and makes the assessment traceable for third parties. - Audit follow-up with tracking of the CAPA actions through to closure, so that findings do not remain in the report but are actually resolved. - Advice on the further qualification of the audited unit, so that the audit result becomes a sound basis for the decision. ### Result - [object Object] - [object Object] - [object Object] ### Standards and regulations - EU-GMP - ISO 9001 ## Automated Syringe Inspection to Stabilize Capacity https://theentourage.de/en/case-studies/spritzeninspektion-automatisierung-pharma ### Situation In syringe production, the manual inspection process could no longer keep pace with production requirements. Backlogs loomed and the risk of product loss rose, compounded by cold-chain risks. ### Approach - Data-based decision for automated visual inspection (AVI) - Stabilisation of production across three batches, to demonstrate that the automated inspection holds up beyond a single run. - Removal of the bottlenecks in the inspection process that were leading to backlogs and with them to cold-chain risks. ### Result - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## AVI Implementation: 89 Manual Inspectors to 2 Machines https://theentourage.de/en/case-studies/avi-automated-visual-inspection ### Situation The facility ran 89 trained manual visual inspectors on its fill-finish line, with full FTE cost, qualification overhead and scheduling complexity. The business case for automated visual inspection was clear, but the regulatory path required careful preparation: replacing manual inspection under GxP means demonstrating that the AVI system achieves at least equivalent detection performance through a formal probability-of-detection study, run against the manual reference standard before the line changes, with the system fully validated under GAMP 5 before it can operate as the sole inspection method. Without this sequence, the validation package does not hold up under Annex 1 scrutiny. ### Approach - Defect library development: catalog of defect types, sizes and frequencies across the fill-finish output, structured as the reference standard for the probability-of-detection (PoD) study - Methodology validation (PoD study): detection study comparing AVI performance against manual inspection, structured to meet EU GMP Annex 1 requirements for AVI as a replacement for manual inspection - GAMP 5 computer validation: full validation lifecycle from URS through IQ/OQ/PQ, data integrity and audit trail under EU GMP Annex 11 and 21 CFR Part 11 - Recipe development: definition and optimization of machine recipes across all product types on the line, reducing recipe setup time from 42 to 7 days ### Result - [object Object] - [object Object] - [object Object] - [object Object] ### Standards and regulations - EU GMP Annex 1 (Manufacture of Sterile Medicinal Products, Revision 2022, Sections 8.123-8.131) - ISPE GAMP 5 (2nd Edition, 2022): A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerised Systems - EU GMP Annex 11 (Computerised Systems, EudraLex Vol. 4) - FDA 21 CFR Part 211.68 (Automatic, Mechanical, and Electronic Equipment) ## Building a Supplier Management System with Continuous Monitoring https://theentourage.de/en/case-studies/lieferantenmanagementsystem-pharma ### Situation Pharmaceutical companies are served by a large number of suppliers that must be qualified for use. A system was lacking that captures suppliers and service providers, classifies them on a risk basis, and continuously monitors them through both initial and routine measures. ### Approach - Listing of all suppliers and service providers as the basis for assessment - FMEA execution to assess the criticality of suppliers, as the basis for the risk-based classification that had been missing. - Definition of qualification measures for initial approval and for routine, so that monitoring does not end with the first qualification. - Conducting audits, reviews, and checklists for ongoing monitoring ### Result - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Conducting Mock Audits for Inspection Readiness https://theentourage.de/en/case-studies/mock-audit-vorbereitung ### Situation To prepare for regulatory inspections, production processes, quality systems and internal documentation must be correctly established and clearly presented. Without a structured preliminary review, weaknesses often go undetected until they surface during the actual inspection. ### Approach - Auditing the company's processes to pharmaceutical standards, matching a regulatory inspection in sequence and depth, so that weaknesses surface beforehand rather than on the day. - Recording nonconformities and supporting the CAPA measures - Regular check-ups on the progress of the preparation, so that open points are closed well before the inspection date instead of piling up just ahead of it. - Advice on data and documents, above all on presenting the internal documentation clearly, since an inspection has to take it in within a short time. - Employee coaching and training for the inspection situation itself, so that questions from the inspectors are answered with confidence. - Support with risk assessments as the basis for deciding which processes take priority in the preparation. ### Result - [object Object] - [object Object] - [object Object] ### Standards and regulations - EU GMP Guidelines ## Cost Optimization of Tablet Production https://theentourage.de/en/case-studies/tablettenproduktion-kostenoptimierung-pharma ### Situation The company wanted to optimize its tablet production processes to achieve significant cost reductions. The central challenge was to tighten production workflows while maintaining quality and compliance, based on a review of workflows, cost structures and resource allocation. ### Approach - Reallocation of the production portfolio, so that the cost reduction does not come at the expense of quality and compliance. - Adjustment of the shift model to actual demand - Analysis of the cost structure of tablet manufacturing as the basis, before anything was changed in the workflows. ### Result - [object Object] - [object Object] ## Data Integrity and CSV to FDA Audit Requirements https://theentourage.de/en/case-studies/datenintegritaet-csv-pharma ### Situation Outdated IT systems impaired data integrity as well as computer system validation processes and led to frequent data deviations and inefficiencies in validation. Both fall under EU GMP Annex 11 and 21 CFR Part 11, which left an immediate exposure in regulatory audits. ### Approach - Remediation of the IT infrastructure as the basis for reliable data integrity - Establishment of standardized governance for validation and data - Controlled migration of data into the remediated system landscape ### Result - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Data-Based Supply Chain Analysis with Power BI https://theentourage.de/en/case-studies/datenbasierte-lieferketten-analyse-pharma ### Situation The company faced considerable challenges in its supply chain: low transparency over existing bottlenecks led to inefficiencies and delays. The lack of visibility into process flows made it difficult to identify and address critical problems in a targeted way. ### Approach - Mapping of the supply-chain processes, because without visibility of the flows it was not apparent where the bottlenecks actually arise. - Development of process KPIs that make bottlenecks measurable rather than merely describing them. - Monitoring of the metrics in Power BI, so that the transparency outlasts the project instead of depending on a one-off analysis. ### Result - [object Object] - [object Object] ## Design Transfer of Combination Products from Development to Production https://theentourage.de/en/case-studies/design-transfer-kombinationprodukte ### Situation Regulatory uncertainties under the EU MDR led to compliance delays, while the complexity of the FDA requirements under 21 CFR Part 4 created additional coordination needs. Limited internal resources and a lack of specialist expertise compounded the situation, and operational gaps in the transition from development to production delayed market entry through lengthy approval processes. ### Approach - Gap analysis to assess the design transfer and the compliance gaps - Regulatory support on the EU MDR and FDA 21 CFR Part 4 - Process optimization for the transition from development to production - Cross-functional expertise to close internal resource and knowledge gaps - Implementation of modern processes for a more efficient production workflow ### Result - [object Object] - [object Object] - [object Object] ### Standards and regulations - EU MDR (Regulation (EU) 2017/745) - FDA 21 CFR Part 4 (combination products) ## Design-to-Scale-up: Processes for Scalable Growth https://theentourage.de/en/case-studies/design-to-scale-up-medtech ### Situation In the attempt to scale operations, the company encountered insufficiently prepared business realization processes that held back growth and efficiency. To reach the ambitious growth targets, cross-functional initiatives had to be aligned and the development funnel strengthened. ### Approach - Improvement of cross-functional communication, because the business realization processes were stalling at the boundaries between functions. - Alignment of cross-functional initiatives on shared growth targets, rather than letting them run side by side. - Strengthening of the development funnel, so that scaling does not fail for want of sufficiently robust initiatives. ### Result - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Digital Demand Forecasting for Laboratory Consumables https://theentourage.de/en/case-studies/laborverbrauchsmaterial-versorgung ### Situation The manufacturer held large volumes of critical data, yet these were not synchronized with one another and a single source of truth was missing. Open questions concerned inventory quantities as well as demand forecasts by country and time period, while transparency over the supply situation remained low. ### Approach - Status-quo analysis with a maturity assessment of the existing data systems and processes - Identification of pain points in data systems and processes - Strategy and procedure development together with the client in a co-creation approach - Change management workshops to embed the new procedures - Positive reinforcement through early quick wins, because a single source of truth only comes about if those involved carry the data upkeep with them. ### Result - [object Object] - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Digital Demand Forecasting for the Supply Chain Management of Healthcare Products https://theentourage.de/en/case-studies/supply-chain-digitale-nachfrageprognose ### Situation A large number of delayed orders met short shelf lives. Transparency was lacking, orders were placed ad hoc and manually, and information on inventory levels was not available. Adding to the difficulty were five main product categories with nearly two thousand specifications, more than one hundred priority countries and limited subject-matter expertise. ### Approach - Digital wireframe prototype focused on demand planning - Agile optimization through a Scrum approach with multiple sprints - Proof-of-concept implementation in selected countries, because rolling out across more than a hundred focus countries without evidence would have been too risky. - Stakeholder management and a communication plan across the focus countries, where ordering had until then been ad hoc and manual. ### Result - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Digital Document Management Instead of a Paper Archive https://theentourage.de/en/case-studies/digitales-dokumentenmanagement-earchive ### Situation The continued use of paper-based document storage led to considerable inefficiencies and compliance risks. The replacement had to cut manual effort, reduce errors and maintain regulatory compliance, without disrupting existing workflows. ### Approach - Introduction of a digital eArchive for document storage - Training of end users for the new digital workflows - Upfront risk assessment to secure the transition, because the changeover was not allowed to disrupt existing workflows. ### Result - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Digitalizing Manual Finance Processes https://theentourage.de/en/case-studies/finanzprozess-digitalisierung ### Situation Heavily manual finance processes and reliance on outdated systems considerably limited the capacity to innovate, impaired efficiency and raised operating costs. ### Approach - Automation of the standard tasks that were driving the processing effort in the heavily manual finance processes. - Introduction of a cloud-based ERP system in place of the legacy systems that were limiting the capacity to innovate. - Building a collaborative working environment, so that the leaner handling does not get stuck on separate repositories and responsibilities. ### Result - [object Object] - [object Object] ## Fill-and-Finish Turnaround in Sterile Manufacturing https://theentourage.de/en/case-studies/fill-finish-turnaround-pharma ### Situation High equipment downtime and recurring batch losses shaped daily operations in the fill-and-finish area. Inefficient cycle times, staffing bottlenecks and inconsistent quality management practices compounded the situation, driving down production efficiency while costs rose. ### Approach - Reduction of cycle and lead times in the fill-and-finish process - Easing the bottlenecks in personnel planning, which alongside the equipment downtime were the second cause of the falling production efficiency. - Standardized workflows at lines and shift handovers, against the inconsistent quality management practice that took its heaviest toll at the handovers. ### Result - [object Object] - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Global Market Access After the IVDR Transition: 100 Percent On-Time TGA Submissions https://theentourage.de/en/case-studies/globale-marktzulassung-post-ivdr-uebergang ### Situation Following the transition to the In Vitro Diagnostic Regulation (IVDR), an IVD diagnostics manufacturer faced pressing compliance deadlines set by the Australian Therapeutic Goods Administration (TGA), compounded by limited internal capacity. Adding to the complexity, diverging IVDR and TGA requirements had to be navigated across multiple international markets. ### Approach - Reconciled Evidence-of-Product-Conformity packages with TGA requirements following the IVDR transition, including ongoing monitoring of evolving TGA guidance - Management of international registrations and renewals, including maintenance of the Eudamed database across prioritized markets - Coordination of QA, QC and Regulatory Affairs for batch release processes in line with IVDR and TGA standards ### Result - [object Object] - [object Object] - [object Object] - [object Object] ### Standards and regulations - IVDR - Therapeutic Goods Act 1989 (Australia) ## Greater Supply-Chain Transparency Through Data-Based Processes https://theentourage.de/en/case-studies/supply-chain-transparenz-dashboards-pharma ### Situation Volatile planning and a lack of transparency over inventory led to inefficiencies and potential disruptions in the supply chain. Without data-consistent inventory management, both stock shortages and product destruction remained likely. ### Approach - End-to-end mapping of the supply-chain processes, because the volatile planning only became visible once the flows had been recorded throughout. - Introduction of dashboards for continuous inventory transparency, against the two consequences of the missing view: stock shortages and product write-offs. - Gap assessment to surface weaknesses in operations ### Result - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Improving Overall Supply Chain Effectiveness at a Medical Device Manufacturer https://theentourage.de/en/case-studies/lieferkette-optimierung-medizintechnik ### Situation The medical device manufacturer was struggling with high inventory levels, poor on-time delivery performance, and a lack of integrated planning and information processes across all interfaces. In addition, the existing procurement processes were not aligned with production capacities and actual demand. ### Approach - Establishing cross-functional management control loops and central governance via a balanced scorecard for overall supply chain effectiveness (OSE) - Implementing a cross-functional communication process, because planning was breaking down precisely at the interfaces. - Optimizing material flow through value stream mapping - Improving supplier management and service level agreements - Managing resource, warehouse and inventory planning, so that procurement, production capacity and actual demand fit together. ### Result - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Integrating LIMS and ERP for Faster QA/QC Processes https://theentourage.de/en/case-studies/lims-erp-integration-pharma ### Situation Fragmented data exchange between the laboratory information management system and the ERP system led to manual data entry, increased workload and frequent errors. ### Approach - Gap assessment of the interface between LIMS and ERP - Mapping of the affected QA and QC processes, to locate the points at which data was being transferred by hand. - Training of users for the integrated workflows ### Result - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Inventory Reduction and Process Optimization https://theentourage.de/en/case-studies/bestandsreduzierung-prozessoptimierung ### Situation Inventory levels significantly exceeded the industry standard and benchmarks. Forecast figures deviated considerably from actual sales, resulting in inefficient warehousing. The product portfolio kept growing in an uncontrolled manner instead of being actively managed. ### Approach - Development of a master plan for inventory reduction that brings together the three causes: stock above benchmark, forecasts diverging from actual sales, and an uncontrolled growing portfolio. - Product clustering into bleeders and runners, plus customer orientation through A/B/C clustering - Clear accountability for roles and responsibilities, so that the portfolio is actively managed rather than left to keep growing. - Improved forecasting and global planning across all product lines - Integration of master data and dashboards for fast analysis (single source of truth) - Flexible lean manufacturing, optimization of production sites, and inventory as a shared KPI ### Result - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## IT Support Backlog Cleared and GMP Lab Relocated https://theentourage.de/en/case-studies/it-support-gmp-labor-pharma ### Situation A considerable backlog in IT support and network administration tasks impaired operational efficiency. Central areas were affected: IT security, integration into daily operations and network planning for laboratories. ### Approach - Staff training on IT security, because part of the backlog came from requests that can be resolved at the workplace itself. - Integration of the tasks into daily operations, so that the backlog does not rebuild the moment the project ends. - Network planning for the laboratories as the precondition for relocating a GMP-certified laboratory at all. ### Result - [object Object] - [object Object] ## IVDR Certification for Class C and Class D IVDs: Complete Annex II/III Documentation https://theentourage.de/en/case-studies/ivdr-zertifizierung-klasse-c-d-ivd ### Situation A manufacturer of in-vitro diagnostics faced critical IVDR deadlines for its Class D products, compounded by limited internal capacity for the extensive regulatory, clinical and analytical requirements. The conformity assessment for both the Class C and Class D products lacked sufficient evidence, requiring an overhaul of the regulatory documentation and structured management of interactions with the Notified Body. ### Approach - Revision of the regulatory documentation, including complete Annex II/III technical documentation for the affected device classes - Structured tracking and management of all Notified Body queries to accelerate the review process - Systematic reconciliation of analytical and clinical evidence to underpin the conformity assessment ### Result - [object Object] - [object Object] - [object Object] ### Standards and regulations - IVDR - IVDR Annex II/III ## Lean Six Sigma in Sterile Filling and Packaging https://theentourage.de/en/case-studies/lean-six-sigma-sterile-abfuellung ### Situation The initial objective was to reduce costs at the site and to deliver a global lean implementation program. Lean elements had previously been introduced only partially and in a fragmented way. An inefficient continuous improvement process and a large number of disruptions were identified. On top of this came inadequate resource planning, unrealistic process standard times, and a lack of employee involvement. ### Approach - Establish OEE measurability for all production lines, because without a shared metric neither losses nor progress were comparable. - Reduce disruptions through more efficient cleaning processes, after the volume of disruptions in the initial state had been identified as high. - Lean Six Sigma improvements for higher process stability - Introduce resource-based planning in place of the inadequate resource planning with unrealistic process standard times. - Sustainable process control through KPIs and key-data reporting that keeps process planning and efficiency management permanently visible. ### Result - [object Object] - [object Object] - [object Object] - [object Object] ### Standards and regulations - EU GMP Annex 1 (sterile manufacturing) ## M&A Due Diligence and Post-Merger Initiative Roadmap for a Diagnostics Manufacturer https://theentourage.de/en/case-studies/ma-due-diligence-post-merger-roadmap-diagnostik ### Situation Following an acquisition, a diagnostics manufacturer faced limited process maturity, the absence of a digital or regulatory strategy, and a missing procurement and sales-and-operations-planning organization. These gaps carried quality, compliance and scaling risks across eight operational workstreams and required a due diligence with a strategic roadmap to safeguard value creation after the merger. ### Approach - Structured due diligence across eight core operational workstreams to identify gaps in manufacturing, QC, design control and IT - Strategic prioritization of identified risks by strategic, tactical and operational relevance - Development of a concrete initiative roadmap to steer value creation after the acquisition ### Result - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## OEE and Output Improvement for a Pharma and Medtech Manufacturer https://theentourage.de/en/case-studies/oee-output-verbesserung-pharma-medtech ### Situation A pharma and medtech manufacturer suffered from high downtime and loss times in its largely manual assembly processes, resulting in output that fell short of market demand. A lack of resource planning and ineffective bottleneck management further compounded the production inefficiencies. ### Approach - Structured OEE measurement and control with systematic root-cause analysis for downtime - Resource planning and workforce flexibilisation through cross-training programs - Integrated production management with communication loops and coordinated planning tools for bottleneck control ### Result - [object Object] - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## OEE Optimization in the Production of Biochemical Active Ingredients https://theentourage.de/en/case-studies/oee-optimierung-biochemische-produktion ### Situation The manufacturing site had reached its capacity limits. Systematic OEE tracking was lacking, which resulted in a lack of transparency regarding downtime losses. Inefficient communication between the process teams and inadequate capacity planning aggravated the problem. Frequent production stoppages caused by time-consuming cleaning processes further disrupted operations. The main objectives were to optimize downtime-loss tracking, to improve communication between the teams, and to reduce cleaning times in order to minimize stoppages. ### Approach - Planning of the entire development project through to market launch - Regular status reports and assessment of objective attainment, so that the newly captured OEE leads to decisions rather than merely being measured. - Weekly project meetings to steer the team, against the inefficient communication between the process teams. - Introduction of systematic downtime-loss tracking and optimization of capacity planning - Reduction of cleaning times and minimization of production stoppages ### Result - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Operational Due Diligence for an M&A Integration https://theentourage.de/en/case-studies/ma-due-diligence-integration-pharma ### Situation In the course of a merger, the company faced inconsistent compliance and limited standardization in its operations. The absence of standardized processes and quality management systems posed a considerable risk to the integration and optimization of the newly combined organization. ### Approach - Review of regulatory affairs compliance, because inconsistent compliance is the first integration risk in any merger. - Evaluation of the supply chain at the points where two organizations with different standards come together. - Assessment of the digital systems, so that it is established before the merger which quality management systems are compatible at all. ### Result - [object Object] - [object Object] ## Operational Excellence in Pharma Engineering https://theentourage.de/en/case-studies/operational-excellence-pharma ### Situation Sufficient knowledge of operational excellence was already present before the project began. Even so, gaps were identified during implementation that stemmed from a lack of change management and the right mindset. The challenge was to embed the OpEx culture in operations gradually and sustainably. ### Approach - Development of a communication plan and a stakeholder engagement system, because the subject knowledge was already there and what was missing was change management. - Design of a continuous improvement process tailored to the operation rather than to a generic framework. - Coaching and training for the project teams, so that the OpEx culture was carried by the people involved rather than imposed on them. - Regular check-ups to sustain the OpEx culture, so that it remained anchored in the operation beyond the project itself. ### Result - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Optimized Supplier Negotiations for Robust Savings https://theentourage.de/en/case-studies/lieferantenverhandlungen-optimierung-pharma ### Situation The savings achieved from supplier negotiations were perceived as insufficient by internal stakeholders. To close this perception gap and realize robust cost savings, the negotiation processes had to be fundamentally optimized, with a focus on data quality, standardization and upskilling. ### Approach - Improvement of data quality as a negotiation basis, because without reliable figures neither the outcome nor the perception gap could be closed. - Standardization of negotiation practices, so that across 50 negotiations the outcome does not depend on the individual negotiator. - Upskilling of the procurement team, so that the new practices are still applied once the project has ended. ### Result - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Optimizing Cleaning Validation for Complex Product Lines https://theentourage.de/en/case-studies/reinigungsvalidierung-optimierung-pharma ### Situation The existing cleaning validation methods produced unstable results for complex product lines. This led to inefficiencies and rising operating costs, and the processes were not robust enough to ensure continuous compliance. ### Approach - Method re-engineering of cleaning validation for the complex product lines - Evaluation and selection of method optimization over alternative approaches - Coordination of implementation and revalidation activities across the affected lines ### Result - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Optimizing Inbound Logistics at a Pharmaceutical Company https://theentourage.de/en/case-studies/inbound-logistik-optimierung-pharma ### Situation A lack of defined processes and unclear responsibilities in inbound logistics led to delays and rising costs. The absence of a structured approach hampered the timely delivery of raw materials. ### Approach - Complete mapping of the inbound-logistics value chain, to establish the five core areas in which the delays were arising. - Building a RACI matrix to clarify responsibilities - Definition of a project plan for implementation, so that the RACI matrix becomes a working sequence rather than just a document. ### Result - [object Object] - [object Object] ## Optimizing the Entire QC Laboratory Environment https://theentourage.de/en/case-studies/qk-labor-optimierung ### Situation A status-quo diagnosis revealed inadequate laboratory infrastructure in terms of fume hoods, office space, equipment, and workflow layout, as well as a lack of collaboration at the interfaces with production and with research and development. In addition, there was paper-based documentation in journals, manual management of laboratory workload, an absence of visual performance monitoring, and a lack of plannability. ### Approach - Introduction of a new laboratory structure with clear roles - Restructuring into autonomous working groups that manage their own capacity, instead of it being planned centrally and by hand. - Staff training in the new technologies and in lean methods, so that the changed routines were not merely introduced but carried by the team. - Redesign of the process landscape, starting with the paper-based journals that were driving the documentation effort. - KPI definition and digital dashboard prototypes that replaced the missing visual performance monitoring and made laboratory capacity predictable. - Promotion of collaboration at the interfaces with production and with research and development, where coordination had previously stalled. ### Result - [object Object] - [object Object] - [object Object] ### Standards and regulations - EU-GMP (Good Manufacturing Practice, quality control) ## Post-Merger Integration of a Diagnostics Manufacturer: 25 Percent COGS Reduction https://theentourage.de/en/case-studies/post-merger-integration-diagnostikhersteller ### Situation Following a strategic acquisition, a diagnostics manufacturer faced the task of integrating operations while stabilizing manufacturing and quality control. The integration required closing digital and regulatory gaps as well as building resilient procurement and sales-and-operations-planning capabilities to protect cost of goods sold and accelerate time to market. ### Approach - Quality and manufacturing excellence through SPC tracking and strengthened CAPA governance - Building a digital and regulatory backbone with TrackWise Digital, ERP systems and RIMS to ensure compliance - Integrating supply and operations processes through a unified procurement and S&OP framework ### Result - [object Object] - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Product Portfolio Restructuring and Go-to-Market Strategy for a Medtech Manufacturer https://theentourage.de/en/case-studies/produktportfolio-restrukturierung-medtech ### Situation A pharmaceutical and medtech manufacturer was exposed to intense competitive and cost pressure, without differentiating product features or a clear go-to-market strategy. In-house manufacturing was partly unprofitable, requiring a restructuring of the product portfolio and a robust market-entry strategy. ### Approach - Global market analysis and USP development through SWOT analysis and competitive positioning - Development of a new go-to-market strategy with portfolio optimization toward margin-strong products - Sales and marketing enablement through playbooks and global sales training, so that the new go-to-market strategy reaches the sales force instead of staying in the deck. ### Result - [object Object] - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Program Management for a Patient Interface Redesign https://theentourage.de/en/case-studies/programm-management-patienten-interface-redesign ### Situation A medical device manufacturer experienced significant quality and production issues with its patient interface, compounded by a strained supplier relationship and rising demand that exceeded existing capacity. Without structured program management, tackling these challenges became even more difficult. ### Approach - Redesign of the patient interface with a production ramp-up and a new production line at a new supplier - Build-up of a standardized PMO structure with a trending and dashboard system for action tracking - Reliable project planning with integrated risk, quality and communication management ### Result - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Project Cost Control Through Real-Time Dashboards https://theentourage.de/en/case-studies/projektkosten-dashboards-pharma ### Situation The company could not effectively control its project costs: a clear overview of project status was missing, which repeatedly led to delays and cost overruns. As real-time data and automated tracking mechanisms were lacking, problems could not be identified and addressed proactively. ### Approach - Building dashboards for project management, because without real-time data neither status nor cost development was visible. - Automated calculation of project KPIs in place of the manual approach that was delaying the view of the status. - Data-based root-cause analysis of deviations, so that cost overruns are spotted early rather than explained after the fact. ### Result - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Project Management for a Complex Medical Device Development Program https://theentourage.de/en/case-studies/projektmanagement-medizinprodukt-entwicklungsprogramm ### Situation A medtech group needed a fast, competitive market launch for a complex medical device, and therefore strict control and budgeting of product development costs from an early stage. The challenge was to tighten the development process while ensuring high product performance and compliance with regulatory requirements within a limited budget. ### Approach - Process improvement through end-to-end project planning with stage-gate governance and structured milestone evaluation - Cost control integrated into every phase of the project lifecycle, with milestone planning kept close to budget - Optimization through weekly project steering meetings with clear roles and defined escalation paths ### Result - [object Object] - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## QC Lab Optimization Through Clear Roles and Kanban Control https://theentourage.de/en/case-studies/qc-labor-priorisierung-kanban-pharma ### Situation The quality control lab struggled with insufficient prioritization of tasks and low employee satisfaction. Unclear roles and disorganized workflows led to bottlenecks and delays in project completion. ### Approach - Reorganisation of the quality assurance groups in the lab, as the basis for being able to prioritize some hundred active projects at all. - Clear definition of roles and responsibilities, because the unclear roles were causing both the bottlenecks and the low satisfaction. - Introduction of a Kanban planning board to manage workload ### Result - [object Object] - [object Object] ## Quality Control Transformation for Higher Productivity https://theentourage.de/en/case-studies/qc-transformation-biotech ### Situation Quality control was not reaching its productivity targets: planning and control processes were shaped by redundant management levels and non-value-adding activities that hampered smooth workflows and efficient use of resources. ### Approach - Streamlining the QC lab team by 20 percent, focused on the non-value-adding activities that were slowing the workflow. - Eliminating a redundant management level that was slowing planning and control without contributing to decisions. - Introducing daily Kaizen meetings, so that improvements arise in the rhythm of the working day rather than in project phases. ### Result - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Quality Management for Process Stability and Compliance in a Pharmaceutical Production Line https://theentourage.de/en/case-studies/pharma-process-quality ### Situation For the new pharmaceutical production line, the process workflows were unclear, which created compliance risks. A lack of coordination jeopardized on-time production, and inadequate system integration made data management difficult. There was no end-to-end framework bringing together regulatory requirements, workflows, and data flows. ### Approach - Orchestrating the process definition with those involved, because the sequences on the new line were unclear and compliance risks arose from that. - Coordinating the eQMS rollout, so that recording happens centrally instead of remaining scattered across separate systems. - Aligning the interfaces at which the inadequate system integration was making data management difficult. - Training the staff on system usage, so that the modeled sequences are actually followed in daily work as documented. ### Result - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Regulatory Affairs for Accelerated EU Software Approval in the Life Sciences Industry https://theentourage.de/en/case-studies/regulatory-affairs-software-lifesciences ### Situation The software provider faced a complex EU approval process. The subsidiaries' lack of experience increased the risk of delays, and unclear regulations created uncertainty throughout the approval process. Above all, lengthy processing times threatened the planned product launch in the European market. ### Approach - Prioritizing critical regulatory questions to minimize delays - Aligning the roadmap with regulatory requirements - Detailed change impact analysis as the basis for strategic decisions - Developing country-specific documentation to meet EU-specific requirements ### Result - [object Object] - [object Object] ### Standards and regulations - CE marking (EU conformity assessment) ## Regulatory Strategy for 510(k) Clearance and Successful US Market Entry https://theentourage.de/en/case-studies/fda-510k-market-clearance ### Situation A fixed timeline put the timely product launch at risk, while a lack of experience with FDA requirements created uncertainty. Open items in the CE documentation added further delay, and unclear clinical evidence complicated the marketing claims. ### Approach - Classifying the product to confirm the 510(k) clearance pathway - Managing the integration of the EU documentation through a gap analysis - Coordinating with the FDA to clarify marketing claims via the Q-Sub process - Project management: scheduling and resource alignment for the 510(k) approach ### Result - [object Object] - [object Object] - [object Object] ### Standards and regulations - FDA 510(k) Premarket Notification (21 CFR Part 807) ## Restructuring the CDMO Network for Small-Batch Production https://theentourage.de/en/case-studies/cdmo-netzwerk-optimierung-pharma ### Situation The existing contract development and manufacturing organization setup was unsuited to handling small-batch production and geared toward neither cost efficiency nor process improvement. This carried the risk of supply delays and rising operating costs. ### Approach - Reassessment and consolidation of the CDMO landscape, which was not set up for handling small-batch production. - Building a structured RFQ process, so that quotes become comparable and the selection no longer depends on individual conversations. - Evaluation of the capabilities of potential manufacturing partners with a focus on small batches, where cost efficiency and delivery reliability are most likely to break down. ### Result - [object Object] - [object Object] ## SAP-Based Planning and Inventory Optimization in Production https://theentourage.de/en/case-studies/sop-bestandsoptimierung-pharma ### Situation Fragmented supply and production planning processes led to inefficiencies and rising costs. The lack of integration with the existing SAP system limited transparency and alignment along the supply chain and resulted in suboptimal inventory levels and inadequate service performance. ### Approach - End-to-end SAP integration of planning, so that demand, production and inventory data come from one shared source instead of separately maintained records. - Realignment of the sales and operations planning processes, which had been running fragmented and were hampering coordination along the supply chain. - Strengthened inventory control based on the now reliable planning data, against the previously suboptimal stock levels. ### Result - [object Object] - [object Object] ## Stabilizing and Transferring a Tablet Production Line https://theentourage.de/en/case-studies/tablettenproduktion-eu-us-transfer-pharma ### Situation Critical problems in the tablet production line led to a budget escalation and considerable production bottlenecks. The existing processes were inefficient and caused frequent batch failures and delays to the product launch. ### Approach - Optimized shift planning for the production line, to resolve the bottlenecks that were delaying the launch. - Upgrade of the tablet press in response to the frequent batch failures originating from the equipment itself. - Strategic hire to coordinate the line, so that the optimization has someone accountable for it beyond the project period. ### Result - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Supply and Production Planning Along the SAP Landscape https://theentourage.de/en/case-studies/lieferketten-produktionsplanung-pharma ### Situation Inefficiencies and structural gaps in operations impaired both supply and production planning. The existing processes led to suboptimal inventory levels and rising costs. ### Approach - Systematic focus on the use of the SAP systems - Reality-based capacity planning in place of planning figures that did not reflect actual throughput. - Renegotiation of the supply-chain agreements as the third lever alongside SAP usage and capacity planning. ### Result - [object Object] - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Transparency and Control in the R&D Project Portfolio https://theentourage.de/en/case-studies/projektportfolio-transparenz-fue-pharma ### Situation Insufficient project management practices and a lack of transparency hampered decision-making and resource allocation in the R&D portfolio. The missing overview impaired the ability to innovate and bring new products to market efficiently. ### Approach - Identification of the bottlenecks in the project portfolio, because without an overview it was not apparent where resources were lacking. - Assessment of resource needs across the projects - Development of cross-functional control strategies together with the functions, because a prioritization imposed from outside does not hold in an R&D portfolio. ### Result - [object Object] - [object Object] ## Transparent Financial Figures and Better Forecast Accuracy https://theentourage.de/en/case-studies/finanzprognose-medtech ### Situation Non-transparent financial figures and low forecast accuracy impaired both strategic decision-making and operational efficiency. There was a clear need for a digital transformation to optimize finance processes and improve the reliability of forecasts. ### Approach - Introduction of real-time ERP dashboards that make the previously opaque financial metrics visible. - Formulation of a SIOP-based planning process that has sales, production and financial planning working from the same numbers. - Market analysis for xP&A tools including an implementation roadmap, so that the choice of tool follows the process decision rather than the other way round. ### Result - [object Object] - [object Object] ## Turnaround Management for Production Stability and Quality Optimization in Regulated Manufacturing Processes https://theentourage.de/en/case-studies/turnaround-management-life-sciences ### Situation A failed cleaning validation led to a production shutdown and, consequently, to delays in ongoing operations. At the same time, limited capacity and numerous quality deviations increased risk, while a complex quality management system hampered process efficiency. ### Approach - Prioritization and redesign of the release process to increase process efficiency - Coordination to optimize quality control and reduce deviations - Orchestration of the supply planning updates, so that the restart after the production stop builds on reliable planning data. - Strategic development of a life cycle management function ### Result - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Uninterrupted QP Coverage After a Short-Notice Absence https://theentourage.de/en/case-studies/qp-abdeckung-on-demand-pharma ### Situation The short-notice absence of the internal Qualified Person threatened to jeopardize supply-chain continuity and carried the risk of regulatory non-compliance and possible supply interruptions. ### Approach - Temporary substitution of the Qualified Person, so that the sudden absence does not turn into a supply interruption. - Integration of a QP-on-demand model that secures coverage permanently instead of leaving it dependent on a single person. - Alignment with the existing quality systems, because otherwise an external solution creates precisely the regulatory risk it is meant to avert. ### Result - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Work Instructions for an IVD Manufacturer: From 12 Audit-Critical Documents to a Unified Structure https://theentourage.de/en/case-studies/arbeitsanweisungen-harmonisierung-ivd-hersteller ### Situation A diagnostics manufacturer managed fragmented and overlapping work instructions that diverged from actual practice and made audit-critical documents hard to review. That put audit readiness under ISO 13485 and IVDR in question. ### Approach - Consolidation and risk-based prioritization of the work instructions into a single unified set, with duplicates removed - Definition of an ISO 13485- and IVDR-compliant standard template with versioning and document control - Structured interviews with process owners to align documentation with actual practice ### Result - [object Object] - [object Object] - [object Object] - [object Object] ### Standards and regulations - ISO 13485 - IVDR --- # Entourage Life Sciences Consulting (IT) > Indice full text per sistemi di IA. Versione breve con elenco link: /llms.txt 15+ Anni di esperienza nel settore in mercati regolamentati · 500+ Progetti completati con successo · 100% Focus sulle Life Sciences · 4 Sedi: Monaco, Basilea, Milano, Boston # Services ## Software as a Medical Device https://theentourage.de/it/expertise/software-development-samd Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come portare il vostro Software as a Medical Device (SaMD) sul mercato in conformità regolatoria e senza iterazioni di approvazione? ### Risposta Affianchiamo il Software as a Medical Device dalla classificazione allo sviluppo secondo IEC 62304 fino alla valutazione di conformità MDR o alla submission FDA. Definire troppo tardi la classificazione di sicurezza software lascia mancante la documentazione di ciclo di vita per quella classe, difficilmente ricostruibile dopo. ### Contesto Cosa rende il software un dispositivo medico e quali requisiti ne derivano? Il software è un dispositivo medico non appena svolge una destinazione d'uso medica autonoma, cioè non si limita a memorizzare o trasmettere dati, ma contribuisce alla diagnosi, alla terapia o al supporto decisionale. Da quel punto si applicano gli stessi requisiti generali dei prodotti fisici, integrati da norme specifiche per il software. - Classificazione: ai sensi di MDR (UE) 2017/745, la Regola 11 dell'Allegato VIII classifica il software medico autonomo in base alla gravità della decisione supportata; la maggior parte dei SaMD si colloca al di sopra dell'autocertificazione e necessita di un Organismo Notificato. Il software di tipo diagnostico può invece rientrare nella IVDR (UE) 2017/746, le cui regole di classificazione nell'Allegato VIII decidono tra le classi di rischio da A a D. - Classificazione di sicurezza del software secondo IEC 62304: la classe A, B o C determina l'estensione delle attività e della documentazione del ciclo di vita richieste. Deriva dalla valutazione del rischio e non può essere corretta a posteriori verso il basso senza modificare l'analisi del rischio. - Gestione del rischio secondo ISO 14971 come collegamento unificante: i pericoli relativi al software devono confluire nello stesso atto di rischio da cui derivano classificazione e profondità di verifica. Gestire i rischi software separatamente dal rischio del prodotto crea lacune. - Usabilità secondo IEC 62366-1: gli errori operativi sono per il software una fonte di pericolo centrale; l'atto di usabilità deve documentare le fasi operative critiche per la sicurezza e la loro validazione. - Cybersecurity per tutto il ciclo di vita: per il software in rete, gli Organismi Notificati e la FDA si aspettano un Secure Development Lifecycle documentato che includa SBOM, gestione delle vulnerabilità e strategia di aggiornamento oltre la fase di mercato. ### Norme e regolamenti - UE 2017/745 (MDR) - UE 2017/746 (IVDR) - IEC 62304 (Ciclo di vita del software per dispositivi medici) - ISO 14971 (Gestione del rischio) - IEC 62366-1 (Usabilità / Usability Engineering) - ISO 13485:2016 (Sistema QM) - IEC 81001-5-1 (Cybersecurity nel ciclo di vita del software) - ISO/IEC 27001 (Sistema di gestione della sicurezza delle informazioni) ### Domande frequenti - Quando il software è considerato un dispositivo medico? Non appena il software ha una destinazione d'uso medica autonoma, ad esempio diagnosi, terapia, monitoraggio o supporto decisionale, rientra nella MDR (UE) 2017/745 o, per l'elaborazione di campioni a fini diagnostici, nella IVDR (UE) 2017/746. Il software che si limita a memorizzare, archiviare o trasmettere inalterati i dati non è generalmente un dispositivo medico. - Cosa disciplina IEC 62304 e perché la classe di sicurezza è così importante? IEC 62304 definisce i processi per l'intero ciclo di vita del software per dispositivi medici. La classe di sicurezza del software A, B o C deriva dal potenziale di danno e determina con quale profondità devono essere documentati architettura, progettazione di dettaglio e verifica. È quindi il driver dell'onere documentale. - Come si integrano IEC 62304, ISO 14971 e IEC 62366-1? ISO 14971 fornisce la gestione del rischio, da cui derivano la classe di sicurezza del software secondo IEC 62304 e le fasi operative critiche per la sicurezza. IEC 62366-1 copre l'usabilità, poiché gli errori operativi sono per il software una fonte di pericolo centrale. Le tre norme devono fare riferimento allo stesso atto di rischio, altrimenti si creano incoerenze. - Quali requisiti si applicano alla cybersecurity del SaMD? Per il software in rete, gli Organismi Notificati e la FDA si aspettano un Secure Development Lifecycle come descritto da IEC 81001-5-1, con Software Bill of Materials, gestione delle vulnerabilità e una strategia di aggiornamento che si estende oltre l'immissione in commercio. Le evidenze di cybersecurity fanno parte della documentazione tecnica. - Come vengono regolamentate le funzioni basate su AI e ML? Il software con componenti AI o machine learning viene classificato sulla base della stessa destinazione d'uso e sviluppato secondo IEC 62304. Serve in aggiunta un framework per data management, versionamento dei modelli e change control: le modifiche ai modelli dopo l'approvazione devono essere valutate rispetto alla destinazione d'uso approvata per riconoscere tempestivamente una modifica sostanziale. ## Valutazione clinica https://theentourage.de/it/expertise/klinische-bewertung-mdr-meddev Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Quali dati clinici sono effettivamente sufficienti per la classe MDR del vostro prodotto affinché il Clinical Evaluation Report superi il review dell'Organismo Notificato? ### Risposta Redigiamo la valutazione clinica e il Clinical Evaluation Report (CER) ai sensi dell'Art. 61 MDR, lungo il ciclo MEDDEV 2.7/1 Rev. 4. I rilievi risalgono più spesso a una giustificazione di equivalenza che non regge senza accesso alla documentazione tecnica del comparatore. ### Contesto Quali requisiti pone l'MDR alla valutazione clinica? Con il Regolamento (UE) 2017/745 (MDR) i requisiti per la prova di equivalenza e la valutazione della letteratura si sono inaspriti significativamente rispetto alla MDD 93/42/CEE. - Accettabilità dei dati: quali dati clinici (sperimentazioni proprie, letteratura, dati post-market) l'Organismo Notificato riconosce per il profilo di rischio specifico dipende dalla classe del prodotto secondo l'MDR e deve essere giustificato in anticipo nel Clinical Evaluation Plan. - Equivalenza: il percorso dell'equivalenza richiede ai sensi dell'Art. 61 e dell'Allegato XIV dell'MDR la prova di comparabilità clinica, tecnica e biologica e presuppone in linea di principio l'accesso alla documentazione tecnica del prodotto di comparazione, un ostacolo che sotto la MDD non esisteva in questa forma. - Metodologia bibliografica: la ricerca bibliografica sistematica deve essere condotta secondo una strategia documentata di ricerca nelle banche dati, in modo da escludere il bias di selezione e valutare il level of evidence in modo tracciabile. - Interfacce: il CER deve essere interconnesso ai sensi dell'Allegato XIV dell'MDR con il piano PMS secondo l'Art. 83-86 e il Post-Market Clinical Follow-up (PMCF); un'assenza di retroazione porta a osservazioni nell'audit di sorveglianza. ### Norme e regolamenti - Regolamento (UE) 2017/745 (MDR) - MDR Art. 61 (Valutazione clinica) - MDR Allegato XIV (Valutazione clinica e PMCF) - MDR Art. 83-86 (Post-Market Surveillance) - MEDDEV 2.7/1 Rev. 4 (Clinical Evaluation) - MDCG 2020-13 (Clinical Evaluation Assessment Report Template) - MDD 93/42/CEE (Direttiva predecessore) ### Domande frequenti - Qual è la differenza tra CEP e CER? Il Clinical Evaluation Plan (CEP) definisce ai sensi dell'Allegato XIV dell'MDR (UE) 2017/745 in anticipo metodologia, portata e criteri di accettazione per sicurezza e prestazioni. Il Clinical Evaluation Report (CER) è il report conclusivo che sintetizza i risultati della ricerca bibliografica e dell'analisi dei dati rispetto a questi criteri. - Quali dati clinici valgono per il CER? Ai sensi dell'Art. 61 e dell'Allegato XIV dell'MDR possono essere utilizzati sperimentazioni cliniche e precliniche proprie, dati bibliografici ricercati sistematicamente di prodotti equivalenti nonché dati post-market da PMS e PMCF. La qualità metodologica di ogni fonte dati deve essere documentata tramite una valutazione del level of evidence. - Con quale frequenza deve essere aggiornato il CER? L'Allegato XIV dell'MDR richiede un aggiornamento continuo con nuovi dati PMS e PMCF. Per gli impianti e i prodotti di classe III l'aggiornamento è previsto almeno annualmente; per le classi inferiori avviene in modo rischio-basato e su base occasionale, quando sono disponibili nuovi dati rilevanti. - Quando è necessaria una sperimentazione clinica propria? Una sperimentazione clinica propria diventa necessaria ai sensi dell'Art. 61 dell'MDR di norma quando non esiste un prodotto equivalente idoneo o i dati bibliografici presentano lacune rispetto agli obiettivi richiesti di sicurezza e prestazione. Per i prodotti impiantabili e di classe III le sperimentazioni cliniche proprie sono previste in linea di principio. - A cosa serve la SSCP? La Summary of Safety and Clinical Performance (SSCP) deve essere redatta ai sensi dell'MDR per i prodotti impiantabili e i prodotti di classe III. Sintetizza i dati centrali di sicurezza e prestazione del CER in una forma accessibile agli utilizzatori e ai pazienti e viene pubblicata in EUDAMED. - Come sono collegati CER, PMS e PMCF? Il CER fornisce i criteri di accettazione e il fabbisogno probatorio aperto che viene colmato tramite il Post-Market Clinical Follow-up (PMCF). I dati PMS raccolti sul mercato secondo l'Art. 83-86 dell'MDR confluiscono nell'aggiornamento del CER; MDCG 2020-13 descrive come l'Organismo Notificato valuta questa interconnessione. ## Design Controls https://theentourage.de/it/expertise/design-controls Aggiornato al: 2026-08-02 ### Domanda Come radicano i fabbricanti MedTech la conformità del prodotto fin dall'inizio con i Design Controls, invece di doverla dimostrare solo a sviluppo concluso? ### Risposta Strutturiamo i Design Controls secondo ISO 13485:2016 sezione 7.3 e 21 CFR Part 820, dagli User Needs al Design Transfer. Ricostruire la traceability dal requisito alla prova poco prima dell'autorizzazione costruisce il Design History File all'indietro, invece di guidarlo. ### Contesto Quali sfide dei Design Controls emergono nello sviluppo MedTech? I Design Controls secondo ISO 13485:2016 sezione 7.3, vincolanti negli USA dal 2 febbraio 2026 tramite il 21 CFR Part 820 (QMSR), non sono una ricostruzione documentale a sviluppo concluso, ma uno strumento di gestione processuale. Nella pratica rappresentano spesso la criticità strutturale che blocca i progetti di sviluppo prima dell'approvazione. - I requisiti non vengono rilevati completamente o non sono tracciabili fino alla verifica. Senza tracciabilità end-to-end da User Needs attraverso Design Inputs fino alla prova, secondo ISO 13485:2016 sezione 7.3 non è possibile dimostrare che ogni requisito è stato verificato. - Il Design History File è incompleto, incoerente o non gestito in modo revisionato. Secondo ISO 13485:2016 sezione 7.3.10, e quindi anche secondo il 21 CFR Part 820 (QMSR), la documentazione di sviluppo deve essere presente in modo completo in sede di ispezione: decisioni di sviluppo, modifiche di design, review nonché protocolli di verifica e validazione. - Le Design Review vengono condotte pro forma, senza reale funzione di prevenzione degli errori. Una review a una milestone definita è secondo ISO 13485:2016 sezione 7.3 un gate decisionale, non un appuntamento protocollato a posteriori. - Il Design Transfer in produzione avviene senza documentazione di qualifica completa. Specifiche di fabbricazione, qualifica di processo e rilascio devono attestare il passaggio dallo sviluppo alla produzione in serie, altrimenti si crea una lacuna tra design verificato e prodotto fabbricato. ### Norme e regolamenti - ISO 13485:2016 sezione 7.3 (Sviluppo di dispositivi medici / Design Controls) - FDA 21 CFR Part 820 (Quality Management System Regulation, QMSR, in vigore dal 2 febbraio 2026; incorpora la ISO 13485:2016 per riferimento) - ISO 13485:2016 sezione 7.3.10 (documentazione di sviluppo; la QMSR non utilizza più il termine Design History File) - Regolamento (UE) 2017/745 (MDR) - IEC 62366-1:2015 (Usability Engineering) - ISO 14971 (Applicazione della gestione del rischio ai dispositivi medici) ### Domande frequenti - Cosa sono i Design Controls e perché sono obbligatori per il MedTech? I Design Controls sono un sistema strutturato per la gestione e la documentazione dello sviluppo di dispositivi medici. Li richiede la ISO 13485:2016 sezione 7.3; negli USA lo stesso requisito vale dal 2 febbraio 2026 tramite la QMSR (21 CFR Part 820), che incorpora la ISO 13485:2016 per riferimento. L'obiettivo è dimostrare che il prodotto finito soddisfa tutti i requisiti, dagli User Needs alla verifica. - Qual è la differenza tra Design Verification e Design Validation? La verifica controlla se il design soddisfa i Design Inputs (abbiamo sviluppato il prodotto correttamente). La validazione controlla se il prodotto finale soddisfa gli User Needs (abbiamo sviluppato il prodotto giusto). Entrambe sono obbligatorie secondo ISO 13485:2016 sezione 7.3 e quindi anche secondo il 21 CFR Part 820 (QMSR). - Cos'è un Design History File e quando deve essere disponibile? Il Design History File è l'archivio di sviluppo completo di un dispositivo medico: decisioni di design, requisiti, review, modifiche di design nonché risultati di verifica e validazione. La QMSR (21 CFR Part 820) non utilizza più questo termine; dal 2 febbraio 2026 è richiesta la documentazione di sviluppo secondo ISO 13485:2016 sezione 7.3.10, che copre gli stessi contenuti e deve essere presente in modo completo in sede di ispezione delle autorità. - Da quando devono iniziare i Design Controls nello sviluppo? Dall'inizio dello sviluppo, non solo prima dell'approvazione. I Design Controls secondo ISO 13485:2016 sezione 7.3 sono uno strumento di gestione processuale; prima viene costruita la tracciabilità da User Needs a verifica, meno rielaborazione si accumula nelle fasi successive. - Come si collegano i Design Controls alla gestione del rischio? La gestione del rischio secondo ISO 14971 è integrata con i Design Controls: i rischi identificati ricadono su Design Inputs e prove di verifica. Se entrambi vengono gestiti in parallelo invece che in modo collegato, manca la prova che le misure di riduzione del rischio siano state implementate e verificate nel design. - I Design Controls si applicano anche nell'ambito della MDR? Sì. Il Regolamento (UE) 2017/745 (MDR) presuppone un sistema di gestione della qualità che gestisce lo sviluppo; nella pratica questo avviene tramite ISO 13485:2016 sezione 7.3. La documentazione di sviluppo confluisce nella documentazione tecnica della MDR. ## Usability Engineering https://theentourage.de/it/expertise/usability-engineering Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come dimostrate la usability del vostro dispositivo medico secondo IEC 62366-1 in modo verificabile per l'Organismo Notificato? ### Risposta Integriamo l'Usability Engineering secondo IEC 62366-1 nello sviluppo: specifica d'uso, scenari d'uso correlati ai pericoli, valutazione formativa e validazione sommativa in un Usability Engineering File. Non derivare gli scenari correlati ai pericoli dal risk management ISO 14971 valida i compiti sbagliati nello studio sommativo. ### Contesto Quali requisiti pone IEC 62366-1 ai fabbricanti? IEC 62366-1:2015 non richiede un unico test di usability alla fine, ma un processo continuativo che tratta sistematicamente gli errori d'uso come fonte di pericolo. - La usability viene aggiunta solo verso la fine del progetto invece di essere integrata fin dall'inizio nello sviluppo. IEC 62366-1 presuppone che la specifica d'uso e gli scenari d'uso legati ai pericoli guidino il design, non lo confermino a posteriori. - Gli scenari d'uso legati ai pericoli non sono ricavati dalla gestione del rischio secondo ISO 14971. Le due norme si integrano: gli errori d'uso sono una fonte di pericolo nell'analisi del rischio, e sono proprio questi scenari critici a definire il perimetro della validazione sommativa. - La valutazione sommativa è metodologicamente debole e non fornisce dati affidabili sugli errori d'uso. Senza gruppi di utenti rappresentativi, ambiente d'uso realistico e criteri di accettazione predefiniti, la validazione non è significativa. - I risultati di usability non sono collegati alle istruzioni per l'uso (IFU) e alla documentazione tecnica secondo MDR (EU 2017/745) rispettivamente IVDR (EU 2017/746). La riduzione del rischio tramite informazioni per la sicurezza deve essere dimostrata dove l'Organismo Notificato la verifica. ### Norme e regolamenti - IEC 62366-1:2015 (applicazione della usability engineering ai dispositivi medici) - ISO 14971 (applicazione della gestione del rischio ai dispositivi medici) - UE 2017/745 (MDR) - UE 2017/746 (IVDR) - IEC 62304 (processi del ciclo di vita del software, per i componenti software) ### Domande frequenti - Cos'è la usability engineering secondo IEC 62366-1? IEC 62366-1:2015 definisce un processo strutturato per minimizzare i rischi derivanti da errori d'uso. Il nucleo è l'analisi dei possibili errori d'uso e la valutazione se il design li prevenga o li attenui in modo sicuro, dimostrato dalla valutazione formativa durante lo sviluppo e dalla validazione sommativa del design finale. - Qual è la differenza tra valutazione formativa e sommativa? Le valutazioni formative sono test iterativi nelle fasi iniziali dello sviluppo che identificano problemi di usability in modo che il design possa essere migliorato. La valutazione sommativa è lo studio di validazione finale con utenti rappresentativi, che secondo IEC 62366-1 conferma la sicurezza e la usability del design finale rispetto a criteri di accettazione predefiniti. - Come si collegano IEC 62366-1 e ISO 14971? Gli errori d'uso sono una fonte di pericolo nella gestione del rischio secondo ISO 14971; IEC 62366-1 è il processo specializzato per il loro trattamento. Le norme si integrano: le conoscenze di usability confluiscono nell'analisi del rischio, e la valutazione del rischio definisce gli scenari d'uso legati ai pericoli che vengono validati nello studio sommativo. - Quando è necessario uno studio sommativo con utenti non professionisti? Quando il prodotto viene utilizzato da pazienti o altri non professionisti e sussistono rischi seri derivanti da errori d'uso. La decisione deriva dall'analisi degli scenari d'uso legati ai pericoli secondo IEC 62366-1 in combinazione con la valutazione del rischio secondo ISO 14971. Per i prodotti destinati esclusivamente a professionisti, i gruppi di utenti vengono scelti di conseguenza. - La usability engineering vale anche per i diagnostici in vitro? Sì. Anche i diagnostici in vitro ai sensi dell'IVDR (EU 2017/746) devono dimostrare la usability, in particolare per i test di autodiagnosi e la diagnostica near-patient. IEC 62366-1 è il processo applicabile; la Usability Engineering File viene integrata nella documentazione tecnica secondo IVDR. - Come viene trattata la usability nel software come dispositivo medico? In presenza di componenti software, il processo di usability engineering secondo IEC 62366-1 procede in parallelo al ciclo di vita del software secondo IEC 62304. Le interfacce utente vengono considerate parte dell'interfaccia operativa; gli scenari d'uso legati ai pericoli rimangono collegati alla gestione del rischio secondo ISO 14971. ## Strategia CMC https://theentourage.de/it/expertise/cmc-strategie Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come sviluppano le aziende farmaceutiche e biotech una strategia CMC che acceleri l'autorizzazione del medicinale anziché rallentarla? ### Risposta Accompagniamo l'intero ciclo di vita CMC: strategia CMC, CTD Modulo 3, comunicazione con le autorità e variazioni post-approvazione, allineate a ICH Q8, Q9 e Q10. Formulazione, processo e scelta dei fornitori sono decisioni regolatorie: trattarle come tali fin da subito evita le costose modifiche a programma avviato. ### Contesto Quali sfide CMC emergono nella procedura di autorizzazione? Chemistry, Manufacturing and Controls (CMC) comprende gli aspetti farmaceutico-tecnici di un medicinale: caratterizzazione di principio attivo e prodotto finito, processo di produzione, controllo qualità, specifiche e stabilità. Questi dati costituiscono il CTD Modulo 3 dei dossier di autorizzazione. - Documentazione CMC incompleta o mal strutturata nel CTD Modulo 3 genera richieste di chiarimento dall'autorità e ritarda la valutazione. - Le modifiche a formulazione, processo di produzione, specifiche o fornitori dopo l'autorizzazione richiedono variazioni ai sensi del Regolamento (CE) n. 1234/2008 e devono essere pianificate anziché gestite in modo reattivo. - Lo scale-up dal laboratorio alla scala produttiva senza supporto regolatorio genera rischi di compliance, poiché il processo validato diverge da quello presentato nel dossier. - I requisiti di EMA e FDA, nonché le linee guida ICH da Q8 a Q10, devono essere soddisfatti in parallelo, poiché le aspettative in termini di profondità dei dati e motivazione divergono. ### Norme e regolamenti - ICH Q8 (Pharmaceutical Development) - ICH Q9 (Quality Risk Management) - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) - CTD Modulo 3 (Qualità / Common Technical Document) - Regolamento (CE) n. 1234/2008 (Variations Regulation) ### Domande frequenti - Cos'è il CMC nello sviluppo dei medicinali? Chemistry, Manufacturing and Controls (CMC) comprende tutti gli aspetti farmaceutico-tecnici di un medicinale: caratterizzazione di principio attivo e prodotto finito, processo di produzione, controllo qualità, specifiche e stabilità. Questi dati costituiscono il CTD Modulo 3 dei dossier di autorizzazione. - Quando dovrebbe iniziare la pianificazione CMC nello sviluppo? Il prima possibile, idealmente in parallelo allo sviluppo preclinico. Le decisioni CMC su formulazione, processo ed eccipienti hanno conseguenze regolatorie a lungo termine; le modifiche tardive sono costose e possono ritardare i programmi clinici. - Cosa significano ICH Q8, Q9 e Q10 per il CMC? ICH Q8 (Pharmaceutical Development), Q9 (Quality Risk Management) e Q10 (Pharmaceutical Quality System) costituiscono il quadro Quality by Design. Richiedono un concetto di sviluppo scientificamente motivato anziché una strategia puramente test-and-fail. - Cos'è una variazione CMC e quali tipi esistono? Le variazioni sono modifiche a un'autorizzazione esistente. Ai sensi del Regolamento (CE) n. 1234/2008, le variazioni europee sono classificate in Tipo IA (notifica), Tipo IB (notifica con periodo di attesa) e Tipo II (soggetta ad approvazione). Le variazioni CMC come modifiche al produttore o adeguamenti del processo rientrano frequentemente nel Tipo II. - I dossier CMC per EMA e FDA devono essere identici? No. Entrambe si basano sul formato CTD e sulle linee guida ICH da Q8 a Q10, ma si attendono in parte profondità dei dati e motivazioni diverse. Un dossier di base comune è opportuno; gli adeguamenti regionali sono regolarmente necessari. ## CRO Support https://theentourage.de/it/expertise/cro-support Aggiornato al: 2026-08-02 ### Domanda In che cosa consiste il CRO Support che seleziona il CRO adatto al vostro studio clinico e lo gestisce preservando la responsabilità dello sponsor secondo ICH E6 GCP? ### Risposta Affianchiamo gli sponsor nella selezione e nell'oversight dei Contract Research Organization, dalla Request for Proposal alla strutturazione del contratto fino allo Study Close-out. Secondo ICH E6 lo sponsor delega i compiti al CRO, non la responsabilità: senza tracciamento documentato una deviazione emerge solo nel finding ispettivo. ### Contesto Cosa implica il conferimento di un incarico a un CRO per la responsabilità dello sponsor? Un CRO assume i compiti operativi di uno studio clinico: gestione dello studio, monitoring, data management, sottomissioni regolamentari. Secondo ICH E6(R3) Good Clinical Practice, tuttavia, lo sponsor rimane responsabile per la qualità e l'integrità dei dati dello studio, anche quando delega i compiti. - La delega non è trasferimento di responsabilità: secondo ICH E6(R3) i compiti trasferiti devono essere definiti per iscritto e lo sponsor deve sorvegliare le attività delegate. Quali compiti spettino al CRO e quali rimangano allo sponsor deve essere contenuto in una matrice di responsabilità documentata. - Selezione basata sul prezzo invece che sulla competenza: se il CRO viene scelto principalmente in base al prezzo dell'offerta anziché all'esperienza nell'indicazione, alla copertura geografica e alla competenza di fase, nel corso del progetto emergono costi di correzione che annullano il vantaggio di prezzo iniziale. - Assenza di Sponsor Oversight: ICH E6(R3) richiede allo sponsor un monitoraggio della qualità basato sul rischio delle attività esternalizzate. Senza indicatori di performance definiti e percorsi di escalation documentati, questo monitoraggio non è dimostrabile in sede di ispezione. - Dati sotto i requisiti di registrazione vigenti: quando i dati e i sistemi elettronici dello studio del CRO vengono elaborati, negli studi regolamentati dalla FDA si applicano i requisiti di 21 CFR Part 11. La responsabilità e la dimostrazione rimangono in capo allo sponsor. - Ambito di applicazione del regolamento: le sperimentazioni cliniche con medicinali nell'UE sono regolate dalla Clinical Trials Regulation (UE) n. 536/2014, quelle statunitensi da 21 CFR Part 312. Lo scope del CRO e i requisiti di oversight differiscono a seconda del quadro normativo applicabile. ### Norme e regolamenti - ICH E6(R3) Good Clinical Practice (EMA/CHMP/ICH/135/1995) - Regolamento (UE) n. 536/2014 (Clinical Trials Regulation, CTR) - 21 CFR Part 312 (Investigational New Drug Application) - 21 CFR Part 11 (Electronic Records and Electronic Signatures) ### Domande frequenti - Lo sponsor rimane responsabile se incarica un CRO? Sì. Secondo ICH E6(R3) Good Clinical Practice lo sponsor può delegare compiti a un CRO, ma mantiene la responsabilità per la qualità e l'integrità dei dati dello studio nonché per la conformità GCP. I compiti delegati devono essere definiti per iscritto e lo sponsor deve sorvegliare le attività esternalizzate. - Cos'è lo Sponsor Oversight e perché è importante dal punto di vista regolamentare? Lo Sponsor Oversight è il monitoraggio attivo e basato sul rischio delle attività delegate al CRO. ICH E6(R3) richiede allo sponsor un monitoraggio della qualità per l'intero corso dello studio. In pratica significa: indicatori di performance definiti, review meeting documentati, un issue log e percorsi di escalation tracciabili. Se manca questa documentazione, è materiale di finding in un'ispezione GCP. - Come si sceglie il CRO adatto? Sono determinanti l'esperienza nell'indicazione, la copertura geografica, la competenza nella fase dello studio rilevante, la capacità disponibile e il rapporto qualità-prezzo. Un processo RFP strutturato con un capabilities assessment rende il confronto comprensibile e impedisce una decisione basata solo sul prezzo, che secondo ICH E6(R3) può aumentare il carico di oversight. - I contratti CRO possono essere rinegoziati? Sì. Le rinegoziazioni sono possibili e spesso necessarie quando lo scope è cambiato, le milestone non sono state raggiunte o si manifestano problemi di performance. Forniamo supporto nella preparazione e nella conduzione delle trattative contrattuali con i CRO, inclusa la definizione aggiornata di scope e responsabilità. - Il CRO Support vale solo per gli studi sui medicinali? No. Le sperimentazioni cliniche con medicinali nell'UE sono regolate dalla Clinical Trials Regulation (UE) n. 536/2014 e quelle statunitensi da 21 CFR Part 312; ICH E6(R3) vale come base GCP per entrambi i quadri normativi. Anche gli studi clinici e gli studi sulle performance in ambito MedTech e IVD impiegano CRO, per i quali vale la stessa logica di oversight. ## Biocompatibility Studies https://theentourage.de/it/expertise/biocompatibility-studies Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come dimostrano i fabbricanti di dispositivi medici con i Biocompatibility Studies secondo ISO 10993 la sicurezza biologica dei loro prodotti? ### Risposta Affianchiamo i Biocompatibility Studies dalla valutazione del rischio al Biological Evaluation Plan secondo ISO 10993-1:2018 fino al Biological Evaluation Report. Una strategia di test senza preventiva caratterizzazione chimica secondo ISO 10993-18 costa: gli studi vanno ripetuti perché i dati sui materiali non reggono. ### Contesto Quali requisiti di biocompatibilità emergono nello sviluppo MedTech? ISO 10993 è la serie normativa per la valutazione biologica dei dispositivi medici. ISO 10993-1:2018 ha spostato l'approccio valutativo: da un catalogo fisso di test a una valutazione basata sul rischio nell'ambito del processo di gestione del rischio secondo ISO 14971, in cui i dati su materiali e letteratura nonché la caratterizzazione chimica sono equiparati ai test biologici. - ISO 10993-1:2018 richiede una valutazione del rischio documentata su tutti gli endpoint biologici rilevanti prima che vengano selezionati i test. Il tipo e la durata del contatto con il corpo determinano quali endpoint devono essere affrontati. - La caratterizzazione chimica secondo ISO 10993-18 viene utilizzata troppo raramente come primo passo, sebbene supporti la valutazione del rischio tossicologico e possa sostituire o giustificare mirati test biologici. - Le valutazioni della biocompatibilità sono spesso basate su una versione normativa obsoleta e non corrispondono alla logica valutativa di ISO 10993-1:2018; i rapporti più vecchi non affrontano tutti gli endpoint richiesti in base al tipo e alla durata del contatto. - Le modifiche a materiali, processi di pulizia, sterilizzazione o fornitori innescano una nuova valutazione del rischio; senza collegamento al sistema di gestione delle modifiche la lacuna emerge solo al momento del controllo della documentazione tecnica. - MDR (UE) 2017/745 Allegato I richiede la prova della sicurezza biologica come parte dei Requisiti generali di sicurezza e prestazione. Il Biological Evaluation Report deve essere integrato nella documentazione tecnica. ### Norme e regolamenti - ISO 10993-1:2018 (Valutazione e prove dei dispositivi medici nell'ambito di un processo di gestione del rischio) - ISO 10993-18 (Caratterizzazione chimica dei materiali) - ISO 14971 (Applicazione della gestione del rischio ai dispositivi medici) - UE 2017/745 (MDR) - MDR Allegato I (Requisiti generali di sicurezza e prestazione, GSPR) - UE 2017/746 (IVDR) ### Domande frequenti - Cos'è ISO 10993 e perché è rilevante per i fabbricanti di dispositivi medici? ISO 10993 è la serie normativa per la valutazione biologica dei dispositivi medici. ISO 10993-1:2018 definisce il quadro entro cui i rischi biologici dei materiali vengono identificati nel processo di gestione del rischio secondo ISO 14971 e affrontati tramite dati, caratterizzazione chimica o test. MDR (UE) 2017/745 Allegato I richiede la prova della sicurezza biologica come parte dei Requisiti generali di sicurezza e prestazione. - Per la biocompatibilità è sempre necessario condurre studi su animali? No. ISO 10993-1:2018 adotta un approccio basato sul rischio e valorizza i dati su materiali e letteratura disponibili nonché la caratterizzazione chimica secondo ISO 10993-18. Gli studi in vivo non costituiscono il punto di partenza, ma vengono utilizzati solo per gli endpoint che non possono essere affrontati in modo solido altrimenti. Una caratterizzazione accurata può sostituire o giustificare test biologici mirati. - In cosa differiscono ISO 10993-1 e ISO 10993-18? ISO 10993-1:2018 è la norma sovraordinata che definisce il quadro valutativo e gli endpoint biologici da considerare. ISO 10993-18 descrive la caratterizzazione chimica dei materiali e fornisce la base dati per la valutazione del rischio tossicologico. La caratterizzazione chimica è quindi uno strumento centrale per giustificare o ridurre le prove biologiche. - Quando deve essere aggiornata una valutazione della biocompatibilità? In caso di modifiche sostanziali del materiale, del processo produttivo, della pulizia o sterilizzazione, in caso di variazione delle condizioni di contatto come tipo o durata del contatto nonché in presenza di nuovi dati di sicurezza rilevanti. ISO 10993-1:2018 inserisce la valutazione nella gestione del rischio secondo ISO 14971; le modifiche innescano una nuova valutazione del rischio, il cui risultato viene aggiornato nel Biological Evaluation Report. - La valutazione della biocompatibilità si applica anche ai diagnostici in vitro? Per i diagnostici in vitro si applica IVDR (UE) 2017/746. Una valutazione della biocompatibilità secondo ISO 10993 è rilevante laddove parti del prodotto vengono a contatto con il corpo, ad esempio per i componenti di prelievo di campioni. Determinante è anche qui il tipo di contatto, che stabilisce quali endpoint biologici devono essere considerati. ## Clinical & Medical Affairs https://theentourage.de/it/expertise/clinical-affairs Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Che cosa offre una consulenza Clinical & Medical Affairs, affinché l'evidenza clinica soddisfi i requisiti regolamentari dei vostri mercati target? ### Risposta Allineamo Clinical & Medical Affairs agli endpoint regolamentari: strategia clinica, pianificazione dell'evidenza, valutazione clinica e comunicazione con le autorità per Pharma, Biotech, MedTech e IVD. Chi non pianifica i dati clinici fin dall'inizio per valutazione clinica e report post-market genera risultati da rielaborare sul piano regolatorio. ### Contesto Quali sfide emergono nella gestione di Clinical & Medical Affairs? Clinical Affairs collega la pianificazione scientifica delle attività cliniche con i requisiti regolamentari dei mercati target. La funzione raramente si inceppa su un singolo documento, ma ai passaggi tra strategia, evidenza e autorizzazione. - La strategia clinica non è allineata agli endpoint regolamentari dei mercati target. Ciò che richiedono il MDR attraverso l'Allegato XIV, la FDA attraverso il percorso 510(k) o BLA e l'EMA differisce, e il disegno dello studio e gli endpoint devono coprire questi requisiti fin dall'inizio. - La gestione del CRO impegna risorse interne senza chiara responsabilità sui risultati. Senza interfacce definite e criteri di accettazione, la gestione sostanziale torna in azienda mentre la responsabilità rimane presso il fornitore di servizi. - I dati clinici non vengono trasferiti sistematicamente nella valutazione clinica e nei report post-market. I dati non pianificati fin dall'inizio in modo che siano utilizzabili per la valutazione clinica secondo MDR Allegato XIV e per il PMCF devono essere rielaborati dal punto di vista regolamentare. - Le funzioni cliniche sono sottoorganico nelle fasi di lancio e dopo i milestone clinici. Le vacanze nei ruoli di Clinical e Medical Affairs colpiscono i programmi esattamente quando analisi, valutazione e comunicazione con le autorità sono in corso in parallelo. ### Norme e regolamenti - Regolamento (UE) 2017/745 (MDR) - MDR Allegato XIV (Valutazione clinica e PMCF) - MEDDEV 2.7/1 Rev. 4 (Clinical Evaluation) - Regolamento (UE) 2017/746 (IVDR) - FDA 510(k) (Premarket Notification, 21 CFR 807 Subpart E) - FDA BLA (Biologics License Application) ### Domande frequenti - Qual è la differenza tra Clinical Affairs e Clinical Operations? Clinical Affairs è strategico: strategia clinica, pianificazione dell'evidenza, comunicazione con le autorità e valutazione clinica secondo MDR Allegato XIV. Clinical Operations è operativo: gestione degli studi, site management, monitoring e data management. Le due funzioni sono strettamente interconnesse, ma distinte nel contenuto e nella responsabilità. - Cos'è una valutazione clinica secondo MDR? La valutazione clinica secondo MDR Allegato XIV è l'analisi e la valutazione sistematica dei dati clinici per la verifica di sicurezza e prestazione di un dispositivo medico, metodologicamente supportata da MEDDEV 2.7/1 Rev. 4. È parte integrante della documentazione tecnica e deve essere aggiornata periodicamente. - Quando un prodotto MedTech ha bisogno di dati clinici propri? Per i prodotti di classe IIb e III, l'evidenza clinica da studi propri o da dati di equivalenza solidi è regolarmente obbligatoria. Per prodotti di classe inferiore possono essere sufficienti dati bibliografici, ma devono essere analizzati in modo specifico per il prodotto e metodologicamente solido secondo MDR Allegato XIV. - Potete assumere anche compiti di Medical Scientific Liaison? Sì. I nostri professionisti vengono inseriti come Medical Scientific Liaison e Medical Advisor in un contesto temporaneo, per la comunicazione scientifica con opinion leader e la consulenza medica nell'ambito di Clinical & Medical Affairs. - In che modo differiscono i requisiti di evidenza tra UE e FDA? Nell'UE, il MDR richiede attraverso l'Allegato XIV una valutazione clinica; per gli in vitro diagnostici si applica invece l'IVDR (UE) 2017/746 con una valutazione delle prestazioni. Negli USA, il percorso di accesso determina l'evidenza: il percorso 510(k) si basa sulla substantial equivalence, la BLA su dati di studi clinici propri. La strategia clinica deve affrontare questi percorsi in parallelo. ## Clinical Monitoring https://theentourage.de/it/expertise/clinical-monitoring Aggiornato al: 2026-08-02 ### Domanda Come garantiscono gli sponsor la qualità dei dati e la GCP-compliance della propria sperimentazione clinica attraverso un efficace Clinical Monitoring? ### Risposta Ci occupiamo di Clinical Monitoring e supporto CRA secondo ICH E6: Source Data Verification, aderenza al protocollo, revisione del consenso ed escalation delle deviazioni. Senza una valutazione del rischio documentata, il monitoring ridotto appare in ispezione come mancanza di sorveglianza e non come metodo efficiente. ### Contesto Quali rischi di monitoring emergono nelle sperimentazioni cliniche? Un Clinical Monitoring inadeguato è tra le cause più frequenti di rilievi nelle ispezioni GCP. Secondo ICH E6, la responsabilità della sorveglianza rimane in capo allo sponsor, anche quando le attività sono delegate a una CRO o a singoli CRA. - Le deviazioni di protocollo si accumulano inosservate quando le visite di monitoring sono troppo rare o prive di una prioritizzazione basata sul rischio. Un piano di monitoring senza riferimento ai data point critici dello studio non soddisfa ai sensi di ICH E6(R3) lo scopo della sorveglianza. - La documentazione del consenso informato è incompleta o non conforme alle norme. La tutela dei partecipanti allo studio e l'utilizzabilità dei dati dipendono direttamente, secondo ICH E6, da un consenso correttamente ottenuto e documentato. - La Source Data Verification è incompleta o i Case Report Form divergono dai dati di origine. Se le registrazioni non possono essere verificate rispetto ai documenti di origine, l'integrità dei dati dello studio non è dimostrabile. - Il monitoring ridotto viene introdotto senza documentare l'analisi del rischio sottostante. Il monitoring basato sul rischio è ammesso ai sensi di ICH E6(R3), ma solo sulla base di una valutazione del rischio documentata e comprensibile. In assenza di tale valutazione, il monitoring ridotto appare come mancanza di sorveglianza. ### Norme e regolamenti - ICH E6(R3) (Good Clinical Practice) - EU 536/2014 (Clinical Trials Regulation, CTR) - UE 2017/745 (MDR) - UE 2017/746 (IVDR) - ISO 14155:2020 (Indagine clinica di dispositivi medici) ### Domande frequenti - Cosa fa un Clinical Research Associate (CRA)? Un CRA monitora i siti sperimentali clinici per conto dello sponsor secondo ICH E6. I compiti principali includono la verifica della documentazione dello studio, la Source Data Verification, il controllo dell'aderenza al protocollo, la formazione del personale del sito e la comunicazione con il sito. Il CRA è il punto di collegamento tra sponsor e sito sperimentale e documenta la sorveglianza nei report delle visite di monitoring. - Cos'è il monitoring basato sul rischio? Il monitoring basato sul rischio secondo ICH E6(R3) prioritizza le risorse di sorveglianza sulla base di una valutazione del rischio documentata: quali data point sono critici, quali siti sperimentali mostrano anomalie. Combina visite on-site con monitoring remoto e sorveglianza centralizzata dei dati. Il prerequisito è un'analisi del rischio documentata in modo comprensibile; senza di essa, il monitoring ridotto non è dimostrabile. - Con quale frequenza devono essere visitati i siti sperimentali clinici? La frequenza è basata sullo studio e sul rischio ed è stabilita nel Monitoring Plan secondo ICH E6. Una visita di avvio prima dell'arruolamento del primo partecipante e una visita di close-out sono standard; la frequenza nel mezzo dipende dalla capacità di reclutamento e dal livello di rischio del singolo sito. Una frequenza uniforme per tutti i siti contraddice l'approccio basato sul rischio. - In cosa si differenzia il Clinical Monitoring dalla Clinical Compliance? Il Clinical Monitoring è la sorveglianza operativa presso i siti sperimentali, ad esempio la Source Data Verification e il controllo dell'aderenza al protocollo. La Clinical Compliance è il quadro sovraordinato: garantire che tutti i requisiti regolatori secondo ICH E6, EU 536/2014 o EU 2017/745 siano rispettati, attraverso monitoring, audit, gestione del TMF e safety reporting. - Effettuate anche il monitoring di studi su dispositivi medici e IVD? Sì. Le indagini cliniche su dispositivi medici seguono EU 2017/745 (MDR) e ISO 14155:2020; gli studi di performance per diagnostici in vitro seguono EU 2017/746 (IVDR). Il monitoring si basa sugli stessi principi fondamentali degli studi sui medicinali, ma i report e il focus vengono adattati al tipo di indagine specifico. - Gestite anche studi internazionali? I nostri CRA operano in tutta Europa e hanno esperienza con setting di studio internazionali. Gli studi sui medicinali nell'UE seguono EU 536/2014; per gli studi al di fuori dell'UE coordiniamo il monitoring con partner locali, affinché la supervisione dello sponsor secondo ICH E6 rimanga documentata in modo continuativo. ## Clinical Project Management https://theentourage.de/it/expertise/clinical-project-management Aggiornato al: 2026-08-02 ### Domanda Come conduce il Clinical Project Management la direzione degli studi, affinché le sperimentazioni cliniche rispettino scadenze, budget e conformità GCP? ### Risposta Ci assumiamo la direzione operativa degli studi clinici: milestone e budget, attivazione dei siti e reclutamento, coordinamento CRO e Trial Master File secondo ICH E6. Gli studi raramente escono dai binari per un protocollo sbagliato, ma perché l'attivazione dei siti forma il percorso critico. ### Contesto Per quale motivo fallisce la gestione operativa delle sperimentazioni cliniche? Le sperimentazioni cliniche raramente falliscono per il disegno e quasi sempre per la gestione operativa: per passaggi di consegne che non avvengono, per siti che vengono attivati troppo tardi e per un Trial Master File che viene compilato solo prima dell'ispezione. - Gestione debole di milestone e budget senza regole di escalation definite: i ritardi diventano visibili quando il percorso critico è già compromesso, non mentre è ancora possibile intervenire in modo conveniente. - Attivazione del sito e reclutamento vengono gestiti in sequenza anziché in parallelo: i lunghi tempi di preparazione per contratto, parere etico e avvio ritardano l'inizio del reclutamento e mettono a rischio gli obiettivi di arruolamento. - Il Trial Master File non viene gestito in parallelo allo studio: i documenti essenziali secondo ICH E6 devono essere archiviati continuamente; un TMF incompleto è una delle cause più frequenti di rilievi GCP nelle ispezioni. - Cambio nella direzione dello studio senza passaggio di consegne strutturato: in caso di vacanza, si perdono contesto, azioni aperte e stato dei rapporti con le autorità, con ripercussioni immediate sulla qualità dei dati e sul piano temporale. - Gestione delle CRO senza interfacce chiare: le responsabilità tra sponsor e CRO non sono delimitate, per cui le attività rimangono sospese tra le parti. ### Norme e regolamenti - ICH E6(R3) (Good Clinical Practice) - EU 536/2014 (Clinical Trials Regulation, CTR) - EU 2017/745 (MDR): indagini cliniche su dispositivi medici - ISO 14155:2020 (Indagine clinica di dispositivi medici sull'essere umano) - 21 CFR Part 312 (FDA, Investigational New Drug) - 21 CFR Part 812 (FDA, Investigational Device Exemption) ### Domande frequenti - Cosa fa un Clinical Project Manager? Un Clinical Project Manager detiene la responsabilità operativa complessiva di una sperimentazione clinica: gestione di milestone e budget, site e recruitment management, coordinamento delle CRO, gestione del Trial Master File e quality assurance secondo ICH E6. È l'interfaccia centrale tra sponsor, CRO e siti sperimentali e garantisce la responsabilità dello sponsor nell'operatività quotidiana. - Quando è opportuno un Clinical Project Manager esterno? In caso di colli di bottiglia di capacità o vacanza nella direzione interna dello studio, all'avvio di un nuovo programma di sviluppo clinico o per studi internazionali senza risorse interne sufficienti. Un incarico esterno colma la lacuna senza interruzioni nella documentazione GCP ed evita i ritardi che si verificano con una direzione dello studio non coperta. - Cos'è il Trial Master File e perché è critico? Il Trial Master File è la raccolta dei documenti essenziali di una sperimentazione clinica. Deve essere gestito secondo ICH E6 in modo strutturato, aggiornato e accessibile in parallelo allo studio, sia per gli audit dello sponsor sia per le ispezioni delle autorità. Un TMF incompleto o compilato retroattivamente è una delle cause più frequenti di rilievi GCP. - Il Clinical Project Management si applica anche agli studi con dispositivi medici? Sì. Le indagini cliniche su dispositivi medici seguono il Regolamento (UE) 2017/745 sui dispositivi medici e la ISO 14155:2020; gli studi sui medicinali nell'UE seguono la Clinical Trials Regulation (EU) No 536/2014 e ICH E6. La gestione operativa composta da controllo dei milestone, attivazione dei siti, supervisione e documentazione in parallelo allo studio segue in entrambi i casi la stessa logica, con quadri regolatori diversi. - Supportate anche gli studi di Fase I? Sì. Supportiamo studi clinici in tutte le fasi: Fase I (first-in-human, PK/PD), Fase II e III, nonché studi post-commercializzazione e studi non interventistici. Per gli studi negli USA vanno considerati i requisiti FDA secondo 21 CFR Part 312 per i medicinali e 21 CFR Part 812 per i dispositivi medici. ## Cybersecurity per i Dispositivi Medici https://theentourage.de/it/expertise/cybersecurity-embedded-systems Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come dimostrano i fabbricanti la cybersecurity dei loro dispositivi medici in modo solido per l'intero ciclo di vita del prodotto? ### Risposta Costruiamo per i dispositivi medici connessi una dimostrazione di cybersecurity end-to-end: Threat Modeling, Secure Development Lifecycle, SBOM e monitoraggio delle vulnerabilità post-commercializzazione. Il nodo è che la stessa analisi delle minacce deve alimentare risk management, documentazione tecnica e sistema post-market invece di restare isolata. ### Contesto Quali requisiti di cybersecurity pongono MDR e FDA ai fabbricanti? I dispositivi medici connessi e basati su software sono al contempo superficie di attacco e prodotto regolamentato. I requisiti si distribuiscono su diversi corpus normativi che richiedono la stessa dimostrazione da angolazioni diverse. - La MDR (UE 2017/745) non tratta la sicurezza informatica separatamente: l'Allegato I richiede per i sistemi elettronici programmabili uno sviluppo secondo lo stato dell'arte, inclusa la protezione contro gli accessi non autorizzati. La cybersecurity è quindi parte dei requisiti generali di sicurezza e prestazione, non un documento aggiuntivo. - Le linee guida MDCG 2019-16 specificano come questi GSPR vengono dimostrati all'Organismo Notificato: analisi delle minacce, requisiti di security, verifica e un piano per la fase post-commercializzazione devono essere inclusi nella documentazione tecnica. - Cybersecurity e gestione del rischio secondo ISO 14971 devono essere integrate: i rischi di security che possono causare danni ai pazienti confluiscono nell'analisi del rischio relativa al prodotto. AAMI TIR57 descrive il collegamento tra la gestione del rischio di security e quella di safety. - Per il mercato statunitense il FD&C Act Section 524B richiede per i Cyber Device tra l'altro un piano per la gestione delle vulnerabilità post-commercializzazione e una software bill of materials (SBOM). Una Premarket Submission priva di questi elementi viene respinta dalla FDA come incompleta (Refuse to Accept) dall'ottobre 2023. - Il Secure Development Lifecycle secondo IEC 81001-5-1 e il ciclo di vita del software secondo IEC 62304 devono essere integrati affinché le attività di security si aggancino alla documentazione software già richiesta invece di procedere in parallelo. ### Norme e regolamenti - Regolamento (UE) 2017/745 (MDR) - MDR Allegato I (Requisiti generali di sicurezza e prestazione, GSPR) - Regolamento (UE) 2017/746 (IVDR) - MDCG 2019-16 (Guidance on Cybersecurity for medical devices) - IEC 81001-5-1 (Security nel ciclo di vita del software sanitario) - IEC 62304 (Ciclo di vita del software per dispositivi medici) - IEC 62443 (Security per sistemi di automazione e controllo industriale) - ISO 14971 (Gestione del rischio) - AAMI TIR57 (Principles for medical device security - risk management) - FD&C Act Section 524B (Cyber Devices, USA) ### Domande frequenti - La MDR richiede esplicitamente la cybersecurity? La MDR (UE 2017/745) non dedica un capitolo autonomo alla cybersecurity, ma richiede nell'Allegato I per i sistemi elettronici programmabili sviluppo e fabbricazione secondo lo stato dell'arte, inclusa la protezione contro gli accessi non autorizzati. La cybersecurity è quindi parte dei requisiti generali di sicurezza e prestazione. Le linee guida MDCG 2019-16 specificano come questa dimostrazione viene fornita nei confronti dell'Organismo Notificato. - Cos'è una SBOM e perché è obbligatoria? Una SBOM (Software Bill of Materials) è un elenco completo di tutti i componenti software di un prodotto, incluse le librerie open source e di terze parti. Per il mercato statunitense il FD&C Act Section 524B richiede una SBOM come parte della Premarket Submission per i Cyber Device; è al contempo la base per valutare, dopo la pubblicazione di una vulnerabilità, se il proprio prodotto è interessato. - Come si collegano cybersecurity e gestione del rischio? I rischi di security che possono causare un danno al paziente appartengono all'analisi del rischio relativa al prodotto secondo ISO 14971. AAMI TIR57 descrive il collegamento tra la gestione del rischio di security e quella di safety secondo ISO 14971, in modo che entrambe non procedano in modo contraddittorio l'una accanto all'altra. - Cosa distingue i requisiti di FDA e MDR? Entrambi richiedono una dimostrazione di cybersecurity per l'intero ciclo di vita, ma con enfasi diverse. La FDA richiede tramite il FD&C Act Section 524B per i Cyber Device esplicitamente SBOM e un piano per le vulnerabilità post-commercializzazione nella Premarket Submission. La MDR radica la cybersecurity tramite i GSPR nell'Allegato I, specificata dalla MDCG 2019-16. Chi si rivolge a entrambi i mercati costruisce la dimostrazione una sola volta in modo da soddisfare entrambi i set di requisiti. - Questo vale anche per i diagnostici in vitro? Sì. I dispositivi diagnostici in vitro basati su software e connessi rientrano nell'IVDR (UE 2017/746), i cui requisiti generali di sicurezza e prestazione richiedono, in parallelo alla MDR, la protezione dei sistemi elettronici programmabili. Le linee guida MDCG 2019-16 si rivolgono esplicitamente sia ai dispositivi medici che ai diagnostici in vitro. - Quali norme aiutano nell'implementazione? IEC 81001-5-1 descrive il ciclo di vita della security per il software sanitario e può essere integrato con il ciclo di vita del software secondo IEC 62304. Per i sistemi connessi la serie IEC 62443 fornisce concetti di security dall'automazione industriale. AAMI TIR57 completa il collegamento con la gestione del rischio secondo ISO 14971. ## Feasibility Studies https://theentourage.de/it/expertise/feasibility-studies Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Che cosa offrono i Feasibility Studies quando la fattibilità di un nuovo concetto di prodotto deve essere chiara prima di investire nello sviluppo? ### Risposta Valutiamo un concetto di prodotto nelle Feasibility Studies sul piano tecnico, regolatorio e clinico, identifichiamo gli show-stopper e forniamo la base per la decisione Go/No-Go. Se solo dopo il primo prototipo emerge che il concetto è di classe superiore o un prodotto combinato, il profilo dei requisiti cambia retroattivamente. ### Contesto Cosa determina la fattibilità di un nuovo concetto di prodotto? Una Feasibility Study chiarisce prima dello sviluppo vero e proprio se un concetto è tecnicamente valido, approvabile sul piano regolatorio e dimostrabile clinicamente. - Classificazione regolatoria prima di tutto: se un concetto rientra nella MDR (UE) 2017/745, nella IVDR (UE) 2017/746 o nel diritto farmaceutico ai sensi della Direttiva 2001/83/CE, oppure se come prodotto combinato interessa più regimi, determina l'intero profilo dei requisiti e delle prove e deve essere chiarito prima di qualsiasi definizione di design. - Rischi tecnici chiave: materiale, meccanica, elettronica e software decidono sulla realizzabilità di base; per i dispositivi medici a contatto con il corpo la valutazione biologica ai sensi di ISO 10993-1 appartiene precocemente alla valutazione. - Fabbisogno di evidenza clinica: quale evidenza clinica richiede l'autorizzazione e se può essere fornita tramite letteratura esistente o studi propri, decide in modo determinante sul fabbisogno di tempo e risorse del successivo sviluppo. - Valutazione basata sul rischio: l'identificazione e la classificazione dei rischi chiave segue la logica della gestione del rischio ai sensi di ISO 14971 e rende visibili le incertezze da risolvere prima di un impegno di sviluppo. - Criteri Go/No-Go: senza criteri decisionali definiti in anticipo, la questione della fattibilità viene risposta ottimisticamente nei business plan, invece di essere misurata su soglie verificabili. ### Norme e regolamenti - Regolamento (UE) 2017/745 (MDR) - Regolamento (UE) 2017/746 (IVDR) - Direttiva 2001/83/CE (Medicinali per uso umano) - ISO 14971 (Gestione del rischio per i dispositivi medici) - ISO 10993-1 (Valutazione biologica dei dispositivi medici) ### Domande frequenti - Quando dovrebbe essere condotta una Feasibility Study? Prima di ogni investimento di sviluppo significativo: per nuovi concetti di prodotto, per l'espansione di linee di prodotto esistenti in nuove indicazioni, per nuovi materiali o tecnologie di produzione e prima dei previsti ingressi in nuovi ambienti regolatori ai sensi della MDR (UE) 2017/745 o della IVDR (UE) 2017/746. Prima viene chiarita la fattibilità, più convenienti sono le conseguenze di un cambiamento di concetto. - Qual è la differenza tra una Feasibility Study clinica e una Pivotal Study? Una Feasibility Study clinica (First-in-Man) ha carattere esplorativo: valuta la fattibilità di base, la sicurezza e le prime indicazioni di efficacia. Una Pivotal Study è lo studio principale confermatorio per l'autorizzazione con endpoint statistici definiti e numero di casi sufficiente e fornisce l'evidenza clinica solida per la valutazione regolatoria. - Quale ruolo svolge la classificazione regolatoria nella valutazione della fattibilità? È la prima leva. Se un concetto rientra nella MDR (UE) 2017/745, nella IVDR (UE) 2017/746 o nel diritto farmaceutico ai sensi della Direttiva 2001/83/CE, determina classificazione, percorso di valutazione della conformità e obblighi di prova. Questa classificazione deve essere stabilita prima che vengano valutati gli aspetti tecnici e clinici, perché ne inquadra i requisiti. - Entourage supporta anche i pitch agli investitori con i dati di fattibilità? Sì. Feasibility Report strutturati con valutazione documentata del rischio e una roadmap regolatoria sono argomenti solidi nelle decisioni degli investitori. Prepariamo le basi per la Technical e Regulatory Due Diligence in modo fattuale, senza fare assunzioni al di là dell'evidenza disponibile. ## Good Clinical Practice (GCP) https://theentourage.de/it/expertise/good-clinical-practice-gcp Aggiornato al: 2026-08-02 ### Domanda Come garantite la conformità GCP su tutti i centri sperimentali e le CRO del vostro studio clinico? ### Risposta Accompagniamo sponsor e centri nell'attuazione della Good Clinical Practice secondo ICH E6(R3): training GCP, valutazioni di conformità di studi in corso e preparazione alle ispezioni. Solo quando Sponsor Oversight, Trial Master File e livello di formazione convergono con continuità uno studio regge l'ispezione, non solo il giorno dell'audit. ### Contesto Quali sfide GCP emergono negli studi clinici? ICH E6(R3) (Good Clinical Practice) è lo standard internazionale per design, conduzione, registrazione e valutazione degli studi clinici. Adottata come Step 4 il 6 gennaio 2025, sostituisce la R2 del 2016 e si applica nell'UE dal 23 luglio 2025. Richiede qualità proporzionata al rischio, un sistema di gestione della qualità documentato e Sponsor Oversight esplicita con le CRO. - Centri sperimentali o CRO di nuova nomina attuano i requisiti GCP secondo ICH E6(R3) in modo inadeguato, senza che lo sponsor possa documentare senza lacune il proprio obbligo di supervisione su queste terze parti. - Informed Consent, Source Data Verification e Trial Master File sono le debolezze ricorrenti nelle ispezioni delle autorità. - Il livello di formazione GCP nel team dello studio è disomogeneo e non documentato in modo continuativo, un rischio di conformità diretto secondo ICH E6(R3). - La readiness per audit e ispezioni viene trattata come un evento invece che come uno stato continuo mantenuto per tutta la durata dello studio. ### Norme e regolamenti - ICH E6(R3) (Good Clinical Practice) ### Domande frequenti - Cosa disciplina ICH E6 (GCP)? ICH E6 (Good Clinical Practice) definisce gli standard di qualità internazionali per il design, la conduzione, la registrazione e la valutazione degli studi clinici. L'obiettivo è la protezione dei partecipanti allo studio e la credibilità dei dati dello studio. ICH E6 è la base per le domande di autorizzazione presso EMA e FDA. - Cosa distingue ICH E6(R2) da ICH E6(R3)? ICH E6(R2) ha integrato nel 2016 la versione originaria con il monitoraggio adattato al rischio, requisiti più stringenti per il sistema di gestione della qualità e regole esplicite sulla Sponsor Oversight in caso di incarico a CRO. ICH E6(R3), adottata come guideline Step 4 il 6 gennaio 2025, è lo standard applicabile: ristrutturata in principi generali e annessi e con un approccio alla qualità coerentemente proporzionato al rischio, che radica la qualità nel disegno dello studio (Quality by Design). Nell'UE si applica dal 23 luglio 2025; la FDA l'ha pubblicata il 9 settembre 2025, finora senza fissare una data formale di applicazione. - Chi nello studio deve essere formato in GCP? Tutte le persone coinvolte in uno studio clinico: sperimentatori, coordinatori dello studio, CRA, Clinical Project Manager, data manager e le parti rilevanti dell'assicurazione della qualità. ICH E6(R3) richiede che la formazione venga regolarmente aggiornata e documentata. - Quali requisiti GCP si applicano all'Informed Consent? ICH E6(R3) richiede la completa informazione del partecipante, la forma scritta, il consenso volontario documentato prima di ogni misura specifica dello studio e un rinnovo del consenso in caso di modifiche rilevanti al protocollo. L'Informed Consent fa parte della documentazione rilevante per l'ispezione. - Per quali autorità preparate le ispezioni GCP? Prepariamo alle ispezioni GCP di EMA, BfArM, PEI e FDA. La preparazione comprende TMF Review, Mock Inspection e coaching dei collaboratori rilevanti per l'ispezione, affinché lo studio regga i requisiti di ICH E6(R3) nel giorno dell'ispezione. ## IVD Performance Studies https://theentourage.de/it/expertise/ivd-performance-studies Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come si pianificano e conducono gli IVD Performance Studies che reggano la prova delle prestazioni richiesta dall'IVDR? ### Risposta Pianifichiamo e documentiamo gli IVD Performance Studies secondo l'IVDR (UE) 2017/746, dalla validità scientifica alla prestazione analitica e clinica. Affinare la prestazione analitica solo dopo l'avvio dello studio clinico lo fa poggiare su una base che può venire meno. ### Contesto Quale prova delle prestazioni richiede l'IVDR? Il Regolamento (UE) 2017/746 (IVDR) ha sostituito la Direttiva IVD 98/79/CE e ha posto la prova clinica per i dispositivi medico-diagnostici in vitro su una struttura propria. La prova clinica secondo l'Art. 56 si basa su tre colonne che devono essere dimostrate singolarmente e ricondotte a unità nel piano di valutazione delle prestazioni secondo l'Allegato XIII. - Validità scientifica: la dimostrazione che l'analita misurato è correlato allo stato clinico o fisiologico. È il fondamento di qualsiasi ulteriore affermazione sulle prestazioni secondo l'Art. 56 e l'Allegato XIII. - Prestazioni analitiche: la dimostrazione che il dispositivo medico-diagnostico in vitro rileva o misura correttamente l'analita, ad esempio accuratezza, precisione, sensibilità analitica e specificità nonché intervallo di misura secondo i requisiti dell'Allegato I e dell'Allegato XIII. - Prestazioni cliniche: la dimostrazione che il risultato è correlato allo stato clinico, ovvero sensibilità diagnostica e specificità, spesso tramite studi di valutazione delle prestazioni cliniche conformi alla EN ISO 20916 quando vengono utilizzati campioni di origine umana. - Classificazione del prodotto secondo le regole dell'Allegato VIII (classi da A a D): determina l'entità della prova richiesta e se deve essere coinvolto un Organismo Notificato. - Interconnessione con la documentazione tecnica e il Post-Market Performance Follow-up secondo l'Allegato XIII: la prova delle prestazioni secondo l'IVDR non è un documento una tantum, ma viene aggiornata nel corso del ciclo di vita. ### Norme e regolamenti - UE 2017/746 (IVDR) - IVDR Allegato I (Requisiti generali di sicurezza e prestazione, GSPR) - IVDR Allegato VIII (Regole di classificazione, classi A-D) - IVDR Allegato XIII (Valutazione delle prestazioni, studi di valutazione delle prestazioni & Post-Market Performance Follow-up) - IVDR Art. 56 (Valutazione delle prestazioni e prova clinica) - IVDR Art. 29 (Summary of Safety and Performance, classi C e D) - ISO 13485:2016 (Sistema QM) - ISO 14971:2019 (Gestione del rischio) - EN ISO 20916 (Studi di valutazione delle prestazioni cliniche con campioni di origine umana) ### Domande frequenti - Cosa distingue gli studi di valutazione delle prestazioni IVD dalle sperimentazioni cliniche per dispositivi medici? I dispositivi medico-diagnostici in vitro ricadono nell'IVDR (UE 2017/746), non nell'MDR (UE 2017/745). La prova clinica secondo l'Art. 56 si basa su tre colonne: validità scientifica, prestazioni analitiche e prestazioni cliniche, mentre l'MDR struttura diversamente la valutazione clinica. Gli studi di valutazione delle prestazioni IVD rispondono alla domanda se un test misura correttamente e se il risultato è correlato allo stato clinico. - Quali tipi di studi di valutazione delle prestazioni richiede l'IVDR? L'IVDR distingue in base alle tre colonne probatorie dell'Art. 56 e dell'Allegato XIII: prova della validità scientifica, studi di valutazione delle prestazioni analitiche e studi di valutazione delle prestazioni cliniche. Quali di essi siano necessari e in quale misura dipende dalla classe secondo l'Allegato VIII e dai dati disponibili. - Quando si applica la EN ISO 20916 al mio studio? La EN ISO 20916 descrive la buona pratica degli studi per gli studi di valutazione delle prestazioni cliniche in cui vengono utilizzati campioni di origine umana. Se tali campioni vengono raccolti o utilizzati, i suoi requisiti di disegno dello studio, conduzione e documentazione devono essere integrati sin dall'inizio nel piano di valutazione delle prestazioni secondo l'Allegato XIII. - Come si giustifica la dimensione del campione di uno studio di valutazione delle prestazioni cliniche? La dimensione del campione deriva dai parametri target dello studio, ad esempio la precisione desiderata per la sensibilità diagnostica e la specificità, e deve essere giustificata statisticamente. Una giustificazione documentata nel piano di valutazione delle prestazioni secondo l'Allegato XIII è decisiva, perché l'Organismo Notificato verifica l'affidabilità dei dati sulla base di questa giustificazione. - Tutti i dispositivi medico-diagnostici in vitro hanno bisogno di un Organismo Notificato per la prova delle prestazioni? Dipende dalla classe secondo l'Allegato VIII. Per le classi più alte è necessario coinvolgere un Organismo Notificato nella valutazione della conformità, che esamina anche la valutazione delle prestazioni secondo l'Allegato XIII. Per i prodotti delle classi C e D deve essere redatta inoltre una Summary of Safety and Performance secondo l'Art. 29. - Come sono collegati gli studi di valutazione delle prestazioni con la documentazione tecnica? I risultati degli studi vengono consolidati nel Performance Evaluation Report e integrati nella documentazione tecnica. Ogni affermazione sulle prestazioni deve essere supportata da un'evidenza concreta degli studi; il Post-Market Performance Follow-up secondo l'Allegato XIII aggiorna questa prova dopo l'immissione in commercio. ## Medical Writing https://theentourage.de/it/expertise/medical-writing-services Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come fornisce il Medical Writing la documentazione clinica conforme alle norme che le aziende Pharma e Biotech presentano ad autorità e registrazioni? ### Risposta Il nostro Medical Writing redige Clinical Study Report, protocolli di studio, Investigator Brochure e rapporti periodici di sicurezza secondo standard di ICH, EMA e FDA. Un CSR può iniziare solo quando sono disponibili gli output finali di biometria: fissare presto quel passaggio evita l'ingorgo prima delle scadenze di deposito. ### Contesto Quali sfide emergono nella documentazione clinica? I documenti clinici sono urgenti e vincolati a standard. Dipendono da dati provenienti da funzioni a monte e da scadenze di presentazione non negoziabili. - I Clinical Study Report devono riprodurre struttura e contenuto ai sensi di ICH E3; le deviazioni dalle linee guida generano domande di chiarimento dell'autorità e ritardano la registrazione. - Le Investigator Brochure diventano obsolete rispetto allo stato attuale di sviluppo e sicurezza; senza aggiornamento regolare ai sensi di ICH E6 il documento dello sperimentatore si discosta dal reale profilo di rischio. - I protocolli di studio formulati senza expertise in Medical Writing generano Protocol Amendment successivi e cicli di correzione evitabili. - La mancanza di capacità interna genera colli di bottiglia proprio quando, prima delle scadenze di presentazione, più documenti devono essere completati in parallelo. ### Norme e regolamenti - ICH E3 (Structure and Content of Clinical Study Reports) - ICH E6 (Good Clinical Practice, GCP) - ICH E2C(R2) (Periodic Benefit-Risk Evaluation Report, PBRER) - ICH E2F (Development Safety Update Report, DSUR) - Standard di presentazione EMA - Standard di presentazione FDA (NDA, BLA) ### Domande frequenti - Cos'è un Clinical Study Report (CSR) ai sensi di ICH E3? Un CSR è il report finale completo di uno studio clinico ai sensi della linea guida ICH E3, che ne definisce struttura e contenuto. Documenta disegno, metodi, risultati e conclusioni in forma standardizzata ed è un elemento centrale delle domande di registrazione come NDA, BLA e dell'autorizzazione al commercio tramite EMA. - Cosa scrive un Medical Writer e cosa uno Technical Writer? Il Medical Writing comprende documenti clinici: Clinical Study Report, Investigator Brochure, protocollo di studio e rapporti periodici di sicurezza. Il Technical Writing comprende documentazione tecnica di prodotto come istruzioni per l'uso, dossier tecnici e SOP. Entrambi richiedono expertise normativa, ma in domini diversi. - In cosa differiscono PSUR e PBRER ai sensi di ICH E2C(R2)? Il Periodic Benefit-Risk Evaluation Report (PBRER) ai sensi di ICH E2C(R2) è il formato armonizzato a livello internazionale del rapporto periodico di sicurezza; nell'UE viene presentato come PSUR. Integra dati sul campo, risultati di studi clinici e segnalazioni spontanee in una coerente valutazione beneficio-rischio. - Per cosa è necessario un DSUR? Il Development Safety Update Report (DSUR) ai sensi di ICH E2F è il rapporto annuale di sicurezza per programmi clinici in corso. Riassume i dati di sicurezza di un medicinale in fase di sperimentazione nel periodo di riferimento e integra l'Investigator Brochure come base della valutazione continuativa beneficio-rischio durante lo sviluppo. Nelle regioni ICH, il DSUR sostituisce l'IND Annual Report statunitense e l'EU Annual Safety Report. - Il Medical Writing è utile anche per gli Investigator-Sponsored Trial? Sì. Anche i risultati degli Investigator-Sponsored Trial devono essere documentati professionalmente se vengono utilizzati per presentazioni alle autorità o pubblicazioni su riviste peer-reviewed. Una documentazione clinica orientata agli standard ICH aumenta notevolmente l'accettabilità di questi dati. ## Performance Evaluation Plan & Report https://theentourage.de/it/expertise/performance-evaluation-plan-report Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come si redige un Performance Evaluation Plan e Report che superi la verifica dell'Organismo Notificato ai sensi dell'IVDR senza richieste di integrazione? ### Risposta Redigiamo Performance Evaluation Plan (PEP) e Performance Evaluation Report (PER) per diagnostici in vitro ai sensi dell'IVDR (UE) 2017/746, Art. 56 e Allegato XIII. Il piano deve precedere la raccolta dati: altrimenti il report documenta evidenze mai pianificate per la destinazione d'uso concreta. ### Contesto Cosa richiede l'IVDR per il Performance Evaluation Plan e Report? Il Regolamento (UE) 2017/746 sugli IVD ha sostituito la Direttiva IVD 98/79/CE ed è applicabile dal 26 maggio 2022. La valutazione delle prestazioni è ai sensi dell'Art. 56 un processo continuo, gestito tramite un piano documentato e sintetizzato in un report. - Dimostrazione secondo i tre pilastri ai sensi dell'Art. 56: validità scientifica (correlazione tra analita e condizione clinica), prestazione analitica (precisione di misura del dispositivo) e prestazione clinica. Se manca un pilastro o non è riferito alla destinazione d'uso, la valutazione delle prestazioni è incompleta. - Il Performance Evaluation Plan deve precedere la raccolta dei dati. L'Allegato XIII Parte A richiede un piano documentato che definisca criteri, metodi e fabbisogno di evidenza prima che i dati vengano raccolti e valutati nel report. - Collegamento ai Requisiti generali di sicurezza e prestazione dell'Allegato I: il report deve dimostrare che le prestazioni documentate soddisfano i GSPR per la specifica destinazione d'uso. - Connessione al monitoraggio delle prestazioni post-commercializzazione ai sensi dell'Allegato XIII Parte B e alla sorveglianza post-commercializzazione ai sensi dell'Art. 75: la valutazione delle prestazioni non è un documento conclusivo, ma viene aggiornata per l'intero ciclo di vita. ### Norme e regolamenti - Regolamento (UE) 2017/746 (IVDR) - IVDR Art. 56 (Valutazione delle prestazioni e prove cliniche) - IVDR Allegato XIII Parte A (Valutazione delle prestazioni e studi sulle prestazioni) - IVDR Allegato XIII Parte B (Monitoraggio delle prestazioni post-commercializzazione, PMPF) - IVDR Allegato XIV (Studi sulle prestazioni) - IVDR Allegato I (Requisiti generali di sicurezza e prestazione, GSPR) - IVDR Art. 75 (Sorveglianza post-commercializzazione) - IVDR Art. 76 (Vigilanza) - EN ISO 14971 (Gestione del rischio) ### Domande frequenti - Qual è la differenza tra PEP/PER e CEP/CER? PEP e PER appartengono al Regolamento (UE) 2017/746 sugli IVD e strutturano la valutazione delle prestazioni ai sensi dell'Art. 56 secondo validità scientifica, prestazione analitica e clinica (Allegato XIII). CEP e CER appartengono al Medical Device Regulation (UE) 2017/745 per i dispositivi medici. I concetti sono affini, ma terminologia, pilastri e struttura degli allegati differiscono; un'adozione diretta dei modelli non è consentita. - Quali tre pilastri deve documentare la valutazione delle prestazioni ai sensi dell'IVDR? Ai sensi dell'Art. 56 dell'IVDR (UE) 2017/746 sono: la validità scientifica (la correlazione tra analita e condizione clinica), la prestazione analitica (la precisione con cui il dispositivo misura l'analita) e la prestazione clinica (il valore informativo del risultato per la destinazione d'uso). Tutti e tre vengono pianificati nel PEP e sintetizzati nel PER. - Con quale frequenza devono essere aggiornati PEP e PER? La valutazione delle prestazioni è ai sensi dell'Art. 56 un processo continuo per l'intero ciclo di vita. Il PER viene aggiornato a partire dai dati del monitoraggio delle prestazioni post-commercializzazione ai sensi dell'Allegato XIII Parte B e della sorveglianza post-commercializzazione ai sensi dell'Art. 75. La frequenza dipende dalla classe di rischio e dai dati disponibili ed è definita nel PEP; un intervallo annuale fisso non costituisce una giustificazione sufficiente. - Quando è necessario uno studio sulle prestazioni ai sensi dell'Allegato XIV? Se l'evidenza disponibile non soddisfa i criteri di accettazione definiti nel PEP per uno dei tre pilastri, occorre considerare uno studio sulle prestazioni ai sensi dell'Allegato XIV dell'IVDR (UE) 2017/746. La gap analysis mostra in anticipo se è necessario raccogliere dati clinici sulle prestazioni propri, prima di completare il PER. - Vale anche per i prodotti esistenti ai sensi dell'IVDR? Sì. Anche i prodotti esistenti certificati ai sensi della Direttiva IVD 98/79/CE necessitano ai sensi dell'IVDR (UE) 2017/746 di una valutazione delle prestazioni ai sensi dell'Art. 56 e dell'Allegato XIII. L'ambito dipende dalla classe di rischio e dal regime transitorio; la logica dei tre pilastri rimane invariata. ## Prototyping https://theentourage.de/it/expertise/prototyping Aggiornato al: 2026-08-02 ### Domanda Come accelerano i produttori MedTech lo sviluppo del proprio prodotto attraverso un prototyping strutturato, senza violare gli obblighi documentali nel processo di Design Controls? ### Risposta Pianifichiamo il Prototyping come elemento formale del processo di sviluppo secondo ISO 13485:2016 e lo integriamo nei Design Controls secondo 21 CFR Part 820. Definire obiettivo e criterio di accettazione prima della costruzione e portare il risultato nel Design History File evita le modifiche costose dopo il design freeze. ### Contesto Quali sfide di prototyping si presentano nello sviluppo MedTech? Il prototyping è in molti team di sviluppo un'attività informale: vengono costruiti prototipi, ma i risultati non confluiscono in modo strutturato nel processo di sviluppo secondo ISO 13485:2016 e nei Design Controls secondo 21 CFR Part 820 (QMSR). - I prototipi vengono costruiti senza un obiettivo di valutazione definito e senza un criterio di accettazione, per cui il risultato non è utilizzabile come prova di design. Lo sviluppo secondo ISO 13485:2016 Sezione 7.3 richiede input e risultati verificabili. - I risultati del prototyping non vengono documentati formalmente e non confluiscono nel Design History File secondo ISO 13485:2016 Sezione 7.3, per cui le decisioni di design non risultano tracciabili a posteriori. - Troppe poche iterazioni prima del design freeze portano a modifiche di design tardive che, dopo la conclusione della verifica, sono significativamente più costose e laboriose. - I prototipi per i test di usabilità formativi secondo IEC 62366-1 non rappresentano in modo adeguato il design interattivo finale, per cui i risultati dei test non predicono in modo affidabile la successiva facilità d'uso. - Il prototyping non viene collegato all'analisi del rischio secondo ISO 14971, per cui i rischi identificati non vengono reintrodotti nell'iterazione successiva. ### Norme e regolamenti - ISO 13485:2016 (Sistema QM per dispositivi medici, Sezione 7.3 Sviluppo) - 21 CFR Part 820 (QMSR, incorpora ISO 13485:2016 Sezione 7.3; già § 820.30 Design Controls) - ISO 14971 (Gestione del rischio per dispositivi medici) - IEC 62366-1 (Usability Engineering per dispositivi medici) - UE 2017/745 (MDR) - UE 2017/746 (IVDR) ### Domande frequenti - Un prototipo deve essere prodotto secondo GMP? I prototipi per pure valutazioni di design non sono obbligatoriamente soggetti a GMP. I prototipi impiegati in studi di usabilità con partecipanti o in test clinici devono soddisfare requisiti di sicurezza definiti ed essere qualificati di conseguenza. I requisiti derivano dal contesto di utilizzo e dall'analisi del rischio secondo ISO 14971. - Come vengono documentati i risultati del prototyping nel Design History File? Come rapporti di valutazione, verbali di review e note sulle decisioni di design. Le versioni prototipali dovrebbero essere univocamente identificate, gli obiettivi e i risultati della valutazione registrati e le decisioni di design motivate. Questa documentazione fa parte del fascicolo di sviluppo secondo ISO 13485:2016 Sezione 7.3, per il quale si è affermato il termine Design History File. Per il mercato statunitense lo stesso requisito si applica tramite il 21 CFR Part 820, che dal 2 febbraio 2026, come Quality Management System Regulation (QMSR), incorpora la norma per riferimento. - Qual è la relazione tra prototipi e test di usabilità? I test di usabilità formativi secondo IEC 62366-1 utilizzano prototipi precoci per miglioramenti iterativi della facilità d'uso. Affinché i risultati siano affidabili, i prototipi devono rappresentare il design interattivo finale nel modo più fedele possibile. Quanto più il prototipo si avvicina al prodotto di serie, tanto meglio il test predice la successiva facilità d'uso. - Qual è il momento giusto per il design freeze? Il design freeze dovrebbe avvenire solo quando le iterazioni prototipali hanno risposto alle questioni di design aperte rispetto ai loro criteri di accettazione. Un freeze anticipato sposta le correzioni nella fase successiva alla verifica, in cui le modifiche di design secondo ISO 13485:2016 Sezione 7.3 e 21 CFR Part 820 (QMSR) richiedono una nuova verifica ed eventualmente una nuova valutazione del rischio secondo ISO 14971. - Il prototyping strutturato vale anche per gli IVD? Sì. Per i diagnostici in vitro i requisiti di sviluppo secondo ISO 13485:2016 e l'obbligo di gestione del rischio secondo ISO 14971 si applicano in modo analogo; il quadro regolatorio è l'IVDR (UE) 2017/746 invece dell'MDR (UE) 2017/745. Le fasi prototipali, la pianificazione della valutazione e la documentazione nel Design History File seguono gli stessi principi. ## Research & Development e Engineering https://theentourage.de/it/expertise/research-development-engineering Aggiornato al: 2026-08-02 ### Domanda Come si conduce un progetto di R&D e Engineering in modo che la conformità regolatoria cresca dallo studio di fattibilità fino alla verifica e validazione, invece di essere ricostruita alla fine? ### Risposta Affianchiamo Research, Development ed Engineering lungo il ciclo di vita: fattibilità, Design Controls ISO 13485:2016, usabilità IEC 62366-1 e software IEC 62304. Collegare requisiti, risk management ISO 14971 e pianificazione delle prove solo poco prima dell'autorizzazione significa ricostruire la traceability all'indietro. ### Contesto Quali requisiti pone lo sviluppo regolamentato su R&D e Engineering? Ricerca, sviluppo e engineering in Pharma, Biotech, MedTech e IVD non sono uno spazio di invenzione libero, ma un processo le cui evidenze devono essere create fin dall'inizio. In pratica i progetti si bloccano raramente sulla tecnica, ma sulla mancata integrazione di requisiti, rischio ed evidenza. - I Design Controls secondo ISO 13485:2016 Sezione 7.3, vincolanti negli USA tramite FDA 21 CFR Part 820 (QMSR), richiedono tracciabilità completa dagli User Needs attraverso i Design Inputs fino alle evidenze di verifica e una documentazione di progettazione e sviluppo completa (già Design History File) che sia disponibile in modo coerente in sede di ispezione. - Software e usabilità sono fonti di rischio autonome: il ciclo di vita del software secondo IEC 62304 e il processo di Usability Engineering secondo IEC 62366-1:2015 forniscono input alla gestione del rischio secondo ISO 14971, ma non la sostituiscono. - La biocompatibilità viene valutata secondo ISO 10993-1:2018 come parte della gestione del rischio, non come test sui materiali isolato; la caratterizzazione chimica secondo ISO 10993-18 determina quali endpoint biologici debbano effettivamente essere testati. - Per i diagnostici in vitro l'evidenza si basa sulla valutazione delle prestazioni secondo UE 2017/746 con i tre pilastri validità scientifica, prestazione analitica e prestazione clinica, consolidati nel Performance Evaluation Report; la prestazione clinica è spesso la lacuna di evidenza maggiore. ### Norme e regolamenti - UE 2017/745 (MDR) - UE 2017/746 (IVDR) - MDR Allegato I (Requisiti generali di sicurezza e prestazione, GSPR) - ISO 13485:2016 Sezione 7.3 (Sviluppo di dispositivi medici / Design Controls) - FDA 21 CFR Part 820 (Quality Management System Regulation, QMSR, dal 2 febbraio 2026; recepisce la ISO 13485:2016 per rinvio) - FDA 21 CFR Section 820.10 (requisiti del sistema di gestione della qualità, ambito di progettazione e sviluppo per classe di dispositivo) - IEC 62366-1:2015 (Applicazione dell'usabilità ai dispositivi medici) - IEC 62304 (Processi del ciclo di vita del software per dispositivi medici) - ISO 14971 (Applicazione della gestione del rischio ai dispositivi medici) - ISO 10993-1:2018 (Valutazione biologica dei dispositivi medici nell'ambito di un processo di gestione del rischio) - ISO 10993-18 (Caratterizzazione chimica dei materiali) - Guida GMP UE Annesso 15 (Qualifica e validazione) ### Domande frequenti - Per quali settori è pensato questo supporto allo sviluppo? Per Pharma, Biotech, MedTech e IVD. Le discipline si differenziano per il quadro regolatorio: i dispositivi medici seguono la MDR (UE 2017/745) con Design Controls secondo ISO 13485:2016 Sezione 7.3, i diagnostici in vitro la IVDR (UE 2017/746) con valutazione delle prestazioni, in ambiente GMP si applica in aggiunta la guida GMP UE. Per il mercato statunitense si applica il 21 CFR Part 820, dal 2 febbraio 2026 come Quality Management System Regulation (QMSR), che recepisce la ISO 13485:2016 per rinvio; i requisiti di progettazione e sviluppo si trovano quindi nella Sezione 7.3 della norma e non più in sottosezioni proprie come la precedente 820.30. Il principio della documentazione continuativa delle evidenze è identico, il contesto normativo diverso. - Cosa distingue verifica da validazione? La verifica dimostra che i Design Outputs soddisfano i Design Inputs, cioè che il prodotto è stato costruito correttamente. La validazione dimostra che il prodotto soddisfa gli User Needs, cioè che è stato costruito il prodotto giusto. Entrambe sono richieste da ISO 13485:2016 Sezione 7.3 e quindi anche da FDA 21 CFR Part 820 (QMSR) e devono essere collegate ai rispettivi requisiti tramite la Traceability Matrix. - Come si integrano software, usabilità e gestione del rischio? Il ciclo di vita del software secondo IEC 62304 e il processo di Usability Engineering secondo IEC 62366-1:2015 forniscono rispettivamente input alla gestione del rischio secondo ISO 14971, ma non la sostituiscono. Gli scenari d'uso correlati ai pericoli provenienti dall'usabilità e i rischi software devono retroalimentare la valutazione del rischio e produrre lì un'evidenza di verifica. - Quando è richiesta una valutazione della biocompatibilità? Non appena un dispositivo medico ha un contatto diretto o indiretto con il corpo. La valutazione avviene secondo ISO 10993-1:2018 come parte della gestione del rischio; la caratterizzazione chimica secondo ISO 10993-18 determina quali endpoint biologici debbano effettivamente essere testati, invece di coprire in modo generico l'intera matrice di test. - Come si differenzia la dimostrazione delle prestazioni per IVD dalla valutazione clinica per dispositivi medici? I diagnostici in vitro rientrano nella IVDR (UE 2017/746), non nella MDR (UE 2017/745). La dimostrazione delle prestazioni si basa su tre pilastri (validità scientifica, prestazione analitica e clinica) ed è consolidata nel Performance Evaluation Report, mentre la MDR struttura la valutazione clinica in modo diverso. - Con quale anticipo dovrebbe iniziare il supporto regolatorio? Già nella fase di fattibilità. Chi documenta classificazione, ipotesi di percorso e fabbisogno di evidenza prima dei primi Design Inputs imposta la tracciabilità fin dall'inizio. Se manca la documentazione di progettazione e sviluppo, la sua assenza blocca il progetto in ispezione o in audit. ## Verifica e Validazione https://theentourage.de/it/expertise/verification-and-validation Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come pianificano ed eseguono i fabbricanti la verifica e la validazione in modo conforme alle norme, senza che le prove si sfaldino in sede di audit? ### Risposta Accompagniamo Verifica e Validazione dalla verifica del design alla validazione di processo con IQ, OQ e PQ, pianificate secondo ISO 13485:2016 e i requisiti GMP. Se un test case non rimanda a un Design Input o a una specifica di processo, la revisione esamina la lacuna di traceability. ### Contesto Quali requisiti pone la V&V ai fabbricanti in MedTech e Pharma? Verifica e validazione non sono una campagna di test conclusiva, ma una prova continuativa: la verifica attesta che il prodotto o il processo soddisfa i requisiti specificati; la validazione attesta che lo scopo previsto viene raggiunto in condizioni reali. - Il piano V&V non copre tutti i requisiti regolatori perché nasce troppo tardi. Secondo ISO 13485:2016 e per i dispositivi medici anche secondo EU 2017/745 (MDR), la pianificazione deve definire il perimetro, i criteri di accettazione e le responsabilità prima che inizi il testing. - I protocolli di test non sono tracciabili agli input di design o alle specifiche del prodotto. Senza una Traceability Matrix continuativa non è dimostrabile che ogni requisito sia stato verificato e che lo scopo previsto sia stato validato. - Le validazioni di processo con Installation, Operational e Performance Qualification (IQ, OQ, PQ) sono incomplete o non conformi all'Allegato 15 della Guida GMP UE, che regola la qualificazione e la validazione dei processi. - Le rivalidazioni dopo modifiche di processo, cambi di fornitore o trasferimento di sito vengono dimenticate o eseguite indiscriminatamente invece di essere pianificate in modo mirato a partire da un impact assessment. ### Norme e regolamenti - ISO 13485:2016 (sistema qualità per dispositivi medici) - UE 2017/745 (MDR) - UE 2017/746 (IVDR) - 21 CFR Part 820 (FDA Quality Management System Regulation, QMSR) - Guida GMP UE Allegato 15 (qualificazione e validazione) - Guida GMP UE Allegato 1 (produzione di medicinali sterili) - ISO 14971 (gestione del rischio per dispositivi medici) ### Domande frequenti - Qual è la differenza tra verifica e validazione? La verifica controlla se un prodotto o processo soddisfa i requisiti specificati, come input di design e specifiche. La validazione controlla se il prodotto raggiunge il suo scopo previsto in condizioni reali. ISO 13485:2016 richiede entrambe le fasi; la validazione va oltre il semplice soddisfacimento dei requisiti. - Cos'è la validazione di processo e quando è necessaria? La validazione di processo è la prova documentata che un processo di fabbricazione produce in modo consistente un prodotto che soddisfa le sue specifiche predefinite. È richiesta dall'Allegato 15 della Guida GMP UE per tutti i processi critici il cui risultato non è completamente verificabile tramite test a fine linea, come sterilizzazione, saldatura o riempimento. - Cosa significano IQ, OQ e PQ? Installation Qualification (IQ) conferma la corretta installazione dell'apparecchiatura, Operational Qualification (OQ) il funzionamento conforme alle specifiche e Performance Qualification (PQ) le prestazioni consistenti in condizioni di produzione. L'Allegato 15 della Guida GMP UE descrive queste fasi di qualificazione per i processi e le apparecchiature critici GMP. - Quando è necessaria una rivalidazione? In caso di modifiche sostanziali a processo, materiale, apparecchiatura, ambiente o sito, ad esempio con nuovi parametri di fabbricazione, sostituzione di apparecchiature, cambio di fornitore di componenti critici o trasferimento di produzione. Un impact assessment decide il perimetro della rivalidazione; il procedimento fa parte del change control secondo l'Allegato 15 della Guida GMP UE. - La V&V vale anche per i diagnostici in vitro? Sì. Per i diagnostici in vitro si applica EU 2017/746 (IVDR); la verifica e validazione delle prestazioni del prodotto fanno parte della prova di conformità e vengono gestite tramite il sistema qualità secondo ISO 13485:2016. Le prestazioni delle caratteristiche vengono dimostrate anche tramite studi sulle prestazioni. - In cosa si distingue la V&V secondo FDA da quella europea? Per il mercato statunitense si applica il 21 CFR Part 820, dal 2 febbraio 2026 come Quality Management System Regulation (QMSR), che richiede Design Validation e Process Validation. La QMSR incorpora ISO 13485:2016 per riferimento, per cui i requisiti si sovrappongono ampiamente. Un piano V&V comune può coprire entrambi i quadri normativi, a condizione che i criteri di accettazione e la tracciabilità siano concepiti fin dall'inizio per entrambi. ## Strategia di Market Access https://theentourage.de/it/expertise/market-access-strategy Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Perché una strategia di Market Access fallisce nonostante una registrazione riuscita, e come pianificare il rimborso fin dall'inizio? ### Risposta Sviluppiamo la Strategia Market Access per Pharma, Biotech, MedTech e IVD: requisiti di rimborso, corridoi di prezzo e posizionamento degli stakeholder. Se il fabbisogno di evidenza dei pagatori emerge solo a studi conclusi, gli endpoint che decidono il beneficio aggiuntivo sono già mancati. ### Contesto Perché il Market Access fallisce nonostante una registrazione riuscita? Una registrazione dimostra efficacia e sicurezza nei confronti dell'autorità regolatoria. Il rimborso dimostra un beneficio aggiuntivo nei confronti del pagatore, e questa è una domanda diversa, con diversi standard di confronto e una propria finestra temporale. - Registrazione e rimborso valutano cose diverse: la registrazione richiede la prova di efficacia e sicurezza, la valutazione precoce del beneficio ai sensi del § 35a SGB V richiede la prova di un beneficio aggiuntivo rispetto a una terapia di confronto appropriata. Chi ha testato solo contro placebo anziché contro il comparatore rilevante può essere registrato e tuttavia non essere in grado di dimostrare alcun beneficio aggiuntivo. - La terapia di confronto appropriata e gli endpoint rilevanti per il paziente sono definiti nella procedura del G-BA e dell'IQWiG prima della presentazione del dossier. Se vengono affrontati solo dopo la conclusione degli studi, manca la base dei dati. Un colloquio di consulenza precoce con il G-BA serve esattamente a chiarire questi standard. - L'importo rimborsabile viene negoziato in Germania dopo la valutazione del beneficio ai sensi del § 130b SGB V e viene rispecchiato in altri mercati tramite External Reference Pricing. Un prezzo di lancio negoziato troppo basso o pubblicato abbassa così anche i prezzi nei mercati di riferimento. - Con il Regolamento UE-HTA (UE) 2021/2282, la valutazione clinica viene consolidata come Joint Clinical Assessment a livello UE. I fabbricanti devono servire simultaneamente un pacchetto di evidenze comune UE e le procedure di rimborso nazionali, anziché affrontarle in sequenza. ### Norme e regolamenti - § 35a SGB V (Valutazione precoce del beneficio / AMNOG) - AM-NutzenV (Ordinanza sulla valutazione del beneficio dei medicinali) - Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses (VerfO G-BA) - § 130b SGB V (Negoziazione dell'importo rimborsabile) - EU 2021/2282 (Regolamento UE-HTA, Joint Clinical Assessment) - UE 2017/745 (MDR) - UE 2017/746 (IVDR) ### Domande frequenti - Perché una registrazione riuscita non è sufficiente per il rimborso? Registrazione e rimborso rispondono a domande diverse. La registrazione richiede la prova di efficacia e sicurezza. La valutazione precoce del beneficio ai sensi del § 35a SGB V richiede ulteriormente la prova di un beneficio aggiuntivo rispetto a una terapia di confronto appropriata, definita dal G-BA. Un prodotto registrato senza beneficio aggiuntivo dimostrato può perdere significativamente prezzo nelle negoziazioni dell'importo rimborsabile ai sensi del § 130b SGB V. - Quando dovrebbe iniziare la strategia di Market Access? Prima che il programma di studi registrativi sia definito. La terapia di confronto appropriata e gli endpoint rilevanti per il paziente della valutazione del beneficio ai sensi del § 35a SGB V co-determinano il disegno dello studio; se vengono affrontati solo dopo la conclusione degli studi, manca la base dati per il beneficio aggiuntivo. Un colloquio di consulenza precoce con il G-BA serve esattamente a questo allineamento. - Cos'è la terapia di confronto appropriata e perché è decisiva? La terapia di confronto appropriata è lo standard rispetto al quale il G-BA misura il beneficio aggiuntivo nella procedura ai sensi del § 35a SGB V. Non è liberamente scelta, ma determinata dal G-BA. Se l'efficacia è stata testata solo contro placebo anziché contro questa terapia di confronto, il beneficio aggiuntivo non può essere formalmente dimostrato, indipendentemente dal valore clinico del prodotto. - Cosa cambia per noi la Joint Clinical Assessment a livello UE? Con il Regolamento UE-HTA (UE) 2021/2282, la valutazione clinica viene consolidata come Joint Clinical Assessment a livello UE, mentre la decisione su prezzo e rimborso rimane nazionale. I fabbricanti forniscono un pacchetto di evidenze comune UE e gestiscono le procedure nazionali come l'AMNOG in parallelo. Questo richiede una pianificazione delle evidenze coordinata più precocemente rispetto al passato. - Come sono collegati prezzo di lancio ed External Reference Pricing? Molti paesi derivano il loro prezzo rimborsabile dai prezzi di un gruppo di mercati di riferimento. Un importo rimborsabile fissato precocemente in un mercato a basso prezzo o negoziato al ribasso tramite il § 130b SGB V viene così rispecchiato in altri mercati. La sequenza delle immissioni in commercio è pertanto una decisione di prezzo e parte della strategia di Market Access. - Il Market Access vale anche per MedTech e IVD? Sì, con una logica propria. La marcatura CE ai sensi di EU 2017/745 (MDR) o EU 2017/746 (IVDR) consente l'immissione in commercio, ma non disciplina il rimborso. Il rimborso per dispositivi medici e diagnostici in vitro richiede codici di rimborso chiariti, eventualmente richieste NUB e un'evidenza economica che cliniche e pagatori richiedono per l'ammissione all'assistenza ordinaria. ## Pricing & Reimbursement https://theentourage.de/it/expertise/pricing-reimbursement Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come si uniscono Pricing e Reimbursement in un prezzo di lancio che garantisca al tempo stesso il rimborso e la redditività? ### Risposta Affianchiamo Pricing e Reimbursement: prezzo di lancio, valutazione precoce del beneficio secondo § 35a e negoziazione del rimborso secondo § 130b SGB V. La leva è la sequenza di lancio: accettare presto un rimborso basso in un mercato di riferimento lo regala a tutti i mercati successivi. ### Contesto Quali regole determinano il prezzo e il rimborso nel mercato tedesco ed europeo? In Germania il prezzo e il rimborso non sono liberi, ma il risultato di una procedura regolamentata che inizia con l'autorizzazione all'immissione in commercio e si conclude nella trattativa sull'importo rimborsabile. - Il beneficio aggiuntivo determina il margine negoziale: la valutazione precoce secondo § 35a SGB V confronta il nuovo medicinale con la terapia di confronto appropriata; l'entità del beneficio aggiuntivo riconosciuto è il criterio centrale per l'importo rimborsabile. - L'importo rimborsabile è oggetto di trattativa, non viene fissato unilateralmente: secondo § 130b SGB V il produttore e il GKV-Spitzenverband concordano l'importo sulla base del risultato della valutazione; in assenza di beneficio aggiuntivo riconosciuto, l'importo si orienta ai costi della terapia di confronto. - Il Regolamento (UE) 2021/2282 sull'HTA sposta parte della valutazione clinica a livello europeo: dal 12 gennaio 2025 il Joint Clinical Assessment si applica ai nuovi oncologici e ai medicinali per terapie avanzate (ATMP); il pacchetto di evidenze comuni deve essere pronto alla presentazione all'EMA. - Per i dispositivi medici il percorso di rimborso è diverso: nel settore ospedaliero si procede tramite tariffe NUB secondo § 6 KHEntgG e, per metodi basati su dispositivi medici ad alto rischio, tramite la valutazione secondo § 137h SGB V, non tramite la procedura AMNOG. - L'External Reference Pricing collega i mercati: molti paesi derivano il loro prezzo da un paniere di paesi di riferimento; un prezzo basso accettato precocemente si trasferisce attraverso questo meccanismo a tutti i mercati successivi. ### Norme e regolamenti - Fünftes Buch Sozialgesetzbuch (SGB V) - § 35a SGB V (Valutazione precoce del beneficio aggiuntivo dei medicinali) - § 130b SGB V (Accordo sull'importo rimborsabile) - § 137h SGB V (Valutazione di nuovi metodi diagnostico-terapeutici con dispositivi medici ad alto rischio) - Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung (AM-NutzenV) - Regolamento (UE) 2021/2282 (Regolamento HTA europeo) - Krankenhausentgeltgesetz (KHEntgG), § 6 Abs. 2 (Tariffe NUB) ### Domande frequenti - Che cos'è la procedura AMNOG e che relazione ha con il prezzo? AMNOG è l'acronimo della legge tedesca sulla riorganizzazione del mercato farmaceutico, sancita nel Fünftes Buch Sozialgesetzbuch (SGB V). Il G-BA valuta secondo § 35a SGB V il beneficio aggiuntivo di un nuovo medicinale rispetto alla terapia di confronto appropriata; sulla base di questo risultato, il produttore e il GKV-Spitzenverband negoziano l'importo rimborsabile secondo § 130b SGB V. - Cosa succede se non viene riconosciuto alcun beneficio aggiuntivo? Se non viene riconosciuto alcun beneficio aggiuntivo rispetto alla terapia di confronto appropriata, l'importo rimborsabile secondo § 130b SGB V si orienta generalmente ai costi di tale terapia di confronto. Il margine negoziale verso l'alto risulta quindi ampiamente limitato, il che spiega l'importanza di un dossier di beneficio metodologicamente solido secondo i requisiti dell'AM-NutzenV. - Perché la sequenza di lancio è così determinante per il prezzo? Molti paesi derivano il loro prezzo tramite l'External Reference Pricing da un paniere di paesi di riferimento. Un prezzo basso accettato precocemente in un paese di riferimento abbassa di conseguenza il prezzo conseguibile in tutti i mercati successivi che inseriscono quel paese nel loro paniere. L'ordine dei lanci di mercato influisce quindi sul fatturato globale più di qualsiasi singolo appuntamento negoziale. - Come vengono rimborsati i dispositivi medici e gli IVD? I dispositivi medici e i diagnostici non seguono la procedura AMNOG. Nel settore ospedaliero la remunerazione di nuovi metodi avviene tramite tariffe NUB secondo § 6 KHEntgG; per i metodi la cui applicazione tecnica si basa essenzialmente su un dispositivo medico ad alto rischio si applica inoltre la valutazione secondo § 137h SGB V. Il percorso di rimborso corretto va definito precocemente per ciascun prodotto. - Cosa cambia il Regolamento EU-HTA nella strategia di prezzo? Il Regolamento (UE) 2021/2282 introduce il Joint Clinical Assessment, applicabile dal 12 gennaio 2025 ai nuovi oncologici e ai medicinali per terapie avanzate (ATMP). La valutazione clinica viene parzialmente portata a livello europeo; la determinazione del prezzo e il rimborso restano nazionali, per cui il pacchetto comune di evidenze e la trattativa nazionale devono essere coordinati tra loro. - Cosa sono i contratti di rimborso basati sui risultati e quando conviene utilizzarli? I contratti di rimborso basati sui risultati e sui volumi sono modelli come il Pay-for-Performance o gli scaglioni di volume, che possono essere concordati in aggiunta alla trattativa sull'importo rimborsabile secondo § 130b SGB V. Convengono quando l'importo rimborsabile standard non rispecchia il valore di un prodotto, ad esempio in presenza di elevata incertezza sugli esiti o di approcci curativi con costi elevati una tantum. ## HTA Dossier https://theentourage.de/it/expertise/hta-dossier Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come si presenta un dossier HTA che dimostri il beneficio aggiuntivo presso G-BA, IQWiG, NICE o HAS? ### Risposta Elaboriamo dossier HTA per AMNOG (G-BA e IQWiG), NICE Single Technology Appraisal, HAS e §137h SGB V e vi accompagniamo fino all'audizione orale. Il beneficio aggiuntivo si decide nella scelta del comparatore: se è fissato solo al deposito, la catena di evidenza è costruita contro il regime sbagliato. ### Contesto Cosa richiedono le autorità HTA a un dossier? Un dossier HTA deve dimostrare metodologicamente il beneficio aggiuntivo di un prodotto rispetto a una terapia di confronto predefinita, non solo l'efficacia rispetto al placebo. - La terapia di confronto appropriata (zVT) nel procedimento AMNOG secondo SGB V §35a viene stabilita dal G-BA, non scelta dal produttore. Se lo studio registrativo non prevede un confronto diretto (head-to-head) con questa zVT, manca la base per il beneficio aggiuntivo, indipendentemente dalla qualità dei dati. - Gli endpoint rilevanti per il paziente sono determinanti. L'IQWiG valuta, secondo il proprio Methodenpapier, principalmente mortalità, morbilità e qualità della vita correlata alla salute; gli endpoint surrogati vengono accettati solo se ne è dimostrata la validazione. - Il Regolamento (UE) 2021/2282 istituisce la valutazione clinica comune (Joint Clinical Assessment) a livello UE; le domande PICO vengono consolidate tra più Stati membri, aumentando il numero di confronti e sottogruppi da considerare. - I dispositivi medici non seguono il percorso AMNOG. I metodi che impiegano dispositivi medici ad alto rischio in regime di ricovero rientrano nel SGB V §137h; la logica di valutazione, le scadenze e i requisiti di evidenza differiscono fondamentalmente dalla valutazione del beneficio dei medicinali. ### Norme e regolamenti - SGB V §35a (Valutazione precoce del beneficio dei medicinali, AMNOG) - SGB V §137h (Valutazione di nuovi metodi diagnostici e terapeutici con dispositivi medici ad alto rischio) - Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung (AM-NutzenV) - Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses (VerfO G-BA) - IQWiG Allgemeine Methoden (Methodenpapier) - Regolamento (UE) 2021/2282 (Regolamento HTA, EU-HTAR) - NICE Health Technology Evaluations: the manual (Single Technology Appraisal) ### Domande frequenti - Come si svolge il procedimento AMNOG? All'immissione in commercio di un nuovo principio attivo, il produttore presenta un dossier sul beneficio al G-BA ai sensi di SGB V §35a. L'IQWiG (o il G-BA stesso) lo valuta rispetto alla terapia di confronto appropriata stabilita; seguono le osservazioni scritte e l'audizione orale, prima che il G-BA deliberi sul beneficio aggiuntivo. Successivamente si avviano le trattative sul prezzo di rimborso. - Cosa succede se il G-BA non riconosce alcun beneficio aggiuntivo? Il prodotto rimane prescrivibile, ma il prezzo di rimborso si orienta alla terapia di confronto appropriata secondo SGB V §35a. Senza beneficio aggiuntivo riconosciuto si genera regolarmente una pressione significativa sul prezzo, poiché non è giustificabile alcun sovrapprezzo rispetto al regime di confronto. - Il procedimento AMNOG vale anche per i dispositivi medici? No. I dispositivi medici non sono soggetti alla valutazione precoce del beneficio secondo SGB V §35a. Per i nuovi metodi diagnostici e terapeutici che impiegano un dispositivo medico ad alto rischio con carattere particolarmente invasivo in regime di ricovero, si applica la valutazione secondo SGB V §137h. - Possiamo presentare in parallelo presso G-BA e NICE? Sì, ed è generalmente raccomandabile. I procedimenti seguono metodologie e tempistiche diverse: AMNOG secondo SGB V §35a valuta il beneficio aggiuntivo per gruppo di pazienti, il NICE Single Technology Appraisal pone al centro la costo-efficacia. Il dossier deve essere adattato per ciascuna autorità alla rispettiva logica di confronto e valutazione. - Quali endpoint riconosce l'IQWiG? L'IQWiG valuta, secondo il proprio Methodenpapier, principalmente endpoint rilevanti per il paziente: mortalità, morbilità e qualità della vita correlata alla salute. Gli endpoint surrogati vengono accettati solo se la loro correlazione con un endpoint rilevante per il paziente è validata. - Cosa cambia il Regolamento HTA europeo per il nostro dossier? Il Regolamento (UE) 2021/2282 introduce una valutazione clinica comune a livello UE. I confronti rilevanti vengono consolidati attraverso le domande PICO di più Stati membri, cosicché un dossier deve generalmente coprire più terapie di confronto e sottogruppi rispetto a una submission puramente nazionale. La valutazione nazionale del beneficio e del rimborso rimane separata. ## Real-World Evidence https://theentourage.de/it/expertise/real-world-evidence Aggiornato al: 2026-08-02 ### Domanda Come generate Real-World Evidence che convinca gli organismi HTA, le autorità regolatorie e i payer oltre i dati dello studio di approvazione? ### Risposta Progettiamo studi osservazionali, registri e dati secondari con endpoint e gruppi di confronto orientati sin dal disegno alle domande di G-BA, EMA e pagatori. La Real-World Evidence (RWE) non sostituisce lo studio randomizzato: adattare la domanda solo dopo la raccolta dati fa perdere il gruppo di controllo adeguato. ### Contesto Quando HTA, autorità regolatorie e payer richiedono Real-World Evidence? Lo studio controllato randomizzato rimane il gold standard per la dimostrazione dell'efficacia, ma non risponde a tutte le domande che emergono dopo l'autorizzazione. La Real-World Evidence colma queste lacune, a condizione che la domanda e il disegno corrispondano alla logica di valutazione del destinatario. - Valutazione del beneficio oltre l'autorizzazione: gli organismi HTA chiedono il beneficio aggiuntivo nella pratica clinica reale e dati a lungo termine. Il Regolamento HTA (UE) 2021/2282 stabilisce la valutazione clinica congiunta a livello UE; le valutazioni nazionali richiedono inoltre evidenza su endpoint rilevanti per il paziente in condizioni di routine. - Post-Market Clinical Follow-up per i dispositivi medici: MDR (UE) 2017/745 richiede ai sensi dell'Allegato XIV Parte B un piano PMCF continuativo che raccoglie sistematicamente dati clinici sul mercato e li riporta alla valutazione clinica. - Post-Market Performance Follow-up per IVD: IVDR (UE) 2017/746 richiede ai sensi dell'Allegato XIII Parte B un PMPF come parte della valutazione delle prestazioni: la conferma continua delle prestazioni cliniche per tutto il ciclo di vita. - Sicurezza a lungo termine e generazione di segnali: gli studi osservazionali e i registri forniscono i dati di sicurezza su eventi rari e sottogruppi che un RCT con numerosità campionaria e durata limitate non copre; la pianificazione segue la logica della farmacovigilanza secondo ICH E2E. - Privacy come prerequisito del disegno: qualsiasi raccolta di dati sanitari è soggetta al GDPR (UE) 2016/679; la base giuridica, il consenso e il concetto di anonimizzazione o pseudonimizzazione devono essere definiti prima dell'avvio dello studio, non dopo. ### Norme e regolamenti - UE 2017/745 (MDR) - MDR Allegato XIV Parte B (PMCF) - UE 2017/746 (IVDR) - IVDR Allegato XIII Parte B (PMPF) - Regolamento (UE) 2021/2282 (Regolamento HTA) - ICH E6(R3) (Good Clinical Practice) - ICH E2E (Pharmacovigilance Planning) - Regolamento (UE) 2016/679 (GDPR) ### Domande frequenti - Il G-BA accetta la Real-World Evidence nella valutazione del beneficio? La Real-World Evidence può fornire endpoint rilevanti per il paziente e dati a lungo termine che un RCT non copre. L'accettazione dipende dalla qualità metodologica: domanda orientata, gruppo di confronto appropriato e controllo delle distorsioni. Il Regolamento HTA (UE) 2021/2282 struttura la valutazione clinica congiunta a livello UE; la valutazione nazionale richiede inoltre la dimostrazione di endpoint rilevanti per il paziente in condizioni di routine. - Qual è la differenza tra Real-World Data e Real-World Evidence? I Real-World Data sono i dati grezzi della pratica clinica reale, ad esempio dati di registro, di routine o di rimborso. La Real-World Evidence è la conoscenza ricavata da questi dati attraverso un disegno di studio definito e un'analisi statistica adeguata. Senza domanda orientata e metodologia rimangono dati privi di forza probatoria. - Può la RWE sostituire uno studio controllato randomizzato? Di norma non per la dimostrazione primaria dell'efficacia. La RWE integra l'RCT per le domande che questo lascia aperte: efficacia nella pratica clinica reale, sicurezza a lungo termine e sottogruppi. Per le malattie rare o quando un RCT non è eticamente giustificabile, la RWE può svolgere un ruolo maggiore, ma rimane vincolata alla robustezza metodologica. - Come si collegano RWE, PMCF e PMPF per dispositivi medici e IVD? Per i dispositivi medici il Post-Market Clinical Follow-up è obbligatorio ai sensi di MDR (UE) 2017/745 Allegato XIV Parte B; per i diagnostici in vitro il Post-Market Performance Follow-up ai sensi di IVDR (UE) 2017/746 Allegato XIII Parte B. Entrambi raccolgono continuamente dati clinici o di prestazione sul mercato; la Real-World Evidence è lo strumento metodologico con cui questo obbligo viene soddisfatto in modo solido. - Quando dovrebbe essere pianificata la strategia RWE nel ciclo di vita? Il prima possibile, idealmente già nella fase di pianificazione dell'evidenza prima della commercializzazione. Se la domanda RWE viene formulata solo dopo la raccolta dei dati, manca il gruppo di confronto appropriato. Un allineamento anticipato con la strategia HTA e di rimborso evita che vengano raccolti dati che il destinatario della valutazione non accetterà in seguito. - Quale ruolo svolge la privacy negli studi RWE? Un ruolo centrale: qualsiasi trattamento di dati sanitari è soggetto al GDPR (UE) 2016/679. La base giuridica, la gestione del consenso e un concetto verificato di anonimizzazione o pseudonimizzazione devono essere definiti prima dell'avvio dello studio. Un concetto di privacy riparato a posteriori può rendere i dati raccolti inutilizzabili per l'analisi. ## HEOR & Modeling https://theentourage.de/it/expertise/heor-modeling Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come costruite con HEOR e Modeling un modello di economia sanitaria in grado di superare la revisione HTA? ### Risposta Sviluppiamo modelli di economia sanitaria: analisi di costo-efficacia e costo-utilità (CEA/CUA) e modelli di budget impact conformi ai requisiti di NICE, IQWiG e ICER. Un reviewer accetta solo un modello la cui struttura, fonti dati e assunzioni siano tracciabili cella per cella, non una black box con l'ICER giusto. ### Contesto Quali requisiti pone la revisione HTA a un modello di economia sanitaria? Un modello di economia sanitaria non viene valutato in base alla plausibilità del risultato, bensì in base al fatto che ogni ipotesi sottostante sia documentata e verificabile. Gli enti HTA differiscono notevolmente per metodologia ed endpoint, motivo per cui un modello raramente può essere trasferito invariato da un mercato all'altro. - Il NICE reference case (Health Technology Evaluations: the manual) richiede un'analisi di costo-utilità con QALY, una logica di orizzonte temporale lifetime, la prospettiva del sistema sanitario e tassi di sconto definiti per costi ed effetti. - La valutazione del beneficio AMNOG secondo SGB V § 35a e la AM-NutzenV pone al centro il beneficio aggiuntivo rispetto alla terapia di comparazione pertinente; l'IQWiG valuta principalmente gli endpoint rilevanti per il paziente e non accetta la CUA basata su QALY come unica base decisionale. - L'ICER Value Assessment Framework lavora con soglie di costo-efficacia e un quadro di budget impact per il mercato statunitense e pone requisiti propri in materia di trasparenza e scenari. - Il Regolamento UE sull'HTA (UE) 2021/2282 introduce il Joint Clinical Assessment; la valutazione economica rimane nazionale, ma si basa sulla stessa base di evidenze cliniche. Struttura del modello e origine dei dati devono essere coerenti con essa. - La trasparenza del reporting secondo CHEERS 2022 è di fatto un prerequisito di ammissibilità: struttura del modello, input, fonti dei dati e analisi di sensibilità devono essere documentati in modo tale che un reviewer possa ricalcolare il tutto in modo indipendente. ### Norme e regolamenti - Regolamento UE sull'HTA (UE) 2021/2282 (Joint Clinical Assessment, Joint Scientific Consultation) - SGB V § 35a (valutazione del beneficio AMNOG in Germania) - AM-NutzenV (Regolamento sulla valutazione del beneficio dei medicinali) - NICE Health Technology Evaluations: the manual (reference case) - ICER Value Assessment Framework - CHEERS 2022 (Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards) ### Domande frequenti - Qual è la differenza tra CEA e CUA? L'analisi di costo-efficacia (CEA) misura l'effetto in unità cliniche (ad es. anni di vita guadagnati), l'analisi di costo-utilità (CUA) in anni di vita ponderati per la qualità (QALY). Il NICE reference case (Health Technology Evaluations: the manual) richiede una CUA con QALY come forma preferita di valutazione economica. - L'IQWiG accetta modelli di costo-utilità basati su QALY? La valutazione del beneficio tedesca secondo SGB V § 35a e la AM-NutzenV pone al centro il beneficio aggiuntivo rispetto alla terapia di comparazione pertinente sulla base di endpoint rilevanti per il paziente. Una CUA basata su QALY non è qui l'unica base decisionale; il modello deve essere calibrato sulla logica AMNOG e non derivato da un dossier NICE. - Cosa cambia il Regolamento UE sull'HTA (UE) 2021/2282 per la modellizzazione? Il Regolamento introduce il Joint Clinical Assessment a livello UE. La valutazione clinica viene condotta in comune, la valutazione economica rimane nazionale. Per la modellizzazione questo significa: la struttura del modello e gli endpoint utilizzati devono essere coerenti con la base di evidenze cliniche comune, altrimenti il modello economico non regge a livello nazionale. - Perché un modello con il giusto ICER non è sufficiente? I reviewer HTA verificano la verificabilità, non solo il risultato. Il reporting secondo CHEERS 2022 richiede struttura, input, fonti dei dati e analisi di sensibilità resi pubblici. Un modello le cui ipotesi non possono essere ricalcolate in modo indipendente viene contestato come black box, anche se l'ICER è al di sotto della soglia. - Potete costruire modelli anche per dispositivi medici e diagnostici? Sì. Per MedTech e IVD modelliamo il percorso assistenziale e l'impatto economico sull'intero percorso terapeutico o diagnostico, inclusi i costi conseguenti. La metodologia segue gli stessi requisiti di trasparenza come per i medicinali; gli endpoint vengono adattati al contesto assistenziale specifico. - Cosa significano DSA e PSA in un'analisi di sensibilità? L'analisi di sensibilità deterministica (DSA) varia i singoli parametri e mostra nel tornado diagram quali guidano maggiormente il risultato. L'analisi di sensibilità probabilistica (PSA) varia simultaneamente tutti i parametri incerti tramite distribuzioni e fornisce la Cost-Effectiveness Acceptability Curve. Entrambe devono essere riportate secondo CHEERS 2022 e documentano la robustezza del caso base. ## Value Dossier https://theentourage.de/it/expertise/value-dossier Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Perché il vostro Global Value Dossier conforme AMCP fallisce nella revisione interna del payer, anche se i dati clinici sono convincenti? ### Risposta Sviluppiamo Global Value Dossier secondo il formato AMCP for Formulary Submissions e li allineiamo alle logiche di valutazione di payer e reviewer HTA. Un reviewer verifica ogni affermazione di efficacia rispetto allo standard metodologico e al comparatore, non al messaggio autorizzativo. ### Contesto Cosa distingue un value dossier dalla documentazione di registrazione? Un value dossier non è una versione condensata del dossier di registrazione, ma un argomento autonomo per il rimborso. Si rivolge a pagatori, Pharmacy & Therapeutics Committees e revisori HTA, ossia a destinatari con domande di verifica diverse da quelle di un'autorità regolatoria. - Il formato AMCP for Formulary Submissions struttura il dossier secondo le domande di un revisore formulary: carico di malattia, descrizione del prodotto, evidenze cliniche a confronto con il comparatore rilevante, valore economico-sanitario e budget impact. Ogni affermazione deve essere documentabile e verificabile rispetto allo standard. - La valutazione del beneficio secondo il § 35a SGB V (AMNOG) valuta il beneficio aggiuntivo rispetto alla terapia di riferimento appropriata; un dossier che non affronta correttamente il comparatore perde la prova del beneficio indipendentemente dalla quantità di dati. - Il regolamento HTA (UE) 2021/2282 introduce il Joint Clinical Assessment a livello europeo e sposta parte della valutazione clinica in una procedura comune; il value narrative deve essere compatibile con il rigore metodologico richiesto, invece di dover essere corretto a posteriori. - Per i dispositivi medici, la base di evidenze deriva dalla valutazione clinica secondo EU 2017/745 (MDR); l'argomentazione del valore deve collegarsi a queste evidenze e non può fare affermazioni che la valutazione clinica non supporta. - Le ISPOR Good Practices definiscono lo standard metodologico per la sintesi delle evidenze, i confronti indiretti e la modellizzazione economica; i revisori verificano rispetto a questi standard, non rispetto alla plausibilità del messaggio. ### Norme e regolamenti - AMCP Format for Formulary Submissions (Academy of Managed Care Pharmacy) - ISPOR Good Practices for Outcomes Research (sintesi delle evidenze & modellizzazione) - SGB V § 35a (valutazione del beneficio dei medicinali, AMNOG) - Regolamento (UE) 2021/2282 (regolamento HTA, Joint Clinical Assessment) - EU 2017/745 (MDR): valutazione clinica come base di evidenze per i dossier MedTech ### Domande frequenti - Qual è la differenza tra un dossier AMCP e un Global Value Dossier? Il formato AMCP for Formulary Submissions è uno standard statunitense per le presentazioni a Pharmacy & Therapeutics Committees e definisce la struttura. Un Global Value Dossier è la base di conoscenze ed evidenze complessiva e adattabile a livello regionale, da cui vengono derivati i dossier locali, ad esempio per AMNOG secondo SGB V § 35a o il Joint Clinical Assessment secondo EU 2021/2282. Costruiamo il dossier in modo che soddisfi il formato AMCP e serva allo stesso tempo come fonte globale. - Quali evidenze necessita un value dossier che supera la revisione del payer? Evidenze cliniche solide rispetto al comparatore rilevante, una sintesi delle evidenze condotta secondo le ISPOR Good Practices e un modello economico-sanitario coerente. Decisiva non è la quantità, ma la verificabilità: ogni affermazione di valore deve essere ricondotta a una fonte e al confronto accettato, perché i revisori verificano esattamente questa catena. - Il value dossier vale anche per i dispositivi medici e i diagnostici in vitro? Sì. Per i dispositivi medici, la base di evidenze deriva dalla valutazione clinica secondo EU 2017/745 (MDR); per i diagnostici in vitro dalla valutazione delle prestazioni secondo IVDR (EU 2017/746). L'argomentazione del valore deve collegarsi a queste evidenze; il dossier non può affermare un beneficio che la valutazione clinica o delle prestazioni non supporta. - Come si collega il value dossier all'HTA dossier? Il Global Value Dossier è la base complessiva di evidenze e argomentazione; l'HTA dossier è la presentazione concreta in una procedura di valutazione nazionale o europea come AMNOG secondo SGB V § 35a o il Joint Clinical Assessment secondo EU 2021/2282. Un value dossier coerente rende la derivazione degli HTA dossier più rapida e senza contraddizioni. - Quando nel percorso di sviluppo dovrebbe essere creato il value dossier? Abbastanza presto da permettere alla generazione delle evidenze di soddisfare ancora i requisiti della valutazione. Se comparatore e endpoint vengono confrontati con le aspettative di AMNOG, NICE o del Joint Clinical Assessment secondo EU 2021/2282 solo dopo il completamento degli studi, le lacune nelle evidenze non possono più essere colmate. Questa è la causa più frequente di un dossier che non supera la revisione. ## Consulenza Market Access https://theentourage.de/it/expertise/market-access-beratung Aggiornato al: 2026-08-07 ### Domanda Che cosa comprende una consulenza Market Access, se autorizzazione, valutazione europea e rimborso nazionale sono decisi in tre procedimenti distinti? ### Risposta La nostra Consulenza Market Access accompagna Pharma, Biotech, MedTech e IVD attraverso autorizzazione, valutazione HTA UE secondo UE 2021/2282 e rimborso nazionale AMNOG. Decisivo non è ogni procedimento in sé, ma la loro sequenza: ciò che non è previsto nel disegno dello studio non si recupera in trattativa. ### Contesto Tre procedimenti decidono l'accesso al mercato, e solo uno di essi è l'autorizzazione In Europa l'accesso al mercato non è una decisione, ma una catena di tre decisioni, ciascuna con criteri, organi e termini propri. Affrontarle una dopo l'altra costa la finestra tra autorizzazione e rimborso. - L'autorizzazione verifica efficacia e sicurezza davanti all'autorità regolatoria. Non dice nulla sul fatto che un pagatore rimborsi il prodotto: non è quindi una tappa dell'accesso al mercato, ma il suo presupposto. - Dal 12 gennaio 2025 la valutazione clinica è riunita a livello europeo come valutazione clinica congiunta ai sensi del regolamento (UE) 2021/2282 per i nuovi oncologici e gli ATMP. Dal 13 gennaio 2028 si aggiungono i farmaci orfani, dal 13 gennaio 2030 i restanti medicinali autorizzati con procedura centralizzata contenenti nuovi principi attivi. - La decisione sul rimborso resta nazionale. In Germania il G-BA valuta il beneficio aggiuntivo rispetto alla terapia di confronto appropriata secondo il § 35a SGB V, dopodiché il prezzo di rimborso viene negoziato secondo il § 130b SGB V. La JCA non sostituisce quella valutazione: ne fornisce la base clinica. - Per i dispositivi medici e i diagnostici in vitro vale una logica propria: la marcatura CE secondo MDR e IVDR consente l'immissione in commercio, ma non disciplina il rimborso. Per i prodotti ad alto rischio la Commissione seleziona i candidati alle valutazioni congiunte caso per caso, invece di includerli a date fisse. ### Norme e regolamenti - § 35a SGB V (valutazione precoce del beneficio / AMNOG) - § 130b SGB V (negoziazione del prezzo di rimborso) - AM-NutzenV (regolamento tedesco sulla valutazione del beneficio dei medicinali) - Regolamento di procedura del Comitato federale congiunto (VerfO G-BA) - UE 2021/2282 (regolamento HTA UE, valutazione clinica congiunta) - UE 2017/745 (MDR) - UE 2017/746 (IVDR) ### Domande frequenti - Che cosa comprende una consulenza Market Access? L'accompagnamento lungo tutti e tre i procedimenti che decidono l'accesso al mercato: l'allineamento delle evidenze alla valutazione successiva, la valutazione clinica congiunta a livello europeo ai sensi del regolamento (UE) 2021/2282 e il rimborso nazionale, che in Germania passa per la valutazione precoce del beneficio secondo il § 35a SGB V e la negoziazione del prezzo di rimborso secondo il § 130b SGB V. Le singole aree di servizio sono collegate in questa pagina. - Quando conviene iniziare con il market access? Prima che il programma di studi registrativi sia definito. Comparatore ed endpoint rilevanti per il paziente concorrono a determinare il disegno dello studio; se vengono affrontati solo a studi conclusi, manca la base dati per il beneficio aggiuntivo. Un colloquio consultivo precoce con il G-BA serve esattamente a questo allineamento. - La valutazione clinica congiunta sostituisce quella tedesca? No. Il regolamento HTA (UE) 2021/2282 riunisce la valutazione clinica, non la decisione valutativa. Il beneficio aggiuntivo continua a essere stabilito a livello nazionale secondo il § 35a SGB V e il prezzo di rimborso continua a essere negoziato a livello nazionale secondo il § 130b SGB V. L'approfondimento su JCA e AMNOG esamina in dettaglio il rapporto tra i due procedimenti. - Per quali prodotti vale già la valutazione clinica congiunta? Dal 12 gennaio 2025 per i nuovi medicinali per il trattamento del cancro e per i medicinali per terapie avanzate (ATMP). Dal 13 gennaio 2028 si aggiungono i medicinali designati come farmaci orfani, dal 13 gennaio 2030 i restanti medicinali autorizzati con procedura centralizzata contenenti nuovi principi attivi. Per i dispositivi medici ad alto rischio e gli IVD di classe D la Commissione seleziona i candidati caso per caso. - Il market access vale anche per medtech e IVD? Sì, con una logica propria. La marcatura CE secondo UE 2017/745 (MDR) o UE 2017/746 (IVDR) consente l'immissione in commercio, ma non disciplina il rimborso. Il rimborso presuppone percorsi di remunerazione chiariti, eventualmente domande NUB e le evidenze economiche che ospedali e pagatori richiedono per l'inserimento nell'assistenza ordinaria. - Che cosa è cambiato nel 2026 per la negoziazione del prezzo di rimborso? La legge tedesca per la stabilizzazione dell'aliquota contributiva della GKV è stata pubblicata nella Gazzetta federale il 29 luglio 2026 ed è in vigore dal 30 luglio 2026. I limiti introdotti dalla legge di stabilizzazione finanziaria della GKV nel § 130b comma 3 SGB V sono stati così ritirati. Che cosa subentri al loro posto e quali termini vi siano collegati è trattato nell'approfondimento collegato sul prezzo di rimborso. ## Medical Science Liaison https://theentourage.de/it/expertise/msl-services Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come costruiscono le aziende farmaceutiche e biotech un collegamento scientifico con i Key Opinion Leader prima del lancio, senza violare la separazione tra funzione medica e commerciale? ### Risposta Ci occupiamo della Medical Science Liaison (MSL) prima e dopo il lancio: KOL mapping, advisory board e comunicazione scientifica peer-to-peer. La credibilità presso il KOL non nasce dal messaggio, ma dalla separazione documentata tra Medical Affairs e Commercial. ### Contesto Cosa distingue la funzione MSL dalle vendite e dal marketing? La funzione Medical Science Liaison è un ruolo di Medical Affairs: conduce un dialogo scientifico alla pari con Key Opinion Leader, sperimentatori e società scientifiche. - Pubblicità versus informazione: l'Heilmittelwerbegesetz (HWG) regola rigorosamente le affermazioni sui farmaci nei confronti dei professionisti sanitari. Lo scambio scientifico su indicazioni non approvate è consentito solo al di fuori della promozione; la funzione MSL deve operare in modo dimostrabilmente non promozionale. - Off-label e pre-launch: prima dell'autorizzazione o per indicazioni non approvate non è consentito fare pubblicità. Un MSL può rispondere a richieste scientifiche specifiche e non sollecitate; la distinzione rispetto alla promozione attiva deve essere documentata. - Separazione tra Medical e Commercial: il FSA-Kodex e l'EFPIA Code of Practice richiedono la separazione delle attività scientifiche da quelle commerciali. Le linee di reporting, gli accordi sugli obiettivi e l'approvazione dei materiali dell'MSL non devono essere collegati agli obiettivi di vendita. - Trasparenza dei compensi: i compensi per advisory board e attività di relatore sono soggetti agli obblighi di divulgazione ai sensi del FSA-Kodex e dell'EFPIA Code of Practice; contratti, prestazione e controprestazione devono essere adeguati e documentati. - Investigator-Initiated Trials: se l'azienda supporta studi avviati dallo sperimentatore (IIT), si applicano i requisiti della Good Clinical Practice secondo ICH E6; il ruolo scientifico e quello finanziario devono rimanere chiaramente separati dalla promozione. ### Norme e regolamenti - Arzneimittelgesetz (AMG) - Heilmittelwerbegesetz (HWG) - FSA-Kodex Fachkreise (Freiwillige Selbstkontrolle für die Arzneimittelindustrie e.V.) - EFPIA Code of Practice (European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations) - ICH E6 (Good Clinical Practice, GCP) ### Domande frequenti - Cosa fa esattamente un Medical Science Liaison? Un MSL conduce il dialogo scientifico non promozionale con Key Opinion Leader, sperimentatori e società scientifiche. Trasmette evidenze, raccoglie insight medici e supporta attività scientifiche come gli advisory board. Il ruolo appartiene a Medical Affairs ed è separato dalle attività commerciali ai sensi del FSA-Kodex e dell'EFPIA Code of Practice. - Gli MSL possono parlare di indicazioni non approvate? La pubblicità per farmaci o indicazioni non approvate non è consentita ai sensi dell'Heilmittelwerbegesetz (HWG). Un MSL può tuttavia rispondere a richieste scientifiche non sollecitate con informazioni scientifiche. Cruciale è la separazione documentata tra risposta scientifica reattiva e promozione attiva. - In cosa si distingue un MSL dalla rete di vendita? La rete di vendita promuove i prodotti approvati nel quadro dell'HWG ed è orientata commercialmente. L'MSL opera in modo scientifico e non promozionale, riporta a Medical Affairs e non viene misurato sugli obiettivi di vendita. Il FSA-Kodex e l'EFPIA Code of Practice richiedono questa separazione organizzativa. - Cosa occorre considerare nella gestione degli advisory board? La selezione dei partecipanti deve essere orientata alle esigenze scientifiche, i compensi devono essere in linea con il mercato e legati a una prestazione concreta, e i compensi sono soggetti agli obblighi di divulgazione ai sensi del FSA-Kodex e dell'EFPIA Code of Practice. Agenda, contratti e insight devono essere documentati in modo completo. - Come supportate gli Investigator-Initiated Trials senza cadere nella promozione? Negli studi avviati dallo sperimentatore (IIT) la responsabilità scientifica spetta allo sperimentatore. L'azienda può finanziare, ma deve separare chiaramente ruolo di sponsor, supporto e promozione e rispettare i requisiti della Good Clinical Practice secondo ICH E6. Strutturiamo la revisione dei protocolli pervenuti e la chiarificazione dei ruoli di conseguenza. - Potete fornire un team MSL a tempo? Sì. Mettiamo a disposizione team MSL ad interim per pre-launch, launch o a copertura di vacanze, inclusi briefing terapeutico, dossier di onboarding e limiti di attività non promozionale definiti, in modo che la separazione tra Medical e Commercial sia documentata fin dall'inizio. ## Stakeholder Management & Negoziazione https://theentourage.de/it/expertise/stakeholder-management-negotiation Aggiornato al: 2026-08-05 ### Domanda Come si conducono le trattative sui prezzi AMNOG e i processi con gli stakeholder STIKO in modo strutturato invece che caso per caso? ### Risposta Prepariamo Stakeholder Management e Negoziazione con il GKV-Spitzenverband secondo il Metodo Harvard: interessi invece di posizioni, BATNA chiarita e criteri oggettivi invece di mercanteggiare. A differenza di una pura trattativa di prezzo non finisce con il rimborso: garantisce la relazione con pagatori, organi G-BA e ambienti specialistici. ### Contesto Perché una posizione giuridicamente corretta da sola non basta nella trattativa? La trattativa sull'importo rimborsabile AMNOG e il processo con gli stakeholder STIKO sono regolati formalmente, ma il loro esito dipende anche da come viene condotta la negoziazione stessa. - La scadenza è rigida: secondo § 130b Abs. 4 SGB V, produttore e GKV-Spitzenverband hanno al massimo sei mesi dalla pubblicazione della decisione del G-BA per raggiungere un accordo; trascorso questo termine, la Schiedsstelle fissa l'importo rimborsabile entro tre mesi, valutando liberamente tutte le circostanze del caso concreto, non l'ultima cifra proposta da una delle parti. - Posizioni e interessi non sono la stessa cosa: una trattativa che si limita a contrattare su una cifra spesso trascura l'interesse reale della controparte, per il GKV-Spitzenverband spesso la prevedibilità del budget. Il Metodo Harvard (Fisher/Ury/Patton) separa deliberatamente i due piani e cerca opzioni che soddisfino più interessi contemporaneamente. - Per i vaccini non è il GKV-Spitzenverband a decidere sul rimborso, ma la raccomandazione STIKO: su questa base il G-BA emana la Schutzimpfungs-Richtlinie secondo § 20i SGB V. Il lavoro di stakeholder del produttore deve quindi iniziare nel processo di audizione scientifica prima della raccomandazione, non dopo in una trattativa sul prezzo. - Negoziazione e rapporto continuativo con i pagatori sono due compiti distinti: la trattativa sull'importo rimborsabile è un evento unico e vincolato a una scadenza, mentre il key account management verso pagatori, commissioni del G-BA e prescrittori prosegue lungo l'intero ciclo di vita del prodotto. ### Norme e regolamenti - § 130b SGB V (accordo sull'importo rimborsabile tra GKV-Spitzenverband e produttore farmaceutico) - § 130b Abs. 4 SGB V (procedura arbitrale in assenza di accordo) - § 20i SGB V (prestazioni per la prevenzione delle malattie trasmissibili, base della Schutzimpfungs-Richtlinie) - Schutzimpfungs-Richtlinie (SI-RL) del Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA) ### Domande frequenti - Cosa succede se produttore e GKV-Spitzenverband non raggiungono un accordo? Se entro sei mesi dalla pubblicazione della decisione del G-BA non si raggiunge un accordo, la Schiedsstelle fissa l'importo rimborsabile secondo § 130b Abs. 4 SGB V entro tre mesi. Valuta liberamente tutte le circostanze del caso concreto, incluse le particolarità dell'area terapeutica interessata; un ricorso contro la decisione arbitrale non ha effetto sospensivo. - Cos'è il Metodo Harvard e perché si adatta alla trattativa AMNOG? Il Metodo Harvard (Fisher, Ury, Patton) separa le persone dal problema, cerca gli interessi dietro le posizioni di entrambe le parti, sviluppa opzioni per il vantaggio reciproco e si basa su criteri oggettivi invece della semplice contrattazione. Per la trattativa AMNOG questo significa: la cifra non è il punto di partenza, ma il risultato di un'analisi strutturata degli interessi di entrambe le parti. - Che ruolo ha la STIKO nel rimborso dei vaccini? La STIKO stessa non decide sul rimborso. Emette una raccomandazione scientifica, sulla cui base il Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA) emana la Schutzimpfungs-Richtlinie secondo § 20i SGB V. Solo questa direttiva fonda il diritto alla prestazione degli assicurati. Il lavoro di stakeholder del produttore deve quindi iniziare nel processo di audizione scientifica prima della raccomandazione. - Lo stakeholder management è la stessa cosa della trattativa sul prezzo? No. La trattativa sull'importo rimborsabile secondo § 130b SGB V è un evento unico, vincolato a una scadenza. Lo stakeholder management e il key account management verso pagatori, commissioni del G-BA e prescrittori proseguono in modo indipendente lungo l'intero ciclo di vita del prodotto e influenzano gli adeguamenti successivi, le indicazioni aggiuntive o nuove procedure di valutazione. ## Tender & Negoziazione https://theentourage.de/it/expertise/tender-negotiation-support Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come vincete i tender ospedalieri e i contratti di sconto, senza erodere il margine sul prezzo? ### Risposta Affianchiamo i produttori in Tender e Negoziazione con casse malattia e cliniche, dalla valutabilità dei documenti di gara al calcolo dell'offerta fino al tavolo negoziale. La leva non è il prezzo più basso: leggere presto la matrice di valutazione e documentare livelli di servizio vince gare che il prezzo perderebbe. ### Contesto Quali regole governano le gare d'appalto e le negoziazioni nel sistema sanitario? Le gare d'appalto delle casse malattia e delle cliniche pubbliche non seguono una libera negoziazione, ma procedure con regole fisse. Chi non conosce le regole del procedimento prima di presentare l'offerta non perde sul prezzo, ma per errori formali e per una matrice di valutazione che non ha letto. - Al di sopra delle soglie UE secondo il § 106 GWB, il procedimento formale secondo la Parte 4 del GWB e il Regolamento sugli appalti (VgV) è obbligatorio; il tipo di procedura e il bando definiscono termini e requisiti formali che non sono negoziabili. - I contratti di sconto per medicinali secondo il § 130a Abs. 8 SGB V vengono regolarmente banditi come procedimenti formali di aggiudicazione per principio attivo secondo la Parte 4 del GWB, esclusivi o non esclusivi, con aggiudicazione a un numero limitato di offerenti. - I contratti per dispositivi di assistenza secondo il § 127 SGB V seguono una logica diversa: vengono conclusi tramite negoziazioni con possibilità di adesione, e la cassa malattia deve consentire a ogni prestatore di partecipare alle trattative contrattuali. Non si tratta di una classica procedura di gara, ma di un percorso di negoziazione aperto. - L'aggiudicazione avviene all'offerta economicamente più vantaggiosa, non necessariamente alla più economica. I criteri di aggiudicazione oltre al prezzo, come sicurezza di fornitura, livelli di servizio e prove di qualità, sono stabiliti nel bando e devono essere documentati nell'offerta. ### Norme e regolamenti - Gesetz gegen Wettbewerbsbeschränkungen (GWB), Teil 4 (Appalti pubblici) - GWB § 106 (Soglie UE) - Vergabeverordnung (VgV) - Direttiva 2014/24/UE (Appalti pubblici) - SGB V § 130a Abs. 8 (Contratti di sconto per i medicinali) - SGB V § 127 (Contratti per i dispositivi di assistenza) ### Domande frequenti - Quali gare d'appalto sono soggette al diritto degli appalti pubblici? Gli appalti di committenti pubblici il cui valore stimato raggiunge o supera le soglie UE secondo il § 106 GWB devono essere messi a gara formalmente a livello europeo secondo la Parte 4 del GWB e il Regolamento sugli appalti (VgV). Rientrano in questa categoria, tra l'altro, gli ospedali in quanto committenti pubblici e le gare per principio attivo delle casse malattia secondo il § 130a Abs. 8 SGB V. - In cosa si differenziano nel procedimento i contratti di sconto farmaceutici e i contratti MedTech? I contratti di sconto per medicinali secondo il § 130a Abs. 8 SGB V vengono regolarmente banditi come procedimenti formali di aggiudicazione secondo la Parte 4 del GWB, con aggiudicazione a un numero limitato di offerenti. I contratti per dispositivi di assistenza secondo il § 127 SGB V vengono invece conclusi tramite negoziazioni con possibilità di adesione; la cassa malattia deve consentire a ogni prestatore di partecipare alle trattative. Questo richiede strategie d'offerta e di negoziazione diverse. - Vince sempre l'offerta più economica nella gara d'appalto? No. L'aggiudicazione avviene all'offerta economicamente più vantaggiosa. L'ente appaltante stabilisce nel bando, accanto al prezzo, ulteriori criteri di aggiudicazione, come sicurezza di fornitura, livelli di servizio o prove di qualità, e li pondera. Questi criteri non-prezzo devono essere documentati nell'offerta e possono compensare un prezzo più alto. - Cosa significa esclusivo rispetto a non esclusivo nei contratti di sconto? Con un'aggiudicazione esclusiva secondo il § 130a Abs. 8 SGB V, un unico fornitore ottiene il contratto per un principio attivo; con un'aggiudicazione non esclusiva, più fornitori. Il tipo di aggiudicazione determina il volume di vendita atteso e quindi il prezzo minimo affidabile; deve essere definito prima del calcolo dell'offerta. - Accompagnate anche la negoziazione vera e propria? Sì. Per i contratti di dispositivi di assistenza secondo il § 127 SGB V e nelle fasi di negoziazione, i Senior Consultant sono presenti direttamente al tavolo delle trattative, garantendo livelli di servizio e condizioni e documentando il contratto negoziato. Nei procedimenti formali di aggiudicazione secondo la Parte 4 del GWB, il focus è su un'offerta formalmente corretta e nei termini. ## Conformità MDR https://theentourage.de/it/expertise/mdr-konformitaet Aggiornato al: 2026-06-12 ### Domanda Come si ottiene la conformità MDR per il vostro dispositivo medico senza ritardi di progetto? ### Risposta La nostra consulenza MDR accompagna i dispositivi delle classi I-III attraverso la MDR (UE) 2017/745: gap analysis, documentazione tecnica, valutazione clinica e certificazione dell'Organismo Notificato. Allineare presto classificazione, evidenza clinica e capacità dell'Organismo Notificato evita i cicli che ritardano i progetti MDR di mesi. ### Contesto Quali requisiti pone la MDR ai fabbricanti? La Medical Device Regulation (UE) 2017/745 ha sostituito la MDD 93/42/CEE e ha notevolmente inasprito i requisiti per i dispositivi medici delle classi da I a III. - Requisiti di evidenza clinica più severi: la valutazione clinica ai sensi dell'Art. 61 e dell'Allegato XIV richiede evidenze cliniche solide; il percorso di equivalenza è fortemente limitato rispetto alla MDD e presuppone tra l'altro l'accesso alla documentazione tecnica del dispositivo di confronto. - Documentazione tecnica completa ai sensi degli Allegati II e III, collegata in modo continuativo a una checklist GSPR ai sensi dell'Allegato I - per ciascun requisito la prova concreta. - Obbligo di UDI e registrazione EUDAMED nonché di valutazione della conformità tramite un Organismo Notificato dalla classe IIa in poi (nonché per prodotti sterili/di misura della classe I). - Post-Market Surveillance sistematica ai sensi degli Art. 83-86 inclusi piano PMS, PSUR e PMCF - come sistema continuo e non come documento unico. ### Norme e regolamenti - UE 2017/745 (MDR) - MDR Allegato I (Requisiti generali di sicurezza e prestazione, GSPR) - MDR Allegato II/III (Documentazione tecnica) - MDR Allegato VIII (Regole di classificazione) - MDR Allegato XIV (Valutazione clinica e PMCF) - MDR Art. 61 (Valutazione clinica) - MDR Art. 83-86 (Post-Market Surveillance) - MDR Art. 87-92 (Vigilanza) - ISO 13485:2016 (Sistema QM) - ISO 14971 (Gestione del rischio) ### Domande frequenti - Quali prodotti rientrano nell'ambito della MDR? La MDR comprende tutti i dispositivi medici delle classi I, IIa, IIb e III secondo le regole di classificazione dell'Allegato VIII - tra cui impianti, dispositivi diagnostici, software come dispositivo medico (SaMD) e accessori. I diagnostici in vitro rientrano invece nell'IVDR (UE 2017/746). - In cosa differisce la MDR dalla vecchia MDD? La MDR (UE) 2017/745 sostituisce la MDD 93/42/CEE e inasprisce diversi punti: requisiti di evidenza clinica più elevati ai sensi dell'Art. 61, registrazione EUDAMED obbligatoria, obblighi PMS ampliati ai sensi degli Art. 83-86 e nuove regole di classificazione nell'Allegato VIII, che portano in parte a innalzamenti di classe. - Quanto dura una certificazione MDR da parte di un Organismo Notificato? In genere da 12 a 24 mesi, in funzione della classe del prodotto, della completezza della documentazione tecnica e della capacità dell'Organismo Notificato. Un'analisi dei gap precoce e una presentazione matura accorciano il processo, perché evitano i cicli di correzione nell'audit. - Cos'è EUDAMED e da quando è obbligatoria la registrazione? EUDAMED è la banca dati europea dei dispositivi medici. I fabbricanti vi registrano i prodotti immessi in commercio nell'UE nonché i dati UDI. I moduli diventano obbligatori gradualmente; la registrazione UDI/prodotto dovrebbe essere integrata precocemente nei processi normativi. - Supportate anche i prodotti di classe I? Sì. Anche i fabbricanti di classe I necessitano di documentazione tecnica, gestione del rischio ai sensi di ISO 14971 e dichiarazione di conformità; per i prodotti sterili o di misura è necessario coinvolgere anche un Organismo Notificato. Supportiamo nell'autocertificazione e nel chiarimento dei casi limite di classificazione. ## IVD Consulting & IVDR Readiness https://theentourage.de/it/expertise/ivdr-readiness Aggiornato al: 2026-09-04 ### Domanda Che cosa comprende l'IVD Consulting e come raggiungono in tempo i fabbricanti di IVD la conformità secondo UE 2017/746? ### Risposta La nostra IVD Consulting porta i fabbricanti di diagnostici in vitro alla conformità IVDR: classificazione, valutazione delle prestazioni, documentazione tecnica, certificazione e registrazione EUDAMED. I periodi transitori prorogati sono vincolati a condizioni: senza domanda tempestiva lo status legacy decade prima, e gli obblighi di vigilanza valgono già ora. ### Contesto Quali requisiti pone l'IVDR ai fabbricanti di IVD? Il Regolamento (UE) 2017/746 (IVDR) ha sostituito la Direttiva 98/79/CE (IVDD) e ha inasprito significativamente i requisiti per i dispositivi medico-diagnostici in vitro. - Classificazione basata sul rischio nelle classi da A a D secondo l'Allegato VIII: secondo le stime del settore, circa l'85 percento dei dispositivi medico-diagnostici in vitro necessita di un Organismo Notificato nell'ambito dell'IVDR, mentre sotto l'IVDD la maggior parte era autocertificata. - Valutazione delle prestazioni secondo l'Art. 56 e l'Allegato XIII con tre pilastri: validità scientifica, prestazioni analitiche e prestazioni cliniche, documentate nel Performance Evaluation Report (PER). Le prestazioni cliniche costituiscono per molti prodotti esistenti la maggiore lacuna probatoria. - Documentazione tecnica completa secondo l'Allegato II e III, collegata in modo coerente ai requisiti generali di sicurezza e prestazione (GSPR) dell'Allegato I, oltre a gestione del rischio secondo ISO 14971:2019, marcatura UDI e registrazione in EUDAMED. - Periodi transitori scaglionati secondo l'Art. 110, modificato dai Regolamenti (UE) 2022/112 e (UE) 2024/1860: la proroga si applica solo a determinate condizioni, tra cui un sistema QM secondo l'Art. 10(8), in pratica implementato secondo ISO 13485:2016, e una domanda tempestiva all'Organismo Notificato. - Capacità limitate: solo pochi Organismi Notificati sono designati per l'IVDR, le procedure di certificazione durano attualmente da 18 a 36 mesi. ### Norme e regolamenti - UE 2017/746 (IVDR) - IVDR Allegato I (Requisiti generali di sicurezza e prestazione, GSPR) - IVDR Allegato II/III (Documentazione tecnica) - IVDR Allegato VIII (Regole di classificazione, classi A-D) - IVDR Allegato XIII (Valutazione delle prestazioni & PMPF) - IVDR Art. 5(5) (IVD interni nelle strutture sanitarie) - IVDR Art. 10(8) (Sistema di gestione della qualità) - IVDR Art. 48(5) (Laboratorio di riferimento dell'UE, verifica delle prestazioni per la classe D) - IVDR Art. 56 (Valutazione delle prestazioni ed evidenza clinica) - IVDR Art. 78-81 (Post-Market Surveillance & PSUR) - IVDR Art. 82 ss. (Vigilanza) - IVDR Art. 110 (Disposizioni transitorie) - Direttiva 98/79/CE (IVDD) - UE 2022/112 (Prima modifica delle disposizioni transitorie IVDR) - UE 2024/1860 (Proroga scaglionata dei periodi transitori, rollout EUDAMED) - ISO 13485:2016 (Sistema QM) - ISO 14971:2019 (Gestione del rischio) - ISO 20916:2019 (Studi di valutazione delle prestazioni cliniche per IVD) ### Domande frequenti - Quali prodotti ricadono nell'IVDR? Tutti i dispositivi medico-diagnostici in vitro ai sensi del Regolamento (UE) 2017/746: reagenti, kit, materiali di calibrazione e controllo, strumenti e software per l'analisi di campioni derivati dal corpo umano. Anche i test interni delle strutture sanitarie sono inclusi; l'esenzione dell'Art. 5(5) si applica solo a condizioni restrittive. - Cosa cambia rispetto all'IVDD? L'IVDR sostituisce la Direttiva 98/79/CE (IVDD) con un sistema di classificazione basato sul rischio, con classi da A a D secondo l'Allegato VIII. Secondo le stime del settore, circa l'85 percento dei dispositivi medico-diagnostici in vitro necessita per la prima volta di un Organismo Notificato; a ciò si aggiungono requisiti più severi in materia di valutazione delle prestazioni, documentazione tecnica, Post-Market Surveillance e registrazione in EUDAMED. - Quali periodi transitori si applicano attualmente? Il Regolamento (UE) 2024/1860 ha modificato da ultimo l'Art. 110 IVDR e distingue due percorsi. I prodotti esistenti con un certificato valido ai sensi della Direttiva 98/79/CE (Art. 110(3a)) possono essere immessi in commercio fino alla fine del 2027, indipendentemente dalla classe. I prodotti in precedenza autocertificati (Art. 110(3b)) seguono invece una scadenza scaglionata per classe: fine del 2027 (classe D), fine del 2028 (classe C) o fine del 2029 (classe B e classe A sterile). Entrambi i percorsi si applicano solo se, tra l'altro, una domanda a un Organismo Notificato è stata presentata nei termini e un accordo scritto è stato concluso. Per la classe C ai sensi dell'Art. 110(3b), il termine per la domanda è scaduto il 26 maggio 2026. - Quanto dura la certificazione IVDR da parte di un Organismo Notificato? Attualmente da 18 a 36 mesi, a seconda della classe di rischio, della maturità della documentazione tecnica e della capacità dell'Organismo Notificato. Poiché solo pochi Organismi Notificati sono designati per l'IVDR, la conclusione anticipata del contratto è spesso il vero scoglio, non la valutazione in sé. - Quando è necessario uno studio di valutazione delle prestazioni cliniche? Quando la prova delle prestazioni cliniche secondo l'Allegato XIII non può essere sufficientemente giustificata tramite letteratura scientifica o dati derivati dall'uso diagnostico di routine. Per le classi C e D e per gli analiti innovativi gli Organismi Notificati si attendono di norma dati di studi propri; la conduzione si orienta alla ISO 20916:2019. - Gli obblighi IVDR si applicano già prima del nuovo certificato? Sì. Per i prodotti esistenti nel periodo transitorio si applicano già secondo l'Art. 110(3) i requisiti IVDR in materia di Post-Market Surveillance, vigilanza e registrazione; inoltre la proroga del termine presuppone un sistema QM secondo l'Art. 10(8). Conforme all'IVDD non significa esente dall'IVDR. ## EU AI Act https://theentourage.de/it/expertise/ki-regulierung-life-sciences Aggiornato al: 2026-08-02 ### Domanda L'EU AI Act si applica al mio sistema di IA e quali obblighi ho oltre a MDR, IVDR e GMP? ### Risposta L'EU AI Act (Regolamento (UE) 2024/1689) inquadra l'IA in Life Sciences come alto rischio, se valutata secondo MDR o IVDR. Integrare le evidenze AI Act nella documentazione MDR/IVDR esistente e nel QMS evita il doppio mondo documentale su cui questi progetti falliscono. ### Contesto Quali obblighi pone l'EU AI Act all'IA in Life Sciences? L'EU AI Act (Regolamento (UE) 2024/1689) è in vigore dall'agosto 2024 e introduce per l'IA nei dispositivi medici, negli IVD e nei processi GxP un secondo livello di compliance accanto a MDR e IVDR. Gli obblighi dipendono dalla classe di rischio. - Classificazione come IA ad alto rischio: l'IA come componente di sicurezza o come prodotto soggetto a valutazione della conformità da parte di un Organismo Notificato secondo MDR o IVDR è considerata, tramite l'Art. 6 par. 1, IA ad alto rischio. L'Allegato III (Art. 6 par. 2) include inoltre l'IA in determinati casi d'uso indipendentemente dalla normativa di prodotto. La classe di rischio deve essere determinata e documentata prima di poter derivare l'entità degli obblighi. - Obblighi per l'IA ad alto rischio secondo gli Art. 8-15: gestione del rischio continua (Art. 9), data governance con documentazione su rappresentatività e bias (Art. 10), documentazione tecnica secondo l'Art. 11 e l'Allegato IV, supervisione umana (Art. 14) nonché accuratezza, robustezza e cybersicurezza (Art. 15). - Parallelismo con MDR (UE 2017/745) e IVDR (UE 2017/746): il Software as Medical Device è soggetto contemporaneamente a entrambi i framework. I requisiti dell'AI Act devono essere integrati nella documentazione tecnica esistente e nel sistema QM, invece di tenere un secondo set di documenti. - IA nei processi GxP: per l'IA nella produzione farmaceutica, nel controllo qualità e nei sistemi di laboratorio, la bozza di GMP UE Annex 22 (consultazione 2025) affronta un ulteriore livello rispetto all'Annex 11, ad esempio il monitoraggio del modello e il Change Control specifico per l'IA. L'Annex non è ancora definitivo; i requisiti dovrebbero essere considerati fin da subito. ### Norme e regolamenti - Regolamento (UE) 2024/1689 (EU AI Act) - Regolamento (UE) 2026/1744 (Digital Omnibus sull'IA, rinvio dei termini per l'alto rischio) - EU AI Act Art. 5 (Pratiche di IA vietate) - EU AI Act Art. 50 (Obblighi di trasparenza) - EU AI Act Art. 6 par. 1 (IA ad alto rischio come prodotto o componente di sicurezza secondo MDR/IVDR) - EU AI Act Art. 6 par. 2 + Allegato III (IA ad alto rischio secondo lista di casi d'uso) - EU AI Act Art. 9 (Sistema di gestione del rischio) - EU AI Act Art. 10 (Dati e data governance) - EU AI Act Art. 11 + Allegato IV (Documentazione tecnica) - EU AI Act Art. 14 (Human Oversight / Supervisione umana) - EU AI Act Art. 15 (Accuratezza, robustezza, cybersicurezza) - EU AI Act Art. 72 (Monitoraggio post-commercializzazione) - UE 2017/745 (MDR) - UE 2017/746 (IVDR) - GMP UE Annex 22, bozza (IA nei processi GxP) - GMP UE Annex 11 (Sistemi computerizzati) - IEC 62304 (Ciclo di vita del software per software di dispositivi medici) - ISO/IEC 42001:2023 (Sistema di gestione dell'IA) ### Domande frequenti - Da quando si applica l'EU AI Act all'IA ad alto rischio? L'EU AI Act (Regolamento (UE) 2024/1689) è in vigore dall'agosto 2024 e si applica in modo scaglionato. I termini per l'IA ad alto rischio sono stati posticipati nel luglio 2026: il Regolamento (UE) 2026/1744 (Digital Omnibus sull'IA) è stato pubblicato nella Gazzetta ufficiale il 24 luglio 2026 ed è entrato in vigore il 27 luglio 2026. Non sono stati posticipati il divieto di determinate pratiche di IA secondo l'Art. 5, in vigore da febbraio 2025, e gli obblighi di trasparenza secondo l'Art. 50, che si applicano dal 2 agosto 2026. Gli obblighi per l'IA ad alto rischio dei casi d'uso dell'Allegato III si applicano ora dal 2 dicembre 2027 e non più dal 2 agosto 2026. Per l'IA che ricade come prodotto o componente di sicurezza sotto MDR o IVDR (Art. 6 par. 1) e la cui conformità di prodotto richiede una valutazione di conformità da parte di terzi, vale il 2 agosto 2028 al posto del 2 agosto 2027. Senza questo presupposto il termine non si applica, per cui la classificazione va verificata prodotto per prodotto. - L'IA in un dispositivo medico è automaticamente IA ad alto rischio? Non automaticamente, ma spesso. Secondo l'Art. 6 par. 1, un'IA è considerata ad alto rischio se è una componente di sicurezza di un prodotto o rappresenta essa stessa un prodotto soggetto, ai sensi di normative di armonizzazione come MDR (UE 2017/745) o IVDR (UE 2017/746), a una valutazione della conformità da parte di un Organismo Notificato. Questo vale tipicamente per il software a partire dalla classe IIa. La classificazione concreta deve essere verificata e documentata per ciascun prodotto. - Dobbiamo tenere documentazioni separate per AI Act e MDR? No, e non sarebbe nemmeno sensato. Il Software as Medical Device è soggetto in parallelo a MDR e EU AI Act. La documentazione tecnica secondo l'Art. 11 e l'Allegato IV EU AI Act può essere integrata con la documentazione tecnica MDR e il sistema QM, in modo che ogni requisito sia documentato una sola volta e mantenuto in modo coerente. L'obiettivo è un unico framework, non due universi documentali. - Cosa richiede l'EU AI Act in aggiunta alla valutazione del rischio MDR? Oltre all'MDR, l'AI Act richiede tra l'altro data governance secondo l'Art. 10 con bias review e prova di rappresentatività dei dati di addestramento, supervisione umana documentata secondo l'Art. 14, prove di accuratezza e robustezza secondo l'Art. 15 nonché un Post-Market Monitoring specifico per l'IA secondo l'Art. 72. Questi punti sono specifici per l'IA e non sono completamente coperti nella classica documentazione MDR. - Qual è il ruolo di GMP UE Annex 22 per l'IA? La bozza di GMP UE Annex 22 affronta l'IA nei processi GxP come produzione, controllo qualità e sistemi di laboratorio, e integra l'Annex 11 sui sistemi computerizzati. Si trova in elaborazione dalla consultazione del 2025 e non è ancora definitivo. Per l'IA in questi ambienti sono previsti requisiti come monitoraggio del modello, tracciabilità e Change Control specifico per l'IA, che si applicano in parallelo all'EU AI Act. - Supportate anche l'IA che non è un dispositivo medico? Sì. Anche l'IA nei prodotti di classe I o nei processi amministrativi e GxP può ricadere nell'AI Act, a seconda del contesto d'uso e della classe di rischio. Verifichiamo la classificazione secondo l'Art. 6, percorso prodotto secondo il par. 1 o lista dei casi d'uso nell'Allegato III secondo il par. 2, e chiariamo quali obblighi si applicano prima di generare un onere inutile per requisiti non pertinenti. ## EUDAMED https://theentourage.de/it/expertise/eudamed Aggiornato al: 2026-08-02 ### Domanda Che cosa offre una consulenza EUDAMED quando la vostra azienda deve adempiere agli obblighi dalla SRN all'UDI fino alla segnalazione di vigilanza? ### Risposta Guidiamo fabbricanti, mandatari e importatori attraverso tutti e sei i moduli EUDAMED, dalla registrazione degli attori ai dati UDI fino a vigilanza e sorveglianza. EUDAMED è meno un progetto IT che di qualità del dato: il nodo è la coerenza tra Basic UDI-DI, etichettatura e ambito del certificato. ### Contesto Quali obblighi comporta EUDAMED per fabbricanti, mandatari e importatori? EUDAMED raggruppa gli obblighi di registrazione e notifica di MDR (Art. 33) e IVDR (Art. 30) in sei moduli. Il Regolamento (UE) 2024/1860 li rende obbligatori modulo per modulo, sei mesi dopo la conferma di funzionalità della Commissione. I primi quattro lo sono dal 28 maggio 2026 (Decisione (UE) 2025/2371); vigilanza e indagini cliniche seguiranno. - La registrazione degli attori come prerequisito: senza un valido Single Registration Number (SRN) ai sensi dell'Art. 31 MDR non è possibile alcuna altra attività EUDAMED. I fabbricanti al di fuori dell'UE necessitano inoltre di un mandatario con propria SRN (Art. 11 MDR). - Registrazione UDI e dei prodotti: Basic UDI-DI e UDI-DI ai sensi degli Art. 27 e 29 MDR devono essere coerenti con l'etichettatura e lo scope del certificato; l'assegnazione UDI avviene tramite enti designati come GS1, HIBCC o ICCBBA (Decisione di esecuzione (UE) 2019/939). - Vigilanza non ancora tramite EUDAMED: il modulo vigilanza finora non è obbligatorio, l'uso volontario è possibile. Gli incidenti gravi (SAR) e le azioni correttive di sicurezza sul campo (FSCA) continuano a essere notificati attraverso i consueti canali nazionali; i termini dell'Art. 87 MDR da 2 a 15 giorni rimangono invariati (chiarimenti terminologici in MDCG 2023-3). - Rapporti PMS tramite EUDAMED: il PMSR per la classe I ai sensi dell'Art. 85 MDR e il PSUR per le classi IIa-III ai sensi dell'Art. 86 MDR verranno presentati tramite la banca dati non appena il modulo corrispondente sarà obbligatorio; rapporti validi nei contenuti spesso non sono comunque strutturati in modo caricabile. - Obblighi paralleli per IVD: l'Art. 30 IVDR contiene gli obblighi di registrazione corrispondenti per i dispositivi medico-diagnostici in vitro; la logica di attore, UDI e vigilanza si applica in modo analogo. ### Norme e regolamenti - UE 2017/745 (MDR) Art. 33 (EUDAMED) - MDR Art. 11 (Mandatario) - MDR Art. 27 (Sistema UDI) - MDR Art. 29 (Registrazione dei prodotti) - MDR Art. 31 (Registrazione di fabbricanti, mandatari e importatori / SRN) - MDR Art. 85 (PMSR) - MDR Art. 86 (PSUR) - MDR Art. 87 (Obblighi di segnalazione della vigilanza) - UE 2017/746 (IVDR) Art. 30 (EUDAMED) - Regolamento (UE) 2024/1860 (uso obbligatorio scaglionato dei moduli EUDAMED) - Decisione della Commissione (UE) 2025/2371 (Gazzetta ufficiale 27.11.2025): funzionalità dei primi quattro moduli EUDAMED, obbligatori dal 28 maggio 2026 - Decisione di esecuzione (UE) 2019/939 (enti di assegnazione UDI designati) - MDCG 2023-3 (Termini e concetti della vigilanza) ### Domande frequenti - Cos'è EUDAMED e chi deve registrarsi? EUDAMED è la banca dati europea centrale per i dispositivi medici e i dispositivi medico-diagnostici in vitro ai sensi dell'Art. 33 MDR (UE 2017/745) e dell'Art. 30 IVDR (UE 2017/746). Comprende sei moduli: registrazione degli attori, registrazione UDI e dei prodotti, organismi notificati e certificati, sorveglianza del mercato, indagini cliniche e studi delle prestazioni nonché vigilanza e Post-Market Surveillance. Devono registrarsi fabbricanti, mandatari e importatori, in determinate condizioni anche i distributori. - Cosa è cambiato il 28 maggio 2026? Da questa data è obbligatorio l'uso dei primi quattro moduli: registrazione degli attori (SRN), registrazione UDI e dei prodotti, organismi notificati e certificati nonché sorveglianza del mercato. La base è la Decisione della Commissione (UE) 2025/2371, pubblicata nella Gazzetta ufficiale del 27 novembre 2025, che accerta la funzionalità di questi moduli; il Regolamento (UE) 2024/1860 disciplina l'uso obbligatorio scaglionato. Vigilanza e indagini cliniche ovvero studi delle prestazioni non sono ancora obbligatori. I dispositivi legacy devono essere registrati entro il 28 novembre 2026, i certificati rilasciati prima del 28 maggio 2026 entro il 28 maggio 2027. - Come si ottiene una SRN? Il Single Registration Number viene attribuito ai sensi dell'Art. 31 MDR dall'autorità competente dopo verifica della registrazione degli attori. Il prerequisito sono dati aziendali coerenti, come il numero EORI e la registrazione al registro delle imprese; i fabbricanti al di fuori dell'UE necessitano inoltre di un mandatario con propria SRN. - In cosa si differenziano Basic UDI-DI e UDI-DI? La Basic UDI-DI è la chiave principale di una famiglia di prodotti e collega la documentazione tecnica, il certificato e la voce EUDAMED; la UDI-DI identifica la versione commerciale concreta nell'etichettatura. Entrambe provengono dal sistema UDI ai sensi dell'Art. 27 MDR e devono essere assegnate in modo coerente. - Quali termini di notifica si applicano alle segnalazioni di vigilanza? Ai sensi dell'Art. 87 MDR si applicano 2 giorni per rischio grave per la salute pubblica, 10 giorni per decessi o deterioramento grave e inatteso dello stato di salute e 15 giorni per altri incidenti gravi. MDCG 2023-3 precisa la terminologia. I termini valgono indipendentemente dal canale di notifica: finché il modulo vigilanza non è obbligatorio si notifica attraverso i consueti canali nazionali, successivamente tramite EUDAMED. Decorrono anche quando la registrazione EUDAMED non è ancora completa. - Gli obblighi EUDAMED si applicano anche ai fabbricanti di IVD? Sì. L'Art. 30 IVDR (UE 2017/746) contiene gli obblighi di registrazione paralleli per i dispositivi medico-diagnostici in vitro; registrazione degli attori, logica UDI e percorsi di notifica della vigilanza seguono la stessa sistematica della MDR. ## Farmacovigilanza https://theentourage.de/it/expertise/pharmacovigilance Aggiornato al: 2026-08-08 ### Domanda Come si costruisce un sistema di farmacovigilanza conforme alle GVP in grado di resistere a un'ispezione delle autorità? ### Risposta Costruiamo sistemi di farmacovigilanza secondo i moduli GVP dell'EMA: PSMF, gestione ICSR, segnalazione EudraVigilance, signal management secondo il Modulo IX e PSUR secondo ICH E2C(R2). PSMF, RMP, signal log e PSUR devono descrivere lo stesso profilo di sicurezza: le contraddizioni sono il finding ispettivo più frequente. ### Contesto Quali requisiti pongono le GVP al titolare di AIC? Le Good Pharmacovigilance Practices (GVP) dell'EMA concretizzano gli obblighi di farmacovigilanza della Direttiva 2001/83/CE e del Regolamento (CE) n. 726/2004. - Un sistema PV documentato con sistema di qualità ai sensi del GVP Modulo I, la cui struttura e le cui responsabilità sono rispecchiate in modo sempre aggiornato nel Pharmacovigilance System Master File (PSMF) ai sensi del Modulo II. - Una Qualified Person for Pharmacovigilance (QPPV) designata con responsabilità personale per il sistema, richiesta dall'Art. 104 della Direttiva 2001/83/CE e dal Regolamento di esecuzione (UE) n. 520/2012. - Raccolta tempestiva degli ICSR, codifica MedDRA e segnalazione a Eudravigilance ai sensi del GVP Modulo VI, nonché signal management ai sensi del Modulo IX come processo continuativo documentato. - Risk Management Plan (RMP) ai sensi del Modulo V e PSUR inviati periodicamente ai sensi del Modulo VII e ICH E2C(R2): come valutazione coerente del rapporto beneficio-rischio, non come documenti obbligatori isolati. ### Norme e regolamenti - Direttiva 2001/83/CE (Codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano) - Regolamento (CE) n. 726/2004 (autorizzazione centralizzata & EMA) - Regolamento di esecuzione (UE) n. 520/2012 (svolgimento delle attività di farmacovigilanza), modificato dal (UE) 2025/1466 (pienamente applicabile dal 12.02.2026) - GVP Modulo I (Sistemi di farmacovigilanza e relativi sistemi di qualità) - GVP Modulo II (Pharmacovigilance System Master File, PSMF) - GVP Modulo V (Risk Management Systems, RMP) - GVP Modulo VI (Raccolta, gestione e segnalazione degli ICSR) - GVP Modulo VII (Periodic Safety Update Report, PSUR) - GVP Modulo IX (Signal Management) - ICH E2C(R2) (PBRER/PSUR) - ICH E2D (Post-Approval Safety Data Management) - MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) ### Domande frequenti - Cos'è un PSMF e quando deve essere disponibile? Il Pharmacovigilance System Master File (PSMF) descrive ai sensi del GVP Modulo II l'intero sistema PV di un titolare di AIC: responsabilità, QPPV, processi, sistemi, attività in outsourcing e contratti. Deve essere tenuto aggiornato e reso accessibile all'autorità competente su richiesta in breve tempo. - Cosa fa una QPPV e deve risiedere nell'UE? La Qualified Person for Pharmacovigilance (QPPV) è ai sensi dell'Art. 104 della Direttiva 2001/83/CE la figura chiave prescritta dalla legge, personalmente responsabile per il sistema PV. Deve essere residente e raggiungibile nell'UE; forniamo il ruolo con sostituto documentato su base mandato. - Quali scadenze di segnalazione si applicano per gli ICSR a Eudravigilance? Ai sensi del GVP Modulo VI i casi sospetti gravi vanno segnalati di norma entro 15 giorni, quelli non gravi entro 90 giorni dalla conoscenza (Giorno 0) a Eudravigilance. Prerequisiti sono un case intake definito, codifica MedDRA ai sensi di ICH E2D e un tracking affidabile delle scadenze. - Quando deve essere inviato un PSUR? Il Periodic Safety Update Report (PSUR/PBRER) viene inviato ai sensi del GVP Modulo VII e ICH E2C(R2) alle scadenze dell'EU reference date list (EURD list). Il contenuto è una valutazione coerente del rapporto beneficio-rischio basata su dati ICSR, studi, letteratura e segnalazioni spontanee del periodo di riferimento. - Chi deve presentare un Risk Management Plan (RMP)? Ai sensi del GVP Modulo V un RMP è obbligatorio per i medicinali di nuova autorizzazione nell'UE e deve essere aggiornato in caso di variazioni sostanziali o su richiesta dell'autorità. L'RMP descrive il profilo di sicurezza e le misure di minimizzazione del rischio e deve essere coerente con PSMF e PSUR. - Gestite anche il funzionamento continuativo o solo lo sviluppo? Entrambi. Costruiamo il sistema PV ai sensi del GVP Modulo I e possiamo assumere singole funzioni, quali QPPV, gestione ICSR, signal detection ai sensi del Modulo IX e redazione del PSUR, anche in modo permanente o come risorsa ad interim. ## Autorizzazione FDA https://theentourage.de/it/expertise/fda-zulassung-medizinprodukte Aggiornato al: 2026-06-12 ### Domanda Come ottenete l'autorizzazione FDA MedTech per il vostro dispositivo tramite 510(k), De Novo o PMA? ### Risposta Accompagniamo i fabbricanti di dispositivi medici e IVD attraverso i percorsi FDA 510(k), De Novo e PMA, dalla strategia del Predicate alla presentazione eSTAR. Un 510(k) si decide raramente nella revisione di 90 giorni: una scelta debole del Predicate ferma la submission già nel Refuse-to-Accept a 15 giorni. ### Contesto Come si stabilisce la Substantial Equivalence per la presentazione 510(k)? La FDA verifica in modo estremamente rigoroso sul piano formale: errori formali o un'argomentazione di equivalenza debole portano al Refuse-to-Accept prima che un revisore legga il contenuto. - Scelta del percorso: la 510(k) Premarket Notification ai sensi del 21 CFR Part 807 Subpart E è il percorso standard per la maggior parte dei prodotti di classe II, il PMA ai sensi del 21 CFR Part 814 vale per la classe III, De Novo ai sensi del FD&C Act Sec. 513(f)(2) per prodotti innovativi senza Predicate. I casi limite si decidono con l'argomentazione presentata all'autorità. - Substantial Equivalence ai sensi del FD&C Act Sec. 513(i): stesso Intended Use e Technological Characteristics comparabili rispetto a un Predicate Device legalmente commercializzato, documentati in un'argomentazione di confronto strutturata. Un Predicate scelto erroneamente fa crollare l'intera dimostrazione. - Barriera di accesso formale: il Refuse-to-Accept Check verifica entro 15 giorni la completezza della Submission. Dall'ottobre 2023 la presentazione di 510(k) tramite il template eSTAR è obbligatoria. - Obblighi operativi: Establishment Registration e Device Listing ai sensi del 21 CFR Part 807, US Agent per fabbricanti stranieri ai sensi del 21 CFR 807.40 e un sistema di gestione della qualità ai sensi del 21 CFR Part 820 (QMSR, armonizzato con ISO 13485:2016). ### Norme e regolamenti - FD&C Act Sec. 513(i) (Substantial Equivalence) - FD&C Act Sec. 513(f)(2) (De Novo Classification) - 21 CFR Part 807 Subpart E (510(k) Premarket Notification) - 21 CFR 807.40 (US Agent per fabbricanti stranieri) - 21 CFR Part 814 (Premarket Approval, PMA) - 21 CFR Part 860 (Medical Device Classification Procedures) - 21 CFR Part 820 (Quality Management System Regulation, QMSR) - 21 CFR Parts 862-892 (Regolamenti di classificazione per area di prodotto) - ISO 13485:2016 (Sistema di gestione della qualità) - UE 2017/745 (MDR) ### Domande frequenti - Qual è la differenza tra 510(k), De Novo e PMA? La 510(k) ai sensi del 21 CFR Part 807 Subpart E è il percorso per la maggior parte dei prodotti di classe II tramite la dimostrazione di Substantial Equivalence rispetto a un Predicate. Il PMA ai sensi del 21 CFR Part 814 vale per i prodotti ad alto rischio di classe III con dimostrazione autonoma di sicurezza ed efficacia. De Novo ai sensi del FD&C Act Sec. 513(f)(2) crea per i prodotti innovativi senza Predicate una nuova classificazione di classe I o II con Special Controls. - Quanto dura un'autorizzazione 510(k)? La FDA punta a 90 giorni per la revisione di una 510(k) standard. In pratica il procedimento si prolunga spesso a 6-12 mesi, in particolare quando la FDA richiede Additional Information. Una Submission completa e RTA-sicura nel template eSTAR riduce significativamente questo rischio. - I fabbricanti stranieri hanno bisogno di un US Agent? Sì. I fabbricanti senza sede negli USA devono designare ai sensi del 21 CFR 807.40 un US Agent presso la FDA. Questi coordina la comunicazione con le autorità e deve essere raggiungibile come referente locale, ad esempio in vista delle ispezioni FDA del sistema di gestione della qualità ai sensi della QMSR (21 CFR Part 820). - Il template eSTAR è obbligatorio? Sì, per le presentazioni 510(k) il template elettronico eSTAR è obbligatorio dall'ottobre 2023. Struttura la Submission secondo la logica di revisione FDA. Le sezioni obbligatorie compilate in modo incompleto portano al rigetto nel Refuse-to-Accept Check prima dell'inizio della revisione contenutistica. - Come si differenzia l'autorizzazione FDA dalla marcatura CE? Nell'UE gli Organismi Notificati come organizzazioni di diritto privato certificano la conformità alla MDR (UE 2017/745); la FDA è un'autorità governativa. La 510(k) si basa sul confronto con un Predicate, mentre la marcatura CE richiede una documentazione tecnica completa con valutazione clinica autonoma. I dati possono essere parzialmente riutilizzati, la logica argomentativa no. - Cosa succede se la FDA richiede Additional Information? Un Additional Information Request sospende la revisione fino alla risposta; il contatore dei 90 giorni FDA si ferma in questo periodo. Un meeting Q-Sub prima della presentazione e una dimostrazione di Substantial Equivalence precisa sono le leve più efficaci per evitare tali richieste di chiarimento. ## Accesso Internazionale al Mercato https://theentourage.de/it/expertise/internationaler-marktzugang Aggiornato al: 2026-08-01 ### Domanda Come ottengono le aziende life sciences l'accesso internazionale al mercato in modo regolatorio sicuro? ### Risposta Gestiamo l'accesso internazionale al mercato per Pharma, Biotech, MedTech e IVD: USA (FDA), Giappone (PMDA), Cina (NMPA), Brasile (ANVISA), Paesi GCC, UK e Svizzera. Molti mercati presuppongono un'autorizzazione di riferimento nel mercato d'origine: dare priorità per fattibilità e non per potenziale evita domande parallele che bloccano i team RA. ### Contesto Quali sfide presenta l'accesso internazionale al mercato? Le autorizzazioni internazionali sono ad alta intensità di risorse, perché ogni mercato target porta una propria logica normativa. - Ogni mercato valuta in modo diverso: la marcatura CE ai sensi di UE 2017/745 (MDR) o UE 2017/746 (IVDR) serve come riferimento nei mercati terzi, ma non viene riconosciuta automaticamente da nessuna parte. Gli USA richiedono, a seconda della classe di rischio, 510(k) ai sensi di 21 CFR Part 807, De Novo ai sensi di 21 CFR Part 860 o PMA ai sensi di 21 CFR Part 814, con propria logica di classificazione e di evidenza. - Gli obblighi di rappresentanza locale ritardano il lancio se vengono istituiti troppo tardi: US Agent per i produttori esteri ai sensi di 21 CFR Part 807, Mandatario ai sensi di MDR Art. 11, UK Responsible Person e CH-REP ai sensi di MepV (SR 812.213). - I dossier di autorizzazione devono essere adattati per ciascun mercato: dossier farmaceutici in formato CTD/eCTD ai sensi di ICH M4, documentazione tecnica per i dispositivi medici nel formato locale, spesso con traduzioni e requisiti di test locali. - Le autorizzazioni parallele sovraccaricano i team RA interni: le richieste di informazioni da parte delle autorità provenienti da più mercati arrivano contemporaneamente, e alcuni mercati richiedono inoltre un'autorizzazione di riferimento nel paese d'origine, ad esempio tramite Certificate of Free Sale o CPP secondo lo schema OMS. ### Norme e regolamenti - UE 2017/745 (MDR) - MDR Art. 11 (Mandatario) - UE 2017/746 (IVDR) - 21 CFR Part 807 (Establishment Registration, US Agent & 510(k)) - 21 CFR Part 814 (Premarket Approval, PMA) - 21 CFR Part 860 (Classificazione De Novo) - 21 CFR Part 820 (Quality Management System Regulation, QMSR) - ISO 13485:2016 (Sistema QM) - UK Medical Devices Regulations 2002 (SI 2002/618) - MepV SR 812.213 (Ordinanza svizzera sui dispositivi medici) - IvDV (Ordinanza svizzera sui dispositivi medico-diagnostici in vitro) - swissdamed (banca dati Swissmedic, moduli Actors e UDI Devices) - ICH M4 (CTD/eCTD) ### Domande frequenti - Quali sono le differenze tra FDA 510(k) e marcatura CE secondo MDR? Il 510(k) ai sensi di 21 CFR Part 807 è una procedura di Premarket Notification che dimostra la Substantial Equivalence rispetto a un Predicate Device già autorizzato. La marcatura CE ai sensi di UE 2017/745 (MDR) richiede una valutazione clinica completa e, a partire dalla classe IIa, il coinvolgimento di un Organismo Notificato. Entrambi i percorsi richiedono documentazione tecnica, ma con formati e standard di contenuto diversi. - Ogni paese richiede un rappresentante locale? La maggior parte dei mercati richiede un rappresentante locale o un importatore che si assume la responsabilità normativa: nell'UE il Mandatario ai sensi di MDR Art. 11, negli USA l'US Agent per i produttori esteri ai sensi di 21 CFR Part 807, nell'UK la UK Responsible Person e in Svizzera il CH-REP ai sensi di MepV. Supportiamo nell'identificazione e nella contrattualizzazione di partner idonei. - Quanto tempo richiede un'autorizzazione FDA per un dispositivo medico? Come valori orientativi: 510(k) tipicamente 3-12 mesi, De Novo 9-18 mesi, PMA 1-3 anni. La durata effettiva dipende dalla completezza della domanda, dal tipo di prodotto e dal carico di lavoro della FDA; un Pre-Submission Meeting riduce significativamente il rischio di richieste di integrazioni. - La mia marcatura CE vale ancora in Gran Bretagna? Solo nel quadro di disposizioni transitorie temporanee, le cui scadenze variano a seconda della categoria di prodotto e del Regolamento UE di riferimento. A lungo termine il mercato UK richiede la marcatura UKCA ai sensi delle UK Medical Devices Regulations 2002 (SI 2002/618) e una UK Responsible Person. Sviluppiamo la strategia UK inclusa la pianificazione delle disposizioni transitorie. - Cosa vale per la Svizzera dopo la scadenza dell'MRA? La Svizzera tratta i produttori UE di dispositivi medici dalla scadenza del Mutual Recognition Agreement come produttori di paesi terzi. Sono necessari un Mandatario svizzero (CH-REP), la registrazione in swissdamed e il rispetto della MepV (SR 812.213). La registrazione dei prodotti è obbligatoria dal 1 luglio 2026 e avviene tramite il modulo UDI/Devices; sostituisce la precedente notifica e il periodo transitorio scade il 31 dicembre 2026. La marcatura CE rimane la base tecnica, ma non sostituisce questi obblighi. - In quale ordine dovremmo affrontare i mercati target? Per fattibilità, non solo per potenziale di mercato. Tre fattori sono determinanti: quali mercati richiedono un'autorizzazione di riferimento nel paese d'origine (Certificate of Free Sale, CPP), quanta documentazione esistente può essere riutilizzata per ciascun mercato (ad es. eCTD secondo ICH M4) e quali termini di risposta il team RA interno può gestire in parallelo. ## Autorizzazione ATMP & biologici https://theentourage.de/it/expertise/zulassung-atmps-biologika Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come conducono le aziende Biotech un ATMP o un biologico attraverso la procedura EMA per l'autorizzazione all'immissione in commercio, senza essere bloccate nella fase CMC o di classificazione? ### Risposta Affianchiamo ATMP (terapie cellulari, geniche e tissutali) e biologici nella procedura centralizzata UE: classificazione, strategia CMC, Scientific Advice e domanda all'EMA. Con brevi durate di conservazione e test di rilascio limitati, la strategia di produzione e caratterizzazione decide se il dossier regge i cicli di valutazione. ### Contesto Quali particolarità regolamentari si applicano ad ATMP e biologici? ATMP e biologici sono soggetti ai requisiti più stringenti della regolamentazione dei medicinali. - Il Regolamento (CE) n. 1394/2007 definisce le classi di prodotti medicinale per terapia genica, medicinale per terapia cellulare somatica e prodotto da ingegneria tissutale. L'inquadramento ufficiale avviene tramite la procedura di classificazione ATMP presso il Committee for Advanced Therapies (CAT) dell'EMA. - Gli ATMP sono obbligatoriamente assegnati alla procedura di autorizzazione centralizzata ai sensi del Regolamento (CE) n. 726/2004; un'autorizzazione puramente nazionale non è prevista. La valutazione scientifica è condotta dal CAT, prima che il CHMP esprima la propria raccomandazione. - I requisiti GMP si discostano sostanzialmente dalla produzione farmaceutica convenzionale. Per gli ATMP si applicano le linee guida GMP autonome contenute in EudraLex Volume 4, Part IV; per i biologici è determinante il GMP Annex 2; per i medicinali sperimentali nella fase clinica si applicano i requisiti GMP per i medicinali sperimentali. In primo piano vi sono la sterilità e la tracciabilità continuativa dal materiale di partenza al prodotto finito. - L'Hospital Exemption ai sensi del Regolamento (CE) n. 1394/2007 consente ATMP prodotti in modo non routinario nell'ambito di un'autorizzazione nazionale al di fuori dell'autorizzazione centralizzata. È strettamente limitata e regolata in modo diverso in ogni Stato membro; in Germania è competente il Paul-Ehrlich-Institut. ### Norme e regolamenti - Regolamento (CE) n. 1394/2007 (regolamento ATMP) - Regolamento (CE) n. 726/2004 (procedura di autorizzazione centralizzata) - Direttiva 2001/83/CE (codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano) - EudraLex Volume 4, Part IV (linee guida GMP specifiche per ATMP) - EudraLex Volume 4, GMP Annex 2 (produzione di sostanze attive e medicinali biologici) - EudraLex Volume 4, GMP per medicinali sperimentali (Annex 13 / linea guida ai sensi del Regolamento (UE) n. 536/2014) - EMA Committee for Advanced Therapies (CAT) ### Domande frequenti - Cos'è un ATMP? I medicinali di terapia avanzata (Advanced Therapy Medicinal Products) sono medicinali a base di geni, cellule o tessuti. Il Regolamento (CE) n. 1394/2007 distingue medicinali per terapia genica, medicinali per terapia cellulare somatica e prodotti da ingegneria tissutale. Sono soggetti alla normativa farmaceutica e ai requisiti specifici per gli ATMP di questo regolamento. - Quale autorità è competente per l'autorizzazione ATMP? L'autorizzazione avviene tramite la procedura centralizzata presso EMA ai sensi del Regolamento (CE) n. 726/2004. La valutazione scientifica è svolta dal Committee for Advanced Therapies (CAT), prima che il CHMP esprima la propria raccomandazione. Per l'Hospital Exemption sono competenti le autorità nazionali, in Germania il Paul-Ehrlich-Institut. - Cos'è l'Hospital Exemption? L'Hospital Exemption ai sensi del Regolamento (CE) n. 1394/2007 consente la produzione e l'utilizzo di ATMP prodotti in modo non routinario nell'ambito di un'autorizzazione nazionale, senza autorizzazione centralizzata EMA. I requisiti includono tra l'altro la produzione non routinaria, l'utilizzo nello stesso Stato membro e la prescrizione medica individuale. L'attuazione varia in ogni Stato membro. - In cosa si distingue il GMP per gli ATMP dal GMP convenzionale? Per gli ATMP si applicano le linee guida GMP autonome contenute in EudraLex Volume 4 Part IV; il GMP Annex 2 è determinante per le sostanze attive e i medicinali biologici; per i medicinali sperimentali nella fase clinica si applicano i requisiti GMP per i medicinali sperimentali. Le peculiarità sono la spesso imprescindibile produzione sterile, le brevi durate di conservazione, le limitate possibilità di test prima del rilascio e la tracciabilità continuativa dal materiale di partenza cellulare o tissutale al prodotto finito. - Gli ATMP possono essere autorizzati a livello nazionale? No. Gli ATMP sono obbligatoriamente assegnati alla procedura centralizzata ai sensi del Regolamento (CE) n. 726/2004; un'autorizzazione puramente nazionale non è prevista. Al di fuori dell'autorizzazione centralizzata esiste solo la strettamente limitata Hospital Exemption ai sensi del Regolamento (CE) n. 1394/2007. ## Change Management https://theentourage.de/it/expertise/change-management-compliance Aggiornato al: 2026-08-02 ### Domanda Come gestire le modifiche a prodotti e processi in conformità GMP senza lacune di compliance o fermi produttivi? ### Risposta Costruiamo sistemi di change control secondo ICH Q10, EU-GMP e ISO 13485:2016, in cui ogni modifica viene valutata, approvata e verificata rispetto agli obblighi regolamentari. Chi si accorge dopo l'implementazione che serviva una variazione ha una modifica non approvata nello stato autorizzato, e ogni ispettore la rileva. ### Contesto Perché le modifiche non controllate sono uno dei maggiori rischi di compliance? Le modifiche sono inevitabili nella produzione di medicinali, biologici e dispositivi medici. - Le modifiche vengono approvate senza una valutazione completa del rischio secondo ICH Q9(R1) e influenzano processi validati senza che il fabbisogno di rivalidazione secondo EU-GMP Annex 15 sia stato verificato. - Le modifiche rilevanti per le autorità vengono identificate troppo tardi: mancano una variazione di tipo IB/II dovuta secondo il Regolamento (CE) n. 1234/2008 o una notifica all'Organismo Notificato (MDCG 2020-3). - Il change control viene vissuto come ostacolo burocratico anziché come strumento di qualità, con la conseguenza che i record rimangono incompleti. - Assenza di tracciabilità: gli ispettori non riescono a ricostruire quando, cosa e perché è stato modificato, sebbene ICH Q10 e ISO 13485:2016 (7.3.9) richiedano una documentazione senza lacune. ### Norme e regolamenti - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System), Change Management System (Sezione 3.2.3) - ICH Q9(R1) (Quality Risk Management) - ICH Q12 (Lifecycle Management), Established Conditions e PACMP - Regolamento (CE) n. 1234/2008 (Variations Regulation), Type IA/IB/II - EU-GMP-Leitfaden Teil I Kapitel 1 (Pharmaceutical Quality System) - EU-GMP-Leitfaden Annex 15 (Qualifica e convalida) - EU-GMP-Leitfaden Annex 11 (Computerised Systems) - ISO 13485:2016, Sezione 7.3.9 (Controllo delle modifiche di progettazione) - ISO 14971:2019 (Gestione del rischio per dispositivi medici) - Regolamento (UE) 2017/745 (MDR), Art. 120 (Disposizioni transitorie, modifiche sostanziali) - MDCG 2020-3 (Significant changes, MDR) - Regolamento (UE) 2017/746 (IVDR) - MDCG 2022-6 (Significant changes, IVDR) - GAMP 5 (Good Automated Manufacturing Practice, 2nd Edition) - 21 CFR Part 211 (cGMP for Finished Pharmaceuticals) - 21 CFR Part 820 (Quality Management System Regulation, QMSR, in vigore dal 2 febbraio 2026; recepisce per rinvio ISO 13485:2016 Sezioni 7.3.9 e 7.5.6 per le modifiche) - 21 CFR Part 11 (Electronic Records) ### Domande frequenti - Cos'è un change control nelle life sciences? Il processo formale attraverso cui le modifiche pianificate a prodotti, processi, attrezzature, sistemi o documenti vengono valutate, approvate, documentate e implementate. ICH Q10 (Sezione 3.2.3) richiede il change management system come componente fissa del sistema qualità farmaceutico; per i dispositivi medici, ISO 13485:2016 (7.3.9) richiede il controllo delle modifiche di progettazione. - Quali modifiche devono obbligatoriamente passare per il change control? Tutte le modifiche con potenziale impatto su qualità, sicurezza, efficacia o stato autorizzativo del prodotto: cambio di materie prime e fornitori, parametri di processo, attrezzature, sito, aggiornamenti software in sistemi validati e modifiche alle specifiche. La valutazione del rischio secondo ICH Q9(R1) e ISO 14971:2019 determina perimetro e percorso di approvazione. - Quando è necessario presentare una variazione all'autorità? Per modifiche a un'autorizzazione all'immissione in commercio secondo il Regolamento (CE) n. 1234/2008: variazione di tipo IA (minore, do and tell), tipo IB (minore, da notificare prima dell'implementazione) o tipo II (sostanziale, approvazione prima dell'implementazione). ICH Q12 consente, tramite Established Conditions e un PACMP, di concordare in anticipo con l'autorità le modifiche successive pianificate. - Quando una modifica deve essere notificata all'Organismo Notificato? Per i dispositivi medici, quando è presente una modifica sostanziale alla progettazione o alla destinazione d'uso del prodotto certificato. MDCG 2020-3 definisce per il MDR (Regolamento UE 2017/745) Art. 120 cosa si intende per modifica sostanziale; MDCG 2022-6 lo fa analogamente per l'IVDR (Regolamento UE 2017/746). - Qual è la differenza tra modifica Minor, Major e Critical? La classificazione segue il rischio secondo ICH Q9(R1): le modifiche Minor hanno basso rischio, le modifiche Major richiedono un assessment esteso ed eventualmente la rivalidazione secondo EU-GMP Annex 15, le modifiche Critical possono essere rilevanti per l'autorizzazione o la certificazione e devono essere approvate o notificate prima dell'implementazione. - Come sono collegati change control e validazione dei sistemi informatici? Ogni modifica a un sistema validato (aggiornamento software, configurazione, interfaccia) ne modifica lo stato validato. GAMP 5 e EU-GMP Annex 11 richiedono un'analisi retroattiva sullo stato di validazione e, per i record elettronici, la verifica della conformità a 21 CFR Part 11 prima del rilascio. ## Clinical Compliance https://theentourage.de/it/expertise/clinical-compliance Aggiornato al: 2026-08-02 ### Domanda Come garantiscono le aziende farmaceutiche, biotech e MedTech la Clinical Compliance secondo GCP e la inspection readiness nelle sperimentazioni cliniche? ### Risposta Garantiamo la qualità delle sperimentazioni cliniche secondo ICH E6, EU 536/2014 e EU 2017/745: dall'analisi dei gap GCP agli audit clinici fino all'Inspection Readiness. Le ispezioni falliscono di rado per una deviazione di protocollo, ma per il Trial Master File (TMF): timestamp e audit trail ne mostrano la gestione. ### Contesto Quali rischi di compliance emergono nelle sperimentazioni cliniche? La compliance clinica collega tre livelli che nella pratica quotidiana tendono a divergere: ciò che il protocollo di sperimentazione promette, ciò che accade nei siti sperimentali e ciò che il Trial Master File attesta. - I requisiti GCP secondo ICH E6 non vengono pienamente implementati nell'operatività quotidiana: il sistema di quality management proporzionato al rischio richiesto da ICH E6(R3) esiste su carta, ma non guida né il monitoring né l'escalation delle deviazioni. - Il Trial Master File è incompleto o non strutturato in modo da resistere all'ispezione: i documenti essenziali secondo ICH E6 devono essere archiviati in parallelo allo studio; solo una struttura conforme al DIA TMF Reference Model rende verificabile la completezza. - Il safety reporting non rispetta le scadenze: notifiche SUSAR e relazione annuale di sicurezza ai sensi dell'art. 41–43 di EU 536/2014 per studi sui medicinali, sistema di notifica degli eventi ai sensi dell'art. 80 della MDR per le indagini cliniche su dispositivi medici. - Gli studi multiregionali (UE, USA, altri mercati) seguono quadri normativi diversi: CTR e CTIS nell'UE, 21 CFR Part 312 (IND) e Part 812 (IDE) negli USA, oltre ai requisiti nazionali che devono essere coordinati a livello centrale. - La supervisione dello sponsor sulle CRO è assente o non documentata: secondo ICH E6, la responsabilità dello studio rimane in capo allo sponsor anche in caso di delega completa delle attività. ### Norme e regolamenti - ICH E6(R3) (Good Clinical Practice) - EU 536/2014 (Clinical Trials Regulation) Art. 41–43, Art. 58 - EU 2017/745 (MDR) Art. 62 ss. (Indagini cliniche) - MDR Art. 80 (Registrazione e notifica di eventi nelle indagini cliniche) - MDR Allegato XIV Parte B (PMCF) - MDR Allegato XV (Indagini cliniche) - ISO 14155:2020 (Indagine clinica di dispositivi medici sull'essere umano) - 21 CFR Part 312 (FDA, Investigational New Drug) - 21 CFR Part 812 (FDA, Investigational Device Exemption) ### Domande frequenti - Cos'è la GCP-compliance e perché è critica? La Good Clinical Practice secondo ICH E6 è lo standard internazionale per la pianificazione, conduzione, documentazione e rendicontazione delle sperimentazioni cliniche. La compliance è un prerequisito per l'accettabilità dei dati dello studio da parte delle autorità e tutela i partecipanti alla sperimentazione. Gravi violazioni della GCP possono rendere i dati inutilizzabili ai fini della domanda di autorizzazione all'immissione in commercio. - Cosa verifica un ispettore GCP in un'ispezione presso lo sponsor? Aree tipiche: il sistema di quality management per le sperimentazioni cliniche secondo ICH E6, la sorveglianza dei siti sperimentali (report di monitoring, processi di escalation), la completezza e l'accessibilità del TMF, il sistema di notifica degli SAE e dei SUSAR ai sensi degli artt. 41–43 di EU 536/2014, la validazione dei sistemi di data management e la supervisione documentata delle CRO e degli altri appaltatori. - Qual è la differenza tra Clinical Monitoring e Clinical Compliance? Il Clinical Monitoring è la sorveglianza operativa presso i siti sperimentali, ad esempio la Source Data Verification e la verifica dell'aderenza al protocollo. La Clinical Compliance è il quadro sovraordinato: garantire che tutti i requisiti regolatori secondo ICH E6, EU 536/2014 o MDR siano rispettati, attraverso monitoring, audit, gestione del TMF e safety reporting. - Per quanto tempo devono essere conservati i documenti dello studio? Per le sperimentazioni cliniche di medicinali nell'UE, l'art. 58 di EU 536/2014 richiede l'archiviazione del Trial Master File per almeno 25 anni dalla fine dello studio. Per i dispositivi medici si applicano gli obblighi di conservazione della MDR; la documentazione tecnica, inclusi i dati clinici, deve essere disponibile ai sensi dell'art. 10 della MDR per almeno 10 anni, e per 15 anni nel caso degli impiantabili, dall'immissione in commercio dell'ultimo prodotto. - La GCP si applica anche alle indagini cliniche sui dispositivi medici? Sì, in forma adattata. Le indagini cliniche sui dispositivi medici seguono gli artt. 62 ss. della MDR e l'Allegato XV, nonché la ISO 14155:2020, che concretizza i principi GCP per le indagini su dispositivi medici. Gli studi PMCF ai sensi dell'Allegato XIV Parte B della MDR sono soggetti a questi requisiti in base al disegno dello studio. - Cosa cambia con ICH E6(R3)? ICH E6(R3) sostituisce la revisione R2 del 2016. È stata adottata come guideline Step 4 il 6 gennaio 2025 e si applica nell'UE dal 23 luglio 2025 (Principi e Annex 1); la FDA l'ha pubblicata il 9 settembre 2025, finora senza fissare una data formale di applicazione. La linea guida è stata ristrutturata in principi generali e annessi e radica in modo più coerente l'approccio qualitativo proporzionato al rischio: la qualità deve essere integrata nel disegno dello studio (Quality by Design) anziché essere prodotta a posteriori tramite controllo. Le SOP esistenti e i concetti di monitoring devono essere verificati alla luce di questo aggiornamento. ## Documentazione Tecnica & UDI https://theentourage.de/it/expertise/technische-dokumentation-udi Aggiornato al: 2026-06-17 ### Domanda Come costruiscono i produttori una documentazione tecnica conforme a MDR che supera gli audit degli Organismi Notificati? ### Risposta La documentazione tecnica secondo Allegato II/III è il pacchetto di prove centrale dell'Organismo Notificato; UDI secondo Art. 27 ed EUDAMED secondo Art. 29 vi dipendono. Il rilievo più frequente: requisiti GSPR con rimandi generici invece di un link a documento e pagina. ### Contesto Cosa esamina l'Organismo Notificato nella documentazione tecnica? La documentazione tecnica è più di un raccoglitore di documenti. Deve dimostrare che un prodotto soddisfa tutti i requisiti generali di sicurezza e prestazione dell'Allegato I, in modo esaustivo, verificabile e con la gestione del rischio secondo ISO 14971 come filo conduttore. - Checklist GSPR incompleta: l'Organismo Notificato si aspetta per ogni requisito applicabile dell'Allegato I la prova concreta con titolo del documento, revisione e sezione rilevante. I riferimenti generici al sistema QM non sono sufficienti. - Dimostrazione di equivalenza mancante o evidenza clinica lacunosa: dove mancano dati clinici propri e si utilizza la via dell'equivalenza, l'Allegato XIV richiede l'accesso alla documentazione tecnica del prodotto equivalente. Senza questo accesso la via è sbarrata. - Implementazione UDI tardiva: UDI-DI e UDI-PI devono essere presenti su etichetta e imballaggio, nel dispositivo stesso (per prodotti impiantabili) e in EUDAMED. Un adeguamento tardivo alla fine del processo di certificazione è oneroso e ritarda l'immissione sul mercato. - Documentazione vivente invece di creazione unica: la documentazione tecnica non è un progetto che si conclude con la marcatura CE. La gestione delle modifiche, le conoscenze derivate dal PMS e le rivalutazioni secondo Art. 61 devono mantenere aggiornato lo stato della documentazione. ### Norme e regolamenti - UE 2017/745 (MDR) - MDR Allegato I (Requisiti generali di sicurezza e prestazione, GSPR) - MDR Allegato II (Documentazione Tecnica) - MDR Allegato III (Sommario sulla sicurezza e le prestazioni cliniche) - MDR Art. 10 (Obblighi generali dei produttori) - MDR Art. 27 (Sistema UDI) - MDR Art. 29 (Registrazione dei dispositivi in EUDAMED) - ISO 13485:2016 (Sistema QM) - ISO 14971 (Gestione del rischio) ### Domande frequenti - Cosa deve contenere la documentazione tecnica secondo Allegato II? L'Allegato II MDR articola la documentazione tecnica in: descrizione e specifiche del dispositivo (inclusi accessori e varianti), informazioni da fornire dal produttore, informazioni di progettazione e fabbricazione, requisiti generali di sicurezza e prestazione secondo Allegato I con tracciabilità completa, analisi benefici-rischi e gestione del rischio secondo ISO 14971, verifica e validazione del prodotto nonché valutazione clinica secondo Art. 61. Per prodotti di Classe III e impiantabili si aggiunge il SSCP secondo Allegato III. - Qual è la differenza tra Allegato II e Allegato III? L'Allegato II definisce l'ambito complessivo della documentazione tecnica, il pacchetto di prove interno che il produttore gestisce e presenta all'Organismo Notificato. L'Allegato III disciplina il sommario sulla sicurezza e le prestazioni cliniche (SSCP), che per prodotti di Classe III e impiantabili deve essere redatto in aggiunta, validato dall'Organismo Notificato e reso pubblicamente accessibile in EUDAMED. - Cos'è UDI e quali sono le scadenze? UDI (Unique Device Identification) è un sistema di identificazione univoco composto da UDI-DI (identificatore del dispositivo statico, identifica il modello) e UDI-PI (identificatore di produzione variabile, contiene numero di lotto/seriale e data di scadenza). Le scadenze MDR: Classe III e prodotti impiantabili dal maggio 2021, Classe IIa e IIb dal maggio 2023, Classe I dal maggio 2025. I dati UDI devono essere inseriti in EUDAMED. - Quali enti emittenti per UDI sono accreditati? La Commissione europea ha accreditato tre enti emittenti per UDI: GS1 (diffuso a livello mondiale, codice a barre EAN/GS1-128/DataMatrix), HIBCC (in particolare Nord America) e ICCBBA (prodotti del sangue e dei tessuti). GS1 è il percorso più frequente per i produttori di dispositivi medici in Europa. - Come si differenzia la documentazione tecnica per prodotti di Classe I rispetto a quelli di Classe III? La struttura di base secondo Allegato II vale per tutte le classi. L'ampiezza aumenta con la classe: i prodotti di Classe I senza coinvolgimento dell'Organismo Notificato redigono documentazione tecnica e dichiarazione di conformità sotto la propria responsabilità. A partire dalla Classe IIa l'Organismo Notificato esamina la documentazione. Per Classe III e prodotti impiantabili è obbligatorio in aggiunta il SSCP secondo Allegato III, e la valutazione clinica è soggetta a requisiti più severi secondo Art. 61 par. 4. ## Gestione del rischio https://theentourage.de/it/expertise/risikomanagement Aggiornato al: 2026-06-12 ### Domanda Come costruiscono i produttori di dispositivi medici un sistema di gestione del rischio conforme alle norme secondo ISO 14971? ### Risposta Costruiamo e verifichiamo sistemi di gestione del rischio secondo ISO 14971:2019, dall'analisi dei pericoli alla valutazione e all'efficacia delle misure fino al Risk Management File. Tra FMEA o FTA e la logica della norma c'è una traduzione: un guasto non è un hazard, un top event non un rischio. ### Contesto Quali requisiti pone ISO 14971 alla gestione del rischio? ISO 14971:2019 non richiede un singolo documento, ma un processo condotto per tutto il ciclo di vita del prodotto. - La gestione del rischio è un componente obbligatorio dei Requisiti generali di sicurezza e prestazione: MDR (UE) 2017/745 Allegato I e IVDR (UE) 2017/746 Allegato I richiedono una gestione del rischio documentata per tutto il ciclo di vita. Per la UE, la versione EN ISO 14971:2019+A11:2021 (con gli allegati ZA/ZB) è la versione armonizzata sotto MDR e IVDR e quindi prerequisito de facto per la marcatura CE. - I criteri di accettabilità del rischio devono essere definiti e motivati prima della valutazione del rischio; la versione 2019 ha ridimensionato il principio ALARP per il campo di applicazione europeo e richiede una valutazione del rischio residuo complessivo. - Il Risk Management File deve secondo ISO 14971:2019 raccogliere in modo tracciabile ogni pericolo, ogni misura e la prova della sua efficacia, non una raccolta sciolta di tabelle FMEA. - Produzione e post-produzione: ISO 14971:2019 richiede il continuo reinserimento dei dati dal campo e delle informazioni di Post-Market Surveillance nella valutazione del rischio, non solo un'analisi prima dell'immissione in commercio. - Software e usabilità sono fonti di rischio autonome: IEC 62304 e IEC 62366-1 forniscono input alla gestione del rischio secondo ISO 14971, ma non la sostituiscono. ### Norme e regolamenti - ISO 14971:2019 (Applicazione della gestione del rischio ai dispositivi medici) - EN ISO 14971:2019+A11:2021 (Versione UE armonizzata sotto MDR e IVDR) - ISO 14971:2019 Sezione 4.5 (Risk Management File) - ISO 14971:2019 Sezione 8 (Valutazione del rischio residuo complessivo) - ISO/TR 24971:2020 (Guida all'applicazione di ISO 14971) - UE 2017/745 (MDR) Allegato I (Requisiti generali di sicurezza e prestazione) - UE 2017/746 (IVDR) Allegato I (Requisiti generali di sicurezza e prestazione) - IEC 62304 (Ciclo di vita del software per dispositivi medici) - IEC 62366-1 (Usabilità / Usability Engineering) ### Domande frequenti - Che cos'è ISO 14971 e perché è obbligatoria per i dispositivi medici? ISO 14971:2019 definisce il processo per la gestione del rischio dei dispositivi medici: identificazione dei pericoli, valutazione del rischio, controllo del rischio e sorveglianza per tutto il ciclo di vita. MDR (UE) 2017/745 Allegato I e IVDR (UE) 2017/746 Allegato I richiedono una gestione del rischio documentata; per la UE la versione EN ISO 14971:2019+A11:2021 è armonizzata sotto MDR e IVDR ed è quindi prerequisito de facto per la marcatura CE. - Cosa distingue ISO 14971:2019 dalla versione precedente? ISO 14971:2019 precisa i requisiti sui criteri di accettabilità del rischio, ridimensiona il principio ALARP per il campo di applicazione europeo e rafforza l'integrazione delle evidenze cliniche e della fase di produzione e post-produzione. Le indicazioni applicative sono state spostate nel documento guida separato ISO/TR 24971:2020. - Una FMEA è sufficiente per una gestione del rischio conforme alle norme? No. Una FMEA è un metodo per analizzare i failure mode, ma non è un'analisi del rischio completa secondo ISO 14971:2019. La norma richiede la traduzione dei failure mode in hazard e situazioni di pericolo, la valutazione di gravità e probabilità, il controllo del rischio e la valutazione del rischio residuo complessivo. FMEA, FTA o HAZOP forniscono input per questo, non il risultato. - Come si collega la gestione del rischio alla valutazione clinica? I dati clinici confluiscono come evidenza nella decisione di accettabilità del rischio e nella valutazione del rischio residuo complessivo, viceversa la gestione del rischio fornisce alla valutazione clinica i rischi noti. MDR (UE) 2017/745 richiede questo collegamento bidirezionale; deve essere tracciabile nel Risk Management File e nel Clinical Evaluation Report. - Come viene trattato il software (SaMD) nella gestione del rischio? La gestione del rischio per SaMD avviene secondo ISO 14971:2019 in combinazione con IEC 62304. IEC 62304 fornisce tramite la classificazione di sicurezza del software e il ciclo di vita del software input alla gestione del rischio; la valutazione del rischio e l'atto seguono comunque ISO 14971. - Eseguite anche la revisione di un atto di rischio esistente? Sì. Verifichiamo gli atti di gestione del rischio esistenti rispetto a ISO 14971:2019 e ISO/TR 24971:2020 e individuiamo le lacune tipiche: rischio residuo complessivo mancante, ALARP non aggiornato, tabelle di metodi non tradotte, mancato flusso di ritorno dalla post-produzione. Forniamo poi un elenco di azioni prioritizzate per la conformità alle norme. ## Health Authority Interaction https://theentourage.de/it/expertise/health-authority-interaction Aggiornato al: 2026-06-12 ### Domanda Come si prepara la Health Authority Interaction con EMA e FDA affinché i colloqui facciano davvero avanzare il processo di autorizzazione? ### Risposta Prepariamo la Health Authority Interaction con EMA, FDA e BfArM: Scientific Advice, Pre-Submission Meeting, formulazione delle domande e comunicazione dopo le ispezioni. Decisiva è la domanda prima del colloquio: una formulazione imprecisa fornisce una risposta su cui nessuno può basarsi nel procedimento di valutazione. ### Contesto Perché la comunicazione con le autorità fallisce nel procedimento di autorizzazione? Le interazioni con le autorità sono pietre miliari critiche nel percorso di autorizzazione. Non il colloquio determina il valore, bensì la preparazione. - Formulazione delle domande imprecisa: un'autorità come EMA risponde nel Scientific Advice ai sensi del Regolamento (CE) n. 726/2004 solo alla domanda posta; una domanda ambigua non fornisce una risposta utilizzabile. - Procedura o tipo di meeting errati: i Pre-IND, End-of-Phase-2 e Pre-NDA/BLA Meeting seguono aspettative diverse della FDA; il quadro normativo di riferimento sono il 21 CFR Part 312 (IND), Part 314 (NDA) e Part 601 (BLA). - Interazione troppo tardiva: se la consulenza viene cercata solo dopo aver definito il disegno dello studio o del CMC, il feedback non può più essere incorporato; per la conduzione degli studi si applica il Regolamento sulle sperimentazioni cliniche (UE) n. 536/2014. - Comunicazione ispettiva difensiva: le risposte ai rilievi senza analisi delle cause e senza CAPA pianificate mettono a rischio la closure; presso la FDA con riferimento ai requisiti cGMP ai sensi del 21 CFR Part 211. ### Norme e regolamenti - Regolamento (CE) n. 726/2004 (EMA, procedura centralizzata di autorizzazione, Scientific Advice) - Direttiva 2001/83/CE (Codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano) - Regolamento (UE) n. 536/2014 (Regolamento sulle sperimentazioni cliniche, CTR) - 21 CFR Part 312 (Investigational New Drug Application, IND) - 21 CFR Part 314 (New Drug Application, NDA) - 21 CFR Part 601 (Biologics License Application, BLA) - 21 CFR Part 211 (cGMP per medicinali) - 21 CFR Part 11 (registrazioni elettroniche e firme) - 21 CFR Part 807 (510(k) Premarket Notification) - 21 CFR Part 814 (Premarket Approval, PMA) - UE 2017/745 (MDR) ### Domande frequenti - Che cos'è lo EMA Scientific Advice ed è vincolante? Lo Scientific Advice è una procedura di consulenza formale dell'EMA ai sensi del Regolamento (CE) n. 726/2004, in cui le domande di sviluppo vengono chiarite prima della sottomissione dell'autorizzazione. Le risposte non sono giuridicamente vincolanti, ma pesano molto nel successivo procedimento di valutazione centralizzato. La procedura standard si svolge in circa 70 giorni secondo il calendario procedurale EMA. - Quali tipi di meeting FDA esistono e quando è appropriato quale? Secondo la FDA Guidance sui meeting formali, la FDA distingue Type A (risoluzione di problemi in caso di stallo), Type B (pietre miliari come Pre-IND, End-of-Phase 2 e Pre-NDA/BLA) e Type C (altri). Il quadro normativo è il 21 CFR Part 312 per il programma IND nonché il 21 CFR Part 314 (NDA) o Part 601 (BLA) per l'autorizzazione all'immissione in commercio. - Come si prepara un Pre-IND Meeting? Con un Meeting Request e un Briefing Package che presentano la strategia di sviluppo, i dati non clinici e il disegno dello studio proposto, formulando una posizione motivata per ogni domanda. L'IND stesso è disciplinato dal 21 CFR Part 312. - Come si risponde correttamente ai rilievi ispettivi? In modo strutturato, con analisi delle cause e CAPA pianificate e attuabili. Presso la FDA ciò avviene tramite la risposta al Form FDA 483 o a un Warning Letter, con riferimento ai requisiti cGMP ai sensi del 21 CFR Part 211; le carenze di integrità dei dati vengono affrontate con riferimento al 21 CFR Part 11. Risposte difensive o incomplete provocano ulteriori azioni dell'autorità. - Come funziona la comunicazione con le autorità per i dispositivi medici? Nell'UE tramite l'organismo notificato e l'autorità competente ai sensi di UE 2017/745 (MDR). Presso la FDA tramite il programma Q-Submission (Pre-Submission) nonché le procedure 510(k) ai sensi del 21 CFR Part 807 e Premarket Approval (PMA) ai sensi del 21 CFR Part 814. ## Labeling & IFU https://theentourage.de/it/expertise/labeling-ifu-erstellung Aggiornato al: 2026-06-12 ### Domanda Come possono i fabbricanti realizzare labeling e IFU, ossia etichette e istruzioni per l'uso, conformi a MDR e IVDR? ### Risposta Sviluppiamo Labeling e Istruzioni per l'Uso (IFU) secondo i requisiti di etichettatura di MDR e IVDR, multilingue e con simbologia conforme a ISO 15223-1. In audit emerge più spesso un'etichetta che non è riconducibile all'analisi dei rischi e alla checklist GSPR. ### Contesto Quali sono i requisiti di etichettatura stabiliti da MDR e IVDR? La MDR (UE) 2017/745 e la IVDR (UE) 2017/746 disciplinano etichetta e istruzioni per l'uso in sezioni dedicate del rispettivo Allegato I e richiedono per ogni indicazione obbligatoria un riferimento documentabile alla documentazione tecnica. - La MDR Allegato I Sezione 23 (per IVD: IVDR Allegato I Sezione 20) elenca in modo esaustivo le indicazioni minime sull'etichetta e nelle IFU: dall'identità del fabbricante e dall'UDI fino ad avvertenze, rischi residui e marcatura CE con il numero di identificazione dell'organismo notificato. - I simboli devono essere utilizzati in conformità alla norma ISO 15223-1; simboli non conformi o obsoleti generano rilievi nella procedura di valutazione della conformità. - Le IFU devono essere disponibili nella lingua ufficiale di ogni Stato membro in cui il dispositivo è messo a disposizione; per la commercializzazione nell'intera UE fino a 24 lingue, con il rischio di incoerenza terminologica tra le versioni. - Le istruzioni per l'uso elettroniche (eIFU) sono consentite ai sensi del Regolamento (UE) 2021/2226 (per i prodotti MDR; sostituisce il precedente Regolamento 207/2012) solo a determinate condizioni e prevalentemente per utenti professionali; per gli utenti laici la IFU cartacea rimane la norma. - Avvertenze, controindicazioni e rischi residui sull'etichetta devono essere coerenti con l'analisi del rischio secondo ISO 14971:2019 e con la checklist dei GSPR, e non formulati in modo isolato. ### Norme e regolamenti - UE 2017/745 (MDR) Allegato I Sezione 23 (Etichettatura e istruzioni per l'uso) - UE 2017/745 (MDR) Allegato I Capitolo III (Requisiti relativi alle informazioni fornite con il dispositivo) - UE 2017/746 (IVDR) Allegato I Sezione 20 (Etichettatura e istruzioni per l'uso) - Regolamento (UE) 2021/2226 (istruzioni per l'uso elettroniche, eIFU, sostituisce il 207/2012 per i prodotti MDR) - ISO 15223-1 (Simboli da utilizzare con le informazioni fornite dal fabbricante) - EN ISO 20417 (Informazioni da fornire da parte del fabbricante) - IEC 62366-1 (Applicazione dell'ingegneria dell'usabilità) - ISO 14971:2019 (Gestione del rischio per i dispositivi medici) ### Domande frequenti - Cosa deve riportare l'etichetta di un dispositivo medico secondo la MDR? La MDR (UE) 2017/745 Allegato I Sezione 23.2 stabilisce le indicazioni minime: nome e indirizzo del fabbricante, UDI, denominazione del dispositivo, indicazione d'uso (se non ovvia), numero di lotto o di serie, eventuale data di scadenza e indicazioni sulla sterilizzazione, le necessarie avvertenze e precauzioni nonché la marcatura CE con il numero di identificazione dell'organismo notificato, ove applicabile. - I requisiti di etichettatura per i diagnostici in vitro sono gli stessi? No, per i IVD si applica la IVDR (UE) 2017/746. I requisiti di etichettatura si trovano nella IVDR Allegato I Sezione 20 e differiscono nel contenuto rispetto alla MDR, ad esempio per quanto riguarda le indicazioni sul materiale campione e le caratteristiche prestazionali. La simbologia è anch'essa regolata dalla ISO 15223-1. - Le IFU devono essere sempre allegate in forma cartacea? Non necessariamente. Il Regolamento (UE) 2021/2226 (che ha sostituito il precedente Regolamento 207/2012 per i prodotti MDR) consente le istruzioni per l'uso elettroniche (eIFU) per determinate categorie di prodotti, prevalentemente per uso professionale e subordinatamente a requisiti di disponibilità e valutazione del rischio. Per i prodotti utilizzati da utenti laici o pazienti, la IFU cartacea rimane la norma. - Quante lingue deve coprire una IFU per il mercato UE? La IFU deve essere disponibile nella lingua ufficiale di ogni Stato membro in cui il dispositivo è messo a disposizione. Il numero dipende dai mercati di destinazione e può arrivare fino a 24 lingue per la commercializzazione nell'intera UE. Una strategia eIFU secondo il Regolamento UE 2021/2226 può ridurre gli oneri di distribuzione, ma non sostituisce gli obblighi linguistici. - Quali sono i rilievi di labeling più frequenti in audit? I rilievi tipici sono: simboli non conformi alla ISO 15223-1, indicazioni UDI mancanti o obsolete, avvertenze e controindicazioni incomplete nonché contraddizioni tra etichetta, IFU e analisi del rischio secondo ISO 14971:2019. La maggior parte può essere evitata attraverso una tracciabilità sistematica rispetto alla documentazione tecnica. ## Marcatura CE https://theentourage.de/it/expertise/ce-kennzeichnung-medizinprodukte Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come ottengono i produttori di dispositivi medici la marcatura CE secondo MDR senza ritardi da parte dell'Organismo Notificato? ### Risposta Affianchiamo i fabbricanti delle classi I-III nell'iter di valutazione della conformità secondo MDR (UE) 2017/745: classificazione, documentazione tecnica, dichiarazione di conformità e marcatura CE. A ritardare i progetti è raramente l'apposizione del marchio, più spesso una documentazione tecnica non ancora matura per l'Organismo Notificato. ### Contesto Quali requisiti pone la MDR alla marcatura CE? La marcatura CE documenta che un dispositivo medico soddisfa i requisiti del Regolamento (UE) 2017/745 (Medical Device Regulation). Essa conclude un iter di valutazione della conformità la cui profondità dipende dalla classe del prodotto. - La classe del prodotto secondo le regole di classificazione dell'Allegato VIII determina l'iter di valutazione della conformità e, di conseguenza, se è necessario coinvolgere un Organismo Notificato. - A partire dalla classe IIa e per i prodotti sterili e di misura della classe I, è necessario un Organismo Notificato nell'iter; la sua capacità richiede lunghi tempi di anticipo. - La documentazione tecnica secondo gli Allegati II e III deve fornire, per ogni requisito generale di sicurezza e prestazione dell'Allegato I, una prova concreta, inclusa la valutazione clinica secondo l'Allegato XIV. - Un sistema di gestione della qualità secondo ISO 13485:2016 è presupposto per la maggior parte degli iter di valutazione della conformità, non un adempimento successivo. - Solo al termine della valutazione della conformità il fabbricante può emettere la dichiarazione di conformità e apporre la marcatura CE. ### Norme e regolamenti - Regolamento (UE) 2017/745 (MDR) - MDR Allegato I (Requisiti generali di sicurezza e prestazione, GSPR) - MDR Allegati II/III (Documentazione tecnica) - MDR Allegato VIII (Regole di classificazione) - MDR Allegati IX-XI (Procedure di valutazione della conformità) - MDR Allegato XIV (Valutazione clinica e PMCF) - ISO 13485:2016 (Sistema QM) - ISO 14971 (Gestione del rischio) ### Domande frequenti - Quali prodotti richiedono un Organismo Notificato per la marcatura CE? I dispositivi medici delle classi IIa, IIb e III secondo le regole di classificazione dell'Allegato VIII del MDR (Regolamento UE 2017/745) necessitano di un Organismo Notificato nell'iter di valutazione della conformità. I prodotti della classe I privi di sterilità, funzione di misura o strumento chirurgico riutilizzabile possono essere certificati sotto la responsabilità del fabbricante, ma richiedono comunque un QMS conforme e una documentazione tecnica completa. - Qual è la differenza tra la marcatura CE secondo MDD e MDR? Il MDR (UE) 2017/745 ha sostituito la MDD 93/42/CEE e ha inasprito i requisiti: maggiore evidenza clinica attraverso la valutazione secondo l'Allegato XIV, documentazione tecnica più ampia secondo gli Allegati II/III, obblighi post-market estesi e nuove regole di classificazione nell'Allegato VIII, che in parte determinano elevazioni di classe. La marcatura CE deve essere ottenuta secondo le regole del MDR. - Cosa attesta la marcatura CE su un dispositivo medico? La marcatura CE documenta che il fabbricante ha completato l'iter di valutazione della conformità applicabile secondo il MDR (Regolamento UE 2017/745) e che il prodotto soddisfa i requisiti generali di sicurezza e prestazione dell'Allegato I. È condizione necessaria per l'immissione in commercio nell'UE e si basa sulla dichiarazione di conformità UE del fabbricante. - Quale ruolo svolge ISO 13485 nella marcatura CE? Un sistema di gestione della qualità secondo ISO 13485:2016 è presupposto per la maggior parte degli iter di valutazione della conformità del MDR. Disciplina tra l'altro il controllo della progettazione, la gestione dei fornitori e la manutenzione della documentazione tecnica, ed è collegato alla gestione del rischio secondo ISO 14971. Senza un QMS idoneo all'audit non è possibile concludere l'iter presso l'Organismo Notificato. - Supportate anche i prodotti di classe I? Sì. Anche i fabbricanti di classe I necessitano di documentazione tecnica secondo gli Allegati II/III, gestione del rischio secondo ISO 14971 e dichiarazione di conformità UE. Per i prodotti sterili, di misura o strumenti chirurgici riutilizzabili della classe I è inoltre necessario coinvolgere un Organismo Notificato. Supportiamo nell'autocertificazione e nella chiarificazione dei casi limite di classificazione secondo l'Allegato VIII. - La marcatura CE secondo MDR vale anche per gli in vitro diagnostici? No. Gli in vitro diagnostici sono soggetti a un proprio regolamento, l'IVDR (Regolamento UE 2017/746), con classi di classificazione e iter di valutazione della conformità propri. La marcatura CE descritta qui secondo il MDR (Regolamento UE 2017/745) vale per i dispositivi medici; per i IVD si applicano i requisiti dell'IVDR. ## PMCF Services https://theentourage.de/it/expertise/post-market-clinical-follow-up-pmcf Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come adempiono i produttori di dispositivi medici agli obblighi PMCF ai sensi del MDR e cosa distingue il PMCF dalla sorveglianza post-commercializzazione generale? ### Risposta I nostri servizi PMCF costruiscono il programma completo, dal piano PMCF al disegno dello studio fino al PMCF Evaluation Report per la documentazione tecnica. Il PMCF non è un documento a sé, ma la raccolta di dati clinici dentro la Post-Market Surveillance, i cui risultati aggiornano la valutazione clinica. ### Contesto Perché il PMCF ai sensi del MDR è più impegnativo che ai sensi della MDD? Il Medical Device Regulation (EU) 2017/745 ha trasformato il PMCF da attività opzionale a attività fondamentalmente obbligatoria. L'evidenza clinica non termina più con la certificazione, ma deve essere mantenuta aggiornata per l'intero ciclo di vita. - L'Allegato XIV Parte B richiede per ogni prodotto un piano PMCF o una giustificazione documentata del motivo per cui il PMCF non è necessario nel caso specifico. La semplice assenza di un piano è già una contestazione. - Il PMCF deve essere pianificato proattivamente e non può attendere in modo reattivo i segnali di Vigilanza. La raccolta dei dati è un'attività clinica specifica nell'ambito della sorveglianza post-commercializzazione ai sensi dell'Art. 83-86, non il sistema PMS stesso. - I risultati del PMCF confluiscono nell'aggiornamento periodico della valutazione clinica ai sensi dell'Art. 61 e dell'Allegato XIV Parte A. Senza dati PMCF la valutazione clinica non può essere aggiornata in modo affidabile. - Per i prodotti di classe III e i prodotti impiantabili gli Organismi Notificati esaminano il piano PMCF e il PMCF Evaluation Report in modo particolarmente critico. Attività PMCF insufficienti o assenti figurano qui tra i Major finding più frequenti. ### Norme e regolamenti - UE 2017/745 (MDR) - MDR Allegato XIV Parte B (Post-Market Clinical Follow-up) - MDR Allegato III (Documentazione Tecnica sulla sorveglianza post-commercializzazione) - MDR Allegato XIV Parte A (Valutazione clinica) - MDR Art. 61 (Valutazione clinica) - MDR Art. 83-86 (Sorveglianza post-commercializzazione) - MDCG 2020-7 (Modello piano PMCF) - MDCG 2020-8 (Modello PMCF Evaluation Report) - ISO 14155 (Indagini cliniche dei dispositivi medici per soggetti umani) - ISO 14971 (Gestione del rischio) ### Domande frequenti - Qual è la differenza tra PMS e PMCF? La Post-Market Surveillance (PMS) ai sensi del MDR Art. 83-86 è il sistema sovraordinato per la raccolta e l'analisi sistematica di tutte le informazioni su un prodotto già immesso in commercio, inclusi reclami, eventi di Vigilanza, letteratura e feedback. Il PMCF ai sensi dell'Allegato XIV Parte B ne è una parte: la raccolta proattiva pianificata di dati clinici sul mercato. - Quando un prodotto ha bisogno di studi PMCF propri? Quando l'evidenza clinica disponibile non è sufficiente per dimostrare la sicurezza e le prestazioni a lungo termine, in particolare per prodotti nuovi, prodotti di classe III, impianti, materiali riassorbibili o quando la valutazione clinica ai sensi dell'Art. 61 ha identificato domande cliniche aperte. Gli studi PMCF prospettici seguono la ISO 14155. - Cosa contiene un piano PMCF ai sensi del MDR? Ai sensi dell'Allegato XIV Parte B e del modello in MDCG 2020-7, il piano contiene gli obiettivi generali e specifici del PMCF, la motivazione delle attività scelte, il tipo e il numero di pazienti, i metodi, la durata e la frequenza delle attività nonché il calendario per il PMCF Evaluation Report. - Come valuta l'Organismo Notificato il PMCF ai sensi del MDR? L'Organismo Notificato esamina l'adeguatezza del piano PMCF e la completezza del PMCF Evaluation Report, regolarmente nell'ambito degli audit di sorveglianza. Attività PMCF insufficienti o un report mancante figurano tra i Major finding frequenti che possono mettere a rischio il certificato. - Un piano PMCF può anche motivare che il PMCF non è necessario? Sì. L'Allegato XIV Parte B prevede espressamente che un produttore motivi documentalmente perché il PMCF non è necessario nel caso concreto. Questa motivazione deve essere basata in modo logico sull'evidenza disponibile e sulla classe di rischio del prodotto; per i prodotti di classe III e gli impianti è sostenibile solo in casi eccezionali. - Quale relazione esiste tra PMCF e valutazione clinica? I risultati del PMCF Evaluation Report confluiscono nell'aggiornamento periodico della valutazione clinica ai sensi dell'Art. 61 e dell'Allegato XIV Parte A. Il PMCF fornisce l'evidenza clinica continuativa senza la quale la valutazione clinica non può essere mantenuta aggiornata nel corso del ciclo di vita. ## Post-Market Surveillance https://theentourage.de/it/expertise/post-market-surveillance Aggiornato al: 2026-06-12 ### Domanda Come adempiono i produttori alla Post-Market Surveillance ai sensi del MDR e dell'IVDR senza audit finding? ### Risposta Costruiamo sistemi di Post-Market Surveillance per dispositivi medici e IVD: piano PMS secondo MDR Allegato III, PSUR secondo Art. 86 e PMCF secondo Allegato XIV. Portante è il flusso dei dati: reclami, segnalazioni di vigilanza e letteratura devono confluire in una valutazione che alimenta il risk management ISO 14971. ### Contesto Quali requisiti PMS pongono MDR e IVDR? Il Medical Device Regulation (EU) 2017/745 e l'In-vitro Diagnostic Regulation (EU) 2017/746 rendono la sorveglianza post-commercializzazione un obbligo documentato per l'intero ciclo di vita del prodotto, non un supplemento opzionale. - Piano PMS obbligatorio per ogni prodotto ai sensi del MDR Art. 84 o dell'IVDR Art. 79, che definisce fonti di dati, metodi di valutazione e intervalli di reporting ed è parte della Documentazione Tecnica ai sensi del MDR Allegato III. - PSUR ai sensi del MDR Art. 86 per le classi IIa-III o dell'IVDR Art. 81 per le classi C e D, con intervallo di aggiornamento dipendente dalla classe di rischio; per la Classe I o le Classi A/B è sufficiente una relazione PMS ai sensi dell'Art. 85 o Art. 80. - Follow-up clinico post-commercializzazione: PMCF ai sensi del MDR Allegato XIV Parte B per i dispositivi medici, il corrispondente PMPF ai sensi dell'IVDR Allegato XIII Parte B per i diagnostici in vitro. - Valutazione sistematica di reclami, segnalazioni di Vigilanza ai sensi dell'Art. 87 ss. e letteratura, con retroazione sulla gestione del rischio ai sensi della ISO 14971:2019. Il PMS è un circuito di regolazione continuo, non un documento una tantum. ### Norme e regolamenti - UE 2017/745 (MDR) - MDR Art. 83 (Sistema PMS del produttore) - MDR Art. 84 (Piano PMS) - MDR Art. 85 (Relazione PMS, Classe I) - MDR Art. 86 (PSUR, Classe IIa-III) - MDR Art. 87-92 (Vigilanza e obblighi di segnalazione) - MDR Allegato III (Documentazione Tecnica sulla sorveglianza post-commercializzazione) - MDR Allegato XIV Parte B (PMCF) - UE 2017/746 (IVDR) - IVDR Art. 78 (Sistema PMS) - IVDR Art. 79 (Piano PMS) - IVDR Art. 80 (Relazione PMS, Classe A e B) - IVDR Art. 81 (PSUR, Classe C e D) - IVDR Allegato XIII Parte B (PMPF) - ISO 14971:2019 (Gestione del rischio) - ISO/TR 20416:2020 (Sorveglianza post-commercializzazione per i produttori) ### Domande frequenti - Qual è la differenza tra PMS e Vigilanza? Il PMS è la raccolta e la valutazione proattiva e sistematica dei dati di campo per la sorveglianza continua di sicurezza e prestazioni. La Vigilanza ai sensi del MDR Art. 87 ss. o dell'IVDR Art. 82 ss. è l'obbligo di segnalazione reattivo in caso di incidenti gravi e azioni correttive di sicurezza sul campo. Entrambi sono obbligatori e si integrano: il trending PMS fornisce i segnali che possono sfociare in una segnalazione di Vigilanza. - Chi ha bisogno di un piano PMCF o PMPF? Per i dispositivi medici il PMCF (Post-Market Clinical Follow-up) ai sensi del MDR Allegato XIV Parte B è parte della valutazione clinica in corso; una rinuncia deve essere motivata. Per i diagnostici in vitro vale il corrispondente PMPF (Post-Market Performance Follow-up) ai sensi dell'IVDR Allegato XIII Parte B. Il piano stabilisce come raccogliere sistematicamente dati clinici o sulle prestazioni dopo la commercializzazione, e viene esaminato dall'Organismo Notificato. - Con quale frequenza deve essere redatto un PSUR? Ai sensi del MDR Art. 86 i produttori redigono il PSUR per i prodotti di classe III e impiantabili almeno annualmente, per le classi IIa e IIb almeno ogni due anni. Per la classe I è sufficiente una relazione PMS ai sensi dell'Art. 85. Per i diagnostici in vitro vale l'IVDR Art. 81: PSUR per le classi C e D, relazione PMS ai sensi dell'Art. 80 per le classi A e B. - Quali fonti di dati confluiscono nella valutazione PMS? Dati di reclamo, segnalazioni di Vigilanza, azioni correttive di sicurezza sul campo, dati di registri e studi nonché ricerca bibliografica sistematica. Il MDR Allegato III cita queste fonti come base del piano PMS; il PMCF ai sensi dell'Allegato XIV Parte B fornisce inoltre dati clinici raccolti in modo proattivo. Fondamentale è che le fonti confluiscano in una valutazione documentata con trending. - Il PMS vale anche per i prodotti esistenti ai sensi del MDR? Sì. Gli obblighi PMS ai sensi del MDR Art. 83-86 valgono per tutti i prodotti immessi in commercio, anche per quelli con certificato precedente valido nel periodo transitorio. Un piano PMS aggiornato e la valutazione continuativa dei dati sono necessari indipendentemente dallo stato di certificazione e vengono verificati nell'audit di sorveglianza. - Supportate anche i produttori IVD ai sensi dell'IVDR? Sì. L'IVDR (UE) 2017/746 richiede un sistema PMS autonomo ai sensi dell'Art. 78, un piano PMS ai sensi dell'Art. 79 e a seconda della classe PSUR ai sensi dell'Art. 81 o relazione PMS ai sensi dell'Art. 80. Il corrispondente clinico al PMCF è il PMPF ai sensi dell'Allegato XIII Parte B. Costruiamo questi sistemi in modo adeguato alla classe per le classi da A a D. ## QP on Demand https://theentourage.de/it/expertise/qualified-person-on-demand Aggiornato al: 2026-06-12 ### Domanda Come garantire il rilascio dei lotti e la GMP-compliance con una QP on Demand, quando la vostra Qualified Person non è disponibile? ### Risposta Forniamo Qualified Persons (QP) su richiesta, che assumono il rilascio dei lotti secondo l'Art. 51 della Direttiva 2001/83/CE e §16 AMWHV e coprono vacanze QP. La responsabilità giuridica resta al titolare dell'autorizzazione; senza notifica all'autorità e inserimento nel PQS specifico nessun lotto può essere certificato. ### Contesto Quando si creano colli di bottiglia critici per la QP? Il rilascio dei lotti è vincolato per legge secondo l'Art. 51 della Direttiva 2001/83/CE a una Qualified Person nominata per nome e comunicata all'autorità. Se questa persona viene a mancare, senza una QP sostitutiva il rilascio si blocca, e con esso l'immissione in commercio. - Cambio del personale: se la QP interna lascia l'azienda, fino alla sostituzione e alla comunicazione all'autorità secondo §16 AMWHV passano mesi senza una persona autorizzata al rilascio. - Picchi di capacità nei CDMO: un volume di lotti aumentato sovraccarica la capacità QP disponibile, mentre ogni lotto deve essere certificato singolarmente secondo Annex 16. - Carico aggiuntivo da progetto: acquisizioni di stabilimenti, nuove linee di prodotto o riqualificazioni vincolano risorse QP che mancano in parallelo per il rilascio routinario. - Rilascio import da paesi terzi: il rilascio di lotti prodotti fuori dall'UE secondo §17 AMWHV richiede una QP che confermi l'equivalenza delle condizioni di fabbricazione, una competenza specifica a sé. - Malattia o ferie: l'assenza a breve termine dell'unica QP nominata blocca completamente il rilascio dei lotti. ### Norme e regolamenti - Direttiva 2001/83/CE Art. 51 (obblighi della persona qualificata, certificazione dei lotti) - Direttiva 2001/83/CE Art. 49 (requisiti di qualifica della persona qualificata) - Direttiva (UE) 2017/1572 (principi GMP per medicinali per uso umano, sostituisce la Direttiva 2003/94/CE) - AMWHV §16 (attività della persona qualificata, rilascio dei lotti) - AMWHV §17 (immissione in commercio, rilascio import da paesi terzi) - AMG §14/§15 (autorizzazione alla fabbricazione e requisiti per la persona qualificata) - EU-GMP-Leitfaden Annex 16 (certificazione da parte della persona qualificata e rilascio dei lotti) - EU-GMP-Leitfaden Parte I, Capitolo 1 (Pharmaceutical Quality System) ### Domande frequenti - Cos'è una Qualified Person e qual è il suo compito? La Qualified Person (persona qualificata) è un ruolo definito per legge secondo l'Art. 51 della Direttiva 2001/83/CE e §16 AMWHV. Il suo compito principale: certifica che ogni lotto di un medicinale sia stato fabbricato e controllato prima dell'immissione in commercio in conformità all'autorizzazione e ai principi GMP, e lo rilascia. - Quale qualifica deve possedere una QP? L'Art. 49 della Direttiva 2001/83/CE richiede una laurea in una scienza pertinente (ad esempio farmacia, chimica, medicina) e almeno due anni di esperienza pratica nella fabbricazione e nel controllo qualità dei medicinali. In Germania la QP deve inoltre essere comunicata all'autorità regionale competente secondo §16 AMWHV. - Una QP esterna può rilasciare lotti con efficacia giuridica per la nostra azienda? Sì. Una QP esterna può assumere contrattualmente la certificazione dei lotti secondo Art. 51 Direttiva 2001/83/CE, purché sia comunicata all'autorità competente come persona qualificata. La responsabilità tecnica di rilascio spetta alla QP, la responsabilità legale per l'autorizzazione alla fabbricazione all'azienda committente; entrambi gli aspetti devono essere disciplinati tramite contratto e Quality Agreement. - In cosa differisce il rilascio import dal rilascio regolare dei lotti? Per i lotti di paesi terzi, §17 AMWHV richiede che la QP confermi l'equivalenza delle condizioni di fabbricazione con lo standard GMP europeo. In assenza di un Mutual Recognition Agreement efficace, è generalmente necessaria una completa analisi analitica in UE prima che il lotto possa essere certificato. - Con quale tempestività è possibile impiegare una QP on Demand? L'impiego dipende meno dalla disponibilità della persona che da contratto, comunicazione alle autorità secondo §16 AMWHV e inserimento nel PQS specifico del prodotto. Solo dopo la comunicazione della QP e una sufficiente conoscenza delle specifiche un lotto può essere certificato secondo Annex 16. - Assumete anche compiti QP per un progetto di ispezione? Sì. Nell'ambito della competenza QP su base progettuale, supportiamo la preparazione alle ispezioni e la GMP-remediation, verifichiamo la documentazione di rilascio rispetto alla guida EU-GMP e prepariamo la parte relativa alla QP dell'interazione con le autorità. ## QPPV Services https://theentourage.de/it/expertise/qppv-services Aggiornato al: 2026-08-08 ### Domanda Come adempiere all'obbligo di QPPV secondo GVP con i QPPV Services on Demand, senza una posizione a tempo pieno interna? ### Risposta Forniamo Qualified Persons for Pharmacovigilance (QPPV) come soluzione di outsourcing, interim o backup: residenti nell'UE, sempre raggiungibili, con mandato scritto secondo GVP Modulo I. Ciò che un'ispezione contesta più spesso è la mancanza di una sostituzione scritta per le assenze, non la QPPV stessa. ### Contesto Quali requisiti pone la funzione QPPV ai titolari dell'autorizzazione? Ogni titolare dell'autorizzazione deve nominare in modo permanente una Qualified Person for Pharmacovigilance secondo l'Art. 104 della Direttiva 2001/83/CE. La funzione porta responsabilità personale verso le autorità e non può essere improvvisata. - La QPPV deve essere residente e attiva nell'UE o nel SEE e deve essere disponibile in modo permanente e ininterrotto al titolare dell'autorizzazione secondo l'Art. 104 della Direttiva 2001/83/CE; una mera designazione nominale senza disponibilità documentata non è sufficiente. - La QPPV è responsabile del Pharmacovigilance System Master File (PSMF) e del suo aggiornamento secondo GVP Modulo II; è nominativamente registrata nel PSMF e presso EMA e autorità nazionali. - Il completo outsourcing della funzione QPPV è consentito secondo GVP Modulo I, ma presuppone un mandato QPPV scritto che disciplini in modo univoco compiti, responsabilità e flussi informativi. - GVP Modulo I richiede che la funzione QPPV sia occupata ininterrottamente; per ferie, malattia e assenza deve esistere una sostituzione nominata per iscritto (backup). ### Norme e regolamenti - Direttiva 2001/83/CE Art. 104 (obbligo di QPPV del titolare dell'autorizzazione, disponibilità permanente) - Regolamento (CE) n. 726/2004 Art. 23 (obbligo di QPPV per medicinali con autorizzazione centralizzata) - Regolamento di esecuzione (UE) n. 520/2012 Art. 2 (contenuto del PSMF), modificato dal (UE) 2025/1466 (pienamente applicabile dal 12.02.2026) - Regolamento di esecuzione (UE) n. 520/2012 (requisiti minimi per sistema qualità e personale), modificato dal (UE) 2025/1466 (pienamente applicabile dal 12.02.2026) - GVP Modulo I (Pharmacovigilance Systems and their Quality Systems) - GVP Modulo II (Pharmacovigilance System Master File) ### Domande frequenti - Quali sono i requisiti legali per una QPPV? La QPPV deve essere nominata secondo l'Art. 104 della Direttiva 2001/83/CE, essere disponibile in modo permanente e ininterrotto al titolare dell'autorizzazione, essere residente e attiva nell'UE o nel SEE e possedere una qualifica farmaceutica e di pharmacovigilance documentata. Porta responsabilità personale per il sistema PV del titolare dell'autorizzazione verso le autorità. - La funzione QPPV può essere completamente esternalizzata? Sì. GVP Modulo I consente il completo outsourcing della funzione QPPV a un fornitore di servizi qualificato, purché esista un mandato QPPV scritto che disciplini compiti, responsabilità e flussi informativi e sia rispecchiato nel Pharmacovigilance System Master File secondo GVP Modulo II. - Cos'è un backup QPPV e perché è necessario? GVP Modulo I richiede che la funzione QPPV sia occupata in qualsiasi momento, anche durante ferie o malattia. A tal fine è necessaria una sostituzione nominata per iscritto che possa assumere le funzioni. La mancanza di una regolamentazione del backup figura tra i finding più frequenti nelle ispezioni PV. - I prodotti con autorizzazione centralizzata necessitano di una propria QPPV? L'obbligo di QPPV del titolare dell'autorizzazione vale indipendentemente dal percorso autorizzativo. Per i medicinali autorizzati centralmente tramite EMA, la responsabilità di pharmacovigilance è ulteriormente sancita nell'Art. 23 del Regolamento (CE) n. 726/2004; una QPPV residente nell'UE/SEE secondo GVP Modulo I deve essere nominata in ogni caso. - Cosa include il Pharmacovigilance System Master File in relazione alla QPPV? Il PSMF secondo l'Art. 2 del Regolamento di esecuzione (UE) 520/2012 e GVP Modulo II descrive l'intero sistema di pharmacovigilance e nomina la QPPV con dati di contatto e regolamentazione della sostituzione. Se la QPPV cambia, il PSMF deve essere aggiornato e la modifica comunicata alle autorità. - Fornite solo la QPPV o anche il sistema PV sottostante? Entrambe le opzioni sono possibili. Forniamo la QPPV in modo isolato come outsourcing, interim o backup, oppure la colleghiamo alla costruzione e alla gestione di un sistema completo di pharmacovigilance secondo GVP Modulo I, incluso il signal management e la redazione dei PSUR. ## Registrazione DiGA https://theentourage.de/it/expertise/diga-zulassung-bfarm Aggiornato al: 2026-06-12 ### Domanda Come portare la vostra app per la salute nel registro DiGA del BfArM? ### Risposta Accompagniamo la registrazione DiGA presso il BfArM su entrambi i percorsi, Fast-Track e ordinario, dalla verifica di idoneità ai sensi del § 33a SGB V. L'errore più frequente precede la domanda: un beneficio assistenziale non definito da subito come endpoint misurabile è poi difficile da dimostrare. ### Contesto Come accedere al registro DiGA: Fast-Track o procedura ordinaria? Una DiGA (Digitale Gesundheitsanwendung - applicazione digitale per la salute) è un'app o software medico inserito nel registro del Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) che viene rimborsato dall'assicurazione sanitaria obbligatoria ai sensi del § 33a SGB V. - Due percorsi verso il registro ai sensi del § 139e SGB V: la procedura ordinaria con beneficio assistenziale già dimostrato al momento della domanda o la registrazione provvisoria (Fast-Track) con 12 mesi di sperimentazione in cui le prove vengono presentate successivamente. - Beneficio assistenziale positivo ai sensi della DiGAV: sia utilità medica che miglioramenti strutturali e procedurali rilevanti per il paziente, dimostrati quantitativamente da uno studio comparativo. - Stato del prodotto come requisito di accesso: marcatura CE come dispositivo medico di Classe I o IIa ai sensi di UE 2017/745; le classi di rischio superiori sono escluse dal rimborso ai sensi del § 33a SGB V. - Protezione e sicurezza dei dati come oggetto di verifica: le prove ai sensi del GDPR (UE 2016/679) e BSI TR-03161 fanno parte della procedura BfArM, non delle attività successive. - Metodologia rafforzata dal 01.02.2026: la 2a ordinanza modificativa della DiGAV pone requisiti metodologici più severi per la misurazione del successo a corredo dell'applicazione (AbEM) durante la fase di sperimentazione; i dati di utilizzo puri non sono più sufficienti. ### Norme e regolamenti - § 33a SGB V (Applicazioni digitali per la salute) - § 139e SGB V (Registro DiGA e procedura BfArM) - § 40a SGB XI (Applicazioni digitali per l'assistenza, DiPA) - Ordinanza sulle applicazioni digitali per la salute (DiGAV), incl. 2a ordinanza modificativa (in vigore dal 01.02.2026) - UE 2017/745 (MDR), Allegato VIII Regola 11 - UE 2016/679 (GDPR) - UE 2024/1689 (AI Act) - BSI TR-03161 (Requisiti per le applicazioni nel settore sanitario) - ISO/IEC 27001 (Sistemi di gestione della sicurezza delle informazioni) ### Domande frequenti - Qual è la differenza tra procedura Fast-Track e procedura ordinaria DiGA? Nella procedura ordinaria ai sensi del § 139e SGB V il beneficio assistenziale positivo è già dimostrato da uno studio al momento della domanda. La registrazione provvisoria (Fast-Track) consente il rimborso per 12 mesi mentre la misurazione del successo a corredo dell'applicazione (AbEM) fornisce le prove successivamente. In entrambi i casi il BfArM decide entro 3 mesi dalla domanda completa. - Quale classe di rischio MDR deve avere una DiGA? Una DiGA deve essere un dispositivo medico di classe di rischio I o IIa ai sensi di UE 2017/745; le classi superiori sono escluse dal rimborso ai sensi del § 33a SGB V. Critica è la Regola 11 di MDR Allegato VIII: classifica rapidamente in Classe IIa o superiore il software che fornisce informazioni per decisioni diagnostiche o terapeutiche. La classificazione è quindi il primo passo di verifica. - Quale beneficio assistenziale positivo viene riconosciuto dal BfArM? La DiGAV distingue due categorie: utilità medica, ad esempio il miglioramento delle condizioni di salute, e miglioramenti strutturali e procedurali rilevanti per il paziente, ad esempio aderenza o agevolazioni nella vita quotidiana con la malattia. L'effetto deve essere dimostrato quantitativamente da uno studio comparativo, retrospettivo o prospettico. - Cosa cambia la modifica DiGAV 2026? La 2a ordinanza modificativa della DiGAV in vigore dal 01.02.2026 rafforza i requisiti metodologici per la misurazione del successo a corredo dell'applicazione (AbEM): i dati di utilizzo puri non sono più sufficienti, il progetto dello studio deve essere rigorosamente coordinato con l'endpoint scelto. I concept AbEM precedenti alla modifica devono essere verificati metodologicamente prima della domanda. - Quanto dura una registrazione DiGA? La verifica BfArM dura ai sensi del § 139e SGB V al massimo 3 mesi dalla domanda completa. La durata totale inclusa la marcatura CE ai sensi di UE 2017/745, le prove di sicurezza dei dati e la pianificazione dello studio è nella pratica solitamente di 9-18 mesi, a seconda dell'impegno per la generazione delle prove. - Cos'è una DiPA e quando è l'opzione migliore? Le applicazioni digitali per l'assistenza (DiPA) ai sensi del § 40a SGB XI si rivolgono a persone non autosufficienti e vengono rimborsate dall'assicurazione per l'assistenza, con proprio registro e propria procedura presso il BfArM. Se l'utilità della vostra applicazione risiede nell'assistenza piuttosto che nel trattamento di una malattia, la DiPA è il percorso appropriato; entrambe le strategie possono essere verificate in parallelo. ## Regulatory & Compliance https://theentourage.de/it/expertise/regulatory-compliance Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Che cosa offre una consulenza Regulatory & Compliance che integra autorizzazione, qualità e sorveglianza post-market, affinché il vostro prodotto rimanga conforme sul mercato? ### Risposta Accompagniamo i produttori Life Sciences lungo l'intero ciclo di vita della compliance: autorizzazione, gestione qualità, interazione regolatoria, sorveglianza post-market e processi di compliance IT. Strategia regolatoria, sistema QM e obblighi di sorveglianza si intrecciano: gestire un livello isolato crea lacune che emergono solo in audit. ### Contesto Quali requisiti collegano Regulatory e Compliance tra i diversi domini? Regulatory e Compliance non è una singola procedura, ma l'interazione di più obblighi che, a seconda del prodotto, ricadono sotto regolamenti diversi. - Autorizzazione al mercato e strategia: i dispositivi medici ricadono sotto il Regolamento (UE) 2017/745 sui dispositivi medici, i diagnostici in vitro sotto l'IVDR (UE) 2017/746, i medicinali sotto la procedura di autorizzazione europea centralizzata o decentralizzata. La scelta della procedura e il momento dell'interazione con le autorità determinano il percorso critico. - Qualità, audit e autorità: un sistema QM secondo ISO 13485:2016 per i dispositivi medici o secondo i requisiti GMP (Guida GMP UE, EudraLex Volume 4) per i medicinali è prerequisito dell'autorizzazione e oggetto di audit e ispezioni periodici. - Post-market e sorveglianza: MDR (UE) 2017/745 e IVDR (UE) 2017/746 richiedono una sorveglianza post-market sistematica e la vigilanza; nel mondo dei medicinali questo corrisponde alla farmacovigilanza come obbligo continuativo per tutto il ciclo di vita. - Compliance Operations e Systems: i sistemi computerizzati, l'integrità dei dati e la governance sono soggetti a requisiti propri; per i prodotti basati su IA, con l'EU AI Act (Regolamento (UE) 2024/1689) si aggiunge un secondo livello di conformità accanto a MDR/IVDR, e il trattamento dei dati personali ricade sotto il GDPR (UE 2016/679). ### Norme e regolamenti - UE 2017/745 (MDR) - UE 2017/746 (IVDR) - ISO 13485:2016 (Sistema QM per dispositivi medici) - ISO 14971 (Gestione del rischio per dispositivi medici) - ISO 9001:2015 (Sistema di gestione della qualità) - EU AI Act (Regolamento (UE) 2024/1689) - Guida GMP UE (EudraLex Volume 4) - UE 2016/679 (GDPR) ### Domande frequenti - Cosa comprende Regulatory e Compliance oltre la singola autorizzazione? Regulatory e Compliance collega quattro aree: autorizzazione al mercato e strategia, gestione della qualità e audit, sorveglianza post-market e vigilanza, nonché processi di compliance supportati da IT. L'autorizzazione secondo MDR (UE 2017/745), IVDR (UE 2017/746) o la normativa sui medicinali è il punto di ingresso; un prodotto rimane conforme solo se il sistema QM e gli obblighi di sorveglianza vengono costantemente rispettati. - Quale regolamento si applica a quale prodotto? I dispositivi medici ricadono sotto il Regolamento (UE) 2017/745 sui dispositivi medici, i diagnostici in vitro sotto l'IVDR (UE) 2017/746 e i medicinali sotto la procedura di autorizzazione europea centralizzata o decentralizzata con i requisiti GMP secondo la Guida GMP UE (EudraLex Volume 4). La corretta classificazione del prodotto è la prima e più importante decisione. - Come si collegano gestione della qualità e autorizzazione? Un sistema QM è prerequisito dell'autorizzazione e non la sua conseguenza. Per i dispositivi medici, MDR richiede un sistema QM che nella pratica viene dimostrato tramite ISO 13485:2016; per i medicinali si applicano i requisiti GMP. Entrambi vengono verificati in audit periodici e ispezioni delle autorità. - L'EU AI Act si applica in aggiunta a MDR e IVDR? Sì. Per i dispositivi medici e IVD basati su IA, con l'EU AI Act (Regolamento (UE) 2024/1689) si crea un secondo livello di conformità accanto a MDR (UE 2017/745) e IVDR (UE 2017/746). I requisiti possono essere integrati nel sistema QM esistente invece di gestirne uno secondo in parallelo. - Assistete tutti e quattro i domini (Pharma, Biotech, MedTech e IVD)? Sì. Accompagniamo le aziende Pharma e Biotech lungo gli obblighi GMP e di farmacovigilanza, nonché i produttori MedTech e IVD secondo MDR (UE 2017/745) e IVDR (UE 2017/746). La consulenza ha il maggiore impatto dove i prodotti si trovano al confine tra i regimi. - Da dove iniziate quando i temi di compliance sono già in corso? Con un assessment in tutte e quattro le aree. Rende visibile in quali interfacce tra autorizzazione, sistema QM, post-market e compliance IT esistono lacune, prima che queste diventino osservazioni in un audit di sorveglianza o in un'ispezione. ## Regulatory Affairs https://theentourage.de/it/expertise/regulatory-affairs Aggiornato al: 2026-06-12 ### Domanda Come costruite una strategia di Regulatory Affairs solida per i vostri prodotti in Pharma, Biotech, MedTech e IVD? ### Risposta Sviluppiamo regulatory roadmap specifiche per prodotto: classificazione, strategia regolatoria, dossier (CTD/eCTD o documentazione tecnica) e lifecycle management con variazioni e rinnovi. Se classificazione, percorso autorizzativo e requisito di evidenza non sono fissati prima della stesura, nascono documenti che vengono riaperti in procedura. ### Contesto Quali ostacoli normativi si frappongono all'accesso al mercato? Regulatory Affairs collega requisiti tecnici, clinici e giuridici lungo tutto il ciclo di vita del prodotto. - Requisiti divergenti di più autorità regolatorie: EMA tramite la procedura centralizzata ai sensi del Regolamento (CE) n. 726/2004, FDA, PMDA e autorità nazionali richiedono ciascuna una struttura del dossier e un'evidenza proprie. - Gestione parallela della compliance su classi di prodotti diverse: i medicinali soggetti all'AMG e alla Direttiva 2001/83/CE, i dispositivi medici soggetti a MDR (UE 2017/745) e i diagnostici in vitro soggetti a IVDR (UE 2017/746) seguono logiche diverse. - Il dossier è tanto valido quanto la sua struttura: il Common Technical Document secondo ICH M4 richiede un collegamento coerente tra qualità, preclinica e clinica; lacune nel Modulo 3 generano domande sul Modulo 5. - Le modifiche post-autorizzazione vincolano risorse: le Variations ai sensi del Regolamento (CE) n. 1234/2008, i Renewals e le Line Extensions devono essere classificate e presentate entro i termini, altrimenti mettono a rischio lo status autorizzativo. - Le carenze di personale nei dipartimenti RA ritardano le procedure; soprattutto con submission parallele in più mercati manca spesso la capacità per una comunicazione regolamentare accurata. ### Norme e regolamenti - UE 2017/745 (MDR) - MDR Allegato VIII (Regole di classificazione) - MDR Art. 61 (Valutazione clinica) - UE 2017/746 (IVDR) - Regolamento (CE) n. 726/2004 (procedura EMA centralizzata) - Direttiva 2001/83/CE (Codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano) - Legge sui medicinali (AMG) - Regolamento sulla fabbricazione di medicinali e principi attivi (AMWHV) - ICH M4 (Common Technical Document, CTD) - Regolamento (CE) n. 1234/2008 (Variations) ### Domande frequenti - Cosa comprende Regulatory Affairs nelle life sciences? Regulatory Affairs comprende la pianificazione regolatoria, l'autorizzazione e la garanzia della compliance lungo tutto il ciclo di vita del prodotto: dalla classificazione e dalla strategia alla submission del dossier fino al lifecycle management. Il quadro normativo varia in base al prodotto: AMG e procedure EMA (Direttiva 2001/83/CE, Regolamento (CE) n. 726/2004) per i medicinali, MDR (UE 2017/745) per i dispositivi medici e IVDR (UE 2017/746) per i diagnostici in vitro. - In cosa si distingue il Regulatory Affairs per Pharma da quello per MedTech e IVD? Le autorizzazioni di medicinali seguono l'AMG, l'AMWHV e le procedure EMA con un dossier secondo il Common Technical Document (ICH M4). I dispositivi medici vengono autorizzati secondo MDR (UE 2017/745) tramite valutazione della conformità e Organismo Notificato, i diagnostici in vitro secondo IVDR (UE 2017/746). Strategia, struttura dei documenti e comunicazione con le autorità sono diversi nei due mondi. - Cos'è una procedura di Scientific Advice? Lo Scientific Advice è una consulenza formale con le autorità prima della submission, in cui la strategia di sviluppo viene presentata e si acquisisce un feedback protocollato. Per i medicinali ad autorizzazione centralizzata avviene tramite EMA nell'ambito della procedura ai sensi del Regolamento (CE) n. 726/2004; riduce il rischio di obiezioni fondamentali nella successiva procedura di autorizzazione. - Quando un'azienda necessita di supporto esterno in Regulatory Affairs? Le occasioni tipiche sono nuovi mercati (UE, USA, APAC), la transizione verso MDR (UE 2017/745) o IVDR (UE 2017/746), carenze di capacità nel dipartimento RA, richieste delle autorità o una preparazione agli audit. Anche le start-up senza funzione RA propria beneficiano di un supporto esterno, ad esempio come interim management. - Come si collegano l'autorizzazione iniziale e il lifecycle management? Dopo l'autorizzazione le modifiche devono essere classificate come Variations ai sensi del Regolamento (CE) n. 1234/2008 (Tipo IA, IB o II) e presentate entro i termini; si aggiungono Renewals e Line Extensions. Senza un processo di Variations mantenuto, le modifiche mettono a rischio lo status autorizzativo: il lifecycle management inizia quindi già con la struttura del dossier. - Gestite anche submission internazionali al di fuori dell'UE? Sì. Sviluppiamo regulatory roadmap per UE, USA e altri mercati e coordiniamo un core dossier in modo che possa essere adattato specificamente per ogni autorità (EMA, FDA, PMDA). L'accesso approfondito ai mercati terzi è trattato nella pagina sull'accesso internazionale al mercato. ## Signal Detection https://theentourage.de/it/expertise/signal-detection Aggiornato al: 2026-08-08 ### Domanda Come funziona la Signal Detection secondo GVP Modulo IX per individuare i segnali di sicurezza con sufficiente anticipo? ### Risposta Costruiamo un processo documentato di Signal Detection secondo GVP Modulo IX: fonti dati, rilevamento quantitativo e qualitativo, validazione, prioritizzazione e segnalazione all'autorità. Se la catena documentale dal dato alla decisione di valutazione nel PSMF si interrompe, la rottura emerge nell'audit PV, anche con metodologia corretta. ### Contesto Cosa richiede GVP Modulo IX ai titolari di AIC? Il signal management è secondo il Regolamento di esecuzione (UE) n. 520/2012 e GVP Modulo IX un obbligo continuo di ogni titolare di AIC, non una risposta ad hoc a casi singoli. - Il signal management è secondo GVP Modulo IX un processo definito e documentato: rilevamento, validazione, conferma, analisi e prioritizzazione, valutazione e raccomandazione, non una valutazione una tantum. - I titolari di AIC sono obbligati secondo GVP Modulo IX a monitorare continuamente i dati di EudraVigilance nell'ambito delle loro possibilità di accesso e a segnalare i segnali validati a EMA e autorità nazionali; i propri dati, la letteratura e i segnali di EudraVigilance devono essere aggregati. - Gli ICSR sottostanti devono essere raccolti in modo completo e con controllo della qualità secondo GVP Modulo VI: un'analisi di disproportionalità su dati incompleti genera pseudo-segnali e trascura quelli reali. - Metodologia, frequenza e responsabilità del processo di signal detection devono essere documentate nel Pharmacovigilance System Master File (PSMF) e dimostrabili all'ispezione. - I segnali validati generano obblighi successivi: segnalazione all'autorità competente, inclusione nel PSUR e, se del caso, misure di minimizzazione del rischio. ### Norme e regolamenti - Regolamento (UE) n. 726/2004 (Obblighi PV, autorizzazioni UE) - Regolamento (UE) n. 726/2004 Art. 28a (Monitoraggio dei segnali) - Direttiva 2001/83/CE Art. 107h (Medicinali autorizzati a livello nazionale) - Regolamento di esecuzione (UE) n. 520/2012 (Svolgimento delle attività di PV), modificato dal (UE) 2025/1466 (pienamente applicabile dal 12.02.2026) - GVP Modulo IX (Signal Management) - GVP Modulo IX Addendum I (Metodologia del rilevamento dei segnali da segnalazioni spontanee) - GVP Modulo VI (Raccolta e segnalazione di casi sospetti, ICSR) ### Domande frequenti - Che cos'è un segnale di sicurezza nella farmacovigilanza? Un segnale è un'informazione che indica una possibile nuova relazione causale tra un farmaco e un evento avverso oppure mostra una relazione nota in una nuova manifestazione. Secondo GVP Modulo IX emerge da ICSR, letteratura, registri o studi e attraversa rilevamento, validazione e valutazione prima che ne derivino misure. - Che cos'è un'analisi di disproportionalità? È un metodo quantitativo di rilevamento dei segnali: verifica se una combinazione farmaco-evento viene riportata in un database PV più frequentemente di quanto statisticamente atteso. Le misure comuni sono il Reporting Odds Ratio (ROR) e il Proportional Reporting Ratio (PRR). Secondo GVP Modulo IX un segnale così generato è un trigger per la validazione qualitativa, non un segnale di sicurezza confermato. - Con quale frequenza deve essere eseguito il signal detection? GVP Modulo IX non prescrive una frequenza rigida, ma un approccio basato sul rischio. Sono comuni intervalli più ravvicinati per i principi attivi di nuova autorizzazione e più lunghi per i prodotti consolidati. Frequenza e metodologia devono essere documentate nel PSMF ed essere eseguite in modo coerente. - I segnali validati devono essere comunicati alle autorità? Sì. I segnali validati riguardanti autorizzazioni UE devono essere comunicati all'autorità competente secondo GVP Modulo IX; per il monitoraggio dei segnali in EudraVigilance si applica l'Art. 28a del Regolamento (UE) n. 726/2004, per i prodotti con autorizzazione nazionale l'Art. 107h della Direttiva 2001/83/CE. Il calendario dipende dalla priorità del segnale; i risultati confluiscono nel PSUR. - Dobbiamo analizzare noi stessi EudraVigilance? Secondo GVP Modulo IX i titolari di AIC sono obbligati a monitorare continuamente i dati di EudraVigilance nell'ambito delle loro possibilità di accesso e a segnalare i segnali validati a EMA e autorità nazionali. Per i prodotti con autorizzazione centralizzata, l'Art. 28a del Regolamento (UE) n. 726/2004 disciplina il monitoraggio dei segnali. I dati propri, la letteratura e i segnali di EudraVigilance devono essere aggregati nel signal management invece di essere esaminati in modo isolato. - Come si collegano signal detection e PSUR? Il PSUR riassume la valutazione beneficio-rischio nel periodo di riferimento e si basa sui risultati del processo di signal detection. I segnali validati e valutati di un ciclo vengono documentati nel PSUR; un processo di rilevamento lacunoso porta quindi direttamente a debolezze nel PSUR. ## Technical Writing https://theentourage.de/it/expertise/technical-writing Aggiornato al: 2026-06-12 ### Domanda Come produce il Technical Writing la documentazione MDR e IVDR che supera l'audit dell'Organismo Notificato? ### Risposta Il nostro Technical Writing redige documentazione tecnica per dispositivi medici, IVD e medicinali: istruzioni per l'uso (IFU), dossier tecnico Allegato II/III e SOP GMP. Un rilievo nasce non da una formulazione scadente, ma perché IFU, gestione del rischio e valutazione clinica dicono la stessa cosa in modo diverso. ### Contesto Quali requisiti di documentazione nascono sotto MDR e IVDR? Il Regolamento (UE) 2017/745 sui dispositivi medici e il Regolamento (UE) 2017/746 sui dispositivi medico-diagnostici in vitro richiedono una documentazione tecnica non solo completa, ma coerente al proprio interno. - Il Dossier Tecnico secondo MDR/IVDR Allegato II/III deve essere coerente in modo continuativo: descrizione del prodotto, gestione del rischio secondo ISO 14971:2019 e valutazione clinica non possono contraddirsi. - Le istruzioni per l'uso (IFU) devono soddisfare i requisiti dell'MDR Allegato I Capitolo III, utilizzare simboli conformi alle norme secondo EN ISO 15223-1:2021 ed essere disponibili nelle lingue ufficiali dei mercati target. - I rischi residui dalla gestione del rischio e le conoscenze derivate dall'Usability Engineering secondo IEC 62366-1:2015 devono essere rappresentati verificabilmente nell'IFU come avvertenze e istruzioni. - Le GMP-SOP secondo la Guida GMP UE (EudraLex Volume 4) richiedono terminologia coerente, fasi di processo chiare e un controllo verificabile delle versioni; le lacune emergono nel corso dell'ispezione. ### Norme e regolamenti - UE 2017/745 (MDR) Allegato II/III (Documentazione Tecnica) - MDR Allegato I Capitolo III (Requisiti per le istruzioni per l'uso e l'etichettatura) - UE 2017/746 (IVDR) Allegato II/III (Documentazione Tecnica) - EN ISO 15223-1:2021 (Simboli per l'etichettatura dei dispositivi medici) - IEC 62366-1:2015 (Usability Engineering) - Regolamento (UE) 2021/2226 (istruzioni per l'uso elettroniche, eIFU) - ISO 14971:2019 (Gestione del rischio per dispositivi medici) - Guida GMP UE (EudraLex Volume 4) ### Domande frequenti - Cosa distingue il technical writing dal medical writing? Il technical writing comprende la documentazione tecnica del prodotto: Dossier Tecnico secondo MDR/IVDR Allegato II/III, IFU secondo EN ISO 15223-1:2021, SOP e specifiche. Il medical writing si concentra su documenti clinici come protocolli di studio, Clinical Study Reports e Investigator's Brochures. Entrambi richiedono competenze regolatorie, ma fonti e riferimenti normativi diversi. - In quali lingue deve essere disponibile l'IFU? Le istruzioni per l'uso devono essere disponibili nella lingua ufficiale di ogni Stato membro dell'UE in cui il prodotto viene immesso in commercio; ciò discende dall'MDR Allegato I Capitolo III. Un'IFU puramente elettronica (eIFU) è consentita solo per determinati prodotti e alle condizioni di UE 2021/2226. - Quando deve essere aggiornata la documentazione tecnica? Su base occasionale: in caso di modifiche al prodotto, nuovi dati clinici, modifiche regolatorie o conoscenze derivate dalla Post-Market Surveillance secondo MDR Art. 83 ss. MDR richiede inoltre che la valutazione clinica sia mantenuta aggiornata durante il ciclo di vita e collegata alla documentazione tecnica. - Redigete anche GMP-SOP per la produzione farmaceutica? Sì. Redattiamo e revisioniamo SOP per produzione, assicurazione qualità, validazione e distribuzione secondo la Guida GMP UE (EudraLex Volume 4), con terminologia coerente e controllo definito delle versioni. Gli standard di redazione specifici dell'azienda vengono integrati. - Come garantite che l'IFU corrisponda alla gestione del rischio? Deriviamo avvertenze e istruzioni direttamente dai rischi residui del risk file secondo ISO 14971:2019 e dalle conoscenze dell'Usability Engineering secondo IEC 62366-1:2015. Nella revisione di coerenza verifichiamo IFU, risk file e valutazione clinica l'uno rispetto all'altro e documentiamo le discrepanze. - Vi occupate anche del Dossier Tecnico per IVD? Sì. Per i dispositivi medico-diagnostici in vitro redattiamo la documentazione tecnica secondo IVDR (UE 2017/746) Allegato II/III. I requisiti sono simili a MDR, ma si differenziano nella classificazione e nella dimostrazione delle prestazioni; l'accompagnamento di dettaglio avviene tramite la nostra prestazione IVDR Readiness. ## Vigilanza per Dispositivi Medici https://theentourage.de/it/expertise/medical-device-vigilanz Aggiornato al: 2026-06-12 ### Domanda Come adempiono i fabbricanti di dispositivi medici i loro obblighi di Vigilanza ai sensi della MDR? ### Risposta Costruiamo la Vigilanza sui Dispositivi Medici: valutazione dell'incidente, segnalazione tempestiva all'autorità competente e Field Safety Corrective Action secondo MDR (UE) 2017/745. Verificare tardi l'obbligo di notifica fa perdere i termini brevi dell'Art. 87, che decorrono dalla conoscenza dell'incidente. ### Contesto Quali requisiti di Vigilanza pone la MDR? La Vigilanza ai sensi della Medical Device Regulation (UE) 2017/745 è il pilastro reattivo del sistema post-marketing: la risposta strutturata a incidenti concreti con obbligo di segnalazione previsto dalla legge. - Termini di segnalazione scaglionati ai sensi dell'Art. 87: incidenti gravi entro al massimo 15 giorni, grave rischio per la salute pubblica entro al massimo 2 giorni, decesso o peggioramento grave e imprevisto dello stato di salute entro al massimo 10 giorni dalla conoscenza. - Segnalazione obbligatoria delle tendenze ai sensi dell'Art. 88 per aumenti statisticamente significativi di incidenti non gravi o effetti indesiderati attesi, anche se nessun caso singolo è soggetto a segnalazione. - Le Field Safety Corrective Action (FSCA) devono essere segnalate all'autorità competente ai sensi dell'Art. 87, analizzate ai sensi dell'Art. 89 e comunicate agli utilizzatori tramite Field Safety Notice (FSN). - Il sistema di Vigilanza fa parte del sistema QM ai sensi di ISO 13485:2016 ed è collegato alla gestione del rischio ai sensi di ISO 14971:2019; l'Organismo Notificato lo verifica in sede di audit. ### Norme e regolamenti - EU 2017/745 (MDR) Art. 87 (Segnalazione di incidenti gravi e FSCA) - EU 2017/745 (MDR) Art. 88 (Segnalazione di tendenze) - EU 2017/745 (MDR) Art. 89 (Analisi di incidenti gravi e FSCA) - EU 2017/745 (MDR) Art. 90-92 (Analisi dei dati di Vigilanza e sistema elettronico) - EU 2017/745 (MDR) Art. 83-86 (Post-Market Surveillance) - EU 2017/746 (IVDR) Art. 82-87 (Vigilanza per diagnostici in vitro) - ISO 14971:2019 (Gestione del rischio per dispositivi medici) - ISO 13485:2016 (Sistema QM) ### Domande frequenti - Quali incidenti devono essere segnalati ai sensi della MDR? Ai sensi della MDR (UE) 2017/745 Art. 87 sono soggetti a segnalazione gli incidenti gravi, ovvero gli eventi che hanno causato o avrebbero potuto causare direttamente o indirettamente la morte, un grave peggioramento dello stato di salute o un grave rischio per la salute pubblica. Devono inoltre essere segnalate le FSCA e, ai sensi dell'Art. 88, le tendenze statisticamente significative di incidenti non gravi. - Quali termini di segnalazione si applicano ai sensi della MDR? Ai sensi dell'Art. 87 si applica: entro al massimo 2 giorni per grave rischio per la salute pubblica, entro al massimo 10 giorni per decesso o grave peggioramento imprevisto dello stato di salute e entro al massimo 15 giorni per tutti gli altri incidenti gravi. Tutti i termini decorrono dalla conoscenza del fabbricante dell'incidente. - Qual è la differenza tra Vigilanza e Post-Market Surveillance? La PMS ai sensi degli Art. 83-86 MDR è proattiva: raccolta e valutazione sistematica e continua dei dati sul campo. La Vigilanza ai sensi degli Art. 87 ss. è reattiva: la risposta strutturata a incidenti concreti con obbligo di segnalazione previsto dalla legge. Entrambe fanno parte dello stesso sistema post-marketing complessivo e devono essere interconnesse. - A quale autorità devono essere inviate le segnalazioni di Vigilanza? All'autorità competente dello Stato membro in cui si è verificato l'incidente; in Germania è il BfArM. La segnalazione avviene tramite il sistema di segnalazione UE previsto; a seconda della fattispecie devono essere coinvolti anche l'Organismo Notificato e altri Stati membri interessati (MDR Art. 87, 92). - Per i diagnostici in vitro si applicano gli stessi obblighi di Vigilanza? No. Gli IVD rientrano nell'IVDR (UE) 2017/746; gli obblighi di Vigilanza sono disciplinati dagli Art. 82-87. La logica di base di segnalazione, tendenza e FSCA è comparabile, le categorie di segnalazione e le definizioni differiscono tuttavia dalla MDR e devono essere rappresentate separatamente. - L'Organismo Notificato verifica il sistema di Vigilanza? Sì. Il sistema di Vigilanza fa parte del sistema QM ai sensi di ISO 13485:2016 ed è collegato alla gestione del rischio ai sensi di ISO 14971:2019. L'Organismo Notificato verifica i processi di Vigilanza nell'ambito degli audit QMS; il monitoraggio delle tendenze mancante o il controllo dei termini poco chiaro sono tipici punti di contestazione. ## Consulenza GMP (Good Manufacturing Practice) https://theentourage.de/it/expertise/good-manufacturing-practice Aggiornato al: 2026-08-26 ### Domanda Che cosa offre una consulenza GMP Compliance quando i produttori farmaceutici e biotech devono costruire una produzione conforme alle GMP in grado di resistere a un'ispezione delle autorità competenti? ### Risposta La nostra consulenza GMP Compliance porta i produttori a una produzione conforme alle GMP UE e al 21 CFR Part 210/211. Finché sistemi di deviazione, CAPA e change control non si integrano, ogni lacuna emerge solo in ispezione, quando manca il tempo per rimediare. ### Contesto Quali requisiti pone la GMP ai produttori nella pratica? La Good Manufacturing Practice secondo le linee guida GMP UE (EudraLex Volume 4) e il 21 CFR Part 210/211 è obbligatoria per i produttori di medicinali, principi attivi e prodotti sterili - così come per CDMO, produttori in conto terzi e importatori. - SOP e specifiche obsolete non tengono il passo con lo stato attuale delle linee guida GMP UE e delle linee guida ICH, cosicché la pratica documentata e quella reale divergono. - Il sistema di gestione della qualità secondo ICH Q10 è presente, ma il sistema di gestione delle deviazioni, il CAPA e il change control non sono collegati: i rilievi vengono trattati, ma le cause non vengono chiuse sistematicamente. - La produzione sterile viene condotta rispetto all'Allegato 1 revisionato senza che la Contamination Control Strategy richiesta sia disponibile come documento unitario. - La qualifica e la validazione secondo l'Allegato 15 vengono avviate troppo tardi in caso di scale-up o nuovi impianti, cosicché la validazione del processo frena l'avvio della produzione invece di garantirlo. ### Norme e regolamenti - Linee guida GMP UE (EudraLex Volume 4) - Linee guida GMP UE Parte I (medicinali per uso umano) - Linee guida GMP UE Parte II (principi attivi / API) - Linee guida GMP UE Allegato 1 (produzione di medicinali sterili) - Linee guida GMP UE Allegato 11 (sistemi informatizzati) - Linee guida GMP UE Allegato 15 (qualifica e validazione) - Direttiva (UE) 2017/1572 (principi GMP medicinali per uso umano) - 21 CFR Part 210 (cGMP - principi generali) - 21 CFR Part 211 (cGMP - medicinali finiti) - ICH Q7 (GMP per principi attivi) - ICH Q9 (Quality Risk Management) - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) ### Domande frequenti - Per quali aziende si applica la GMP? La GMP secondo le linee guida GMP UE e il 21 CFR Part 210/211 è obbligatoria per i produttori di medicinali, principi attivi (API), prodotti sterili e prodotti ematici. Anche CDMO, produttori in conto terzi e importatori sono soggetti ai requisiti GMP; per i principi attivi si applica inoltre ICH Q7. - Come sono strutturate le linee guida GMP UE e quali parti sono rilevanti? Le linee guida GMP UE (EudraLex Volume 4) si articolano in Parte I per i medicinali per uso umano, Parte II per i principi attivi e una serie di Allegati per temi specifici come la produzione sterile (Allegato 1), i sistemi informatizzati (Allegato 11) e la validazione (Allegato 15). Quali Allegati siano applicabili dipende dal tipo di prodotto e dal processo di produzione. - Qual è la differenza tra GMP e GxP? La GMP (Good Manufacturing Practice) è un sottoinsieme di GxP. GxP raggruppa i diversi sistemi normativi di Good Practice, tra cui GLP per i laboratori, GCP per gli studi clinici e GDP per la distribuzione. La GMP secondo le linee guida GMP UE e il 21 CFR Part 211 si riferisce alla produzione vera e propria. - Cosa succede in caso di contestazione GMP critica nell'ispezione? Una contestazione critica da parte di EMA o FDA può portare a una sospensione temporanea della produzione, a un ritiro o alla sospensione dell'autorizzazione alla produzione. La via obbligata per uscire dalla situazione è un piano CAPA strutturato con misure a scadenza definita e analisi delle cause, integrato nel Quality Risk Management secondo ICH Q9. - Cosa distingue le linee guida GMP UE dai requisiti cGMP della FDA? Entrambe le normative perseguono lo stesso obiettivo di tutela, ma differiscono per struttura e livello di dettaglio. La FDA si basa sul 21 CFR Part 210/211, lo spazio UE sulle linee guida GMP UE con i loro Allegati. Chi rifornisce entrambi i mercati deve costruire il sistema di gestione della qualità in modo che soddisfi entrambi i set di requisiti simultaneamente; ICH Q7, Q9 e Q10 costituiscono il denominatore comune. ## Validazione dei Sistemi Informatici (CSV) https://theentourage.de/it/expertise/computer-system-validierung Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come validano le aziende life sciences i sistemi informatici in conformità GMP secondo GAMP 5 e EU GMP Annex 11? ### Risposta Affianchiamo la Validazione dei Sistemi Informatici (CSV) secondo GAMP 5 e Annex 11: classificazione del sistema, URS, IQ, OQ, PQ e rapporto di validazione. È la classificazione del rischio iniziale a determinare l'impegno: validare un sistema standard come uno sviluppo su misura brucia risorse che mancano all'integrità dei dati. ### Contesto Quali requisiti pongono Annex 11 e 21 CFR Part 11 ai sistemi informatici? Le linee guida GMP UE Annex 11 e la FDA 21 CFR Part 11 richiedono che ogni sistema IT rilevante per le GMP dimostri di essere idoneo alla propria destinazione d'uso e che i dati rimangano integri per l'intero ciclo di vita. - Estensione della validazione basata sul rischio anziché a pioggia: GAMP 5 classifica i sistemi da software standard a sviluppi su misura; senza questa classificazione si testa troppo su sistemi non critici, oppure si sottovalidano sistemi critici per le GxP - in entrambi i casi si tratta di un finding in sede di ispezione. - Pacchetto di validazione completo e tracciabile: URS, specifiche funzionali, Traceability Matrix, IQ, OQ e PQ devono essere collegati senza lacune, in modo che ogni requisito rimandi a un'evidenza di test. Annex 11 richiede una catena di specifiche e test continua. - Integrità dei dati secondo i principi ALCOA: audit trail, controllo degli accessi e firme elettroniche ai sensi di Annex 11 e 21 CFR Part 11 devono essere implementati e configurati tecnicamente, non solo descritti in una SOP. - Change control e rivalidazione in esercizio: aggiornamenti software, upgrade del sistema operativo e modifiche di configurazione senza impact assessment invalidano formalmente lo stato di validazione. Lo stato validato è un ciclo di vita, non una chiusura di progetto una tantum. ### Norme e regolamenti - Linee guida GMP UE Annex 11 (Computerised Systems) - FDA 21 CFR Part 11 (Electronic Records; Electronic Signatures) - GAMP 5 (ISPE Good Automated Manufacturing Practice, A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerised Systems) - EMA Q&A: Good Manufacturing Practice - Data Integrity - PIC/S PI 041 (Good Practices for Data Management and Integrity in Regulated GMP/GDP Environments) ### Domande frequenti - Che cos'è GAMP 5 e quale ruolo ha nella CSV? GAMP 5 (ISPE Good Automated Manufacturing Practice) è il riferimento di settore per la validazione dei sistemi informatici in ambienti GxP regolamentati. Fornisce un approccio basato sul rischio: i sistemi vengono categorizzati in base al grado di standardizzazione e l'estensione della validazione dipende dalla criticità GxP e dal rischio. Meno impegno per i sistemi standard, più per quelli configurati e personalizzati. - Quali sistemi devono essere validati? Tutti i sistemi informatici che generano, elaborano, archiviano o trasmettono dati rilevanti per le GMP o le GxP, come LIMS, MES, eQMS, DMS, sistemi di laboratorio nonché sistemi ERP nella misura in cui svolgono funzioni GMP, e sistemi di controllo come SCADA. Le linee guida GMP UE Annex 11 si applicano ai sistemi informatici che fanno parte di attività regolamentate dalle GMP; la classificazione GAMP 5 ne determina l'estensione. - Qual è la differenza tra IQ, OQ e PQ? L'IQ (Installation Qualification) dimostra che il sistema è installato e configurato secondo le specifiche. L'OQ (Operational Qualification) dimostra che funziona come richiesto nell'intervallo specificato. La PQ (Performance Qualification) dimostra che il sistema funziona in modo riproducibile come previsto in condizioni di processo reali. - Dopo ogni aggiornamento software è necessaria una rivalidazione? Non necessariamente, ma ogni modifica richiede un impact assessment nell'ambito del change control. Vengono valutate le funzioni interessate e la possibile influenza sui dati GxP. Da ciò deriva l'estensione della rivalidazione: da una valutazione documentata senza nuovi test fino a un'OQ e una PQ complete. Senza questa valutazione, lo stato di validazione ai sensi di Annex 11 non è considerato mantenuto. - Come si rapportano Annex 11 e 21 CFR Part 11? Le linee guida GMP UE Annex 11 costituiscono lo standard europeo per i sistemi informatici; la FDA 21 CFR Part 11 è il requisito statunitense per le registrazioni e le firme elettroniche. Entrambi si sovrappongono ampiamente su audit trail, controllo degli accessi e firme elettroniche. Chi opera su entrambi i mercati valida una sola volta rispetto al requisito più stringente per ciascun argomento, invece di condurre due validazioni separate. - Cosa significa integrità dei dati nel contesto della CSV? L'integrità dei dati significa che i dati rimangono completi, coerenti e tracciabili per l'intero ciclo di vita, secondo i principi ALCOA. Nel contesto della CSV questo implica: audit trail efficace, controllo degli accessi basato sui ruoli, firme elettroniche protette e archiviazione dei dati verificabile. Le linee guida EMA sull'integrità dei dati e PIC/S PI 041 concretizzano queste aspettative per gli ambienti regolamentati dalle GMP. ## GxP Audit (GMP, GLP, GCP) https://theentourage.de/it/expertise/gxp-audits Aggiornato al: 2026-08-02 ### Domanda Come garantiscono le aziende farmaceutiche, biotech e MedTech la propria conformità GxP tramite audit strutturati? ### Risposta Conduciamo GxP Audit (GMP, GLP, GCP): interni, presso fornitori e CDMO e prima delle ispezioni, rispetto a GMP UE, GLP OCSE e ICH E6. Un audit funziona solo nella catena: un rilievo che non confluisce in un sistema CAPA solido riappare all'ispezione successiva. ### Contesto Quali sfide GxP incontrano le aziende nella pratica? Le normative GxP (GMP, GLP, GCP, GDP, GVP) si applicano ad attività diverse e seguono ciascuna requisiti e approcci di audit propri. Nella pratica gli audit si incagliano meno sulle singole disposizioni che su lacune strutturali ricorrenti. - Fornitori e CDMO vengono verificati in modo insufficiente rispetto alle linee guida GMP UE (EudraLex Volume 4). La qualificazione dei produttori di API critici e dei produttori in conto terzi manca o si limita a un questionario, senza audit in loco. - Gli audit GxP interni mancano o non sono impostati con un metodo solido. Il processo di autoispezione richiesto dalle linee guida GMP UE esiste sulla carta, ma non produce rilievi tracciabili. - I rilievi GxP critici provenienti da ispezioni passate non sono stati completamente chiusi. I rilievi non confluiscono in un sistema CAPA con verifica di efficacia e riemergono nell'ispezione successiva. - L'integrità dei dati viene sottovalutata nell'audit. Le registrazioni elettroniche ai sensi del 21 CFR Part 11 e i principi ALCOA non vengono sistematicamente verificati rispetto agli audit trail e ai diritti di accesso. ### Norme e regolamenti - Linee guida GMP UE (EudraLex Volume 4) - Direttiva (UE) 2017/1572 (principi GMP, integra la Direttiva 2001/83/CE) - Principi OCSE della Buona Prassi di Laboratorio (OCSE GLP, ENV/MC/CHEM(98)17) - Direttiva 2004/10/CE (principi GLP) - ICH E6(R3) Good Clinical Practice - Regolamento (UE) n. 536/2014 (Regolamento sulle sperimentazioni cliniche) - 21 CFR Part 210/211 (cGMP for Finished Pharmaceuticals) - 21 CFR Part 11 (Electronic Records, Electronic Signatures) - ISO 13485:2016 (sistema QM per dispositivi medici) ### Domande frequenti - Cosa si intende per GxP? GxP è un termine collettivo per le normative regolamentari di Good Practice nelle Life Sciences: GMP (produzione, linee guida GMP UE e 21 CFR Part 211), GLP (studi di laboratorio non clinici, principi OCSE GLP), GCP (studi clinici, ICH E6(R3)), GDP (distribuzione) e GVP (farmacovigilanza). Ogni categoria ha requisiti propri e un approccio di audit proprio. - Chi può condurre audit GxP? Gli audit GxP vengono condotti internamente (dalla funzione Audit Interni ovvero autoispezione secondo le linee guida GMP UE), da auditor esterni o dalle autorità competenti. Gli audit dei fornitori sono tipicamente condotti dal produttore o da un auditor incaricato presso il fornitore. L'auditor deve essere indipendente dall'area verificata e qualificato per la rispettiva normativa. - Con quale frequenza devono avvenire gli audit GxP dei fornitori? La frequenza è stabilita in base alla criticità del fornitore secondo un approccio risk-based. Le linee guida GMP UE richiedono una qualificazione e una rivalutazione periodica dei fornitori critici; i nuovi produttori di API e i produttori in conto terzi dovrebbero essere verificati prima del primo incarico e successivamente a intervalli basati sul rischio. Un intervallo fisso uniforme per tutti i fornitori non soddisfa questo requisito. - Cosa distingue un audit GxP da un'ispezione delle autorità? Un audit GxP è una verifica volontaria o contrattuale da parte di un auditor interno o esterno, senza effetti di diritto pubblico. Un'ispezione delle autorità è una verifica di diritto pubblico da parte dell'autorità competente (ad es. EMA, FDA o BfArM) con immediate conseguenze legali. L'audit serve alla preparazione; l'ispezione decide sullo stato dell'autorizzazione e del mercato. - In cosa differisce un audit GxP da un audit ISO? Un audit ISO verifica un sistema di gestione rispetto a una norma come ISO 13485:2016 o ISO 9001. Un audit GxP verifica il rispetto dei requisiti regolamentari di Good Practice (GMP, GLP, GCP). I tipi di audit si sovrappongono nel sistema QM, ma seguono criteri di verifica diversi e vengono di norma pianificati separatamente. - Come vengono valutati e monitorati i rilievi di audit? I rilievi vengono classificati per gravità (di norma critico, grave, altro) e tradotti in un sistema CAPA. Determinante è l'analisi delle cause e la verifica di efficacia: un rilievo viene considerato chiuso solo quando la misura ha dimostrato la propria efficacia. Senza questo collegamento, il rilievo si ripete nella successiva ispezione. ## CAPA Management https://theentourage.de/it/expertise/capa-management Aggiornato al: 2026-08-02 ### Domanda Come si imposta un CAPA Management secondo GMP e ISO 13485 che chiuda in modo duraturo le CAPA aperte e superi ogni ispezione senza backlog scaduto? ### Risposta Costruiamo sistemi CAPA secondo ICH Q10, EU-GMP e ISO 13485:2016: ogni azione segue un'analisi delle cause radice, viene implementata entro i termini e verificata nell'efficacia. Senza analisi delle cause nascono non conformità ricorrenti e un backlog crescente di CAPA scadute, che ogni ispettore legge come debolezza del sistema qualità. ### Contesto Perché i sistemi CAPA falliscono nella pratica? Una CAPA non è un modulo, ma il meccanismo attraverso cui un sistema qualità impara dalle deviazioni. È proprio in questo passaggio di apprendimento che la maggior parte dei sistemi si inceppa. - Trattamento dei sintomi anziché analisi delle cause: se la root cause non viene determinata in modo solido, la misura corregge solo il sintomo. La deviazione si ripresenta, e ISO 13485:2016 Sezione 8.5.2, vincolante negli USA tramite 21 CFR Part 820 (QMSR), richiede esplicitamente che la causa della non conformità venga identificata ed eliminata. - Backlog scaduto: le CAPA non chiuse oltre la scadenza pianificata sono uno dei finding più frequenti nelle ispezioni. Un backlog crescente indica che il sistema qualità farmaceutico, secondo le linee guida GMP UE Parte I Capitolo 1, non riesce a governare le proprie misure. - Assenza di verifica dell'efficacia: una CAPA si considera efficace solo quando è dimostrato che la causa è stata eliminata. Chiudere senza effectiveness check significa non disporre della prova che ICH Q10 richiede come parte integrante del sistema CAPA. - Nessun collegamento con il risk management e il trending: senza integrazione nel Quality Risk Management secondo ICH Q9(R1) e senza trending delle deviazioni ricorrenti, ogni CAPA rimane un caso isolato anziché rendere visibili le debolezze sistematiche. ### Norme e regolamenti - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System), Corrective Action and Preventive Action (CAPA) System - ICH Q9(R1) (Quality Risk Management) - Linee guida GMP UE Parte I Capitolo 1 (Sistema di qualità farmaceutico) - Linee guida GMP UE Parte I Capitolo 8 (Reclami, difetti di qualità e ritiri di prodotto) - 21 CFR Part 211 (cGMP for Finished Pharmaceuticals) - 21 CFR Part 820 (Quality Management System Regulation, QMSR, in vigore dal 2 febbraio 2026; recepisce per rinvio ISO 13485:2016, CAPA tramite le Sezioni 8.5.2 e 8.5.3) - ISO 13485:2016, Sezione 8.5.2 (Azioni correttive) e 8.5.3 (Azioni preventive) - ISO 9001:2015, Sezione 10.2 (Non conformità e azioni correttive) - Regolamento (UE) 2017/745 (MDR) - Regolamento (UE) 2017/746 (IVDR) ### Domande frequenti - Qual è la differenza tra correzione, azione correttiva e azione preventiva? Una correzione (Correction) elimina la non conformità immediatamente rilevata. Un'azione correttiva (Corrective Action) elimina la causa di una non conformità già verificatasi per impedirne il ripetersi. Un'azione preventiva (Preventive Action) elimina la causa di una possibile non conformità non ancora verificatasi. ISO 13485:2016 le distingue nelle Sezioni 8.5.2 e 8.5.3. La denominazione complessiva CAPA deriva dal precedente 21 CFR 820.100; dal 2 febbraio 2026 il 21 CFR Part 820 (QMSR) rinvia proprio a queste due sezioni della norma. - Cosa si intende per analisi delle cause radice solida? Un'analisi delle cause è solida quando conduce, con una metodologia tracciabile (ad esempio 5-Why, Ishikawa o Fault Tree), dal sintomo e dal fattore scatenante alla causa radice effettiva, e la misura derivata si applica chiaramente a quella causa. ISO 13485:2016 Sezione 8.5.2, vincolante negli USA tramite 21 CFR Part 820 (QMSR), richiede esplicitamente l'identificazione e l'eliminazione della causa, non solo del sintomo. - Come si misura l'efficacia di una CAPA? Tramite un effectiveness check rispetto a criteri di accettazione misurabili predefiniti, ad esempio l'assenza della deviazione per un periodo di osservazione definito o il rispetto di un indicatore di processo. Solo quando è dimostrato che la causa è stata eliminata la CAPA si considera efficacemente chiusa. ICH Q10 include questa valutazione dell'efficacia come componente del sistema CAPA. - Cosa succede alle CAPA aperte durante un'ispezione? Le CAPA scadute e insufficientemente documentate sono tra i finding più frequenti nelle ispezioni GMP e negli audit degli Organismi Notificati. Un backlog crescente viene interpretato come indicazione che il sistema qualità farmaceutico, secondo le linee guida GMP UE Parte I Capitolo 1, non governa le proprie misure. Sono decisivi la prioritizzazione risk-based, il rispetto delle scadenze e le chiusure documentate. - La CAPA si applica allo stesso modo a Pharma e dispositivi medici? Il principio è identico, l'ancoraggio normativo differisce. In ambito farmaceutico e biotech, la CAPA deriva da ICH Q10, dalle linee guida GMP UE Parte I e da 21 CFR Part 211. Per dispositivi medici e IVD si applicano ISO 13485:2016 Sezioni 8.5.2 e 8.5.3, vincolanti negli USA tramite 21 CFR Part 820 (QMSR, che recepisce ISO 13485:2016), integrate nei requisiti del Regolamento (UE) 2017/745 (MDR) e del Regolamento (UE) 2017/746 (IVDR). ## Inspection Readiness https://theentourage.de/it/expertise/inspection-readiness Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come raggiungono i produttori di Pharma, Biotech e MedTech una prontezza alle ispezioni duratura verso FDA, EMA e BfArM? ### Risposta Prepariamo siti produttivi, team QA e documentazione alle ispezioni di FDA, EMA, BfArM e Organismi Notificati: gap analysis, mock-ispezione, coaching e back-room support. Chi gestisce l'Inspection Readiness come stato permanente e non come progetto poco prima della data supera anche un'ispezione non annunciata. ### Contesto Quali rischi si creano prima di un'ispezione da parte delle autorità? Le ispezioni da parte di FDA, EMA, BfArM e Organismi Notificati sono eventi critici: i rilievi possono spaziare da contestazioni scritte fino alla sospensione della produzione, al ritiro o alla revoca dell'autorizzazione alla fabbricazione. - La documentazione GMP è lacunosa o non aggiornata. I documenti QMS, i batch record e la documentazione di validazione devono soddisfare in qualsiasi momento i requisiti dell'EU-GMP Guideline e di FDA 21 CFR Part 211, non solo alla data dell'ispezione. - L'integrità dei dati non è dimostrabile in modo uniforme. Le autorità verificano sempre più la completezza e la tracciabilità delle registrazioni elettroniche secondo l'Annex 11 dell'EU-GMP Guideline e FDA 21 CFR Part 11. - Le CAPA aperte da audit precedenti non sono state chiuse. Un piano di azioni correttive non attuato è per gli ispettori un segnale diretto di un sistema qualità debole. - Il personale non è preparato alle situazioni ispettive. Risposte incerte alle domande degli auditor, ricerca lenta dei documenti e dichiarazioni incoerenti sotto pressione temporale generano rilievi che il sistema non avrebbe in sé. - Per MedTech e IVD manca la prontezza ispettiva del sistema QM secondo ISO 13485:2016 e della documentazione tecnica verso gli Organismi Notificati ai sensi di MDR (UE) 2017/745 e IVDR (UE) 2017/746. ### Norme e regolamenti - EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Volume 4) - EU-GMP-Leitfaden Annex 11 (Systemi informatizzati) - FDA 21 CFR Part 211 (cGMP for Finished Pharmaceuticals) - FDA 21 CFR Part 11 (Electronic Records, Electronic Signatures) - MDR (UE) 2017/745 - IVDR (UE) 2017/746 - ISO 13485:2016 (Sistema QM per dispositivi medici) ### Domande frequenti - Quanto tempo prima di un'ispezione dovrebbe iniziare la preparazione? Per le ispezioni annunciate da EMA, FDA o Organismi Notificati la preparazione dovrebbe iniziare con anticipo sufficiente a chiudere le lacune nella documentazione e nello stato CAPA prima del termine. Per le ispezioni non annunciate l'obiettivo è la prontezza ispettiva continua, poiché un sistema QM conforme secondo l'EU-GMP Guideline e 21 CFR Part 211 deve reggere in qualsiasi momento. - Cosa verificano le autorità in una tipica ispezione GMP? Documentazione QMS, batch record, sistema CAPA, gestione delle deviazioni, documentazione di validazione, gestione delle modifiche, qualificazione del personale e locali secondo l'EU-GMP Guideline e FDA 21 CFR Part 211. L'attenzione alla completezza e all'integrità dei dati secondo Annex 11 e 21 CFR Part 11 è in aumento. - Qual è la differenza tra audit e ispezione? Gli audit vengono condotti da organismi di certificazione accreditati o internamente. Le ispezioni sono condotte da autorità come EMA, FDA e BfArM o, nel settore dei dispositivi medici e IVD, dagli Organismi Notificati ai sensi di MDR (UE) 2017/745 e IVDR (UE) 2017/746; hanno conseguenze normative dirette in caso di rilievi. - Cosa succede dopo un rilievo critico durante un'ispezione? Il produttore deve presentare entro il termine fissato dall'autorità un piano CAPA completo con analisi delle cause. Per rilievi particolarmente critici l'autorità competente può disporre misure fino alla sospensione della produzione, al ritiro o alla revoca dell'autorizzazione alla fabbricazione. Un'azione rapida e trasparente è determinante. - Fornite anche accompagnamento durante l'ispezione in corso? Sì. Consulenti esperti supportano come back-room support durante l'ispezione con ricerca rapida dei documenti, consulenza in tempo reale e coordinamento tra front room, back room e autorità, affinché dichiarazioni e documenti rimangano coerenti. - L'inspection readiness vale anche per i produttori MedTech e IVD? Sì. Per i dispositivi medici e i diagnostici in vitro, gli Organismi Notificati verificano il sistema QM secondo ISO 13485:2016 e la documentazione tecnica rispetto a MDR (UE) 2017/745 e IVDR (UE) 2017/746. Anche qui vale: un sistema costantemente pronto alle ispezioni è più robusto di una preparazione dell'ultimo momento. ## 21 CFR Part 11 & Integrità dei dati https://theentourage.de/it/expertise/21-cfr-part-11-datenintegritaet Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Le vostre registrazioni elettroniche e firme superano un'ispezione FDA sull'integrità dei dati ai sensi del 21 CFR Part 11? ### Risposta Il 21 CFR Part 11 richiede in ambienti GxP audit trail a prova di manomissione, autenticazione univoca e integrità dei dati conforme ad ALCOA+. Nell'UE si applica in parallelo l'Allegato 11; chi valuta l'audit trail solo in ispezione scopre la lacuna nello stesso momento dell'ispettore. ### Contesto Quali requisiti pongono il 21 CFR Part 11 e l'integrità dei dati ai vostri sistemi? L'integrità dei dati non significa archiviare documenti come PDF. Il 21 CFR Part 11 richiede storie di sistema dimostrabili e immutabili a partire dal momento della creazione del dato. - Audit trail a prova di manomissione: gli audit trail sono operativi in modo continuo, attivati e protetti da modifiche successive anche da parte degli amministratori? Il 21 CFR Part 11 e l'Allegato 11 richiedono la registrazione tracciabile di ogni modifica rilevante. - Autenticazione univoca e firma elettronica: login condivisi, mancanza di imputabilità e diritti di accesso deboli figurano tra i riscontri più frequenti in materia di integrità dei dati. Le firme elettroniche ai sensi del 21 CFR Part 11 devono essere individualmente imputabili, collegate a nome, data e significato della firma, e non trasferibili. - ALCOA+ per l'intero ciclo di vita del dato: dalla creazione all'archiviazione a lungo termine i dati devono rimanere attribuibili, leggibili, contemporanei, originali e accurati, integrati da completi, coerenti, duraturi e disponibili, in base alla guidance di MHRA e FDA sull'integrità dei dati. - Sistemi ibridi e fornitori: la discontinuità tra firma cartacea e registrazione elettronica nonché i dati GxP esternalizzati su infrastrutture SaaS e cloud devono essere conformi al 21 CFR Part 11, all'Allegato 11 e alla linea guida GMP UE Capitolo 4. ### Norme e regolamenti - 21 CFR Part 11 (FDA, Electronic Records; Electronic Signatures) - Linea guida GMP UE Allegato 11 (Computerised Systems) - Linea guida GMP UE Capitolo 4 (Documentation) - GAMP 5 (ISPE, A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerised Systems) - ICH Q9 (Quality Risk Management) - MHRA 'GXP' Data Integrity Guidance and Definitions - FDA Guidance for Industry: Data Integrity and Compliance With Drug CGMP ### Domande frequenti - Cosa significa ALCOA+ nel contesto del 21 CFR Part 11? ALCOA+ è il quadro di riferimento per l'integrità dei dati: attributable (imputabile), legible (leggibile), contemporaneous (contemporaneo), original e accurate (accurato), integrato da complete, consistent, enduring e available. Il 21 CFR Part 11 e la guidance di MHRA e FDA sull'integrità dei dati presuppongono questi principi per le registrazioni elettroniche. - Cosa distingue il 21 CFR Part 11 dalla linea guida GMP UE Allegato 11? Entrambi regolamentano le registrazioni elettroniche e le firme in ambienti GMP. Il 21 CFR Part 11 è la normativa FDA per gli USA, la linea guida GMP UE Allegato 11 si applica ai sistemi computerizzati nell'UE. Una validazione basata sul rischio secondo GAMP 5 affronta i requisiti di entrambi i corpus normativi. - Quali riscontri sull'integrità dei dati sono tipici nelle ispezioni FDA? Frequenti sono login condivisi, audit trail non attivati o assenti, privilegi amministrativi per utenti ordinari e la possibilità di sovrascrivere i dati grezzi senza lasciare traccia. Tali riscontri violano l'imputabilità e la completezza richieste dal 21 CFR Part 11 e da ALCOA+. - Quando è accettabile un sistema ibrido composto da supporto cartaceo e registrazione elettronica? Un sistema ibrido è accettabile quando la discontinuità di supporto è validata, è chiaramente definito quale supporto rappresenta l'originale e la firma cartacea è sincronizzata con i metadati digitali. Il 21 CFR Part 11 e la linea guida GMP UE Allegato 11 richiedono un processo chiaramente regolamentato e tracciabile. - Il 21 CFR Part 11 si applica anche a MedTech e IVD? Il 21 CFR Part 11 si applica alle registrazioni elettroniche e alle firme in tutti i settori GxP regolamentati dalla FDA, quindi anche ai fabbricanti di dispositivi medici e IVD che gestiscono dati in forma elettronica in processi rilevanti per la FDA. La validazione dei sistemi avviene in modo basato sul rischio secondo GAMP 5. - Una validazione di sistemi computerizzati esistente è sufficiente per la conformità al Part 11? Una validazione secondo GAMP 5 costituisce la base, ma copre il Part 11 solo se la configurazione dell'audit trail, i controlli di accesso e i meccanismi di firma elettronica sono verificati esplicitamente e valutati regolarmente durante l'operatività. L'integrità dei dati secondo ALCOA+ è un processo continuativo, non una prova di validazione erogata una tantum. ## Allegato 1 (Produzione di sterili) https://theentourage.de/it/expertise/annex-1-sterilherstellung Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come attuate concretamente il GMP UE Allegato 1 rivisto nel vostro reparto di produzione di sterili? ### Risposta Affianchiamo i produttori di sterili nell'Allegato 1 GMP UE rivisto: Contamination Control Strategy (CCS), gap analysis Grade A-D e simulazione del processo asettico. Una CCS i cui rischi non sono logicamente interconnessi non viene riconosciuta come strumento di governo, ma letta come una raccolta di SOP. ### Contesto Quali requisiti pone l'Allegato 1 rivisto ai produttori? La linea guida GMP UE Allegato 1 disciplina la produzione di medicinali sterili. La revisione 2022 è sostanzialmente in vigore dall'agosto 2023; alcuni requisiti sono diventati applicabili solo nel 2024. Per la prima volta richiede una Contamination Control Strategy trasversale al sito e sposta l'attenzione dal monitoraggio isolato a una gestione del rischio di contaminazione integrata. - Contamination Control Strategy (CCS): l'Allegato 1 rivisto richiede una strategia trasversale e specifica per il sito che colleghi design della camera bianca, igiene del personale, flussi di materiali e persone, pulizia e monitoraggio, senza limitarsi a raccogliere le SOP esistenti. - Tecnologie di barriera: l'Allegato 1 preferisce gli isolatori per separare il personale dal prodotto. I RABS (Restricted Access Barrier Systems) rimangono possibili negli impianti esistenti, ma richiedono una motivazione basata sul rischio solida nella CCS. - Quality Risk Management secondo ICH Q9: le decisioni sulla protezione dalla contaminazione, ad esempio le frequenze di monitoraggio, i perimetri di validazione e gli interventi, devono basarsi su una gestione del rischio documentata e scientificamente motivata, non sulla consuetudine. - Zone Grade A e interventi asettici: gli interventi umani in Grade A devono essere ridotti al minimo e giustificati nella CCS; il monitoraggio continuo di particolato e microbiologia e i requisiti sul First Air sono stati inaspriti. - Simulazione del processo asettico (Media Fill): i requisiti per le indagini sulle unità contaminate e per il collegamento tra i Media Fill e la validazione routinaria sono stati rafforzati. ### Norme e regolamenti - Linea guida GMP UE Allegato 1 (Produzione di medicinali sterili, revisione 2022) - ICH Q9 (Quality Risk Management) - ISO 14644 (Camere bianche e ambienti controllati associati) ### Domande frequenti - Cos'è concretamente la Contamination Control Strategy (CCS)? La CCS è un documento trasversale richiesto dall'Allegato 1 che descrive e governa tutte le misure di prevenzione della contaminazione. Non si limita a raccogliere le SOP, ma collega design della camera bianca, flussi di materiali e persone, igiene del personale e monitoraggio attraverso il Quality Risk Management secondo ICH Q9. - RABS o isolatore: cosa richiede l'Allegato 1? L'Allegato 1 rivisto preferisce gli isolatori, perché garantiscono la massima separazione tra personale e prodotto. I RABS aperti o chiusi (Restricted Access Barrier Systems) rimangono legittimi negli impianti esistenti, ma richiedono un'ampia motivazione basata sul rischio nella CCS e un monitoraggio microbiologico solido. - Cosa cambia per le zone Grade A con la revisione? Le prescrizioni sul First Air, sugli interventi del personale e sul monitoraggio continuo di particolato e microbiologia sono state inasprite. Gli interventi umani in Grade A devono essere ridotti al minimo assoluto e giustificati nella Contamination Control Strategy. - Come si collega l'Allegato 1 con ICH Q9? L'Allegato 1 richiede che le decisioni sulla protezione dalla contaminazione, ad esempio le frequenze di monitoraggio e i perimetri di validazione, si basino su una formale gestione del rischio secondo ICH Q9. Le valutazioni del rischio devono essere documentate, scientificamente fondate e aggiornate periodicamente. - Da quando si applica l'Allegato 1 rivisto? La revisione 2022 della linea guida GMP UE Allegato 1 è obbligatoria nella sua parte sostanziale dall'agosto 2023. Alcuni requisiti sono diventati applicabili solo nel 2024. Le produzioni di sterili esistenti devono aver adeguato la Contamination Control Strategy e il monitoraggio alle prescrizioni riviste. ## Audit ISO 9001 https://theentourage.de/it/expertise/iso-9001-audit Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come si preparano le aziende a un audit di certificazione ISO 9001 e come mantengono la conformità nel corso degli audit di sorveglianza? ### Risposta Accompagniamo prima certificazione e ricertificazione secondo ISO 9001:2015: gap analysis, sistema QM orientato ai processi e preparazione agli audit Stage 1 e Stage 2. Un QMS attivato solo al momento dell'audit emerge già nella prima sorveglianza, perché l'audit interno secondo il punto 9.2 non produce rilievi reali. ### Contesto Quali requisiti pone ISO 9001:2015 all'audit? ISO 9001:2015 è la norma per la gestione della qualità più diffusa e in Pharma, Biotech, MedTech e IVD spesso la base su cui si innestano i sistemi di settore. La High-Level Structure della revisione 2015 ha spostato il punto: non conta la completezza dei documenti, ma la prova che il sistema funziona. - Il pensiero basato sul rischio secondo il Paragrafo 6.1 è richiesto come logica trasversale, non come registro dei rischi separato; l'organismo di certificazione verifica che rischi e opportunità siano integrati nel controllo dei processi. - Il contesto dell'organizzazione e le parti interessate secondo il Paragrafo 4 devono essere determinati e collegati al campo di applicazione del QMS; questo punto di ingresso di ogni audit viene spesso trattato superficialmente. - L'audit interno secondo il Paragrafo 9.2 e il riesame della direzione secondo il Paragrafo 9.3 sono prove di efficacia: senza rilievi sostanziali e decisioni della direzione documentate si crea una lacuna che emerge nell'audit di sorveglianza. - Il controllo dei processi forniti dall'esterno secondo il Paragrafo 8.4 richiede la valutazione e il monitoraggio di fornitori e appaltatori; un'area di rilievo ricorrente quando le attività esternalizzate non sono rilevate. ### Norme e regolamenti - ISO 9001:2015 (Sistemi di gestione per la qualità - Requisiti) - ISO 9001:2015 Paragrafo 4 (Contesto dell'organizzazione, parti interessate) - ISO 9001:2015 Paragrafo 6.1 (Pensiero basato sul rischio) - ISO 9001:2015 Paragrafo 8.4 (Controllo dei processi, prodotti e servizi forniti dall'esterno) - ISO 9001:2015 Paragrafo 9.2 (Audit interno) - ISO 9001:2015 Paragrafo 9.3 (Riesame della direzione) - ISO 9001:2015 Paragrafo 10 (Miglioramento, azioni correttive) - ISO 13485 (Sistema QM per dispositivi medici, distinzione) - ISO 19011 (Linee guida per l'audit dei sistemi di gestione) ### Domande frequenti - Qual è la differenza tra ISO 9001 e ISO 13485? ISO 9001:2015 è la norma di gestione della qualità intersettoriale, con focus sulla soddisfazione del cliente e sul miglioramento continuo. ISO 13485 è la norma specifica per i dispositivi medici con requisiti più stringenti in materia di documentazione, tracciabilità, validazione e conformità normativa. ISO 13485 riprende molti concetti di ISO 9001, ma va oltre e non segue la stessa enfasi sul miglioramento continuo. - Come si svolge un audit di certificazione ISO 9001? L'audit di certificazione è in due fasi. Nell'audit Stage 1 l'organismo di certificazione verifica le informazioni documentate per conformità a ISO 9001:2015 e la prontezza all'audit. Nell'audit Stage 2 verifica l'implementazione e l'efficacia in loco tramite colloqui, osservazioni e campionamenti. In caso di esito positivo l'organismo di certificazione rilascia il certificato. - Quale requisito porta il pensiero basato sul rischio secondo ISO 9001:2015? Il Paragrafo 6.1 richiede che l'organizzazione determini i rischi e le opportunità che influenzano la conformità e la soddisfazione del cliente, e pianifichi misure in proposito. A differenza di un processo di gestione del rischio separato, questo pensiero deve confluire in modo trasversale nel controllo dei processi. L'organismo di certificazione verifica il collegamento tra rischi identificati e controllo concreto dei processi. - Quali sono le non conformità frequenti negli audit ISO 9001? Aree di rilievo ricorrenti sono un pensiero basato sul rischio non radicato in modo trasversale secondo il Paragrafo 6.1, audit interni secondo il Paragrafo 9.2 senza rilievi sostanziali, un riesame della direzione formale o assente secondo il Paragrafo 9.3 e un controllo insufficiente dei processi forniti dall'esterno secondo il Paragrafo 8.4. Spesso riguardano meno il documento mancante che la mancanza di prova di efficacia. - Come si integrano audit interno e riesame della direzione? L'audit interno secondo il Paragrafo 9.2 fornisce prove oggettive sulla conformità e l'efficacia del QMS. Questi risultati confluiscono nel riesame della direzione secondo il Paragrafo 9.3, nel quale l'alta direzione decide su risorse, miglioramenti e modifiche al sistema. Se manca questo collegamento, l'audit interno rimane senza conseguenze e l'organismo di certificazione riconosce la lacuna nella logica di miglioramento secondo il Paragrafo 10. ## Audit QA per sistemi IT https://theentourage.de/it/expertise/audits-and-qa-services-for-it-systems Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come dimostrano le aziende life sciences la conformità QA dei loro sistemi IT rilevanti per GxP in modo esaustivo durante l'ispezione? ### Risposta Audittiamo i sistemi IT rilevanti per GxP dalla prospettiva QA: stato di validazione, idoneità del fornitore IT, change control e readiness ispettiva del portafoglio sistemi. Finché patch e modifiche di configurazione avvengono senza revisione QA, la lacuna emerge solo nell'audit trail, quando l'autorità è già davanti. ### Contesto Quali lacune di conformità QA emergono nei sistemi IT delle life sciences? I sistemi IT rilevanti per GxP come LIMS, eQMS e MES devono soddisfare gli stessi standard di qualità dei processi fisici. In pratica, tuttavia, la conformità IT viene spesso trattata come un compito puramente IT, senza che il reparto QA eserciti lo stesso oversight che esercita su impianti e procedure. - La documentazione di validazione per i sistemi GMP è lacunosa o non aggiornata; la validazione lungo il ciclo di vita richiesta dalla linea guida GMP UE Allegato 11 non è dimostrata in modo continuativo. - Gli audit ai fornitori IT vengono trascurati, nonostante i dati critici per GMP siano trattati dal fornitore del servizio e la linea guida GMP UE Allegato 11 richieda una valutazione del fornitore e del prestatore di servizi. - Il change control e la gestione degli incidenti per i sistemi IT non sono sufficientemente supervisionati dal lato qualità; gli aggiornamenti software e le patch avvengono senza un appropriato QA review. - L'audit trail secondo il 21 CFR Part 11 e l'Allegato 11 non è attivato, non è verificato o le modifiche di configurazione sono avvenute senza una storia tracciabile. ### Norme e regolamenti - Linea guida GMP UE Allegato 11 (Sistemi computerizzati) - Linea guida GMP UE Allegato 15 (Qualifica e validazione) - 21 CFR Part 11 (Electronic Records; Electronic Signatures) - 21 CFR Part 211 (cGMP for Finished Pharmaceuticals) - GAMP 5 (Good Automated Manufacturing Practice, ISPE) - ISO 13485:2016 (Sistema QM dispositivi medici) - IEC 62304 (Ciclo di vita del software per dispositivi medici) ### Domande frequenti - Chi è responsabile della conformità QA dei sistemi IT? Il reparto QA ha la responsabilità trasversale della conformità GMP, inclusi i sistemi computerizzati ai sensi della linea guida GMP UE Allegato 11. In pratica la ripartizione dei compiti è decisiva: l'IT mette a disposizione i sistemi e li gestisce, il QA è responsabile dell'oversight della validazione e della conformità. Questa delimitazione dovrebbe essere definita per iscritto, perché gli ispettori chiedono espressamente delle responsabilità. - Con quale frequenza dovrebbero essere auditati i sistemi IT rilevanti per GxP? I sistemi GMP critici come LIMS, eQMS e MES dovrebbero essere auditati internamente con un intervallo basato sul rischio, orientato alla loro criticità. In caso di modifiche sostanziali come aggiornamenti di sistema o trasferimenti di sito è necessario un audit occasionale. Per i fornitori IT che trattano dati GMP è previsto un vendor assessment periodico secondo la linea guida GMP UE Allegato 11. - Cosa significa la categorizzazione GAMP 5 per un audit IT? GAMP 5 (Good Automated Manufacturing Practice dell'ISPE) classifica il software in categorie dal software standard alle applicazioni personalizzate e in questo modo governa lo sforzo di validazione basato sul rischio. In sede di audit verifichiamo se la categorizzazione è stata effettuata correttamente e se il perimetro di validazione vi corrisponde; per il software di categoria 4 e 5 il software development lifecycle del fornitore rientra nel perimetro di verifica. - Quale ruolo svolge il 21 CFR Part 11 negli audit IT? Il 21 CFR Part 11 disciplina le registrazioni elettroniche e le firme elettroniche per i dati regolamentati dalla FDA. In sede di audit verifichiamo audit trail, controlli degli accessi, firme elettroniche e l'integrità delle registrazioni lungo i principi ALCOA. Per lo spazio UE si applicano i requisiti paralleli della linea guida GMP UE Allegato 11; i sistemi che servono entrambi i mercati devono soddisfare entrambi i corpus normativi. - Quali sono i rilievi più frequenti negli audit IT nelle life sciences? Documentazione di validazione mancante o non aggiornata per i sistemi GMP, un audit trail non attivato o non verificato, mancato coinvolgimento del QA nella gestione IT dei cambiamenti e vendor assessment privi di accordo di qualità. Questi aspetti riguardano direttamente la linea guida GMP UE Allegato 11 e il 21 CFR Part 11 e sono contestazioni ricorrenti nelle ispezioni delle autorità. - Vale anche per MedTech e IVD? Sì. Per i fabbricanti di dispositivi medici e IVD si applicano ISO 13485:2016 per il sistema QM e IEC 62304 per il ciclo di vita del software per dispositivi medici. I sistemi computerizzati che trattano dati rilevanti per la qualità devono essere validati e inclusi nel sistema QM; la logica di audit QA dell'ambiente GMP è trasferibile a questi sistemi. ## Certificazione ISO 13485 https://theentourage.de/it/expertise/iso-13485-zertifizierung Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come raggiungono i produttori MedTech e IVD la certificazione ISO 13485 senza ritardi nell'audit? ### Risposta Accompagniamo aziende di dispositivi medici e IVD verso la certificazione ISO 13485:2016: gap analysis, sistema qualità, audit interno e audit di certificazione. Introdurre i processi nella pratica e auditarli internamente solo dopo fa iniziare l'audit di certificazione senza le deviazioni che impongono un secondo giro. ### Contesto Perché ISO 13485 è di fatto obbligatoria per i produttori MedTech e IVD? ISO 13485:2016 è la norma internazionale per i sistemi di gestione per la qualità nell'industria dei dispositivi medici. Da un punto di vista giuridico non è obbligatoria, ma in pratica rappresenta il prerequisito per l'accesso al mercato UE. - Gli Organismi Notificati richiedono un sistema QM certificato secondo ISO 13485:2016 come base per la valutazione della conformità ai sensi di MDR (UE 2017/745) e IVDR (UE 2017/746); senza questo fondamento la certificazione CE del prodotto non è raggiungibile. - Distributori, importatori e partner OEM richiedono sempre più spesso la prova della certificazione come condizione per la qualifica dei fornitori; senza certificato si perdono gare d'appalto e partnership. - Il sistema QM secondo ISO 13485:2016 richiede la dimostrazione di processi effettivamente praticati, non solo documentati; l'organismo di certificazione verifica nell'audit l'applicazione concreta, non solo l'esistenza delle procedure. - La gestione del rischio secondo ISO 14971 è strettamente integrata con ISO 13485 attraverso il sistema QM; un QMS senza un solido processo di gestione del rischio emerge nell'audit. ### Norme e regolamenti - ISO 13485:2016 (Sistema QM per dispositivi medici) - ISO 9001 (sistema QM generale) - ISO 14971 (Gestione del rischio per dispositivi medici) - UE 2017/745 (MDR) - UE 2017/746 (IVDR) ### Domande frequenti - ISO 13485 è obbligatoria per legge? ISO 13485:2016 è una norma volontaria e non un atto legislativo. In pratica è tuttavia un prerequisito per l'accesso al mercato UE, perché gli Organismi Notificati si aspettano un sistema QM certificato secondo ISO 13485 come base per la valutazione della conformità ai sensi di MDR (UE 2017/745) e IVDR (UE 2017/746). - Qual è la validità del certificato ISO 13485? Il certificato ha una validità di tre anni. In questo periodo si svolgono audit di sorveglianza annuali da parte dell'organismo di certificazione. Dopo tre anni è necessario un audit di ricertificazione completo per rinnovare il certificato. - La certificazione ISO 13485 può avvenire insieme a ISO 9001? Sì. ISO 13485:2016 e ISO 9001 possono essere certificate congiuntamente tramite un sistema QM integrato e verificate in un audit integrato. Ciò presuppone che il QMS sia stato costruito fin dall'inizio per entrambe le norme, invece di integrarle in un secondo momento. - In cosa si differenzia ISO 13485 da ISO 9001? ISO 9001 è la norma generale per i sistemi di gestione per la qualità in tutti i settori. ISO 13485:2016 è la norma specifica per i dispositivi medici e pone requisiti aggiuntivi, ad esempio in materia di gestione del rischio, conformità normativa, controllo dei documenti e tracciabilità, necessari per l'accesso al mercato di dispositivi medici e IVD. - ISO 13485 vale anche per i produttori IVD? Sì. ISO 13485:2016 vale allo stesso modo per i produttori di dispositivi medici e di diagnostici in vitro. Per gli IVD il sistema QM certificato costituisce la base della valutazione della conformità ai sensi di IVDR (UE 2017/746). - Abbiamo bisogno di ISO 13485 in aggiunta alla certificazione MDR? Sì. La certificazione ISO 13485:2016 del sistema QM e la certificazione del prodotto ai sensi di MDR (UE 2017/745) sono due prove distinte. Il QMS certificato è il prerequisito su cui l'Organismo Notificato imposta la valutazione della conformità del prodotto. ## Complaint Management https://theentourage.de/it/expertise/complaint-management Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come si registrano, valutano e chiudono i reclami dei clienti in conformità alle norme e senza lacune documentali? ### Risposta Costruiamo un sistema di complaint management che registra, valuta e chiude ogni reclamo con documentazione completa, secondo ISO 13485:2016 e MDR (UE) 2017/745. Se intake, valutazione degli obblighi di notifica e trending non seguono un'unica catena di processo, il problema sistematico dietro i singoli casi resta invisibile. ### Contesto Cosa richiedono ISO 13485 e la MDR alla gestione dei reclami? ISO 13485:2016 e il Regolamento (UE) 2017/745 sui dispositivi medici richiedono un sistema di complaint management sistematico che va al di là del servizio clienti: ogni reclamo deve essere registrato, valutato, documentato e chiuso con una disposizione tracciabile. - Reclami non registrati o archiviati senza valutazione. La sezione 8.2.2 di ISO 13485:2016 richiede un processo definito per ricezione, valutazione e indagine di ogni reclamo; un reclamo non documentato è un finding diretto di audit e ispezione. - Processo mancante per la valutazione degli obblighi di notifica. Per ogni reclamo deve essere valutato se si tratta di un incidente grave soggetto a notifica ai sensi dell'art. 87 della MDR; senza una chiara regola decisionale, questa verifica rimane priva di documentazione. - Nessuna analisi di trend sulle frequenze dei reclami. Se i reclami vengono gestiti solo come casi singoli, il problema sistematico del prodotto rimane invisibile, quello che dovrebbe attivare una misura correttiva o di sicurezza sul campo. - I reclami non vengono utilizzati come fonte di dati per la PMS. I dati dei complaint appartengono, ai sensi degli artt. 83-86 della MDR, alle principali fonti di input della Post-Market Surveillance; in loro assenza, piano PMS, PSUR e valutazioni PMCF sono incompleti. - Definizione del concetto non chiara. Ai sensi della sezione 3.4 di ISO 13485:2016, un reclamo è qualsiasi comunicazione scritta, orale o elettronica relativa a una non conformità del prodotto; senza questa chiara distinzione, le comunicazioni soggette a notifica vengono classificate erroneamente come semplici richieste di assistenza. ### Norme e regolamenti - UE 2017/745 (MDR) - MDR Art. 87 (Vigilanza, obbligo di notifica di incidenti gravi) - MDR Art. 83-86 (Post-Market Surveillance) - ISO 13485:2016 (Sistema QM per dispositivi medici) - ISO 13485:2016 sezione 8.2.2 (Gestione dei reclami) - ISO 13485:2016 sezione 3.4 (Definizione di reclamo) ### Domande frequenti - Cosa si intende per reclamo secondo ISO 13485? Ai sensi della sezione 3.4 di ISO 13485:2016, un reclamo è qualsiasi comunicazione scritta, orale o elettronica che segnala una non conformità di un prodotto già immesso in commercio in relazione a identità, qualità, durabilità, affidabilità, sicurezza funzionale o prestazione, inclusa la marcatura e le istruzioni per l'uso. - Tutti i reclami devono essere indagati? Ogni reclamo deve essere almeno valutato e chiuso con una disposizione documentata: se è fondato, richiede un'indagine sul prodotto, una CAPA o una notifica di vigilanza. La sezione 8.2.2 di ISO 13485:2016 richiede che la mancata indagine sia motivata e documentata; non ogni reclamo porta a un'indagine completa, ma ogni reclamo porta a una decisione comprovata. - Qual è il rapporto tra reclami e Post-Market Surveillance? I dati dei complaint appartengono, ai sensi degli artt. 83-86 della MDR, alle principali fonti di input della Post-Market Surveillance. Confluiscono nel piano PMS, nel PSUR e nelle valutazioni PMCF e possono attivare modifiche all'analisi del rischio, alle istruzioni per l'uso o al design del prodotto. In assenza dei dati dei reclami, i report PMS rimangono incompleti. - Quando un reclamo è un incidente soggetto a notifica? Determinante è la valutazione se si tratta di un incidente grave ai sensi della MDR (EU 2017/745), il cui obbligo di notifica è disciplinato dall'art. 87. Non esiste una soglia generica basata sul tasso dei reclami; la decisione si basa sulla gravità del possibile danno al paziente e richiede una valutazione documentata di ogni reclamo secondo una regola decisionale definita. - Questo vale anche per Pharma e IVD? Il principio di base (registrazione completa, valutazione e chiusura documentata di ogni reclamo) vale trasversalmente ai settori. Per i dispositivi medici sono determinanti ISO 13485:2016 e la MDR (EU 2017/745); per i diagnostici in vitro si applicano i corrispondenti requisiti IVD; e nell'ambito farmaceutico, la gestione dei reclami fa parte del sistema qualità con la propria valutazione degli obblighi di notifica. Allineiamo il processo al quadro giuridico applicabile in ogni caso. - Come risolvete un backlog di reclami esistente? Prioritizziamo i reclami aperti e documentati in modo incompleto in base alla rilevanza per l'obbligo di notifica e al rischio ispettivo e li trattiamo in modo strutturato. Ogni reclamo viene chiuso con documentazione completa dell'indagine e disposizione tracciabile secondo ISO 13485:2016 sezione 8.2.2, in modo che il backlog non costituisca più un finding nell'ispezione. ## Data Integrity Assurance https://theentourage.de/it/expertise/data-integrity-assurance Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come garantiscono le aziende life sciences la Data Integrity Assurance dei propri sistemi GxP in modo durevole secondo i principi ALCOA+? ### Risposta Valutiamo e garantiamo l'integrità dei dati secondo ALCOA+: gap analysis, review dell'audit trail, procedure di data integrity e gestione dei finding ispettivi. Chi conosce i flussi critici e i loro punti deboli ALCOA+ valida i sistemi giusti, non audit trail le cui lacune emergono in ispezione. ### Contesto Perché l'integrità dei dati è uno degli ambiti di compliance più critici nel life sciences? I finding relativi all'integrità dei dati figurano da anni tra le non conformità più gravi nelle ispezioni FDA, EMA e BfArM. La ragione è strutturale: se l'integrità dei dati non è dimostrabile, anche risultati corretti perdono la loro forza probante. - Dati modificabili manualmente in fogli di calcolo privi di protezione dalla scrittura, controllo delle versioni e audit trail violano i principi ALCOA+ e i requisiti di data management di PIC/S PI 041. - Gli audit trail nei sistemi critici per le GMP non sono attivati, non vengono verificati o non sono protetti contro modifiche successive, in contrasto con i requisiti delle linee guida GMP UE Annex 11 sui sistemi informatici. - Le registrazioni e le firme elettroniche non soddisfano i requisiti di 21 CFR Part 11 in materia di controllo degli accessi, identificazione univoca dell'utente e validazione del sistema. - La criticità dei flussi di dati non viene valutata in modo basato sul rischio secondo ICH Q9, per cui i sistemi non critici vengono sovra-regolamentati e i percorsi di dati critici per le GMP vengono trascurati. - Il comportamento in materia di integrità dei dati non è radicato in procedure e training, per cui nella quotidianità si verificano finding come account condivisi, riesami senza documentazione o moduli precompilati. ### Norme e regolamenti - ALCOA+ (Attributable, Legible, Contemporaneous, Original, Accurate + Complete, Consistent, Enduring, Available) - PIC/S PI 041 (Good Practices for Data Management and Integrity in Regulated GMP/GDP Environments) - Linee guida GMP UE Annex 11 (Computerised Systems) - Linee guida GMP UE Capitolo 4 (Documentation) - 21 CFR Part 11 (FDA, Electronic Records; Electronic Signatures) - FDA Guidance for Industry: Data Integrity and Compliance With Drug CGMP - MHRA 'GXP' Data Integrity Guidance and Definitions - EMA Q&A: Good Manufacturing Practice - Data Integrity - ICH Q9 (Quality Risk Management) ### Domande frequenti - Cosa significa ALCOA+? ALCOA sta per Attributable (chi ha fatto cosa e quando), Legible (leggibile), Contemporaneous (registrato in modo tempestivo), Original (il documento primario, non una copia) e Accurate (corretto). ALCOA+ aggiunge Complete, Consistent, Enduring e Available. Questi principi sono il metro comune delle linee guida sull'integrità dei dati di PIC/S, MHRA e FDA per definire cosa costituisce una registrazione affidabile. - Perché i fogli di calcolo sono problematici in ambienti GMP? I file privi di protezione dalla scrittura, controllo delle versioni e audit trail consentono modifiche successive senza tracciabilità. Questo viola i principi ALCOA+ nonché i requisiti di data management di PIC/S PI 041 e rappresenta un finding grave nelle ispezioni FDA ed EMA. La corretta alternativa è un sistema validato con audit trail. - Cos'è 21 CFR Part 11 e a chi si applica? 21 CFR Part 11 è la normativa FDA per le registrazioni elettroniche e le firme elettroniche. Si applica ai dati rilevanti per le GxP generati in forma elettronica e utilizzati nei confronti della FDA. Sono richiesti tra l'altro audit trail, controlli degli accessi, identificazione univoca dell'utente, firme elettroniche e validazione del sistema. - Quali sono i finding di data integrity più frequenti nelle ispezioni delle autorità? Audit trail mancanti o manipolabili, account condivisi senza attribuzione individuale, dati grezzi cancellati o sovrascritti, riesami senza documentazione del primo tentativo fallito nonché moduli precompilati. Ognuno di essi viola uno specifico principio ALCOA+ e viene contestato rispetto a PIC/S PI 041, Annex 11 o 21 CFR Part 11. - Come si distingue la Data Integrity Assurance dalla validazione dei sistemi informatici? La validazione dei sistemi informatici dimostra che un sistema funziona per il suo scopo. La Data Integrity Assurance garantisce che i dati in questo sistema soddisfino i principi ALCOA+ per l'intero ciclo di vita, dalla rilevazione all'elaborazione fino all'archiviazione. Entrambe si integrano: una validazione senza review dell'audit trail non colma le lacune tipiche di data integrity. - Quale ruolo svolge l'approccio basato sul rischio secondo ICH Q9? ICH Q9 (Quality Risk Management) fornisce la base per classificare i flussi di dati per criticità. In questo modo è possibile concentrare l'impegno sui sistemi critici per le GMP invece di trattare ogni sistema in modo uguale. PIC/S PI 041 richiede esplicitamente un approccio basato sul rischio nella gestione dei dati e nell'integrità dei dati. ## Deviation Management https://theentourage.de/it/expertise/deviation-management Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come gestiscono i produttori farmaceutici e MedTech le deviazioni in modo GMP-conforme e riducono il backlog in modo sicuro per le ispezioni? ### Risposta Costruiamo sistemi di Deviation Management secondo linee guida GMP UE e ICH Q10: SOP, triage del rischio, analisi della causa radice, gestione OOS e trending. Il nodo è raramente il rilevamento, ma la chiusura tempestiva con causa radice solida: triage, indagine e CAPA in sequenza decidono la sicurezza in audit. ### Contesto Quali requisiti pone la GMP alla gestione delle deviazioni? Una deviazione è qualsiasi scostamento da un'istruzione, specifica o requisito approvato. Le linee guida GMP UE (EudraLex Volume 4) richiedono che tali deviazioni vengano rilevate, valutate, investigate e documentate. - Il sistema di qualità farmaceutico secondo GMP UE Capitolo 1 e ICH Q10 richiede una procedura documentata che valuti le deviazioni, ne determini le cause e definisca le misure correttive. Senza una triage basata sul rischio, tutti i casi vengono trattati allo stesso modo e le deviazioni critiche perdono priorità. - La profondità dell'indagine deve essere proporzionata alla criticità. ICH Q9 richiede un approccio basato sul rischio; un'analisi della causa radice generica per ogni caso sovraccarica il sistema, mentre un'analisi superficiale per i casi critici genera findings. - I risultati Out-of-Specification (OOS) e Out-of-Trend (OOT) richiedono un processo di indagine multifase con chiara separazione tra fase di laboratorio e fase di produzione, prima che un risultato venga confermato o invalidato. - Per i dispositivi medici e gli IVD, la norma ISO 13485:2016 richiede il controllo del prodotto non conforme e le azioni correttive; la gestione delle deviazioni è qui collegata al sistema CAPA e alla vigilanza ai sensi di UE 2017/745 (MDR) e UE 2017/746 (IVDR). - Le deviazioni aperte devono essere chiuse entro i termini. Un backlog crescente di deviazioni scadute è uno dei findings più frequenti nelle ispezioni ed è un indicatore di un sistema qualità sovraccarico. ### Norme e regolamenti - linee guida GMP UE (EudraLex Volume 4) - GMP UE Capitolo 1 (Sistema di qualità farmaceutico) - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) - ICH Q9 (Quality Risk Management) - ISO 13485:2016 (Sistema QM per dispositivi medici) - UE 2017/745 (MDR) - UE 2017/746 (IVDR) - 21 CFR Part 211 (cGMP for Finished Pharmaceuticals) ### Domande frequenti - Cos'è una deviazione nel contesto GMP? Una deviazione è qualsiasi scostamento da un'istruzione, specifica, requisito o standard stabilito approvato. Le linee guida GMP UE (EudraLex Volume 4) e GMP UE Capitolo 1 richiedono che tali deviazioni vengano rilevate, valutate per criticità, investigate e documentate come parte del sistema di qualità farmaceutico secondo ICH Q10. - Qual è la differenza tra deviazione e CAPA? La deviazione è il singolo evento, ovvero lo scostamento rilevato con la sua indagine e analisi della causa. CAPA (Corrective and Preventive Action) sono le azioni correttive e preventive derivate da essa, che eliminano la causa e prevengono la ricorrenza. La deviazione fornisce la causa, il sistema CAPA traccia le misure con la verifica dell'efficacia. - Cos'è un risultato OOS e come viene investigato? Un risultato Out-of-Specification (OOS) è al di fuori dei limiti di specifica definiti. Segue un processo di indagine multifase con fase di laboratorio e fase di produzione separate: prima si esclude o si conferma un errore di laboratorio, poi si esegue eventualmente un'indagine estesa nell'ambiente di produzione. Solo allora il risultato viene confermato o motivatamente invalidato. - Come si riduce un backlog di deviazioni? Assegnando priorità alle deviazioni aperte in base al rischio e chiudendole con un'analisi affidabile della causa, anziché spuntarle solo formalmente. Un backlog scaduto è un finding frequente nelle ispezioni e un indicatore di un sistema qualità sovraccarico secondo GMP UE Capitolo 1. Smaltiamo l'arretrato per criticità e orientiamo il processo corrente in modo che non si formi un nuovo backlog. - La gestione delle deviazioni si applica anche ai dispositivi medici e agli IVD? Sì. ISO 13485:2016 richiede il controllo del prodotto non conforme e le azioni correttive; la gestione delle deviazioni è collegata al sistema CAPA e alla vigilanza ai sensi di UE 2017/745 (MDR) e UE 2017/746 (IVDR). La logica di processo di rilevamento, valutazione basata sul rischio, analisi della causa e derivazione delle misure rimane la stessa dell'ambiente GMP. - Cosa verificano gli ispettori nella gestione delle deviazioni? Gli ispettori verificano che le deviazioni siano completamente rilevate, chiuse nei termini e corredate da un'analisi della causa proporzionata alla criticità. Risultano anomale le deviazioni scadute, i casi simili ricorrenti senza CAPA efficace e l'assenza di trending. Le linee guida GMP UE (EudraLex Volume 4) si aspettano un sistema vivo, non un semplice archivio. ## Gestione della qualità https://theentourage.de/it/expertise/qualitaetsmanagement Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come costruiscono le aziende life sciences un sistema di gestione della qualità che guidi davvero le operazioni e non si limiti a soddisfare i requisiti normativi? ### Risposta Implementiamo, ottimizziamo e audittiamo sistemi di gestione qualità (QMS) secondo ISO 13485:2016, ISO 9001:2015 e GMP: processi, gestione documentale, CAPA e riesame della direzione. Più frequente di una SOP mancante è un QMS inutilizzato: certificato ma evitato dalla linea, perché onere documentale e utilità operativa divergono. ### Contesto Quali sfide QMS emergono nei settori regolamentati? Un sistema di gestione della qualità funzionante è prerequisito per qualsiasi autorizzazione regolatoria e per il superamento di qualsiasi audit. In pratica il QMS raramente fallisce per mancanza di documenti, ma per il divario tra conformità formale e gestione operativa reale. - Scelta della norma e ambito di applicazione: ISO 13485:2016 è la base specifica per i produttori di MedTech e IVD, allineata a MDR (UE 2017/745) e IVDR (UE 2017/746); ISO 9001:2015 è la norma generale; nel contesto farmaceutico regolamentato GMP si applica la Guida GMP UE (EudraLex Volume 4). Chi sceglie la base sbagliata costruisce un sistema che non soddisfa le aspettative regolamentari. - Gestione documentale e registrazioni: ISO 13485:2016 richiede una gestione strutturata di documenti e registrazioni con responsabilità e versioni definite; un QMS privo di gestione documentale coerente genera sistematicamente finding in audit. - CAPA e gestione dei reclami come processi chiave: le azioni correttive e preventive nonché la gestione dei reclami sono obbligatorie in ISO 13485:2016 e nel contesto GMP si concretizzano nella gestione delle deviazioni e delle CAPA. Senza una chiusura efficace rimangono un processo solo documentale. - Approccio basato sul rischio: ISO 13485:2016 richiede il pensiero basato sul rischio per tutto il ciclo di vita del prodotto; per i dispositivi medici e IVD la gestione del rischio secondo ISO 14971 si integra direttamente nei processi QMS. - Crescita, M&A e ricertificazione: la crescita rapida e le fusioni disgregano strutture della qualità consolidate; i certificati in scadenza diventano una crisi senza adeguata pianificazione anticipata, poiché la ricertificazione richiede preparazione e disponibilità di slot per l'audit. ### Norme e regolamenti - ISO 13485:2016 (Sistemi di gestione della qualità per dispositivi medici) - ISO 9001:2015 (Sistemi di gestione della qualità: Norma generale) - ISO 14971 (Applicazione della gestione del rischio ai dispositivi medici) - Guida GMP UE (EudraLex Volume 4) - UE 2017/745 (MDR) - UE 2017/746 (IVDR) ### Domande frequenti - Qual è la differenza tra ISO 9001 e ISO 13485 come base QMS? ISO 9001:2015 è la norma generale di gestione della qualità per tutti i settori. ISO 13485:2016 è la norma specifica per prodotto per i produttori di dispositivi medici e IVD, focalizzata sulla sicurezza del prodotto e sull'approccio basato sul rischio, allineata a MDR (UE 2017/745) e IVDR (UE 2017/746). I produttori di MedTech e IVD richiedono ISO 13485:2016 come base. - Cosa deve contenere come minimo un QMS secondo ISO 13485? ISO 13485:2016 richiede tra l'altro politica e obiettivi della qualità, management review, approccio basato sul rischio, CAPA, gestione dei reclami, audit interni, valutazione dei fornitori e una gestione strutturata di documenti e registrazioni. Il manuale della qualità e le SOP costituiscono la struttura documentata. - In cosa si distingue un QMS secondo GMP da uno secondo ISO 13485? Nel contesto farmaceutico e biotech regolamentato GMP si applica la Guida GMP UE (EudraLex Volume 4) come base; essa pone requisiti al sistema di qualità farmaceutico, alla gestione delle deviazioni e delle CAPA, al change control e alle autoispezioni. ISO 13485:2016 è invece la norma per i dispositivi medici. Le aziende con prodotti in entrambi i mondi necessitano di un sistema che soddisfi entrambi i requisiti. - Un QMS può essere certificato per più norme contemporaneamente? Sì. Un sistema di gestione integrato combina più norme, ad esempio ISO 13485:2016 e ISO 9001:2015, in una struttura comune di processi e documenti. I requisiti condivisi vengono soddisfatti una sola volta e gli audit di certificazione possono spesso essere combinati. - Come si collega il QMS alla gestione del rischio secondo ISO 14971? ISO 13485:2016 richiede un approccio basato sul rischio per tutto il ciclo di vita del prodotto. Per i dispositivi medici e IVD la gestione del rischio secondo ISO 14971 fornisce la base metodologica; i suoi risultati confluiscono direttamente nei processi QMS come il Design Control, le CAPA e la sorveglianza post-market. ## Good Laboratory Practice (GLP) https://theentourage.de/it/expertise/good-laboratory-practice Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come soddisfano i laboratori di prova i requisiti GLP secondo i principi OCSE senza ricevere contestazioni durante il monitoraggio delle autorità competenti? ### Risposta La nostra consulenza GLP porta le strutture di prova alla conformità Good Laboratory Practice secondo i principi OCSE: gap analysis, SOP, dati grezzi e archivi. Una struttura supera l'ispezione grazie alla catena di prove dai dati grezzi al rapporto finale, non alle singole SOP. ### Contesto Quali requisiti GLP sorgono negli stabilimenti di prova? I principi OCSE della Buona Prassi di Laboratorio (GLP) sono obbligatori per gli studi di sicurezza non clinici i cui risultati vengono presentati alle autorità per l'autorizzazione di medicinali, dispositivi medici, biocidi o sostanze chimiche. Nell'UE questi principi sono armonizzati tramite la Direttiva 2004/10/CE; in Germania l'attuazione avviene tramite la Legge sulle sostanze chimiche (ChemG). - Le procedure operative standard (SOP) mancano, sono obsolete o non sono strutturate in modo GLP-conforme, cosicché l'esecuzione effettiva diverge dal metodo documentato. - La registrazione dei dati grezzi e l'audit trail non soddisfano i requisiti GLP in materia di integrità dei dati, in particolare nei sistemi di laboratorio elettronici (LIMS) privi di tracciabilità validata. - L'archiviazione e la gestione dei campioni non corrispondono ai principi OCSE, ad esempio per quanto riguarda i periodi di conservazione, il controllo degli accessi e la reperibilità dei documenti di studio. - L'unità di garanzia della qualità (UGQ) non è sufficientemente indipendente dalla direzione degli studi, oppure le sue ispezioni legate allo studio, al processo e allo stabilimento non sono documentate in modo completo. - La tracciabilità dai dati grezzi all'analisi fino al report finale è interrotta, cosicché l'autorità non può verificare l'integrità dello studio in modo continuativo. ### Norme e regolamenti - Principi OCSE della Buona Prassi di Laboratorio (GLP) - Direttiva 2004/10/CE (armonizzazione dei principi GLP nell'UE) - Direttiva 2004/9/CE (ispezione e verifica della Buona Prassi di Laboratorio) - Legge sulle sostanze chimiche (ChemG): attuazione nazionale dei principi GLP in Germania ### Domande frequenti - Per quali studi si applica la GLP? La GLP secondo i principi OCSE si applica agli studi di sicurezza non clinici i cui risultati vengono presentati alle autorità per l'autorizzazione: studi di tossicità, prove di genotossicità, tossicità ambientale e analoghe prove di sicurezza preclinica per medicinali, dispositivi medici, biocidi o sostanze chimiche. La ricerca di base accademica non rientra nella GLP. - Qual è la differenza tra GLP e GMP? La GLP si applica agli studi di laboratorio non clinici per la valutazione della sicurezza, la GMP alla produzione di medicinali. Entrambe sono normative GxP, ma riguardano attività diverse. La stessa azienda può condurre studi GLP e al contempo produrre in conformità GMP; i sistemi vengono gestiti e vigilati separatamente. - Chi vigila sulla GLP in Germania? Il monitoraggio GLP in Germania è di competenza dei Laender. Le autorità regionali competenti effettuano le ispezioni degli stabilimenti di prova e rilasciano il certificato GLP. La base giuridica è la Legge sulle sostanze chimiche (ChemG) come attuazione nazionale dei principi OCSE armonizzati tramite la Direttiva 2004/10/CE; i requisiti di ispezione UE derivano dalla Direttiva 2004/9/CE. - Cosa sono i dati grezzi secondo GLP? I dati grezzi sono tutte le registrazioni originali e le copie autenticate di osservazioni e attività di uno studio: quaderni di laboratorio, protocolli di misurazione, stampe degli strumenti, set di dati elettronici e fotografie. I principi OCSE ne richiedono la conservazione completa e integra nell'archivio; determinante è la tracciabilità continuativa dai dati grezzi al report finale. - Quale ruolo svolge l'unità di garanzia della qualità (UGQ)? I principi OCSE richiedono un'unità di garanzia della qualità indipendente dall'esecuzione degli studi. Essa effettua ispezioni legate allo studio, al processo e allo stabilimento, le documenta e conferma in una dichiarazione UGQ che uno studio è stato condotto in conformità GLP e che il report riporta correttamente i dati grezzi. La mancanza di indipendenza è un rilievo frequente nelle ispezioni. - Come sono collegati GLP e Computer System Validation? Quando i dati grezzi vengono registrati o analizzati elettronicamente, i sistemi sottostanti devono essere validati in modo tale da garantire l'integrità dei dati e un audit trail non manipolabile. In caso di riferimento FDA si aggiungono i requisiti sulle registrazioni elettroniche ai sensi del 21 CFR Part 11. GLP e Computer System Validation si intrecciano direttamente su questo punto. ## ISO Audit in Sintesi https://theentourage.de/it/expertise/iso-audits Aggiornato al: 2026-08-11 ### Domanda Quale audit ISO Le serve: ISO 13485, ISO 9001 o un mock-audit? ### Risposta Questa pagina ordina gli ISO Audit per norma e tipo: certificazione secondo ISO 13485:2016, audit secondo ISO 9001:2015 e mock-audit prima dell'Organismo Notificato. Gli audit di fornitori e CMO secondo ISO 19011 li conduciamo trasversalmente, perché hanno lo stesso ruolo in entrambe le norme. ### Contesto Quale norma e quale tipo di audit valgono per il Suo caso? ISO 13485:2016 è di fatto la base per i produttori di dispositivi medici e IVD ai sensi di MDR (UE 2017/745) e IVDR (UE 2017/746), perché gli Organismi Notificati richiedono un sistema di gestione per la qualità certificato. - I produttori di dispositivi medici e IVD percorrono l'intero cammino di certificazione secondo ISO 13485:2016, dall'analisi delle lacune alla costruzione del QMS fino a sorveglianza e ricertificazione. L'approfondimento si trova sulla pagina dedicata alla certificazione ISO 13485. - Chi intende certificarsi esclusivamente secondo la ISO 9001:2015, senza una componente ISO 13485, trova l'approfondimento intersettoriale sulla pagina dedicata all'audit ISO 9001, compresi l'analisi del contesto e il pensiero basato sul rischio. - Il passaggio da un sistema ISO 9001:2015 a ISO 13485:2016 viene sottovalutato, perché la più rigorosa considerazione del rischio, la tracciabilità e il riferimento normativo a MDR e IVDR devono essere costruiti ex novo. - Fornitori, CMO e prestatori di servizi di sterilizzazione sono insufficientemente qualificati e monitorati, benché ai sensi di ISO 13485:2016 facciano parte del proprio sistema di gestione per la qualità. Questi audit li conduciamo trasversalmente alle norme. ### Norme e regolamenti - ISO 13485:2016 (Sistemi di gestione per la qualità per dispositivi medici) - ISO 9001:2015 (Sistemi di gestione per la qualità) - ISO 19011 (Linee guida per l'audit dei sistemi di gestione) - Regolamento (UE) 2017/745 (MDR) - Regolamento (UE) 2017/746 (IVDR) - ISO/IEC 27001 (distinto, vedi pagine correlate) ### Domande frequenti - Qual è la differenza tra ISO 9001 e ISO 13485? ISO 9001:2015 è la norma di gestione della qualità generale. ISO 13485:2016 è specifica per i dispositivi medici, richiede una più rigorosa considerazione del rischio e una tracciabilità completa, ed è allineata a MDR e IVDR. Le aziende con ISO 9001:2015 sottovalutano regolarmente lo sforzo per la transizione. - Chi ha bisogno di una certificazione ISO 13485? I produttori di dispositivi medici e IVD necessitano ai sensi di MDR (UE 2017/745) e IVDR (UE 2017/746) di un sistema di gestione per la qualità; gli Organismi Notificati richiedono a tal fine ISO 13485:2016. Anche fornitori, OEM e prestatori di servizi di sterilizzazione sono spesso coinvolti come parte della catena di fornitura. - Effettuate anche audit di fornitori all'estero? Sì. Conduciamo audit di fornitori e CMO in tutta Europa in loco e per le sedi internazionali offriamo audit da remoto e ibridi secondo ISO 19011. I requisiti sulla catena di fornitura derivano dalle disposizioni di approvvigionamento e outsourcing di ISO 13485:2016. - ISO 27001 rientra in questa consulenza? No. Questa pagina tratta le norme di gestione della qualità ISO 9001:2015 e ISO 13485:2016. Gli audit secondo ISO/IEC 27001 e gli audit GxP secondo GMP, GLP e GCP sono distinti e trattati in prestazioni dedicate, a cui rimandiamo tramite link. ## IT Audit & ISO 27001 https://theentourage.de/it/expertise/it-audits-iso-27001 Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come proteggono le aziende Life Sciences con IT Audit secondo ISO/IEC 27001 i propri sistemi informativi, senza perdere il filo degli obblighi GxP e di cybersecurity? ### Risposta Valutiamo la vostra sicurezza IT rispetto a ISO/IEC 27001, identifichiamo lacune in gestione degli accessi, incident response e backup e accompagniamo l'ISMS fino alla certificazione. La lacuna che emerge in audit nasce dove finisce ISO/IEC 27001 e iniziano i controlli di Annex 11 e 21 CFR Part 11. ### Contesto Perché la sicurezza IT è particolarmente critica in Life Sciences? Le aziende Life Sciences sono bersagli attrattivi per gli attacchi informatici e insieme soggette a rigorosa vigilanza regolatoria sui sistemi IT. Dati clinici, dossier autorizzativi e proprietà intellettuale hanno valore elevato, mentre i sistemi GxP-rilevanti devono essere controllati in modo dimostrabile secondo Allegato 11 GMP UE e 21 CFR Part 11. - Dati e IP come bersaglio: dati clinici, dossier autorizzativi e risultati di studi sono obiettivi di alto valore per ransomware e spionaggio industriale. Una perdita non compromette solo le operazioni aziendali, ma anche l'integrità dei dati che deve restare dimostrabile ai sensi del 21 CFR Part 11 e della GMP-Guideline UE Allegato 11. - Sistemi OT e di produzione: i sistemi di produzione e controllo GMP-critici (OT/SCADA) sono cresciuti storicamente e spesso non sono stati induriti contro gli attacchi informatici moderni, sebbene ricadano nell'ambito di applicazione della GMP-Guideline UE Allegato 11. - Pressione regolatoria per i dispositivi medici: MDR (UE) 2017/745 e IVDR (UE) 2017/746 richiedono prove esplicite di cybersecurity per i prodotti connessi; MDCG 2019-16 e IEC 81001-5-1 specificano le aspettative sull'intero ciclo di vita del prodotto. - Requisiti della supply chain: clienti importanti e partner richiedono sempre più spesso la certificazione ISO/IEC 27001 come prerequisito contrattuale; al tempo stesso gli obblighi GxP impongono una valutazione documentata dei fornitori IT e dei provider cloud. ### Norme e regolamenti - ISO/IEC 27001 (Sistema di gestione della sicurezza delle informazioni) - ISO/IEC 27001 Allegato A (Controlli / Controls) - GMP-Guideline UE Allegato 11 (Sistemi computerizzati) - FDA 21 CFR Part 11 (Electronic Records; Electronic Signatures) - MDR (UE) 2017/745 (Medical Device Regulation) - IVDR (UE) 2017/746 (Regolamento sui dispositivi medico-diagnostici in vitro) - MDCG 2019-16 (Guidance on Cybersecurity for medical devices) - IEC 81001-5-1 (Health software: Security activities in the product life cycle) - ISO 13485 (Sistema QM per dispositivi medici) - ISO 9001 (Sistemi di gestione per la qualità) ### Domande frequenti - Cosa verifica un IT audit secondo ISO/IEC 27001? Un IT audit conforme a ISO/IEC 27001 valuta l'intero sistema di gestione della sicurezza delle informazioni: i processi di valutazione del rischio, i controlli implementati dell'Allegato A, la supervisione del management, l'Incident Response, la continuità operativa e la sicurezza dei fornitori. In Life Sciences si aggiungono i sistemi GxP-rilevanti secondo la GMP-Guideline UE Allegato 11. - È obbligatoria ISO/IEC 27001 in Pharma e MedTech? ISO/IEC 27001 non è direttamente prescritta dalla legge. Le misure di sicurezza delle informazioni richieste dalla regolamentazione derivano tuttavia dalla GMP-Guideline UE Allegato 11 e dal 21 CFR Part 11, nonché, per i dispositivi medici, da MDR (UE) 2017/745, MDCG 2019-16 e IEC 81001-5-1. ISO/IEC 27001 fornisce il framework strutturato e viene spesso richiesta contrattualmente dai partner. - In cosa si differenzia un IT audit da un audit GMP? Un audit GMP valuta sistemi di qualità, documentazione e processi con attenzione alla sicurezza del paziente. Un IT audit secondo ISO/IEC 27001 si concentra sulla sicurezza delle informazioni: reti, diritti di accesso, sicurezza dei dati e cyber-resilienza. La validazione dei sistemi computerizzati nell'ambito della GMP-Guideline UE Allegato 11 costituisce il ponte tra i due mondi. - Come sono collegati ISO/IEC 27001 e 21 CFR Part 11? Il 21 CFR Part 11 disciplina l'affidabilità dei record e delle firme elettroniche, in particolare controllo degli accessi, audit trail e integrità dei dati. Molti di questi requisiti possono essere attuati tramite i controlli dell'ISO/IEC 27001 Allegato A; tuttavia l'ISMS da solo non sostituisce le specifiche evidenze GxP, ma ne fornisce il fondamento. - Il certificato ISO 27001 del nostro provider cloud copre i requisiti regolatori? No. Un certificato del fornitore attesta il suo ISMS, non la ripartizione delle responsabilità rilevante per la vostra applicazione eQMS, LIMS o SaaS e non le funzioni GxP-specifiche secondo la GMP-Guideline UE Allegato 11. È comunque necessaria una propria valutazione documentata del fornitore e del cloud nell'ambito della qualifica dei fornitori. ## Mock audit https://theentourage.de/it/expertise/mock-audits Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come testano le aziende farmaceutiche, biotech, MedTech e IVD la propria prontezza con un Mock Audit, prima che l'Organismo Notificato o l'autorità si presenti davvero? ### Risposta Nel Mock Audit simuliamo audit di certificazione e ispezioni con la profondità di Organismi Notificati, EMA e FDA: apertura, verifica documentale, sopralluogo, chiusura. Sotto pressione il personale non addestrato presenta male fatti corretti, e questo emerge solo in una prova generale realistica. ### Contesto Perché le aziende falliscono gli audit pur credendo di essere pronte? Il fallimento in un audit raramente ha una causa singola. Ha cause strutturali che rimangono invisibili nell'autovalutazione e diventano visibili solo sotto la pressione di un auditor esterno. - La documentazione è completa, ma non strutturata in modo da resistere all'audit e non è immediatamente reperibile durante l'ispezione. La norma richiede la dimostrabilità, non solo l'esistenza della prova. - I dipendenti rispondono alle domande dell'auditor senza addestramento: il fatto è corretto, ma la presentazione crea un'impressione sbagliata e provoca domande di approfondimento che generano findings. - I findings e le CAPA degli audit precedenti non sono chiusi in modo coerente; i punti aperti o chiusi in modo inefficace pesano negli audit successivi più del rilievo originale. - Gli spazi o i processi sono cambiati senza che la documentazione sia stata aggiornata di conseguenza. Questa lacuna emerge durante il sopralluogo, non durante la verifica dei documenti. - Per le ispezioni non annunciate, possibili ai sensi della Guida EU-GMP e del MDR (EU) 2017/745, manca la routine consolidata, perché la prontezza all'audit viene trattata come un progetto anziché come uno stato permanente. ### Norme e regolamenti - ISO 13485:2016 (Sistemi di gestione della qualità per dispositivi medici) - ISO 9001:2015 (Sistemi di gestione della qualità) - Guida EU-GMP (EudraLex Volume 4, Parti I e II, Allegati) - ICH E6 (Good Clinical Practice) - OECD GLP (Principi delle buone prassi di laboratorio) - UE 2017/745 (MDR) - UE 2017/746 (IVDR) ### Domande frequenti - Qual è il momento migliore per un mock audit? Con sufficiente anticipo rispetto all'audit o all'ispezione pianificata, in modo che i findings identificati possano essere chiusi efficacemente prima che l'ente esterno esegua la verifica. Per le ispezioni non annunciate, possibili ai sensi della Guida EU-GMP e del MDR (EU) 2017/745, la prontezza all'audit dovrebbe essere uno stato continuo e non essere raggiunta solo poco prima di un appuntamento noto. - Quanto è realistico un mock audit? I nostri auditor lavorano con le stesse checklist, tecniche di domanda e verifiche approfondite degli Organismi Notificati e delle autorità; alcuni di loro hanno lavorato direttamente presso Organismi Notificati o autorità. Il mock audit comprende riunione di apertura, verifica documentale, sopralluogo, interviste ai dipendenti e riunione di chiusura, seguendo quindi lo stesso iter di un audit di certificazione o di un'ispezione delle autorità. - Quali norme e regolamenti copre un mock audit? A seconda del settore: ISO 13485:2016 e ISO 9001:2015, la Guida EU-GMP (EudraLex Volume 4, Parti I e II con Allegati), la Good Clinical Practice secondo ICH E6 e i principi delle buone prassi di laboratorio (OECD GLP). Per dispositivi medici e diagnostici in vitro il mock audit fa riferimento ai requisiti del MDR (EU) 2017/745 e rispettivamente dell'IVDR (EU) 2017/746. Sono possibili anche audit combinati per sistemi di gestione integrati. - Come vengono documentati i findings? Nel rapporto di rilevamento scritto, classificati come Critical, Major, Minor e Observation, con riferimento al requisito della norma ispezionata di volta in volta interessato e una raccomandazione CAPA prioritizzata. Questa classificazione corrisponde alla logica con cui gli Organismi Notificati valutano le non conformità e rende il rapporto direttamente compatibile con un sistema CAPA esistente. - Cosa distingue un mock audit da un audit interno? L'audit interno secondo ISO 13485:2016 è un elemento autonomo e ricorrente del sistema QM, di norma eseguito con preavviso. Il mock audit è una prova generale per uno specifico appuntamento esterno imminente: con la profondità di indagine di un ente esterno, senza preavviso ai team operativi e con il focus sul comportamento sotto la pressione dell'ispezione. Non sostituisce l'audit interno, ma lo integra. ## Programmi di Miglioramento Continuo https://theentourage.de/it/expertise/continuous-improvement-programs Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come radicano le aziende life sciences una cultura duratura del miglioramento continuo invece di iniziative isolate che si esauriscono rapidamente? ### Risposta Aiutiamo aziende Pharma, Biotech, MedTech e IVD a costruire programmi di miglioramento continuo strutturati: gestione delle idee, prioritizzazione, misurazione tramite KPI e moltiplicatori formati internamente. I miglioramenti che in ambiente GMP aggirano l'approvazione diventano un rilievo di audit invece che un progresso. ### Contesto Perché le iniziative di miglioramento nel life sciences perdono slancio? Molte iniziative di miglioramento partono con forza e dopo pochi mesi ricadono nei vecchi schemi. In un ambiente regolamentato si aggiunge un ulteriore ostacolo: ogni modifica di processo tocca stati validati e deve essere gestita attraverso il sistema di change control. - I progetti di miglioramento vengono avviati senza una metodologia chiara e senza un owner definito; al termine del progetto manca la struttura che li porti avanti. - I collaboratori non vengono coinvolti e il miglioramento rimane una questione del management; senza un'ampia partecipazione non nasce una cultura, ma solo un'iniziativa individuale. - Le misure non vengono misurate rispetto ai KPI; i successi restano invisibili e perdono il commitment del management che ISO 13485:2016 richiede comunque attraverso il Management Review. - Il processo CIP non è collegato al change control secondo le linee guida GMP UE; i miglioramenti in ambiente GMP richiedono impact assessment, approvazione QA e se necessario rivalidazione, altrimenti diventano un rischio di compliance. ### Norme e regolamenti - ISO 13485:2016 (sistema QM per dispositivi medici, Management Review) - ISO 9001:2015 (sistema QM, miglioramento continuo) - Linee guida GMP UE (Change Control / Quality Change Management) - Regolamento (UE) 2017/745 (MDR) - Regolamento (UE) 2017/746 (IVDR) ### Domande frequenti - Qual è la differenza tra Kaizen e DMAIC? Il Kaizen è un approccio a breve termine, basato sul team, per miglioramenti rapidi, spesso in un workshop di 3-5 giorni. Il DMAIC è una metodologia più strutturata e guidata dai dati per problemi più complessi con una durata maggiore. Nell'ambito del Lean Six Sigma entrambi sono complementari; la scelta dipende dalla complessità del problema e dalla disponibilità dei dati. - Come si integrano i requisiti GMP nel miglioramento continuo? I miglioramenti in ambiente GMP passano attraverso il sistema di change control secondo le linee guida GMP UE: impact assessment, approvazione da parte della QA e se necessario rivalidazione. Questo è gestibile quando il processo CIP è collegato fin dall'inizio al change control, invece di implementare le modifiche aggirando tale processo. - Come si misura il successo di un programma CIP? Attraverso KPI definiti, come il numero di idee di miglioramento implementate, la riduzione realizzata dei tempi di attraversamento nonché il calo di deviazioni e reclami. Indicatori visibili generano motivazione e assicurano il supporto del management che ISO 13485:2016 richiede comunque attraverso il Management Review. - Il miglioramento continuo vale solo per la produzione o anche per QM e laboratorio? L'approccio si estende oltre la produzione. ISO 9001:2015 radica il miglioramento continuo come principio fondamentale del sistema QM, e ISO 13485:2016 richiede attraverso il Management Review la valutazione periodica dell'efficacia del sistema. Le strutture CIP possono essere applicate a processi QM, di laboratorio e amministrativi, a condizione che le modifiche vengano comunque gestite tramite il change control. - Perché le iniziative di miglioramento interne falliscono così spesso dopo breve tempo? Spesso dopo l'avvio del progetto manca la struttura: nessuna metodologia chiara, nessun owner definito e nessuna misurazione rispetto ai KPI. Senza moltiplicatori formati internamente e senza raccordo al Management Review e al change control, l'organizzazione ricade nei vecchi schemi non appena il momentum iniziale si esaurisce. ## Qualifica delle Clean Room https://theentourage.de/it/expertise/reinraum-qualifizierung-management Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come qualificano i produttori le loro clean room secondo ISO 14644 e la guida GMP UE Annesso 1, in modo che il rilascio non fallisca a causa del programma di monitoraggio? ### Risposta Affianchiamo l'intera qualifica delle clean room secondo ISO 14644-1, ISO 14644-2 e GMP UE Allegato 1: progettazione HVAC, IQ, OQ, PQ e monitoraggio ambientale validato. Definire punti di campionamento, alert e action level e logica di trend solo dopo la PQ qualifica una stanza il cui monitoraggio non è dimostrabile. ### Contesto Quali requisiti di qualifica si applicano alle clean room? Le clean room nella produzione di prodotti regolamentati sono soggette a due corpus normativi complementari: ISO 14644 per la pulizia delle particelle aerodisperse e la guida GMP UE Annesso 1 per il controllo della contaminazione microbiologica nella produzione sterile. - Classificazione e qualifica sono inseparabili: ISO 14644-1 definisce le classi di clean room in base alla concentrazione di particelle, ma la dimostrazione di idoneità avviene attraverso IQ, OQ e PQ. La guida GMP UE Annesso 15 richiede questi stadi qualificati prima che un locale venga utilizzato nella produzione. - Il monitoraggio deve dimostrare la conformità continuativa, non solo lo stato al momento della qualifica: ISO 14644-2 richiede un concetto di monitoraggio che dimostri che la clean room mantiene la pulizia classificata durante l'esercizio. - Per i medicinali sterili, la guida GMP UE Annesso 1 richiede una Contamination Control Strategy (CCS) come strategia documentata di livello superiore. La qualifica della clean room è un elemento di questa CCS, non un progetto isolato. - Nella produzione MedTech e IVD, l'infrastruttura della clean room fa parte del sistema QM secondo ISO 13485:2016; la validazione dell'ambiente produttivo deve essere documentata e mantenuta al suo interno. ### Norme e regolamenti - ISO 14644-1 (Classificazione della pulizia dell'aria in base alla concentrazione di particelle) - ISO 14644-2 (Monitoraggio per verificare la conformità continuativa) - Guida GMP UE Annesso 1 (Fabbricazione di medicinali sterili, versione 2022) - Guida GMP UE Annesso 15 (Qualifica e validazione) - ISO 13485:2016 (Sistema QM per dispositivi medici) ### Domande frequenti - Qual è la differenza tra ISO 14644 e le classi di clean room GMP UE secondo l'Annesso 1? ISO 14644-1 classifica le clean room unicamente in base alla concentrazione di particelle aerodisperse. La guida GMP UE Annesso 1 definisce per la produzione di medicinali sterili zone di pulizia che tengono conto anche dei valori limite microbiologici e degli stati operativi a riposo e in funzione. ISO 14644 descrive quindi il lato delle particelle, mentre l'Annesso 1 integra il controllo della contaminazione microbiologica. - Che cos'è una Contamination Control Strategy (CCS)? La CCS è, secondo la guida GMP UE Annesso 1, la strategia documentata di livello superiore per il controllo della contaminazione particellare e microbiologica. Collega edificio, HVAC, personale, monitoraggio ambientale e procedure operative e ne valuta l'efficacia complessiva. La qualifica della clean room è un elemento di questa strategia. - Quando deve essere riqualificata una clean room? ISO 14644-2 richiede un monitoraggio che dimostri la conformità continuativa e verifiche periodiche della classificazione. Oltre agli intervalli regolari, una riqualifica è necessaria in caso di modifiche sostanziali, ad esempio dopo ristrutturazioni, interventi sull'HVAC o modifiche ai flussi di materiali. Gli intervalli specifici vengono stabiliti su base di rischio e ancorati nel Change Management. - In cosa si differenzia la qualifica della clean room dalla validazione di processo o di sterilizzazione? La qualifica della clean room dimostra che l'ambiente produttivo soddisfa le condizioni definite (particelle, microbiologia, ricambi d'aria, pressione). La validazione di processo o di sterilizzazione dimostra che un processo di produzione o sterilizzazione fornisce in modo riproducibile il risultato specificato. Per la produzione sterile entrambe sono richieste dalla guida GMP UE Annesso 1 e Annesso 15, ma devono essere gestite separatamente. - La qualifica delle clean room vale anche per i produttori MedTech e IVD? Sì. Se un prodotto viene fabbricato in un ambiente controllato, la sua validazione fa parte del sistema QM secondo ISO 13485:2016. La classificazione avviene anch'essa secondo ISO 14644-1; il collegamento alla CCS secondo la guida GMP UE Annesso 1 è rilevante dove vengono fabbricati prodotti sterili o sensibili alle particelle. ## Qualifica GMP degli Impianti & CQV https://theentourage.de/it/expertise/gmp-anlagequalifizierung-cqv Aggiornato al: 2026-06-18 ### Domanda Come conducete la qualifica GMP degli impianti e il CQV, in un nuovo impianto o in una ristrutturazione, affinché la prima ispezione regolatoria venga superata e il primo lotto commerciale sia rilasciato nei tempi previsti? ### Risposta Pianifichiamo la qualifica GMP degli impianti e il CQV nel piano del progetto di costruzione come filone parallelo, non come verifica finale. Il passo decisivo precede il primo scavo: definire i criteri di accettazione solo dopo l'ordine è un esercizio documentale. ### Contesto Perché i programmi CQV falliscono nella pratica? Consegnare un nuovo impianto GMP nei tempi e nel budget è già sufficientemente difficile. Guidarlo attraverso la qualifica regolatoria, mentre contemporaneamente vengono coordinate decine di discipline, fornitori e stakeholder interni, è il punto in cui i programmi collassano. - Nessuna strategia di qualifica uniforme: diverse discipline e fornitori lavorano senza un framework documentale comune e senza criteri di accettazione concordati. Ogni appaltatore definisce 'qualificato' secondo la propria logica, senza riferimento al pacchetto di qualifica comune. - Documentazione Engineering e QA disaccoppiata: i record FAT e SAT non sono allineati ai protocolli IQ/OQ/PQ. Ciò impone cicli di test ridondanti e ritarda il rilascio, perché la stessa evidenza di sistema deve essere fornita in due formati diversi. - Qualifica come fase successiva: i piani di costruzione compressi inducono a spostare le attività CQV alla fine della fase di costruzione. Quando i milestone di Engineering sono raggiunti, la documentazione è incompleta, il Deviation Log non controllato e l'ispezione regolatoria è a settimane di distanza. - Lacune di Inspection Readiness: pacchetti di qualifica incompleti, deviazioni aperte senza CAPA e valutazioni del rischio mancanti portano gli impianti a una Pre-Approval Inspection (PAI) senza margine. ### Norme e regolamenti - EU GMP Annex 15 (Qualifica e validazione, EudraLex Vol. 4) - EU GMP Annex 1 (Produzione di medicinali sterili, revisione 2022) - EU GMP Guida Parte I, Capitolo 4 (Documentazione) e Capitolo 5 (Produzione) - 21 CFR Part 211 (cGMP for Finished Pharmaceuticals) - FDA Guidance for Industry - Process Validation: General Principles and Practices (gennaio 2011) - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) - ISPE Baseline Guide: Commissioning and Qualification (2nd Edition) - ASTM E2500 - Standard Guide for Specification, Installation and Qualification of Pharmaceutical Production Equipment - PIC/S PI 006-3 - Recommendations on Validation Master Plan, Installation and Operational Qualification ### Domande frequenti - Cosa comprende un Qualification Master Plan (QMP)? Il QMP definisce l'intero scope di qualifica dell'impianto: quali sistemi, utilities e processi devono essere qualificati, secondo quali criteri, in quale sequenza e con quali responsabilità. È il documento di controllo centrale con cui l'avanzamento della costruzione e le attività di qualifica vengono sincronizzati. ISPE Baseline Guide e PIC/S PI 006-3 forniscono il quadro contenutistico. - Quando dovrebbe iniziare la CQV in un nuovo impianto GMP? Al più tardi nella fase di Design, idealmente parallelamente alla progettazione di base. I requisiti di qualifica introdotti solo dopo l'Engineering Freeze generano o modifiche costruttive (costose) o compromessi nello scope di qualifica (rischiosi). Il coinvolgimento precoce della CQV previene entrambi. - Come sono collegati FAT, SAT, IQ, OQ e PQ? FAT (Factory Acceptance Test) e SAT (Site Acceptance Test) sono test di accettazione tra fornitore e committente sull'attrezzatura. IQ (Installation Qualification), OQ (Operational Qualification) e PQ (Performance Qualification) sono fasi formali di qualifica GMP. Un FAT documentato in modo pulito può coprire parti essenziali della IQ, se viene concepito come tale in anticipo. EU GMP Annex 15 e l'ISPE Baseline Guide descrivono esplicitamente questa connessione. - Cosa verifica l'autorità in una Pre-Approval Inspection (PAI)? In una PAI l'autorità verifica se l'impianto corrisponde ai documenti di autorizzazione presentati, se tutti i sistemi rilevanti sono qualificati e validati, se la documentazione e conforme alla GMP e se il personale padroneggia le fasi critiche del processo. Findings frequenti: pacchetti di qualifica incompleti, deviazioni aperte senza CAPA e collegamento mancante tra validazione di processo e parametri di qualifica. - La CQV si applica ugualmente agli impianti di produzione biologici e chimico-sintetici? Il principio di base è identico, le priorità delle sfide si differenziano. Gli impianti Fill-Finish sterili per biologici richiedono particolare attenzione a HVAC, WFI, Clean Steam e requisiti di contenimento secondo Annex 1. Gli impianti Oral Solid Dosage hanno utilities critiche e processi di trasferimento diversi. Entourage ha gestito programmi CQV in entrambi gli ambienti. ## Quality Management & Operational Excellence https://theentourage.de/it/expertise/quality-management-operational-excellence Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come integrano le aziende life sciences Quality Management e Operational Excellence, senza contrapporre sistema di qualità audit-ready ed efficienza operativa? ### Risposta Costruiamo, ottimizziamo e audittiamo sistemi di qualità secondo ISO 13485:2016, ISO 9001:2015 e la Guida GMP UE e li colleghiamo a Lean e Six Sigma. La leva è usare gli stessi dati da deviazioni, CAPA e indicatori sia per la compliance sia per il miglioramento. ### Contesto Cosa distingue un sistema di qualità gestionale da uno meramente documentale? Nei settori regolamentati il sistema di qualità è al contempo prerequisito per qualsiasi autorizzazione e leva per la performance operativa. Raramente fallisce per mancanza di documenti, ma per la separazione tra compliance e operatività: la preparazione agli audit e il miglioramento dei processi vengono gestiti come iniziative separate, sebbene siano alimentati dagli stessi dati. - Scelta della norma e ambito di applicazione: ISO 13485:2016 è la base specifica per i produttori di MedTech e IVD, allineata a MDR (UE 2017/745) e IVDR (UE 2017/746); ISO 9001:2015 è la norma generale; nel contesto GMP per Pharma e Biotech si applica la Guida GMP UE (EudraLex Volume 4). La base sbagliata genera un sistema che non soddisfa le aspettative regolamentari. - Sistema di qualità farmaceutico secondo ICH Q10: la Guida GMP UE incorpora ICH Q10 come modello per un sistema di qualità sull'intero ciclo di vita del prodotto, che richiede esplicitamente responsabilità del management, miglioramento continuo e knowledge management. Il miglioramento non è quindi un'aggiunta facoltativa, ma parte delle aspettative GMP. - Approccio basato sul rischio: ISO 13485:2016 richiede il pensiero basato sul rischio per tutto il ciclo di vita del prodotto; nel contesto farmaceutico ICH Q9 concretizza il Quality Risk Management. Senza base di rischio, i finding di audit e le azioni di miglioramento non vengono prioritizzati, ma trattati allo stesso modo. - Deviazioni, CAPA e indicatori come base dati comune: i dati di deviazioni e CAPA attestano in audit l'efficacia del sistema e mostrano contestualmente dove il processo è instabile. Se le due analisi vengono condotte separatamente, l'impegno raddoppia e il miglioramento perde la sua base solida. - Operational Excellence nel contesto regolamentato: i metodi Lean e Six Sigma riducono i tempi di ciclo e i tassi di errore, ma devono rimanere all'interno di change control e validazione. Una modifica di processo che non considera lo stato qualificato crea efficienza a scapito della compliance. ### Norme e regolamenti - ISO 13485:2016 (Sistemi di gestione della qualità per dispositivi medici) - ISO 9001:2015 (Sistemi di gestione della qualità: Norma generale) - ISO 14971:2019 (Applicazione della gestione del rischio ai dispositivi medici) - Guida GMP UE (EudraLex Volume 4) - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) - ICH Q9 (Quality Risk Management) - UE 2017/745 (MDR) - UE 2017/746 (IVDR) ### Domande frequenti - In cosa si distingue questa pagina cluster dalla pagina sulla gestione della qualità? La pagina sulla gestione della qualità tratta in dettaglio la costruzione e la manutenzione del sistema di qualità secondo ISO 13485:2016, ISO 9001:2015 e la Guida GMP UE. Questo cluster raggruppa inoltre audit e inspection readiness nonché Operational Excellence con Lean e Six Sigma, mostrando come questi temi si connettano tramite una base dati e indicatori comuni. - Audit readiness ed efficienza di processo sono in contraddizione? No, se alimentati dalla stessa base. I dati di deviazioni e CAPA attestano in audit l'efficacia del sistema e mostrano contestualmente dove i processi sono instabili. ICH Q10 si aspetta nel sistema di qualità farmaceutico il miglioramento continuo, quindi il lavoro sull'efficienza è parte della compliance e non in contrasto con essa. - Quale ruolo svolge ICH Q10 per l'Operational Excellence? ICH Q10 descrive un sistema di qualità farmaceutico sull'intero ciclo di vita del prodotto e richiede tra l'altro responsabilità del management, miglioramento continuo di processi e qualità del prodotto, nonché knowledge management. Nel contesto GMP fornisce quindi il quadro in cui le misure di Operational Excellence vengono radicate come parte del sistema di qualità, non come iniziativa separata. - Le misure Lean e Six Sigma possono modificare un processo validato? Sì, ma solo all'interno di change control e validazione. Qualsiasi modifica a un processo qualificato o validato deve essere valutata tramite il GMP change control e lo stato validato deve essere nuovamente documentato. Un'ottimizzazione che salta questo passaggio compromette la conformità e emerge in ispezione. - Il cluster si applica anche a Biotech e IVD? Sì. I produttori Biotech operano prevalentemente nel contesto regolamentato GMP secondo la Guida GMP UE, i produttori IVD secondo ISO 13485:2016 allineata all'IVDR (UE 2017/746). Il nucleo comune di sistema di qualità, audit readiness e miglioramento basato sui dati vale per tutti e quattro i settori; la base normativa specifica varia in base al prodotto e al mercato. ## State-of-the-Art Assessments https://theentourage.de/it/expertise/state-of-the-art-assessments Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come dimostrano i produttori di dispositivi medici lo stato dell'arte dei loro prodotti in modo basato sulle fonti, secondo MDR? ### Risposta Conduciamo State-of-the-Art Assessments basati sulle fonti: base per la valutazione clinica secondo MDR Allegato XIV, l'accettabilità del rischio secondo ISO 14971 e la documentazione tecnica. L'Organismo Notificato contesta di rado la conclusione, spesso la prova mancante di come vi si è arrivati. ### Contesto Perché lo stato dell'arte è critico per i produttori secondo MDR? MDR (UE) 2017/745 richiede nell'Allegato I che i dispositivi medici tengano conto dello stato dell'arte generalmente riconosciuto. Lo stato dell'arte non è quindi un capitolo di background, ma il parametro con cui si misurano sicurezza e prestazioni. - La valutazione clinica secondo l'Allegato XIV si basa sullo stato dell'arte come riferimento: senza evidenza aggiornata su ciò che prodotti comparabili e procedure consolidate raggiungono, manca il parametro di valutazione; una valutazione clinica priva di questo riferimento non è conforme a MDR. - L'accettabilità del rischio secondo ISO 14971 richiede di ponderare i rischi residui rispetto allo stato dell'arte. Ciò che è considerato accettabile cambia con l'avanzamento delle conoscenze tecniche e cliniche; una valutazione obsoleta non regge alla verifica della gestione del rischio. - La ricerca deve essere sistematica e riproducibile, non aneddotica. Una documentazione sullo stato dell'arte assente o non aggiornata è un rilievo ricorrente degli Organismi Notificati, perché la selezione delle fonti non risulta verificabile. - Lo stato dell'arte è un obiettivo mobile: nuove norme armonizzate, linee guida MDCG ed evidenze cliniche lo modificano continuamente; la valutazione deve quindi essere mantenuta aggiornata nell'ambito della Post-Market Surveillance. ### Norme e regolamenti - Regolamento (UE) 2017/745 (MDR) - MDR Allegato I (Requisiti generali di sicurezza e prestazione, GSPR) - MDR Allegato XIV (Valutazione clinica e PMCF) - ISO 14971 (Applicazione della gestione del rischio ai dispositivi medici) - MEDDEV 2.7/1 Rev. 4 (Linee guida sulla valutazione clinica) - Linee guida MDCG (Medical Device Coordination Group) ### Domande frequenti - Cos'è lo stato dell'arte per i dispositivi medici secondo MDR? Lo stato dell'arte (state of the art) è il livello delle possibilità tecniche e delle conoscenze in un determinato momento, ritenuto adeguato per un prodotto sulla base di conoscenze scientifiche e tecniche consolidate. MDR (UE) 2017/745 richiede nell'Allegato I che i prodotti tengano conto di questo stato; esso costituisce quindi il parametro per sicurezza e prestazioni. - Quali fonti documentano lo stato dell'arte? Norme armonizzate (EN ISO, IEC), linee guida MDCG, letteratura scientifica da banche dati riconosciute, linee guida di società scientifiche, prodotti comparabili già autorizzati e registri clinici. È decisivo che la ricerca sia sistematica e riproducibile e che la qualità di ciascuna fonte venga valutata. - Come si collega lo stato dell'arte alla valutazione clinica? Lo stato dell'arte è input per la valutazione clinica secondo MDR Allegato XIV e MEDDEV 2.7/1 Rev. 4: definisce quali standard di sicurezza e prestazione un prodotto deve soddisfare. A sua volta, l'evidenza clinica dalla valutazione confluisce nell'argomentazione sullo stato dell'arte, mantenendo la coerenza tra i due. - Come influisce lo stato dell'arte sul risk management? ISO 14971 richiede che l'accettabilità dei rischi residui venga ponderata rispetto allo stato dell'arte. Ciò che è considerato accettabile dipende da ciò che prodotti comparabili e procedure consolidate raggiungono; se lo stato dell'arte cambia, l'accettabilità del rischio deve essere nuovamente motivata. - Con quale frequenza deve essere aggiornato lo stato dell'arte? Almeno nell'ambito del ciclo PMS e su base occasionale quando compaiono nuove norme rilevanti, linee guida MDCG o evidenze cliniche. La frequenza specifica dipende dal rischio del prodotto e dalla dinamica del settore; il parametro determinante è che la documentazione tecnica rifletta lo stato attuale. ## Validazione del Processo https://theentourage.de/it/expertise/prozessvalidierung Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come validano i produttori i propri processi produttivi in modo GMP-conforme attraverso IQ, OQ e PQ? ### Risposta Affianchiamo l'intera validazione del processo, dalla strategia basata sul rischio a Installation, Operational e Performance Qualification fino al rapporto di validazione e alla verifica continua. Definire parametri critici e criteri di accettazione prima della PQ, invece di derivarli dai dati di lotto, evita i cicli ripetuti che costano mesi. ### Contesto Quali requisiti pone la regolamentazione GMP e MedTech alla validazione del processo? La validazione del processo è la prova documentata che un processo produttivo fornisce in modo riproducibile un prodotto conforme alle specifiche e agli attributi di qualità predefiniti. Non è un'attività facoltativa, ma un obbligo regolatorio. - La guida EU-GMP, Allegato 15 richiede un approccio di validazione documentato e basato sul rischio con la qualifica di impianti e attrezzature (IQ/OQ/PQ) e la validazione del processo produttivo stesso; i parametri critici di processo e i criteri di accettazione devono essere stabiliti in anticipo. - Per i principi attivi, ICH Q7 specifica i requisiti di validazione lungo il processo produttivo; il Quality Risk Management secondo ICH Q9 guida l'estensione e la profondità della validazione. - ISO 13485:2016 richiede la validazione dei processi i cui risultati non possono essere completamente verificati mediante monitoraggio successivo o controllo finale, con criteri di accettazione, metodi e registrazioni definiti. - Il modello FDA di validazione del processo (2011) articola la validazione in tre fasi: Process Design, Process Qualification e Continued Process Verification. La validazione non termina quindi con la PQ conclusa con successo, ma diventa la prova continuativa della padronanza del processo. ### Norme e regolamenti - Guida EU-GMP, Allegato 15 (Qualifica e Validazione) - ICH Q7 (Buone Pratiche di Fabbricazione per i principi attivi) - ICH Q8 (Pharmaceutical Development) - ICH Q9 (Quality Risk Management) - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) - FDA Guidance for Industry: Process Validation, General Principles and Practices (2011) - ISO 13485:2016 (Sistema QM per dispositivi medici) ### Domande frequenti - Cos'è la validazione del processo e a cosa serve? La validazione del processo è la prova documentata che un processo produttivo fornisce in modo riproducibile un prodotto conforme a specifiche e attributi di qualità predefiniti. È richiesta secondo EU-GMP, Allegato 15 e, per i dispositivi medici, secondo ISO 13485:2016, e garantisce all'autorità che ogni lotto venga prodotto in modo controllato e consistente. - Qual è la differenza tra IQ, OQ e PQ? La Installation Qualification (IQ) dimostra la corretta installazione di impianti e attrezzature, la Operational Qualification (OQ) il loro funzionamento in condizioni definite, e la Performance Qualification (PQ) le prestazioni di processo riproducibili in condizioni di produzione. Le tre fasi sono descritte come passi di qualifica nella guida EU-GMP, Allegato 15. - Qual è la differenza tra PQ e PPQ? PQ è il termine generico della terminologia GMP e ISO per la terza fase di qualifica. PPQ (Process Performance Qualification) è il termine specifico FDA dalla FDA Guidance for Industry: Process Validation (2011) e designa la prova documentata che il processo in condizioni di produzione fornisce in modo consistente prodotti conformi. - Quanti lotti PQ sono necessari? Non esiste un numero minimo obbligatorio. L'estensione deve essere statisticamente sufficiente a dimostrare la consistenza e scientificamente giustificata a partire dal rischio e dalla variabilità del processo. Il modello FDA di validazione del processo e il Quality Risk Management secondo ICH Q9 richiedono una derivazione tracciabile anziché un numero generico. - Cos'è la Continued Process Verification (CPV)? La CPV è la terza fase del modello FDA di validazione del processo (2011): il monitoraggio continuo del processo dopo la validazione iniziale con metodi statistici come SPC e carte di controllo del processo. Dimostra che il processo rimane sotto controllo anche nel lungo periodo ed è sancita nel Pharmaceutical Quality System secondo ICH Q10. - Quando è necessaria una rivalidazione? Una rivalidazione viene richiesta da modifiche di processo che possono incidere sullo stato validato, ad esempio modifiche ad attrezzature, materiali o parametri di processo. L'estensione di rivalidazione necessaria risulta da un impact assessment nell'ambito del change management e del Quality Risk Management secondo ICH Q9. ## Manufacturing & Supply Chain Management https://theentourage.de/it/expertise/manufacturing-supply-chain-management Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come tengono insieme le aziende life sciences Manufacturing e Supply Chain Management per garantire capacità di fornitura e conformità normativa dalla produzione alla distribuzione? ### Risposta Il nostro Manufacturing & Supply Chain Management copre produzione e catena di fornitura dalla pianificazione alla distribuzione conforme GDP, secondo GMP UE e GDP UE. Guidare la catena come un'unica unità qualificata e non come silos separati non perde lotti nei punti di passaggio dove la tracciabilità si interrompe. ### Contesto Quali requisiti impone la catena dalla produzione alla distribuzione? La catena del valore nel Life Sciences è ad alta intensità di costi e interamente regolamentata. La Guida GMP UE richiede che la qualità del medicinale sia raggiunta in fabbricazione; le Linee guida EU-GDP che sia mantenuta fino alla consegna. Per dispositivi medici e IVD i Regolamenti (UE) 2017/745 e 2017/746 con ISO 13485:2016 coprono lo stesso arco. - Dipendenze da fonte unica per materiali critici GMP: se un fornitore non coperto da un'alternativa viene meno, la produzione si ferma, e un cambio senza qualifica completa viola i requisiti della Guida UE alle GMP (EudraLex Volume 4) sulle materie prime e sui fornitori. - Interruzioni nei punti di trasferimento tra produzione, magazzino, trasporto e distribuzione: esattamente dove la merce cambia responsabile, il controllo della temperatura e la tracciabilità richiesti dalle Linee guida EU-GDP 2013/C 343/01 lungo l'intero percorso si interrompono. - Fornitori e partner logistici non qualificati o auditati in modo lacunoso: acquisto, trasporto e distribuzione ai sensi delle Linee guida GDP 2013/C 343/01 possono avvenire solo tramite partner autorizzati e qualificati, e ogni lotto deve essere tracciabile in modo completo a tutti i livelli. - Mancanza di trasparenza sulla profondità della supply chain: senza mappatura dei fornitori Tier-1 e Tier-2, le dipendenze critiche e i rischi di collo di bottiglia rimangono invisibili finché non si materializzano come carenza di fornitura. - Scale-up e trasferimento tecnologico senza validazione continuativa: se la produzione viene scalata o trasferita senza rivalidare il processo ai sensi della Guida UE alle GMP (EudraLex Volume 4), si crea un divario tra scala di sviluppo e scala produttiva che emerge in sede di audit. ### Norme e regolamenti - Guida UE alle GMP (EudraLex Volume 4, Buona Pratica di Fabbricazione per medicinali) - Linee guida EU-GDP 2013/C 343/01 (Linee guida sulle buone pratiche di distribuzione per medicinali per uso umano) - Direttiva 2001/83/CE (Codice comunitario per i medicinali per uso umano) - Regolamento (UE) 2017/745 (MDR, Medical Device Regulation) - Regolamento (UE) 2017/746 (IVDR, Regolamento sui dispositivi diagnostici in vitro) - ISO 13485:2016 (Sistemi di gestione qualità per dispositivi medici) ### Domande frequenti - Cosa comprende Manufacturing & Supply Chain Management nel Life Sciences? La gestione continuativa della catena del valore dalla pianificazione della produzione attraverso approvvigionamento e qualifica fornitori fino alla distribuzione conforme GDP. A differenza della semplice gestione operativa dei fornitori, comprende l'integrazione di produzione, garanzia della qualità e logistica nel rispetto della Guida UE alle GMP (EudraLex Volume 4) e delle Linee guida EU-GDP 2013/C 343/01, affinché la qualità raggiunta nella fabbricazione venga mantenuta fino alla consegna. - In cosa differiscono i requisiti GMP e GDP lungo la catena? La Guida UE alle GMP (EudraLex Volume 4) disciplina che la qualità richiesta venga raggiunta nella fabbricazione, incluse materie prime, qualifica fornitori e validazione dei processi. Le Linee guida EU-GDP 2013/C 343/01 si aggiungono e disciplinano che questa qualità venga mantenuta attraverso stoccaggio, trasporto e distribuzione, con controllo della temperatura, partner qualificati e tracciabilità completa. Entrambe si intersecano nei punti di trasferimento. - Vale anche per MedTech e IVD? Sì, lo stesso arco lungo la supply chain vale sotto altri regolamenti. Per i dispositivi medici il Regolamento (UE) 2017/745 (MDR) e per i diagnostici in vitro il Regolamento (UE) 2017/746 (IVDR), insieme a ISO 13485:2016, definiscono i requisiti per la gestione dei fornitori, la tracciabilità e le prescrizioni di stoccaggio e trasporto del fabbricante. La logica rimane invariata: prima garantire i requisiti critici lungo la catena, poi lavorare su efficienza e costi. - Cos'è un Quality Agreement con un fornitore? Un Quality Agreement è un contratto vincolante tra fabbricante e fornitore che definisce obblighi GMP, controlli di qualità, notifiche di modifica, diritti di audit e responsabilità. Per i fornitori critici GMP, la chiara attribuzione contrattuale di questi obblighi è, ai sensi della Guida UE alle GMP (EudraLex Volume 4), un prerequisito di una qualifica del fornitore affidabile. - Come si possono evitare le carenze di fornitura per materiali critici? Tramite identificazione precoce delle dipendenze da fonte unica attraverso una mappatura dei fornitori Tier-1 e Tier-2, qualifica di fonti alternative tramite dual sourcing, strategie di scorta di sicurezza definite e piani di contingenza. L'elemento decisivo è che la seconda fonte venga qualificata ai sensi della Guida UE alle GMP (EudraLex Volume 4) prima che si verifichi la carenza, poiché la qualifica richiede tempi di preparazione. - Cosa conta nello scale-up e nel trasferimento tecnologico? La validazione continuativa del processo target. Nel passaggio dalla scala di sviluppo a quella produttiva o nel trasferimento di un processo, il processo deve essere rivalidato alla scala target ai sensi della Guida UE alle GMP (EudraLex Volume 4), con documentazione di trasferimento completa e senza lacune. Senza questa validazione si crea un divario tra le scale che porta a contestazioni nell'audit ispettivo. ## Good Distribution Practice https://theentourage.de/it/expertise/good-distribution-practice Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come garantiscono le aziende farmaceutiche e biotech la Good Distribution Practice (GDP) sull'intera catena di fornitura dei medicinali? ### Risposta Affianchiamo costruzione e mantenimento della Good Distribution Practice (GDP) secondo le linee guida UE 2013/C 343/01: gap analysis, qualifica dei partner, catena del freddo. Una tratta non qualificata o un intermediario non audittato interrompe la tracciabilità da cui, in caso di richiamo, dipende tutto. ### Contesto Quali requisiti pone la GDP alla distribuzione? Le linee guida UE per la buona prassi di distribuzione 2013/C 343/01 disciplinano come la qualità del medicinale raggiunta in fase di produzione venga preservata fino al paziente. Si basano sulle linee guida GMP UE e specificano i requisiti della Direttiva 2001/83/CE per stoccaggio, trasporto e distribuzione. - Sistema di qualità e persona qualificata responsabile: le linee guida GDP 2013/C 343/01 richiedono un sistema di qualità documentato con gestione del rischio e autoispezioni, nonché una persona qualificata responsabile per l'attività di distribuzione all'ingrosso. - Controllo della temperatura sull'intera tratta: stoccaggio e trasporto devono rispettare le condizioni di conservazione dichiarate e documentarle tramite temperature mapping e monitoraggio continuo, anche ai punti di trasferimento tra le parti. - Qualificazione di fornitori e clienti e tracciabilità: l'approvvigionamento e la fornitura devono avvenire esclusivamente tramite partner autorizzati e qualificati; ogni lotto deve essere tracciabile in modo completo attraverso tutti i livelli. - Gestione di reclami, ritiri e resi: occorrono processi definiti per identificare e isolare immediatamente i lotti interessati e per attuare le istruzioni di ritiro attraverso tutti i livelli della catena. ### Norme e regolamenti - Linee guida GDP UE 2013/C 343/01 (Linee guida per la buona prassi di distribuzione dei medicinali per uso umano) - Direttiva 2001/83/CE (Codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano) - Legge sui medicinali (AMG) § 52a (autorizzazione alla distribuzione all'ingrosso) - Regolamento sul commercio all'ingrosso e sulla mediazione di medicinali (AM-HandelsV) - Linee guida GMP UE (EudraLex Volume 4) come base per la distribuzione GDP-conforme ### Domande frequenti - Chi ha bisogno di un'autorizzazione alla distribuzione all'ingrosso GDP? Tutte le aziende che distribuiscono medicinali all'ingrosso, ovvero che li commercializzano tra produttore e farmacia o ospedale. In Germania è richiesta un'autorizzazione alla distribuzione all'ingrosso ai sensi del § 52a AMG, che presuppone uno stabilimento GDP-conforme secondo le linee guida 2013/C 343/01. I produttori con distribuzione propria incorporano l'autorizzazione all'ingrosso nella propria attività. - Qual è la differenza tra GMP e GDP? La Good Manufacturing Practice (GMP) si applica alla produzione di medicinali, la Good Distribution Practice (GDP) allo stoccaggio e alla distribuzione dopo che il medicinale ha lasciato il produttore. La GDP secondo le linee guida 2013/C 343/01 si basa sulle linee guida GMP UE: una distribuzione GDP-conforme è il presupposto affinché la qualità raggiunta in produzione arrivi al paziente. - Che cos'è una lane study di trasporto per un prodotto termosensibile? Una lane study è uno studio di validazione per le tratte di trasporto: sensori di temperatura vengono applicati su trasporti reali o simulati nelle condizioni peggiori e registrano i dati. Dimostra che i limiti di temperatura dichiarati del prodotto vengono rispettati durante l'intero trasporto, come richiesto dalle linee guida GDP 2013/C 343/01. - Quando deve essere avviato un ritiro di medicinali secondo GDP? I ritiri devono poter essere avviati in qualsiasi momento e senza indugio secondo le linee guida 2013/C 343/01. Tutti i livelli della catena di fornitura attuano le istruzioni di ritiro e identificano e isolano i lotti interessati; il grossista segue la comunicazione di ritiro eventualmente autorizzata dall'autorità competente. Una tracciabilità completa attraverso tutti i soggetti coinvolti è il presupposto affinché i lotti interessati vengano raggiunti completamente. - La GDP si applica anche ai medicinali biotech e alla catena del freddo? Sì. I medicinali biologici e prodotti per via biotecnologica rientrano ugualmente nelle linee guida GDP 2013/C 343/01. Poiché molti di questi prodotti sono termolabili, l'attenzione si concentra sul controllo continuo della temperatura: stoccaggio refrigerato qualificato, tratte di trasporto validate e monitoraggio continuo delle condizioni di conservazione dichiarate sull'intera catena. - Cosa esaminano le autorità in un'ispezione GDP? Le ispezioni verificano le sezioni delle linee guida 2013/C 343/01: sistema di qualità e persona qualificata responsabile, personale, locali e attrezzature incluso il controllo della temperatura, documentazione, le operazioni dalla ricezione merci alla spedizione, resi, reclami e ritiri, nonché le autoispezioni. Le carenze riscontrate possono mettere a rischio l'autorizzazione alla distribuzione all'ingrosso. ## Production Transfer & Scale-Up https://theentourage.de/it/expertise/production-transfer-scale-up Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come avvengono Production Transfer e Scale-Up tra siti diversi in modo sicuro, GMP-conforme e nei tempi previsti? ### Risposta Affianchiamo Production Transfer e Scale-Up alla scala produttiva: gap analysis, trasferimento della documentazione di processo e analitica, validazione secondo ICH Q7 e Allegato 15. Avviare la variazione secondo il Regolamento (CE) n. 1234/2008 solo a validazione conclusa fa perdere mesi, perché il percorso autorizzativo non corre in parallelo. ### Contesto Quali sfide emergono nel production transfer e nello scale-up? Il technology transfer è uno dei passaggi più rischiosi del ciclo di vita del prodotto, poiché il know-how di processo, la documentazione e lo stato regolatorio devono essere trasferiti simultaneamente dal sito donatore a quello ricevente. - I parametri di processo alla scala di laboratorio non si trasferiscono linearmente alla produzione. Lo scale-up deve adattare i parametri critici di processo con una giustificazione scientifica; secondo ICH Q8 e il Quality Risk Management secondo ICH Q9, questi adattamenti devono essere derivati su base rischio, non stimati dall'esperienza. - Un trasferimento incompleto del know-how genera interruzioni produttive nel nuovo sito. Senza un trasferimento strutturato delle conoscenze nel senso del sistema qualità farmaceutico secondo ICH Q10, il sito ricevente non dispone delle correlazioni critiche di processo che il sito donatore conosce implicitamente. - La documentazione GMP viene adattata in modo insufficiente per il nuovo sito. I batch record, le SOP di produzione e i pacchetti di validazione devono essere ricreati per le attrezzature del sito ricevente; secondo ICH Q7 e 21 CFR Part 211, la documentazione fa parte della prova, non è un accessorio. - Le variazioni autorizzative per il cambio sito vengono avviate troppo tardi. Una variazione Type IB o Type II secondo il Regolamento (CE) n. 1234/2008 richiede un tempo di lavorazione; chi non avvia il percorso autorizzativo in parallelo con il trasferimento tecnico non può rilasciare il primo lotto commerciale anche quando la tecnologia è pronta. - La validazione del processo nel sito ricevente viene avviata senza criteri di accettazione predefiniti. L'Allegato 15 della guida EU-GMP e il modello FDA di validazione del processo richiedono criteri stabiliti in anticipo per la PPQ; se vengono derivati a posteriori dai dati dei lotti, la validazione perde il suo valore dimostrativo. ### Norme e regolamenti - Guida EU-GMP, Allegato 15 (Qualifica e Validazione) - ICH Q7 (Buone Pratiche di Fabbricazione per i principi attivi) - ICH Q8 (Pharmaceutical Development) - ICH Q9 (Quality Risk Management) - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) - ICH Q12 (Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management) - FDA Process Validation Guidance (Stage 1-3, incl. PPQ) - 21 CFR Part 211 (cGMP per medicinali finiti) - Regolamento (CE) n. 1234/2008 (Variazioni all'autorizzazione, Type IB/II) ### Domande frequenti - Cos'è un technology transfer nell'industria pharma e biotech? Un technology transfer è il trasferimento strutturato di know-how di processo, documentazione e stato regolatorio da un sito donatore (sviluppo o produzione esistente) a un sito ricevente (nuovo sito o CDMO). Il sistema qualità farmaceutico secondo ICH Q10 prevede il transfer come un processo guidato, il cui trasferimento delle conoscenze deve essere documentalmente dimostrabile. - Quali requisiti regolativi si applicano in caso di cambio sito? A seconda del prodotto e del mercato sono necessarie variazioni all'autorizzazione: nell'UE una variazione Type IB o Type II secondo il Regolamento (CE) n. 1234/2008, negli USA a seconda dell'entità della modifica da una comunicazione nell'Annual Report fino al Prior Approval Supplement. La strategia di variazione deve essere definita precocemente, poiché l'approvazione regolatoria determina il momento del primo lotto commerciale. - Cos'è la PPQ e quale ruolo svolge nel transfer? La Process Performance Qualification (PPQ) è la fase della validazione del processo che dimostra che il processo commerciale nel sito ricevente fornisce in modo consistente prodotti di qualità definita. Fa parte dello Stage 2 del modello FDA di validazione del processo ed è sancita nell'Allegato 15 della guida EU-GMP; per i principi attivi ICH Q7 specifica i requisiti di validazione. - Qual è la differenza tra scale-up e tech transfer? Lo scale-up è l'aumento della scala dalla dimensione di laboratorio a quella produttiva, il tech transfer è il trasferimento di un processo tra siti o impianti. Entrambi si presentano spesso insieme. In entrambi i casi ICH Q8 e il Quality Risk Management secondo ICH Q9 richiedono che l'adattamento dei parametri critici di processo sia scientificamente giustificato e documentato. - Supportate anche il transfer verso un CDMO? Sì. Nel trasferimento verso un produttore per conto terzi, le responsabilità GMP tra committente e contraente devono essere chiaramente definite e il Quality Agreement deve disciplinare le competenze per documentazione, validazione e rilascio. Supportiamo la strategia di transfer, il trasferimento della documentazione e la validazione nel sito CDMO. ## Digitalizzazione Life Sciences https://theentourage.de/it/expertise/digitalisierung Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come avviene la digitalizzazione nella produzione farmaceutica in modo GMP-conforme e senza rischi per l'integrità dei dati? ### Risposta Accompagniamo le aziende life sciences nella digitalizzazione dei processi regolamentati: roadmap di digitalizzazione, Paperless Manufacturing e introduzione validata di LIMS, eQMS, MES e ERP. Pianificare troppo tardi validazione dei sistemi, integrità dei dati e change management crea lacune digitali che emergono solo nell'audit ispettivo GMP. ### Contesto Quali requisiti pone l'ambiente regolamentato ai progetti di digitalizzazione? La digitalizzazione nelle life sciences raramente fallisce a causa della tecnologia. Fallisce perché i processi GMP cartacei vengono trasferiti in sistemi elettronici senza considerare fin dall'inizio i requisiti regolamentari. - Ogni sistema GMP-rilevante rientra in GMP UE Annex 11 e, in caso di riferimento al mercato statunitense, in 21 CFR Part 11: registrazioni elettroniche, Audit Trail, firme elettroniche e controllo degli accessi devono essere dimostrati per l'intero ciclo di vita. - Il perimetro di validazione segue un approccio basato sul rischio secondo ISPE GAMP 5. Il software standard configurato richiede uno sforzo diverso rispetto al software sviluppato su misura; la categoria del sistema determina la profondità della validazione dei sistemi informatici. - La migrazione dei dati dai sistemi legacy è il luogo più frequente in cui l'integrità dei dati viene persa. Completezza, leggibilità e tracciabilità dei dati legacy devono essere dimostrabili anche dopo la migrazione. - La digitalizzazione modifica i flussi di lavoro e quindi lo stato documentato secondo GMP UE Capitolo 4. Senza Change Management e formazione si crea il divario tra processo descritto e processo vissuto che emerge nel corso dell'ispezione. ### Norme e regolamenti - GMP UE Annex 11 (Sistemi computerizzati) - 21 CFR Part 11 (Electronic Records; Electronic Signatures) - ISPE GAMP 5 (Approccio basato sul rischio per sistemi computerizzati) - GMP UE Capitolo 4 (Documentazione) - Regolamento (UE) 2017/745 (MDR) - Regolamento (UE) 2017/746 (IVDR) - ISO 13485:2016 (Sistema QM per dispositivi medici) ### Domande frequenti - Ogni nuovo sistema digitale ha bisogno di una validazione completa dei sistemi informatici? Il perimetro segue un approccio basato sul rischio secondo ISPE GAMP 5. Il software standard configurato richiede meno profondità di verifica rispetto al software sviluppato su misura, e il perimetro di validazione si orienta ulteriormente alla criticità GMP del sistema. Determinante per l'esercizio successivo è la conformità con GMP UE Annex 11. - Cosa significa Paperless Manufacturing per la conformità GMP? I Batch Record elettronici e le Work Instruction digitali sostituiscono la documentazione cartacea, ma devono soddisfare gli stessi requisiti: un Audit Trail funzionante, firme elettroniche e controllo degli accessi secondo Annex 11 e, in caso di riferimento al mercato statunitense, secondo 21 CFR Part 11. I requisiti di documentazione secondo GMP UE Capitolo 4 rimangono invariati. - Come avviene la migrazione dei dati dai sistemi legacy senza perdita di integrità dei dati? Tramite un processo di migrazione validato: inventariazione dei dati, piano di migrazione, trasferimento validato e verifica dell'integrità nel sistema di destinazione secondo i principi ALCOA. I dati legacy devono essere recuperabili in modo completo, leggibile e tracciabile anche dopo la migrazione, come richiesto da Annex 11 e 21 CFR Part 11. - La digitalizzazione nell'ambiente regolamentato vale anche per MedTech e IVD? Sì. Per i dispositivi medici e gli IVD, i processi digitalizzati si ripercuotono sul sistema di gestione della qualità secondo ISO 13485:2016 nonché sui requisiti di MDR (UE) 2017/745 e IVDR (UE) 2017/746. I sistemi digitali che gestiscono dati rilevanti per la qualità devono essere validati e controllati di conseguenza. - Perché i progetti di digitalizzazione falliscono nonostante la tecnologia funzionante? Spesso per mancanza di Change Management. Se il passaggio dal processo cartaceo a quello elettronico viene eseguito senza formazione e senza aggiornamento della documentazione secondo GMP UE Capitolo 4, il processo vissuto diverge da quello descritto. Per questo integriamo il Change Management in ogni progetto. ## ERP Integration https://theentourage.de/it/expertise/erp-integration Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come realizzano le aziende life sciences l'ERP Integration in modo GMP-conforme nel proprio panorama di processi e sistemi? ### Risposta Accompagniamo l'integrazione ERP conforme alle GMP: analisi dei requisiti, progettazione dei processi GMP, interfacce verso LIMS, MES e eQMS e validazione secondo GAMP 5. Definire perimetro di validazione e migrazione dei dati prima del go-live evita i cicli correttivi che ritardano i progetti ERP di mesi. ### Contesto Quali requisiti pone l'ambiente regolamentato a un'integrazione ERP? L'introduzione di un ERP nell'ambiente regolamentato da GMP è più impegnativa che in altri settori, perché il sistema ERP genera, elabora e trasferisce ad altri sistemi dati GMP-rilevanti. - Le funzioni ERP GMP-critiche devono essere validate: Batch Management, accettazione merci con verifica della qualità, rilascio dei lotti e tracciabilità rientrano in GMP UE Annex 11, nella misura in cui l'ERP fa parte delle attività regolamentate da GMP. Il perimetro si orienta a GAMP 5. - Le interfacce verso LIMS, MES e eQMS sono a loro volta soggette a validazione. Nel trasferimento dei dati tra due sistemi si creano errori di trasmissione e interruzioni nell'integrità dei dati che Annex 11 affronta per il trasferimento di dati GMP-rilevanti. - La migrazione dei dati dai sistemi legacy comporta rischi per l'integrità dei dati e la tracciabilità. I dati migrati devono essere completi, corretti e tracciabili nel sistema di destinazione; i sistemi legacy devono rimanere accessibili per le ispezioni. - Audit Trail, controllo degli accessi e firme elettroniche devono essere tecnicamente configurati nell'ERP, non solo descritti in una SOP. 21 CFR Part 11 e Annex 11 richiedono un Audit Trail efficace, attivato e protetto da modifiche retroattive. ### Norme e regolamenti - GMP UE Annex 11 (Computerised Systems) - GMP UE Capitolo 4 (Documentation) - FDA 21 CFR Part 11 (Electronic Records; Electronic Signatures) - GAMP 5 (ISPE Good Automated Manufacturing Practice) - ISO 13485:2016 (Sistema QM per dispositivi medici) ### Domande frequenti - Quali funzioni ERP nelle life sciences sono GMP-rilevanti e devono essere validate? GMP-rilevanti sono tipicamente Batch Record Management, accettazione merci con verifica della qualità, workflow di rilascio dei lotti, funzioni relative a Change Control e CAPA, gestione delle date di scadenza e tracciabilità. Nella misura in cui l'ERP riproduce queste attività GMP, rientra in GMP UE Annex 11; il perimetro di validazione viene derivato in modo basato sul rischio secondo GAMP 5. - SAP S/4HANA in un'azienda farmaceutica deve essere validato? Vengono validate le configurazioni e i processi GMP-rilevanti di SAP o di qualsiasi altro ERP, non il prodotto nella sua interezza. La validazione avviene in modo basato sul rischio secondo GAMP 5 e copre i requisiti di GMP UE Annex 11 nonché di 21 CFR Part 11. Il perimetro si orienta alla criticità GMP delle funzioni utilizzate. - Come viene eseguita in modo GMP-conforme la migrazione dei dati dai sistemi legacy? Tramite un processo strutturato di data mapping, test di migrazione, verifiche della qualità dei dati e protocolli di migrazione. Tutti i dati migrati devono essere completi, corretti e tracciabili nel sistema di destinazione. Il sistema legacy deve rimanere accessibile per le ispezioni fino a quando sono in corso gli obblighi di conservazione per i dati storici. - Devono essere validate anche le interfacce verso LIMS, MES e eQMS? Sì. Il trasferimento dati tra i sistemi fa parte dell'elaborazione di dati GMP-rilevanti e rientra quindi in GMP UE Annex 11. La logica di trasmissione e le verifiche di plausibilità all'interfaccia vengono specificate e testate autonomamente, non solo i singoli sistemi. - Qual è la differenza tra ERP Integration e ERP Implementation? ERP Implementation è l'introduzione iniziale di un nuovo sistema ERP. ERP Integration è il collegamento di un ERP nuovo o esistente con altri sistemi come LIMS, MES e eQMS tramite interfacce. Nell'ambiente GMP entrambi richiedono una validazione delle parti GMP-critiche secondo GAMP 5, Annex 11 e 21 CFR Part 11. ## Supplier Development & Qualification https://theentourage.de/it/expertise/supplier-development-qualification Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come conducono le aziende life sciences Supplier Development e Qualification garantendo che i materiali critici siano conformi a GMP e auditabili? ### Risposta Costruiamo Supplier Development e Qualification: valutazione iniziale basata sul rischio, Quality Agreement, audit, performance monitoring continuo e riqualifica. I fornitori sono parte del vostro sistema qualità: il più costoso è il single source la cui alternativa si qualifica solo dopo il guasto. ### Contesto Perché la qualifica fornitori è critica dal punto di vista regolatorio nelle life sciences? I fornitori di materiali critici e di attività in appalto fanno parte del sistema qualità del produttore e quindi del suo rischio regolatorio. Sia ISO 13485:2016 per i dispositivi medici sia la Guida GMP UE per i medicinali richiedono uno stato di qualifica formale e verificabile. - ISO 13485:2016 richiede criteri definiti di valutazione e selezione dei fornitori e un monitoraggio commisurato all'impatto del prodotto acquistato sul prodotto finale. La profondità della qualifica deve essere giustificata sulla base del rischio. - La Guida GMP UE (EudraLex Volume 4) richiede nel Capitolo 7 per le attività in appalto un contratto scritto tra committente e contraente che definisca le rispettive responsabilità GMP. Il Quality Agreement non è un accessorio, ma un documento obbligatorio. - ICH Q10 e ICH Q9 integrano la gestione dei fornitori nel sistema qualità farmaceutico: selezione e monitoraggio dei fornitori seguono una gestione documentata del rischio di qualità, non una logica puramente commerciale. - Le dipendenze da fornitori single-source senza alternativa qualificata rappresentano un rischio sia per l'approvvigionamento sia per la conformità: un cambio fornitore è un'operazione soggetta a notifica di modifica che non può essere qualificata ad hoc senza sufficiente anticipo. ### Norme e regolamenti - ISO 13485:2016 (Sistema QM dispositivi medici, acquisti) - Guida GMP UE (EudraLex Volume 4), Capitolo 5 (Produzione) - Guida GMP UE (EudraLex Volume 4), Capitolo 7 (Attività in appalto) - ICH Q10 (Sistema qualità farmaceutico) - ICH Q9 (Gestione del rischio di qualità) - UE 2017/745 (MDR) - UE 2017/746 (IVDR) - 21 CFR Part 820 (FDA Quality System Regulation, Purchasing Controls) ### Domande frequenti - Quali fornitori devono essere qualificati secondo ISO 13485? ISO 13485:2016 richiede la valutazione e la selezione dei fornitori esterni i cui prodotti o servizi possono influenzare la qualità e la sicurezza del prodotto finale. Ciò comprende i fornitori di materiali, i produttori in conto terzi, i servizi di sterilizzazione, i laboratori di prova e i fornitori di servizi critici come quelli di taratura. La profondità del monitoraggio dipende dall'impatto sul prodotto finale. - Cos'è un Quality Agreement ed è obbligatorio? Un Quality Agreement è un contratto vincolante che definisce i requisiti GMP e gli obblighi di qualità tra produttore e fornitore: specifiche di prodotto, obblighi di notifica delle modifiche, diritti di audit, gestione dei reclami e delle deviazioni. Per le attività in appalto, la Guida GMP UE (EudraLex Volume 4) richiede nel Capitolo 7 un contratto scritto che definisca le responsabilità di entrambe le parti. - Con quale frequenza devono essere condotti gli audit fornitori? Sulla base del rischio. I fornitori critici vengono auditati in loco in un ciclo definito; quelli non critici possono essere monitorati tramite valutazione con questionario. La frequenza si ricava dalla criticità e viene adattata in base al risultato iniziale, ai rilievi o a un cambiamento di criticità. ISO 13485:2016 e la Guida GMP UE richiedono l'approccio basato sul rischio, non una scadenza fissa. - Cosa succede se un fornitore ottiene un risultato negativo nell'audit? Dipende dalla gravità. In caso di rilievi critici, di norma seguono un blocco temporaneo della fornitura e un piano CAPA immediato; in caso di rilievi maggiori, un piano CAPA con scadenza e audit di follow-up; in caso di rilievi minori, una richiesta CAPA scritta con revisione al successivo audit. L'efficacia della CAPA viene monitorata e documentata ai sensi di ICH Q10. - La qualifica fornitori si applica anche ai produttori di IVD? Sì. Per i dispositivi medico-diagnostici in vitro si applica IVDR (UE) 2017/746, che come MDR (UE) 2017/745 presuppone un sistema QM secondo ISO 13485:2016; i controlli sugli acquisti e sui fornitori si applicano in modo analogo. Anche i produttori soggetti a regolamentazione FDA sono soggetti a requisiti equivalenti con i Purchasing Controls del 21 CFR Part 820. ## Biotech Scale-up https://theentourage.de/it/expertise/biotech-scale-up Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come fanno le aziende biotech a scalare un processo biologico dalla scala di laboratorio alla scala di produzione senza perdere resa, qualità del prodotto o comparabilità con il materiale clinico? ### Risposta Affianchiamo il Biotech Scale-up dal laboratorio alla scala commerciale: parametri critici di processo, upstream e downstream, validazione di processo secondo l'Allegato 15 GMP UE. Decide la comparabilità, non il bioreattore: pianificare la dimostrazione ICH Q5E dopo il salto di scala mette a rischio la base di dati clinici. ### Contesto Quali domande differenziano lo scale-up di processi biologici dalla produzione chimica? Un processo biologico non può essere scalato con un fattore di scala lineare, perché le cellule viventi reagiscono al trasferimento di ossigeno, alle forze di taglio e alle condizioni metaboliche che si modificano con la scala. - I parametri upstream non scalano in modo lineare. Il trasferimento di ossigeno, il tempo di miscelazione e il carico di taglio cambiano con il volume del reattore e influenzano la crescita cellulare e la qualità del prodotto. Secondo ICH Q8 e il Quality Risk Management secondo ICH Q9 i parametri critici di processo devono essere derivati in modo basato sul rischio, non estrapolati dalla scala di laboratorio. - La qualità del prodotto dipende dal processo. La glicosilazione, l'aggregazione e il profilo delle impurezze di un biologico si formano nel processo; un cambiamento di scala può spostare l'attributo di qualità senza che la specifica di rilascio secondo ICH Q6B lo mostri. La dimostrazione di comparabilità secondo ICH Q5E deve quindi andare oltre la specifica routinaria. - Il downstream deve crescere con il titolo più elevato. Quando la resa upstream aumenta, cambiano i carichi dei passaggi di cromatografia e filtrazione; senza adattamento il processo di purificazione perde potere separativo e la deplezione delle impurezze scende al di sotto del limite richiesto. - La comparabilità con il materiale clinico determina la base di dati. Se il materiale commerciale non viene dimostrato comparabile al materiale utilizzato negli studi, l'evidenza clinica non regge; il piano di comparabilità secondo ICH Q5E va definito prima del salto di scala, non dopo. - I passaggi sterili e critici per la contaminazione seguono l'Allegato 1. La coltura cellulare e il trattamento asettico di prodotti biologici sono soggetti ai requisiti di controllo della contaminazione secondo l'Allegato 1 della linea guida GMP UE; la strategia di controllo della contaminazione deve essere coerente con il design dell'impianto alla scala target. ### Norme e regolamenti - ICH Q5E (Comparabilità di prodotti biotecnologici/biologici dopo modifiche del processo produttivo) - ICH Q6B (Specifiche per prodotti biotecnologici/biologici) - ICH Q8 (Pharmaceutical Development) - ICH Q9 (Quality Risk Management) - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) - ICH Q11 (Sviluppo e produzione di principi attivi, sostanze chimiche e biotecnologiche/biologiche) - ICH Q7 (Buona prassi di fabbricazione per i principi attivi) - Linea guida GMP UE, Allegato 1 (Produzione di medicinali sterili) - Linea guida GMP UE, Allegato 15 (Qualifica e validazione) - FDA Process Validation Guidance (Stage 1-3, inclusa PPQ) - 21 CFR Part 211 (cGMP per medicinali finiti) - Regolamento (CE) n. 1234/2008 (Variazioni dell'autorizzazione) ### Domande frequenti - In cosa differisce il biotech scale-up da un classico tech transfer? Lo scale-up è l'ingrandimento della scala dalla scala di laboratorio a quella di produzione, il tech transfer è il trasferimento di un processo esistente tra siti. Nello scale-up biologico si aggiunge che la qualità del prodotto si forma in funzione del processo: un salto di scala può spostare attributi di qualità, per cui ICH Q8 e il Quality Risk Management secondo ICH Q9 richiedono l'adattamento scientificamente motivato dei parametri critici di processo e ICH Q5E richiede la dimostrazione di comparabilità. - Perché la comparabilità secondo ICH Q5E è così centrale nello scale-up? ICH Q5E riguarda la comparabilità di prodotti biotecnologici e biologici dopo una modifica del processo produttivo. Un salto di scala è una tale modifica. La dimostrazione di comparabilità mostra che il materiale scalato ha le stesse proprietà qualitative e di efficacia del materiale utilizzato negli studi clinici. Senza questa dimostrazione rimane aperto se la base di dati clinici esistente supporti ancora il prodotto commerciale. - Cosa sono i parametri critici di processo e gli attributi critici di qualità? Un attributo critico di qualità è una proprietà misurabile che determina la qualità del prodotto, ad esempio il profilo di glicosilazione o di aggregazione di un biologico. Un parametro critico di processo è una variabile di processo la cui fluttuazione influenza un attributo critico di qualità, ad esempio temperatura, pH o trasferimento di ossigeno. ICH Q8 e ICH Q11 richiedono di caratterizzare la relazione tra i due e di documentarla in un Design Space o Proven Acceptable Range. - Quale ruolo svolge la validazione di processo nello scale-up? La validazione di processo dimostra che il processo commerciale alla scala target fornisce in modo consistente prodotti di qualità definita. La Process Performance Qualification (PPQ) fa parte dello Stage 2 del modello FDA di validazione di processo ed è ancorata nell'Allegato 15 della linea guida GMP UE; per i principi attivi ICH Q7 specifica i requisiti. I criteri di accettazione devono essere stabiliti prima della PPQ. - Per lo scale-up di biologici sterili si applicano i requisiti dell'Allegato 1? Sì. La coltura cellulare e il trattamento asettico di medicinali biologici sono soggetti ai requisiti di controllo della contaminazione secondo l'Allegato 1 della linea guida GMP UE. Nello scale-up la strategia di controllo della contaminazione deve essere coerente con il design dell'impianto alla scala target, perché i rischi asettici cambiano con le dimensioni dell'impianto e la conduzione del processo. - Per una modifica di scala è necessaria una variazione regolamentare? Di norma sì. Una modifica di scala di un prodotto autorizzato richiede nell'UE una variazione dell'autorizzazione secondo il Regolamento (CE) n. 1234/2008; la classificazione dipende dall'entità della modifica e dall'impatto atteso sulla qualità del prodotto. La strategia di variazione dovrebbe essere definita presto, perché il percorso di approvazione si svolge in parallelo all'attuazione tecnica. ## Business, Data & IT https://theentourage.de/it/expertise/business-data-it-services Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come integrano le aziende life sciences Business, Data e IT in un panorama conforme GxP, validato e al contempo sufficientemente agile per il business? ### Risposta Colleghiamo Business, Data e IT per sistemi GxP validati in Life Sciences: valutazione tecnologica, Computer System Validation GAMP 5, integrità dei dati e audit trail. Se validabilità, integrità dei dati e qualifica dei fornitori si verificano solo dopo la scelta, il debito tecnico rende costosa ogni ispezione successiva. ### Contesto Quali requisiti impone la regolamentazione ai sistemi IT nelle life sciences? Non appena un sistema IT genera, elabora o archivia dati rilevanti per GxP, diventa esso stesso oggetto di regolamentazione. La selezione, l'implementazione e la gestione devono soddisfare i requisiti di validazione e integrità dei dati, altrimenti il sistema diventa una vulnerabilità durante l'audit anziché un moltiplicatore di efficienza. - Validabilità come criterio di selezione: un sistema rilevante per GxP deve essere validabile su base di rischio secondo GAMP 5. La capacità di audit trail, i controlli di accesso e la disponibilità di documentazione di validazione del fornitore sono elementi da valutare prima dell'acquisto, non al momento del go-live. - Integrità dei dati secondo ALCOA+: le registrazioni elettroniche devono essere attribuibili, leggibili, registrate contemporaneamente, originali e accurate, con l'aggiunta di complete, coerenti, durevoli e disponibili. 21 CFR Part 11 e le linee guida GMP UE Annex 11 richiedono audit trail a prova di manomissione e autenticazione univoca degli utenti. - Responsabilità del fornitore e del cloud: nel caso di SaaS e hosting cloud di dati rilevanti per GxP, la responsabilità regolamentare rimane in capo all'azienda regolamentata. Il provider deve essere valutato rispetto a 21 CFR Part 11, Annex 11 e linee guida GMP UE Capitolo 4. - AI in ambito regolamentato: le applicazioni basate su dati e AI sono soggette anche al Regolamento (UE) 2024/1689, i cui obblighi sono commisurati al rischio dell'applicazione. I dati di carattere personale ricadono parallelamente sotto il GDPR (UE) 2016/679. ### Norme e regolamenti - 21 CFR Part 11 (FDA, Electronic Records; Electronic Signatures) - EU-GMP-Leitfaden Annex 11 (Computerised Systems) - EU-GMP-Leitfaden Kapitel 4 (Documentation) - GAMP 5 (ISPE, A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerised Systems) - Regolamento (UE) 2024/1689 (AI Act) - Regolamento (UE) 2016/679 (GDPR) ### Domande frequenti - Quando un sistema IT diventa rilevante per GxP e soggetto a obbligo di validazione? Non appena un sistema genera, elabora o archivia dati che riguardano decisioni GxP o la qualità del prodotto, è rilevante per GxP e deve essere validato su base di rischio secondo GAMP 5. Il perimetro della validazione dipende dal rischio dell'applicazione, non dalle dimensioni del sistema. - Qual è la differenza tra 21 CFR Part 11 e linee guida GMP UE Annex 11? Entrambi regolano le registrazioni elettroniche e le firme in ambienti GxP. 21 CFR Part 11 è la normativa FDA per gli USA, le linee guida GMP UE Annex 11 si applicano ai sistemi computerizzati nell'UE. Una validazione risk-based secondo GAMP 5 affronta i requisiti di entrambi i framework. - Chi è responsabile quando i dati GxP sono nel cloud? La responsabilità regolamentare per le registrazioni in outsourcing rimane in capo all'azienda regolamentata. Il cloud o SaaS provider deve essere valutato rispetto a 21 CFR Part 11, Annex 11 e linee guida GMP UE Capitolo 4, di norma tramite un audit fornitore e obblighi contrattualmente definiti. - Cosa dobbiamo considerare per le applicazioni AI in processi regolamentati? Le applicazioni AI sono soggette, in aggiunta alla validazione GxP, al Regolamento (UE) 2024/1689, i cui obblighi sono commisurati al rischio dell'applicazione. Se l'applicazione elabora dati personali, si applica parallelamente il GDPR (UE) 2016/679. Tracciabilità e integrità dei dati devono essere pianificate fin dall'inizio. - Una validazione secondo GAMP 5 è sufficiente per la conformità a 21 CFR Part 11? Una validazione secondo GAMP 5 è il fondamento, ma copre Part 11 solo se la configurazione degli audit trail, i controlli di accesso e i meccanismi di firma elettronica vengono esplicitamente verificati e valutati regolarmente in esercizio. L'integrità dei dati secondo ALCOA+ è un processo continuativo, non un'attestazione una tantum di validazione. ## Compliant Procurement Excellence https://theentourage.de/it/expertise/compliant-procurement-excellence Aggiornato al: 2026-08-02 ### Domanda Che cosa significa Compliant Procurement Excellence quando le aziende life sciences devono garantire GMP-compliance e standard qualitativi negli acquisti regolamentati? ### Risposta La nostra consulenza sugli approvvigionamenti radica i requisiti regolatori nei processi: selezione fornitori basata sul rischio, Quality Agreement e gestione auditabile di gare e contratti. Il rilievo più frequente è un cambio fornitore senza change control: una decisione guidata dai costi incontra un Quality Agreement non aggiornato. ### Contesto Quali rischi di compliance emergono negli acquisti regolamentati? Nelle life sciences, l'approvvigionamento non è una funzione puramente operativa, ma di rilevanza qualitativa. Le linee guida GMP UE (EudraLex Volume 4) richiedono che i materiali di partenza vengano acquistati solo da fornitori qualificati e che le attività in outsourcing siano regolamentate contrattualmente. - Cambio fornitore senza processo completo di change control. Se un fornitore qualificato viene sostituito senza che la modifica passi attraverso il change management, si genera un finding GMP ai sensi della Parte I, Capitolo 5 delle linee guida GMP UE. - Quality Agreement mancante o obsoleto con fornitori critici. Le linee guida GMP UE, Parte I, Capitolo 7 richiedono per le attività in outsourcing un contratto scritto che definisca in modo univoco le responsabilità GMP di committente e appaltatore. - Decisioni di approvvigionamento guidate esclusivamente dai costi senza valutazione del rischio di supply compliance, sebbene ICH Q10 richieda un supplier management basato sul rischio come parte del pharmaceutical quality system. - Lacune nel programma di audit dei fornitori: i fornitori critici non vengono auditati o vengono auditati troppo raramente. Per dispositivi medici e IVD, ISO 13485:2016 richiede criteri documentati per selezione, valutazione e sorveglianza dei fornitori in base al rischio. ### Norme e regolamenti - Linee guida GMP UE (EudraLex Volume 4), Parte I, Capitolo 5 (Produzione / approvvigionamento di materiali di partenza) - Linee guida GMP UE (EudraLex Volume 4), Parte I, Capitolo 7 (Attività in outsourcing) - Direttiva (UE) 2017/1572 (principi GMP per medicinali ad uso umano) - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) - ISO 13485:2016 (Sistema QM dispositivi medici, approvvigionamento) - UE 2017/745 (MDR) - UE 2017/746 (IVDR) - 21 CFR Part 211 (cGMP for Finished Pharmaceuticals) - 21 CFR Part 820 (Quality Management System Regulation, QMSR, recepisce per l'approvvigionamento la ISO 13485:2016 Sezione 7.4; già Section 820.50 Purchasing Controls) ### Domande frequenti - Cos'è un Quality Agreement con un fornitore? Un Quality Agreement è un documento concordato per iscritto tra committente e fornitore che stabilisce le rispettive responsabilità qualitative e GMP: standard GMP, notifica delle modifiche, diritti di audit, gestione di reclami e deviazioni nonché tracciabilità. Per le attività in outsourcing, le linee guida GMP UE (EudraLex Volume 4), Parte I, Capitolo 7 richiedono tale contratto con attribuzione univoca delle responsabilità. - Quali fornitori necessitano di un Quality Agreement? Tutti i fornitori che consegnano materiali o servizi GMP-rilevanti: principi attivi (API), eccipienti, confezionamento primario, fornitori di servizi di sterilizzazione, CDMO, laboratori di analisi e fornitori critici di componenti. Anche i fornitori di servizi IT per sistemi GMP-rilevanti possono essere soggetti all'obbligo di Quality Agreement. Determinante è la rilevanza qualitativa dell'attività in outsourcing ai sensi del Capitolo 7 delle linee guida GMP UE. - Con quale frequenza devono essere condotti gli audit dei fornitori critici? Non esiste una frequenza fissa prescritta normativamente; è richiesto un approccio basato sul rischio. ICH Q10 e le linee guida GMP UE si attendono un programma di audit documentato che ricavi frequenza e profondità dalla categoria del fornitore. In pratica, i fornitori critici come produttori di API e CDMO vengono auditati significativamente più spesso e preferibilmente in loco rispetto ai fornitori standard, che talvolta vengono coperti tramite questionario. - In cosa si differenziano Supplier Qualification e Supplier Development? La Supplier Qualification è la verifica iniziale e la liberatoria di un nuovo fornitore per l'impiego GMP-conforme. Il Supplier Development è il supporto continuativo al fornitore per migliorare le sue prestazioni e la sua capacità di compliance. Il Compliant Procurement collega entrambi al processo di approvvigionamento: gara d'appalto, contratto e change control. - Il Compliant Procurement vale anche per i produttori MedTech e IVD? Sì. Per dispositivi medici e diagnostici in vitro, ISO 13485:2016 richiede criteri documentati per selezione, valutazione e sorveglianza dei fornitori in base al rischio; i requisiti sono ancorati nei sistemi QM ai sensi della MDR (EU 2017/745) e della IVDR (EU 2017/746). Negli USA vale lo stesso dal 2 febbraio 2026 tramite il 21 CFR Part 820 (QMSR), che recepisce per rinvio la ISO 13485:2016; per l'approvvigionamento è pertanto determinante la Sezione 7.4 della norma. Il controllo degli acquisti e la sorveglianza dei fornitori sono quindi soggetti a verifica anche al di fuori del puro contesto GMP. ## Digital Governance https://theentourage.de/it/expertise/digital-governance Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come stabiliscono le aziende life sciences una Digital Governance che struttura la conformità IT e mantiene al contempo la capacità operativa? ### Risposta Costruiamo la Digital Governance per i sistemi IT regolamentati: inventario, valutazione della criticità basata su GAMP 5, System Ownership e IT policy secondo Annex 11. Senza System Ownership documentata e inventario aggiornato, validazione e integrità dei dati divergono, e in audit emerge per primo che nessuno è formalmente responsabile. ### Contesto Quali requisiti pone l'IT regolamentata a una Digital Governance? Con una crescente infrastruttura IT non è più la validazione del singolo sistema a determinare la capacità ispettiva, ma la governance sovrastante: chi è System Owner, quali sistemi sono GMP-rilevanti, come vengono controllate le modifiche. - Responsabilità poco chiare tra IT, QA e Business: GMP UE Annex 11 presuppone un System Owner nominato e un Process Owner; senza un'assegnazione formale non vi è responsabilità univoca di conformità per un sistema GMP-rilevante. - Inventario dei sistemi incompleto: se non è documentato quali sistemi operano in produzione nell'ambiente GMP, non è possibile dimostrare lo stato di validazione - la base dell'inventario è il prerequisito di ogni controllo basato sul rischio secondo GAMP 5. - Change Control assente o disomogeneo per i sistemi IT: aggiornamenti, modifiche alla configurazione e all'infrastruttura senza Impact Assessment annullano lo stato validato che Annex 11 richiede per l'intero ciclo di vita. - Gestione del rischio IT senza un framework unitario: se i rischi vengono valutati per progetto anziché a livello di portfolio, non emerge una priorizzazione comparabile - GAMP 5 richiede un approccio basato sul rischio uniforme anziché valutazioni puntuali isolate. - Integrità dei dati solo descritta nelle SOP: Audit Trail, controllo degli accessi e concetti di autorizzazione secondo Annex 11 e FDA 21 CFR Part 11 devono essere tecnicamente configurati e verificabili lato governance, non solo affermati in una direttiva. ### Norme e regolamenti - GMP UE Annex 11 (Computerised Systems) - FDA 21 CFR Part 11 (Electronic Records; Electronic Signatures) - GAMP 5 (ISPE Good Automated Manufacturing Practice, A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerised Systems) - PIC/S PI 041 (Good Practices for Data Management and Integrity in Regulated GMP/GDP Environments) - ISO/IEC 27001 (Sistemi di gestione della sicurezza delle informazioni) ### Domande frequenti - Cos'è la Digital Governance nelle life sciences? La Digital Governance comprende le regole, le strutture e le responsabilità con cui un'azienda gestisce i propri sistemi IT regolamentati: chi decide sull'introduzione dei sistemi, chi porta la responsabilità di conformità e come vengono controllate le modifiche. Costituisce il fondamento su cui la validazione secondo GAMP 5 e l'integrità dei dati secondo GMP UE Annex 11 funzionano in modo sostenibile. - Cos'è un IT System Owner e come si distingue dall'Amministratore? Il System Owner è la persona responsabile lato business di un sistema IT e porta la responsabilità per lo stato di validazione, l'idoneità allo scopo d'uso e la conformità regolamentare. Annex 11 presuppone un tale responsabile nominato. L'Amministratore IT gestisce il sistema tecnicamente; entrambi i ruoli devono essere assegnati formalmente in modo separato. - Come sono collegati Digital Governance e validazione dei sistemi informatici? La Digital Governance crea le policy, i processi e le responsabilità nell'ambito delle quali si svolge la CSV. La valutazione della criticità basata su GAMP 5 nell'inventario determina quale sistema necessita di quale perimetro di validazione. Senza questa governance, le attività di validazione diventano incoerenti o lacunose perché manca il controllo basato sul rischio. - Quali sistemi appartengono all'inventario IT GMP-rilevante? Nell'inventario rientrano tutti i sistemi in produzione che generano, elaborano o archiviano dati GxP - ad esempio LIMS, MES, ERP, eQMS e sistemi di controllo. La classificazione GAMP 5 definisce successivamente per sistema la criticità e il perimetro di validazione; senza un inventario completo non è possibile dimostrare lo stato di conformità secondo Annex 11. - Come viene ancorata l'integrità dei dati nella governance? Audit Trail, controllo degli accessi e firme elettroniche secondo Annex 11 e FDA 21 CFR Part 11 devono essere tecnicamente configurati e verificabili regolarmente tramite processi di governance. I principi ALCOA e PIC/S PI 041 forniscono il quadro di riferimento; la governance garantisce che questi controlli siano assegnati, gestiti e tracciati per sistema. ## Due Diligence regolatoria https://theentourage.de/it/expertise/regulatory-due-diligence Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Quali rischi emergono da una Due Diligence regolatoria nelle acquisizioni life sciences, prima che mettano a rischio l'operazione? ### Risposta Conduciamo la Due Diligence regolatoria per acquirenti, investitori e partner di fusione: red flag assessment di sistema QM, stato autorizzativo, storico ispettivo e GMP compliance. Ciò che manca nella data room pesa più di ciò che c'è: un MDR aperto o un backlog CAPA costa un multiplo dopo il closing. ### Contesto Quali rischi regolatori vengono trascurati nelle operazioni M&A life sciences? I rischi regolatori nelle acquisizioni aziendali spesso non sono immediatamente visibili, finché non mettono a rischio l'operazione o diventano costosi dopo il closing. - Storia con le autorità regolatorie: Warning Letters FDA aperte o dichiarazioni critiche di un'autorità sul target emergono spesso tardi nel processo standard di Due Diligence e modificano radicalmente la valutazione del rischio. - Arretrati del sistema QM: un massiccio backlog CAPA o finding major aperti da ispezioni delle autorità gravano sul processo di integrazione e vincolano risorse non previste nel business case. - Status autorizzativo: i prodotti sono eventualmente ancora autorizzati sotto la MDD 93/42/CEE ormai abrogata; la transizione verso MDR (UE 2017/745) non è completata e l'accesso al mercato è a rischio. - Cultura della compliance: il target dispone formalmente di un sistema QM secondo ISO 13485:2016 senza che vi sia dietro una cultura della qualità vissuta e trainata. ### Norme e regolamenti - UE 2017/745 (MDR) - UE 2017/746 (IVDR) - 93/42/CEE (MDD) - ISO 13485:2016 (Sistema QM per dispositivi medici) ### Domande frequenti - Quando dovrebbe avvenire la Due Diligence regolatoria? Idealmente nella fase di Due Diligence approfondita dopo la Letter of Intent e prima del signing del contratto di acquisto. L'identificazione precoce delle red flag consente aggiustamenti del prezzo di acquisto, accordi escrow o un recesso informato; le riparazioni dopo il closing costano di regola un multiplo. - Cos'è un Red Flag Report regolatorio? Un riepilogo condensato e orientato al rischio dei risultati della Due Diligence per i team M&A e gli investitori, non per le autorità regolatorie. Il report prioritizza i finding per criticità e ne stima le implicazioni finanziarie, in modo che il team dell'operazione possa decidere su una base solida. - Quali documenti sono necessari per la Due Diligence? Rapporti di ispezione e corrispondenza con le autorità degli anni precedenti, lo status CAPA attuale, i certificati QM secondo ISO 13485:2016, un elenco di tutti i prodotti con status autorizzativo, deviazioni aperte e trend OOS, nonché lo status di vigilanza e CSV. - La Due Diligence regolatoria può avvenire da remoto? In parte. Una prima revisione documentale e interviste remote con i responsabili Quality e Regulatory sono spesso sufficienti per un primo red flag assessment. Per la valutazione approfondita è necessaria una visita in loco agli stabilimenti produttivi, perché la cultura della qualità vissuta non può essere valutata solo dai documenti. - La Due Diligence vale anche per i diagnostici in vitro? Sì. Per i target IVD verifichiamo lo status di transizione verso IVDR (UE) 2017/746 in modo analogo alla valutazione MDR per i dispositivi medici: durata residua dei certificati, lacune nell'evidenza clinica e status di registrazione. Lo stato della transizione determina qui allo stesso modo l'accesso al mercato. ## Energy & Resource Management https://theentourage.de/it/expertise/energy-and-resource-management Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come riducono i produttori life sciences con l'Energy & Resource Management secondo ISO 50001 i propri consumi, senza compromettere la qualifica delle cleanroom e lo stato GMP? ### Risposta Analizziamo i consumi di energia e risorse nella produzione regolamentata e introduciamo un sistema di gestione dell'energia secondo ISO 50001: audit energetico e monitoraggio continuo. Affrontare l'ottimizzazione HVAC delle camere bianche senza change management concordato rischia una riqualifica che supera ogni risparmio. ### Contesto Perché la gestione sistematica dell'energia è così determinante nella produzione life sciences? I produttori Pharma, Biotech, MedTech e IVD gestiscono impianti ad alto consumo energetico e qualificati, i cui maggiori consumi spesso non vengono rilevati sistematicamente. - I sistemi HVAC per cleanroom e aree di stoccaggio controllate sono tra i maggiori consumatori. Un'ottimizzazione dei tassi di ricambio dell'aria o dei concetti di regolazione tocca parametri qualificati e non è ammessa senza Change Control. - L'aumento dei costi energetici incide direttamente sui margini di produzione, mentre aria compressa, sistemi frigoriferi e sterilizzazione come consumatori secondari spesso funzionano senza misurazione propria. - I report ESG e di sostenibilità secondo CSRD (UE) 2022/2464 e gli ESRS richiedono la rilevazione misurabile e verificabile del consumo energetico e delle emissioni di gas serra, non valori stimati. - Un sistema di gestione dell'energia certificato secondo ISO 50001 è sempre più richiesto da clienti, investitori e nell'ambito della Direttiva UE sull'efficienza energetica (UE) 2023/1791 e richiede un monitoraggio continuo anziché una misurazione una tantum. ### Norme e regolamenti - ISO 50001 (Sistemi di gestione dell'energia) - ISO 14001 (Sistemi di gestione ambientale) - ISO 50002 (Audit energetici) - CSRD - Corporate Sustainability Reporting Directive (UE) 2022/2464 - ESRS - European Sustainability Reporting Standards (Regolamento delegato (UE) 2023/2772) - Direttiva UE sull'efficienza energetica (UE) 2023/1791 ### Domande frequenti - Cosa richiede ISO 50001 a un'azienda? ISO 50001 richiede un sistema di gestione dell'energia sistematico: una politica energetica, una valutazione energetica con punto di partenza e indicatori energetici, obiettivi energetici definiti, l'attuazione delle misure nonché monitoraggio continuo e un riesame della direzione. Determinante è il miglioramento continuo delle prestazioni energetiche, non una misurazione una tantum. - Un'ottimizzazione energetica nelle cleanroom incide sullo stato GMP? Sì, non appena vengono modificati parametri qualificati come il tasso di ricambio dell'aria, la cascata di pressione o la temperatura. Tali modifiche devono seguire il processo di Change Control con valutazione del rischio e rilascio da parte del sistema qualità; a seconda dell'intervento può essere richiesta una riqualifica. Le misure sui consumatori secondari non qualificati come illuminazione o aree amministrative ne sono esenti. - Come si rapporta la gestione dell'energia al reporting CSRD? Consumo energetico e di risorse sono elementi centrali degli obblighi di rendicontazione ambientale. La CSRD (UE) 2022/2464 e gli ESRS richiedono dati verificabili sul consumo energetico e sulle emissioni di gas serra. Un EnMS secondo ISO 50001 fornisce esattamente questi dati da una fonte coordinata, in modo che monitoraggio energetico e report di sostenibilità rimangano coerenti. - Quali consumatori sono i più energivori nella produzione life sciences? Tra i maggiori consumatori figurano solitamente i sistemi HVAC per cleanroom e climatizzazione di aree controllate. A questi si aggiungono sistemi frigoriferi e di aria compressa, impianti di produzione come miscelatori, linee di riempimento e sterilizzatori nonché l'illuminazione. Una sequenza affidabile emerge solo dall'audit energetico con misurazione anziché stima. - Il nostro audit energetico deve seguire una norma? Un audit energetico strutturato secondo ISO 50002 fornisce una base metodologicamente tracciabile e si adatta alla valutazione energetica in ISO 50001. A seconda delle dimensioni aziendali possono applicarsi ulteriori obblighi di audit o di gestione dell'energia derivanti dall'attuazione nazionale della Direttiva UE sull'efficienza energetica (UE) 2023/1791, che chiariremo preventivamente. ## ERP Software Implementation Support https://theentourage.de/it/expertise/erp-software-implementation-support Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Che cosa offre l'ERP Software Implementation Support sul lato tecnico-funzionale, affinché i processi critici per la GMP siano correttamente mappati e non diventino un rischio solo al momento del go-live? ### Risposta Accompagniamo implementazioni ERP dal lato funzionale: traduzione dei processi farmaceutici in requisiti, User Acceptance Testing dei processi critici GMP, formazione dei Key User e go-live. I progetti ERP raramente falliscono per il software, ma per la sequenza: sincronizzare tardi UAT e validazione secondo Annex 11 sposta gli errori nell'hypercare. ### Contesto Perché le implementazioni ERP nelle life sciences non falliscono per ragioni tecniche? Un sistema ERP in un'azienda regolamentata gestisce processi soggetti alla GMP: rilascio dei materiali, gestione dei lotti, cambio di stato da bloccato a rilasciato, tracciabilità. Con questo, l'ERP diventa un sistema computerizzato ai sensi di EU GMP Annex 11 e deve essere validato. I progetti di implementazione si bloccano più spesso prima della tecnica. - I requisiti funzionali non sono formulati in modo verificabile: quando i User Requirements descrivono i processi farmaceutici solo in modo generico, manca al User Acceptance Testing e alla tracciabilità secondo GAMP 5 il riferimento contro cui ogni requisito deve produrre un'evidenza di test. - I processi critici GMP sono sottorappresentati nell'UAT: i cambi di stato, la logica di blocco e il rilascio del lotto come prerequisito per la certificazione QP secondo Annex 16 devono essere testati con scenari reali, non con percorsi standard in cui tutto è permesso. - L'integrità dei dati è trattata come tema IT: Audit Trail, gestione dei permessi e firme elettroniche secondo Annex 11 e 21 CFR Part 11 devono essere definiti dal lato funzionale prima che l'IT li configuri, altrimenti si crea una lacuna che emerge solo in sede di ispezione. - La formazione e il go-live vengono compressi: se la formazione dei Key User e l'accompagnamento dell'hypercare vengono ridotti per rispettare una scadenza, utenti non esercitati e processi non verificati si incontrano nella produzione in corso. ### Norme e regolamenti - EU GMP Annex 11 (Computerised Systems) - FDA 21 CFR Part 11 (Electronic Records; Electronic Signatures) - GAMP 5 (ISPE Good Automated Manufacturing Practice, A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerised Systems) - EU GMP Annex 16 (Certification by a Qualified Person and Batch Release) - ICH Q9 (Quality Risk Management) - PIC/S PI 041 (Good Practices for Data Management and Integrity in Regulated GMP/GDP Environments) ### Domande frequenti - In cosa si differenzia l'Implementation Support dall'integrazione ERP e dalla validazione CSV? L'Implementation Support è l'accompagnamento funzionale: requisiti, UAT dei processi GMP, formazione e go-live. L'integrazione ERP copre il collegamento tecnico ai sistemi esistenti, la validazione dei sistemi informatici secondo EU GMP Annex 11 fornisce l'evidenza formale di validazione dall'URS alla PQ. I tre filoni si intrecciano perché l'UAT funzionale fornisce le basi per la Performance Qualification. - Perché il User Acceptance Testing nelle life sciences è particolarmente critico? Nell'UAT gli utenti funzionali verificano prima del go-live se il sistema mappa correttamente i processi GMP reali, inclusa la logica di blocco e rilascio. I risultati confluiscono nella Performance Qualification secondo GAMP 5 e fanno parte della base decisionale per il go-live. Un UAT lacunoso sposta gli errori di configurazione non rilevati nella produzione in corso. - Quale ruolo svolge l'integrità dei dati nell'implementazione ERP? Un ERP che gestisce lo stato dei lotti e i rilasci deve implementare Audit Trail, controllo degli accessi ed eventualmente firme elettroniche secondo EU GMP Annex 11 e FDA 21 CFR Part 11. Questi requisiti devono essere definiti funzionalmente prima che l'IT configuri, altrimenti si creano lacune nella separazione delle funzioni che rappresentano un rischio di integrità dei dati ai sensi di PIC/S PI 041. - Quando dovrebbe essere coinvolto il supporto funzionale all'implementazione? Non appena i processi critici GMP vengono mappati nell'ERP: pianificazione della produzione di lotti farmaceutici, workflow della qualità come CAPA e deviazioni, rilascio del lotto come prerequisito per la certificazione QP secondo EU GMP Annex 16 o tracciabilità. Prima vengono formulati i requisiti in modo verificabile, meno cicli correttivi si producono nell'UAT e nella validazione. - Cosa significa concretamente l'approccio train-the-trainer? Esperti esterni formano innanzitutto i Key User interni sull'utilizzo del sistema conforme alla GMP. Questi Key User assumono poi la formazione dei gruppi di utenti allargati. In questo modo la competenza formativa rimane in azienda e le evidenze di formazione possono essere documentate per l'esercizio validato e per le ispezioni. ## Gestione della catena di fornitura https://theentourage.de/it/expertise/lieferkettenmanagement-optimieren Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come ottimizzare la catena di fornitura in Pharma, Biotech e MedTech per garantire forniture stabili con un working capital sotto controllo? ### Risposta Ottimizziamo la catena di fornitura lungo pianificazione della domanda, scorte, fornitori e puntualità, nei requisiti della buona pratica di distribuzione (GDP) e della tracciabilità. Senza un ritmo S&OP condiviso, domanda, produzione e approvvigionamento si correggono a vicenda, e ogni correzione genera overstock o una lacuna di fornitura. ### Contesto Quali sono i punti deboli operativi nella gestione della catena di fornitura? I punti deboli operativi nella catena di fornitura hanno un impatto diretto su produzione, fornitura e capitale immobilizzato. In ambienti regolamentati si aggiunge il fatto che le scorte non sono liberamente spostabili: i materiali GMP hanno limiti di shelf life, i medicinali sono soggetti alla buona pratica di distribuzione, i dispositivi medici e i IVD alla tracciabilità. - Le previsioni inaffidabili portano a sovrascorte o a carenza di materiali GMP. Con shelf life limitata le sovrascorte diventano svalutazioni, la carenza porta a fermi produttivi. - I fornitori vengono gestiti in modo reattivo invece di essere guidati da KPI affidabili; i problemi di lead time e di puntualità di consegna diventano visibili solo quando hanno già colpito la produzione. - La mancanza di visibilità sui lead time dei fornitori, sui livelli di scorta e sui rischi di collo di bottiglia impedisce un'azione preventiva e rende difficile la documentazione continua della catena distributiva richiesta dalla GDP (2013/C 343/01). - Demand planning, produzione e approvvigionamento lavorano con cicli separati; senza un processo S&OP integrato i conflitti tra domanda e offerta vengono riconosciuti tardi e corretti a caro prezzo. - Per i dispositivi medici e i IVD, la tracciabilità UDI secondo UE 2017/745 e UE 2017/746 rimane un passaggio di conformità a valle invece di essere parte integrante di accettazione merce, magazzino e spedizione. ### Norme e regolamenti - Linee guida per la buona pratica di distribuzione di medicinali per uso umano (2013/C 343/01, GDP) - UE 2017/745 (MDR): UDI e tracciabilità - UE 2017/746 (IVDR): UDI e tracciabilità ### Domande frequenti - Cos'è S&OP e perché è importante in ambito life sciences? Sales & Operations Planning (S&OP) è un processo di pianificazione mensile che integra previsione commerciale, pianificazione della produzione e catena di fornitura, in modo che domanda e offerta rimangano sincronizzate e i conflitti vengano riconosciuti precocemente. In life sciences il ciclo è particolarmente importante perché i lunghi lead time di produzione e le condizioni GMP limitano le correzioni dell'ultimo minuto. - Come si determina la scorta di sicurezza per i materiali GMP? Il calcolo considera livello di servizio, lead time e variazione della domanda. Per i materiali GMP si aggiungono shelf life, capacità di stoccaggio e condizioni di stoccaggio GMP: una scorta di sicurezza elevata è controproducente con shelf life breve. La strategia delle scorte differenzia quindi per classe di materiale invece di applicare una quota uniforme. - Cosa significa puntualità di consegna e come viene misurata? La puntualità di consegna nel senso di On-Time-In-Full (OTIF) misura la quota di consegne che arrivano al destinatario complete e nei tempi previsti, ossia il rapporto tra consegne complete e puntuali e il numero totale di consegne. È il KPI centrale per gestire la performance dei fornitori e la fornitura interna rispetto a una baseline. - Qual è la differenza nella gestione della catena di fornitura tra medicinali e dispositivi medici? I medicinali sono soggetti alla buona pratica di distribuzione secondo 2013/C 343/01 con requisiti sulle condizioni di trasporto, la catena del freddo e la documentazione continua. I dispositivi medici e i IVD sono soggetti alla tracciabilità UDI secondo UE 2017/745 e UE 2017/746. Entrambi richiedono una catena di fornitura più solidamente documentata rispetto ai settori non regolamentati, dalla catena del freddo alla tracciabilità di lotto e dispositivo. Il denominatore comune è la tracciabilità continua; i requisiti concreti differiscono per categoria di prodotto. - Quanto dura un progetto di ottimizzazione nella gestione della catena di fornitura? Dipende dall'ambito. Un rilevamento della situazione attuale con diagnosi di previsioni e scorte fornisce in poche settimane una base fattuale affidabile; l'introduzione di un ciclo S&OP e l'implementazione di una strategia delle scorte differenziata si svolgono su più cicli di pianificazione, perché l'effetto diventa misurabile solo rispetto alla baseline. Prioritizziamo in base al rischio di fornitura e al capitale immobilizzato. - Come si distingue l'ottimizzazione operativa dalla supply chain governance? L'ottimizzazione operativa interviene su previsioni, scorte, gestione dei fornitori e puntualità di consegna, ossia su efficienza e sicurezza di fornitura. La supply chain governance regola il controllo strutturale e normativo tramite sistemi di monitoraggio e compliance. Le due si integrano, ma affrontano problematiche diverse. ## Gestire le carenze di approvvigionamento https://theentourage.de/it/expertise/umgang-mit-lieferengpaessen Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come gestire le carenze di approvvigionamento in Pharma, Biotech, MedTech e IVD prima che diventino una lacuna nella fornitura e un obbligo di notifica? ### Risposta Rendiamo visibili presto i rischi di carenza e li traduciamo in misure: analisi del rischio, scorte, qualifica di seconde fonti e gestione delle crisi. Conta il tempo di preavviso: riconoscere l'interruzione solo dalle scorte in calo non lascia avviare una seconda fonte qualificata. ### Contesto Perché le carenze di approvvigionamento in life sciences sono critiche? Una carenza di un materiale GMP, di un principio attivo o di un componente non incide soltanto sulla produzione nei settori regolamentati, ma sulla fornitura ai pazienti, ed è soggetta a obblighi di notifica. A differenza dei settori non regolamentati, una fonte non può essere sostituita a breve termine: una fonte alternativa deve essere qualificata prima di poter consegnare. - I materiali critici e i fornitori single-source non sono identificati sistematicamente; il rischio di carenza diventa visibile solo quando le scorte sono già in calo e non rimane tempo di anticipo per contromisure. - Non esiste una fonte alternativa qualificata. Poiché una fonte alternativa deve essere qualificata prima della prima consegna, il cambio in caso di carenza non è un ordine d'acquisto, ma un progetto di qualificazione in più fasi. - Gli obblighi di notifica previsti dalla legge vengono adempiuti troppo tardi: per i medicinali, il § 52b AMG e il quadro del Regolamento (UE) 2022/123 richiedono la notifica alle autorità; per i dispositivi medici e i diagnostici in vitro, l'Art. 10a MDR/IVDR richiede la preinformazione degli operatori a valle e dell'autorità competente. - Le scorte di sicurezza vengono trattate indiscriminatamente come protezione dalle carenze. Con la limitata durata di conservazione dei materiali GMP, scorte elevate non proteggono dalla carenza, ma generano svalutazioni; la protezione risiede nel tempo di anticipo e nella fonte alternativa, non nella quantità in magazzino. ### Norme e regolamenti - Regolamento (UE) 2022/123 (ruolo rafforzato dell'EMA nella preparazione alle crisi: monitoraggio delle carenze, ESMP, obblighi dei titolari di autorizzazione) - § 52b Arzneimittelgesetz (AMG): obbligo di fornitura e obblighi di notifica in caso di carenze di approvvigionamento - Arzneimittel-Lieferengpassbekämpfungs- und Versorgungsverbesserungsgesetz (ALBVVG) - Regolamento (UE) 2017/745 (MDR), Art. 10a: notifica in caso di interruzione o cessazione della fornitura - Regolamento (UE) 2017/746 (IVDR), Art. 10a: notifica in caso di interruzione o cessazione della fornitura - Regolamento (UE) 2024/1860: introduzione dell'obbligo di notifica ai sensi dell'Art. 10a (applicabile dal 10 gennaio 2025) - Linee guida per la buona pratica di distribuzione di medicinali per uso umano (2013/C 343/01, GDP) ### Domande frequenti - Quali obblighi di notifica esistono in caso di carenze di approvvigionamento di medicinali? Per i medicinali per uso umano, il § 52b AMG richiede un obbligo di fornitura e notifiche in caso di carenze imminenti. A livello UE, il Regolamento (UE) 2022/123 amplia il ruolo dell'EMA e stabilisce obblighi per i titolari di autorizzazione nonché il monitoraggio delle carenze tramite l'European Shortages Monitoring Platform. In Germania, l'ALBVVG ha ulteriormente ampliato gli obblighi di notifica. - Cosa prescrive l'Art. 10a MDR/IVDR in caso di interruzioni della fornitura? L'Art. 10a del Regolamento (UE) 2017/745 (MDR) e del Regolamento (UE) 2017/746 (IVDR), introdotto dal Regolamento (UE) 2024/1860 e applicabile dal 10 gennaio 2025, obbliga i fabbricanti a notificare in anticipo un'interruzione o cessazione prevista della fornitura: agli operatori economici a valle, agli istituti sanitari e al personale medico che acquistano direttamente il prodotto, nonché all'autorità competente. Le fabbricazioni su misura sono escluse. - Quanto tempo richiede la qualificazione di una fonte alternativa? Dipende dal materiale, dalla criticità e dallo stato regolatorio: una nuova fonte per un materiale GMP deve essere valutata, eventualmente sottoposta ad audit e approvata tramite un processo di qualificazione prima di poter consegnare. Poiché questo tempo di anticipo non è disponibile in caso di carenza acuta, la fonte alternativa per i materiali critici viene qualificata preventivamente invece di essere cercata in modo reattivo. - Una scorta di sicurezza più elevata protegge dalle carenze di approvvigionamento? Solo in misura limitata. Le scorte di sicurezza consentono di superare brevi fluttuazioni, ma non proteggono da un'interruzione strutturale di una fonte single-source. Per i materiali GMP con durata di conservazione limitata, scorte troppo elevate diventano anche svalutazioni. La vera protezione dalla carenza risiede nell'identificazione dei materiali critici, nel tempo di anticipo tramite early warning e in fonti alternative qualificate. - Quali sono le cause più frequenti di carenze di approvvigionamento in life sciences? Le cause frequenti sono le dipendenze single-source per principi attivi o componenti, deviazioni della qualità e rilievi GMP presso il fornitore, problemi di capacità e materie prime nella catena di fornitura a monte, nonché picchi di domanda inattesi. Nei settori regolamentati, ogni causa si aggrava perché una fonte alternativa non è sostituibile a breve termine, ma deve prima essere qualificata. - Come si distingue la gestione delle carenze dalla gestione ordinaria della supply chain? La gestione della supply chain ottimizza previsioni, scorte e puntualità delle consegne in condizioni normali. La gestione delle carenze si occupa della crisi: l'identificazione dei rischi critici single-source, le fonti alternative qualificate, i piani di contingency e gli obblighi di notifica previsti dalla legge. Entrambi si integrano perché una supply chain robusta riduce il numero di carenze, ma non le elimina completamente. ## Ispezione Visiva Automatizzata https://theentourage.de/it/expertise/automatisierte-visuelle-inspektion Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come sostituite l'ispezione visiva manuale dei vostri prodotti parenterali con un'ispezione visiva automatizzata (AVI) che regge al controllo dell'Organismo Notificato e dell'ispezione regolamentare? ### Risposta Affianchiamo selezione, qualifica e validazione dell'ispezione visiva automatizzata (AVI): libreria dei difetti, validazione del metodo secondo Allegato 1, validazione informatica secondo GAMP 5. L'AVI può sostituire l'ispezione manuale solo se uno studio di rilevamento dimostra capacità equivalente: dopo la riconversione della linea manca il riferimento. ### Contesto Quali requisiti pone l'Allegato 1 all'ispezione visiva? La linea guida GMP UE Allegato 1 richiede per i prodotti parenterali un'ispezione al 100% su particelle visibili e difetti. L'ispezione visiva manuale è soggettiva, dipendente dalla fatica e difficilmente riproducibile ad alti volumi produttivi. - Controllo finale al 100%: l'Allegato 1 richiede l'ispezione visiva completa di ogni contenitore; il metodo, che sia manuale, semiautomatico o automatizzato, deve essere validato e adattato allo spettro di difetti specifico. - Validazione del metodo rispetto a uno standard di riferimento: quando l'ispezione manuale viene sostituita da un sistema AVI, la sua capacità di rilevamento deve essere dimostrata rispetto a uno standard di riferimento definito e comprovata almeno equivalente al metodo consolidato. - Set di difetti qualificati: i limiti di rilevamento e i criteri di accettazione si basano su campioni di prova con difetti noti e graduati (particelle, crepe, livello di riempimento, difetti cosmetici) e non su specifiche nominali. - Validazione informatica e integrità dei dati: il sistema AVI deve essere qualificato come sistema computerizzato secondo GAMP 5 e la linea guida GMP UE Allegato 11 e integrato nel change control e nella gestione delle deviazioni. ### Norme e regolamenti - Linea guida GMP UE Allegato 1 (Produzione di medicinali sterili, edizione 2022) - GAMP 5 (Good Automated Manufacturing Practice, ISPE) - Linea guida GMP UE Allegato 11 (Sistemi computerizzati) - Linea guida GMP UE Allegato 15 (Qualifica e validazione) - FDA Guidance for Industry: Inspection of Injectable Products for Visible Particulates - Ph. Eur. 2.9.20 (Contaminazione da particelle: particelle visibili) - USP <790> (Visible Particulates in Injections) ### Domande frequenti - Quali requisiti regolamentari si applicano all'AVI nella produzione di sterili? La linea guida GMP UE Allegato 1 richiede per i prodotti parenterali un'ispezione al 100% su particelle visibili e difetti nonché un metodo di ispezione validato. Quando si sostituisce l'ispezione manuale, la capacità di rilevamento del sistema AVI deve essere dimostrata rispetto a uno standard di riferimento. Si applicano inoltre Ph. Eur. 2.9.20 e USP <790> per le particelle visibili e la FDA Guidance for Industry sull'ispezione di particelle visibili in prodotti iniettabili. - Cos'è uno studio Probability-of-Detection e quando è necessario? Uno studio Probability-of-Detection (PoD) è uno studio statisticamente pianificato per determinare la probabilità di rilevamento di un sistema di ispezione. A tal fine vengono preparati campioni di prova con difetti noti e graduati e viene determinato il tasso di rilevamento per classe di difetto. È la base fondamentale per dimostrare secondo l'Allegato 1 l'equivalenza di un'ispezione automatizzata rispetto all'ispezione manuale. - Un sistema AVI può sostituire completamente l'ispezione manuale al 100%? In linea di principio sì, a condizione che il metodo AVI sia validato e che nello studio di rilevamento mostri una capacità di rilevamento almeno equivalente all'ispezione manuale. La linea guida GMP UE Allegato 1 consente metodi automatizzati, ma li vincola alla prova della capacità di rilevamento rispetto a uno standard di riferimento e a un monitoraggio continuo delle prestazioni in operatività. - Perché un sistema AVI deve essere validato secondo GAMP 5? Un sistema AVI tratta, valuta e documenta dati rilevanti per la qualità ed è quindi un sistema computerizzato. Deve essere qualificato secondo GAMP 5 (IQ, OQ, PQ) e protetto secondo la linea guida GMP UE Allegato 11 per quanto riguarda controllo degli accessi, audit trail e change control. Senza questa validazione i risultati dell'ispezione non sono dimostrabili in modo conforme alle norme. - In cosa differisce l'AVI dall'in-process control? Il sistema AVI è tipicamente un controllo finale al 100% del contenitore finito su difetti visibili. Gli in-process control verificano i parametri durante la produzione, ad esempio peso di riempimento o coppia di chiusura. Entrambi sono complementari; il sistema AVI non sostituisce l'in-process control, ma rappresenta l'ultima barriera di controllo prima del rilascio. - Vale anche per MedTech e IVD? I principi, cioè set di difetti qualificati, metodo validato con prova di rilevamento e validazione informatica del sistema di elaborazione delle immagini, valgono allo stesso modo per il controllo finale ottico di dispositivi medici e diagnostici in vitro. Il quadro normativo di riferimento si sposta verso il rispettivo sistema QM e i requisiti di prodotto applicabili. ## IT Process Management https://theentourage.de/it/expertise/it-process-management Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come impostano le aziende life sciences il proprio IT Process Management secondo ITIL e GxP, affinché Incident, Change e Service Delivery funzionino in modo efficiente e siano dimostrabili in sede di ispezione? ### Risposta Strutturiamo l'IT Process Management secondo ITIL e GAMP 5: Incident, Problem, Change, Release e Service Request con responsabilità chiare e documentazione auditabile. Un processo di IT change separato dal change control del QMS genera proprio le lacune documentali che emergono per prime in un'ispezione FDA o MHRA. ### Contesto Perché i processi IT operativi sono critici per la compliance nelle aziende regolamentate? In Life Sciences i processi IT operativi non sono solo una questione di efficienza. Non appena un sistema genera, elabora o conserva dati GxP-rilevanti, il processo con cui quel sistema viene gestito e modificato diventa esso stesso oggetto di ispezione. - Incident Management senza logica di criticità: i guasti di sistema GxP-critici transitano nella stessa coda di una password dimenticata. L'Allegato 11 richiede per i sistemi computerizzati procedure documentate per la gestione dei malfunzionamenti, inclusa la valutazione dell'integrità dei dati dopo un incidente. - IT Change Management separato: le modifiche ai sistemi validati vengono registrate nello strumento IT, mentre il QMS Change Control ne rimane all'oscuro. GAMP 5 e l'Allegato 11 richiedono che le modifiche ai sistemi validati siano controllate, valutate e documentate. Il divario tra i due mondi è la constatazione più frequente nelle ispezioni. - Service Request senza struttura SLA: l'assegnazione degli accessi e il provisioning degli utenti non seguono una procedura definita e tracciabile. Il 21 CFR Part 11 e l'Allegato 11 presuppongono un accesso ai sistemi controllato e documentato. - Documentazione di processo mancante: backup, recovery, monitoring e assegnazione dei permessi sono pratiche consolidate, ma non formalizzate in SOP e matrici RACI. Ciò che non è documentato, in un audit equivale a non esistere. ### Norme e regolamenti - FDA 21 CFR Part 11 (Electronic Records; Electronic Signatures) - GMP-Guideline UE Allegato 11 (Computerised Systems) - ISPE GAMP 5 (Good Automated Manufacturing Practice) - ITIL 4 (IT Service Management Framework) - ISO/IEC 20000 (IT Service Management) ### Domande frequenti - Che cos'è ITIL e perché è rilevante per Life Sciences? ITIL 4 (IT Service Management Framework) raccoglie le best practice per la gestione IT operativa: Incident, Problem, Change, Release e Service Request Management. In Life Sciences fornisce un framework consolidato che può essere collegato ai requisiti GxP di ISPE GAMP 5, GMP-Guideline UE Allegato 11 e FDA 21 CFR Part 11, senza dover inventare uno standard operativo proprietario. - Qual è la differenza tra Incident Management e Problem Management? L'Incident Management ripristina rapidamente il normale funzionamento dopo un malfunzionamento ed è reattivo. Il Problem Management ricerca la causa radice degli Incident ricorrenti e la elimina in modo definitivo, cioè in modo proattivo. Negli ambienti GMP il Problem Management è particolarmente importante perché impedisce che lo stesso guasto colpisca ripetutamente un sistema validato rimanendo non controllato. - Come si integra l'IT Change Management nel QMS Change Control? Ogni modifica IT viene valutata per la rilevanza GxP. Le modifiche a sistemi validati, configurazioni di sistema o strutture dati passano attraverso il QMS Change Control, come richiesto da GAMP 5 e dall'Allegato 11 per i sistemi validati. Le modifiche non GxP-rilevanti possono restare nel processo Change proprio dell'IT. Il punto decisivo è un handover definito tra i due mondi. - Quali processi IT verificano tipicamente le autorità durante un'ispezione? Change Management per i sistemi GxP, procedure di backup e recovery, gestione degli accessi e user provisioning, record degli Incident per eventi GxP-critici, nonché system monitoring e alert handling. L'Allegato 11 e il 21 CFR Part 11 richiedono per questi ambiti procedure documentate e tracciabili. - Hanno bisogno di IT Process Management anche i produttori MedTech e IVD? Si. Chi gestisce dati GxP-rilevanti o utilizza un sistema QM computerizzato deve mantenere in modo dimostrabile i processi operativi attorno a questi sistemi. Per i sistemi validati valgono gli stessi principi di GAMP 5 e dell'Allegato 11, indipendentemente dal fatto che il prodotto sia un farmaco, un dispositivo medico o un dispositivo medico-diagnostico in vitro. ## Lean Lab https://theentourage.de/it/expertise/lean-lab Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come possono i laboratori life sciences aumentare la produttività attraverso approcci Lean Lab senza compromettere qualità e conformità GxP? ### Risposta Trasferiamo il Lean Lab agli ambienti di laboratorio regolamentati: analisi del flusso di valore, 5S, ottimizzazione dello scheduling, documentati secondo GLP OCSE e GMP UE. Introdurre 5S o un nuovo scheduling senza stato validato e change control produce in audit un rilievo invece di un guadagno di efficienza. ### Contesto Quali problemi di efficienza si riscontrano nei laboratori life sciences regolamentati? I processi di laboratorio in ambienti regolamentati sono spesso meno efficienti del necessario, perché gli sprechi si annidano in tempi di attesa, tempi di ricerca e rilavorazioni. In ambito GxP si aggiunge il fatto che ogni modifica di processo tocca uno stato controllato. - I lunghi tempi di attesa tra il ricevimento dei campioni e il risultato analitico ritardano i rilasci dei lotti, poiché il risultato analitico del laboratorio di controllo qualità (Guida EU-GMP Capitolo 6) è un prerequisito per il rilascio. - Reagenti e materiali di consumo vengono stoccati in modo non strutturato; i lunghi tempi di ricerca e l'assenza di posizioni di stoccaggio univoche contrastano con il requisito di tracciabilità delle OECD GLP. - L'assenza di pianificazione del laboratorio causa colli di bottiglia sugli strumenti e finestre temporali inutilizzate, perché il routing dei campioni e la pianificazione della capacità non sono coordinati. - Le attività non a valore aggiunto come ricerche, attese e rilavorazioni assorbono tempo di laboratorio senza che la loro incidenza venga sistematicamente rilevata e misurata rispetto ai flussi documentati. ### Norme e regolamenti - Principi OECD delle Buone Pratiche di Laboratorio (OECD GLP) - Guida EU-GMP, Change Control nel quadro del sistema di qualità farmaceutico (EudraLex Volume 4, Capitolo 1) - Guida EU-GMP Capitolo 6 (Controllo di qualità / area di laboratorio) - ISO 13485:2016 (sistema QM per dispositivi medici) - ISO 9001:2015 (sistema QM, miglioramento continuo) ### Domande frequenti - Il Lean è davvero applicabile in ambienti di laboratorio GxP? Sì. Le modifiche Lean in laboratori regolamentati sono pienamente realizzabili, ma richiedono processi di Change Control secondo la guida EU-GMP ed eventualmente considerazioni sulla validazione. Implementiamo e documentiamo le ottimizzazioni Lean in modo che siano coerenti con i principi delle OECD GLP e con il sistema di qualità esistente. - Cosa significa 5S in un contesto di laboratorio? Il 5S trasferisce un principio organizzativo alle postazioni di laboratorio: eliminare i materiali non necessari (Separare), assegnare una posizione fissa a ogni materiale (Sistemare), mantenere l'area di lavoro pulita (Sanificare), definire standard (Standardizzare) e garantirne il rispetto (Sostenere). In ambito GxP, le posizioni di stoccaggio e gli standard modificati vengono documentati tramite Change Control. - Come si coniuga Lean Lab con le OECD GLP e la guida EU-GMP? Entrambi i corpus normativi richiedono processi documentati e tracciabili. Lean Lab ne trae vantaggio: una struttura 5S chiara e istruzioni operative standardizzate supportano la tracciabilità richiesta dalle OECD GLP, e le modifiche di processo vengono gestite tramite il sistema di Change Control della guida EU-GMP invece di aggirarlo. - Per quali laboratori è adatto Lean Lab? Per laboratori analitici e di controllo qualità in Pharma e Biotech, nonché per laboratori di prova e di sviluppo in MedTech e IVD. Non è il settore a essere determinante, bensì la presenza di processi di laboratorio ricorrenti con tempi di attesa, tempi di ricerca o colli di bottiglia sugli strumenti. - Come si dimostra il successo di un progetto Lean Lab? Attraverso la misurazione rispetto alla situazione di partenza documentata all'inizio del progetto. L'analisi del flusso di valore fornisce la baseline rispetto alla quale confrontare i tempi di ciclo, i tempi di ricerca e l'utilizzo degli strumenti dopo l'implementazione, documentati in modo tracciabile ai sensi delle OECD GLP. ## Lean Manufacturing https://theentourage.de/it/expertise/lean-manufacturing Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come possono i fabbricanti di Pharma, Biotech e MedTech aumentare l'efficienza produttiva con Lean Manufacturing senza compromettere lo stato validato? ### Risposta Implementiamo il Lean Manufacturing nella produzione regolamentata: flusso di valore, OEE, flusso dei materiali e controllo pull, ogni modifica tramite change control GMP UE. Pianificare le misure Lean e solo dopo verificare se attivano una riconvalida secondo Annex 15 costruisce il ritardo che il Lean dovrebbe eliminare. ### Contesto Quali problemi di efficienza si riscontrano negli ambienti di produzione regolamentati? Il Lean Manufacturing mira a eliminare gli sprechi e ad uniformare il flusso dei materiali. In ambito GMP questo obiettivo si scontra con uno stato validato che ogni modifica di processo tocca e che deve essere gestito tramite il sistema di Change Control della guida EU-GMP (EudraLex Volume 4). - I tempi di fermo e le perdite di prestazione degli impianti vengono accettati come dati di fatto, perché non esiste una misurazione sistematica dell'OEE (disponibilità, prestazione, tasso di qualità). L'effettivo utilizzo degli impianti rimane invisibile e quindi non governabile. - Le operazioni di attrezzaggio e pulizia sono laboriose perché il cambio di lotto in ambito GMP è collegato alla convalida della pulizia e del cambio; senza la logica SMED il tempo di attrezzaggio viene trattato come inevitabile invece di essere separato in fasi interne ed esterne. - Layout e flusso dei materiali seguono percorsi consolidati storicamente invece del concept di zone e aree di separazione; trasporto e movimentazione generano sprechi che rimangono nascosti sotto i requisiti di documentazione. - Le misure Lean falliscono perché il loro impatto sullo stato validato viene valutato troppo tardi. Una modifica a impianto, parametro di processo o layout può innescare una rivalidazione secondo l'Annex 15 che, senza una preventiva valutazione del rischio secondo ICH Q9, emerge solo a ridosso dell'implementazione. - Il sistema di qualità secondo ICH Q10 prevede esplicitamente il miglioramento continuo, ma senza il collegamento delle misure Lean al Change Control e al CAPA i miglioramenti rimangono azioni isolate invece di far parte di un sistema gestito. ### Norme e regolamenti - Guida EU-GMP (EudraLex Volume 4) - Guida EU-GMP Parte I (medicinali per uso umano) - Guida EU-GMP (Change Control / Quality Change Management) - Guida EU-GMP Annex 15 (Qualifica e convalida) - ICH Q9 (Quality Risk Management) - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) - 21 CFR Part 211 (cGMP: medicinali finiti) - ISO 13485:2016 (sistema QM per dispositivi medici) - UE 2017/745 (MDR) - UE 2017/746 (IVDR) ### Domande frequenti - Il Lean Manufacturing è realizzabile in un ambiente GMP? Sì. Le modifiche Lean nelle produzioni GMP vengono gestite tramite il sistema di Change Control della guida EU-GMP (EudraLex Volume 4); questo non impedisce l'implementazione, ma la struttura. Il Pharmaceutical Quality System secondo ICH Q10 prevede esplicitamente il miglioramento continuo. Lean è compatibile con GMP finché ogni modifica viene valutata tramite Change Control e rispetto allo stato validato. - Cos'è l'OEE e perché il KPI è rilevante per la produzione regolamentata? L'OEE (Overall Equipment Effectiveness) misura l'efficacia effettiva di un impianto come prodotto di disponibilità, prestazione e tasso di qualità. Nella produzione GMP l'effettivo utilizzo rimane spesso invisibile senza una misurazione sistematica, cosicché le fonti di perdita vengono tollerate invece di essere ridotte in modo mirato. Una baseline OEE ben definita rende visibili e governabili le perdite per ogni impianto critico. - Cosa significa SMED e come aiuta i fabbricanti Pharma e MedTech? SMED (Single-Minute Exchange of Die) è una metodologia per la riduzione sistematica dei tempi di attrezzaggio, separando le fasi di attrezzaggio interne ed esterne e spostando le operazioni al di fuori del tempo di fermo. Nella produzione regolamentata, dove convalida della pulizia, convalida del cambio e approvazione del lotto caratterizzano le operazioni di attrezzaggio, il tempo di attrezzaggio può essere ridotto a condizione che i passaggi di convalida siano inclusi nell'ottimizzazione. - Qual è la differenza tra Lean Manufacturing e Lean Six Sigma? Lean Manufacturing si concentra sulla riduzione degli sprechi e sull'orientamento al flusso, Six Sigma sulla riduzione della variabilità di processo con metodi statistici. Lean Six Sigma combina entrambi gli approcci ed è particolarmente efficace quando si vuole migliorare sia l'efficienza sia la stabilità della qualità, il che si collega alla gestione del rischio di qualità secondo ICH Q9. - Una misura Lean innesca automaticamente una rivalidazione? Non automaticamente. Se una misura tocca lo stato validato viene valutato tramite un impact assessment secondo ICH Q9 nell'ambito del Change Control. Se la modifica riguarda impianto, parametri di processo o flusso dei materiali in modo da modificare lo stato validato, può essere necessaria una qualifica o una convalida secondo l'Annex 15; questa valutazione va all'inizio della pianificazione, non alla fine. - Vale anche per la produzione MedTech e IVD? Sì. I fabbricanti di dispositivi medici e IVD gestiscono la loro produzione nell'ambito di un sistema di gestione per la qualità secondo ISO 13485:2016 nel contesto della UE 2017/745 (MDR) o della UE 2017/746 (IVDR). Le misure Lean che modificano processi, impianti o layout devono essere gestite tramite il controllo delle modifiche documentato del sistema QM, in modo analogo al principio del Change Control in ambito GMP. ## Lean Six Sigma https://theentourage.de/it/expertise/lean-six-sigma Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come ottimizzano i processi le aziende di Pharma, Biotech e MedTech con Lean Six Sigma senza compromettere lo stato GMP? ### Risposta Conduciamo trasformazioni Lean e progetti Six Sigma secondo logica DMAIC in ambienti di produzione e laboratorio regolamentati, documentando ogni miglioramento in modo conforme alle GMP. Se miglioramento e change management sono integrati fin dall'inizio, una misura efficace non fallisce poi per un intervento non approvato su un processo validato. ### Contesto Quali problemi di efficienza si riscontrano negli ambienti di produzione e di laboratorio regolamentati? Gli sprechi nei processi GMP sono spesso visibili, ma ogni misura correttiva interviene su uno stato validato e va gestita tramite il Change Control del sistema qualità. Lean Six Sigma in ambienti regolamentati si differenzia proprio qui: il metodo è lo stesso, il radicamento nel sistema qualità secondo ICH Q10 no. - Le misure di miglioramento vengono implementate bypassando il Change Control: un'idea Lean efficace rimane senza effetto se la modifica al processo validato non viene valutata e approvata tramite la gestione delle modifiche della guida EU-GMP (EudraLex Volume 4). - Le rese dei lotti e la capability di processo si discostano dai valori target senza che sia in corso un'analisi sistematica delle cause. La variazione viene gestita in modo reattivo tramite CAPA invece di essere spiegata con dati nelle fasi Measure e Analyze di un progetto DMAIC. - Le fasi di processo manuali generano elevati tassi di errore e rilavorazione e quindi oneri di documentazione e deviazioni che si sovrappongono al flusso di valore effettivo. - Le iniziative Lean falliscono per la mancanza di coinvolgimento del personale e per una comprensione del rischio non collegata a ICH Q9 (Quality Risk Management). I miglioramenti reggono solo se valutazione del rischio e responsabilità fanno parte della fase Control. ### Norme e regolamenti - EudraLex Volume 4 (guida EU-GMP) - Guida EU-GMP Capitolo 1 (sistema di qualità farmaceutico) - ICH Q9 (Quality Risk Management) - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) - ISO 13485:2016 (sistema QM per dispositivi medici) - ISO 9001:2015 (sistemi di gestione per la qualità) ### Domande frequenti - Cosa significa Lean Six Sigma conforme alle GMP? In ambienti regolamentati ogni modifica di processo deve essere gestita tramite il sistema di Change Control del sistema di qualità. I miglioramenti Lean vengono quindi valutati, approvati e documentati come modifiche regolamentari secondo la guida EU-GMP (EudraLex Volume 4), e il procedimento è collegato al sistema di qualità farmaceutico secondo ICH Q10. Per i dispositivi medici vale la stessa logica tramite il sistema QM secondo ISO 13485:2016. - Cos'è DMAIC e come si rapporta al CAPA? DMAIC è la logica di risoluzione dei problemi di Six Sigma: Define, Measure, Analyze, Improve, Control. È più strutturata e basata su dati rispetto a una classica gestione CAPA ed è adatta a problemi la cui causa non è evidente. CAPA e DMAIC non si escludono. Una deviazione ricorrente nel sistema CAPA è spesso l'innesco per un progetto DMAIC che chiarisce la causa radice con dati. - Lean Six Sigma può essere applicato anche in laboratorio? Sì. Lean Lab trasferisce la metodologia a laboratori analitici e di controllo qualità e riduce tempi di attesa, rilavorazioni e variabilità di processo senza limitare i requisiti GMP sull'integrità dei campioni e dei dati. I miglioramenti vengono gestiti tramite la gestione delle modifiche allo stesso modo che in produzione. - Come si rapporta la valutazione del rischio nel progetto a ICH Q9? Ogni intervento su un processo validato viene giustificato su base rischio. ICH Q9 (Quality Risk Management) fornisce il quadro di riferimento: le fasi Improve e Control di un progetto DMAIC si basano su una valutazione del rischio che dimostra che la modifica non compromette la protezione del prodotto. Questa valutazione è la base per l'approvazione da parte della QA. - Vale anche per i fabbricanti MedTech e IVD? Sì. Per dispositivi medici e diagnostici in vitro il miglioramento segue il sistema QM secondo ISO 13485:2016 invece della guida EU-GMP, ma il collegamento con la gestione delle modifiche è identico. Per le aree non regolamentate GxP il procedimento si orienta a ISO 9001:2015. ## M&A & PMI https://theentourage.de/it/expertise/ma-pmi-support-life-science Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Che cosa offre il supporto M&A e PMI, affinché acquirenti, venditori e investitori garantiscano la conformità normativa durante la transazione e la Post-Merger Integration? ### Risposta Affianchiamo acquirenti, venditori e investitori in M&A e PMI: due diligence regolatoria, integrazione del QMS e trasferimento di autorizzazioni e certificati al nuovo titolare. Se trasferimento, integrazione QMS e comunicazione con le autorità non sono avviati presto e in parallelo, dopo il closing segue una fase senza responsabilità valide. ### Contesto Quali rischi di conformità emergono nelle M&A nel Life Sciences? Le fusioni e acquisizioni nel Life Sciences raramente falliscono per ragioni di prezzo, bensì per obbligazioni normative che non emergono completamente nella due diligence e che determinano l'onere di integrazione dopo il closing. - Le lacune normative del target restano inosservate: comunicazioni aperte con le autorità, rilievi di ispezione pendenti, backlog di CAPA o documentazione di autorizzazione incompleta non vengono riconosciuti come passività nella data room e si manifestano sull'acquirente dopo il closing. - L'integrazione del QMS viene sottovalutata: due sistemi gestiti secondo ISO 13485:2016 o EU-GMP collidono in processi, gestione documentale e responsabilità. Senza un'analisi dei gap rimane incerto quale sistema debba essere il riferimento. - Autorizzazioni, certificati e licenze devono essere trasferiti al nuovo titolare: nell'UE tramite procedure di variazione presso le autorità competenti, per i dispositivi medici tramite l'Organismo Notificato e EUDAMED ai sensi di EU 2017/745 e EU 2017/746, negli USA tramite Ownership Transfer presso la FDA. - Culture della qualità e della conformità differenti rallentano l'integrazione: policy divergenti, livelli di formazione e percorsi di escalation generano attrito che non si risolve con organigrammi, ma solo con un allineamento attivo. ### Norme e regolamenti - ISO 13485:2016 (Sistema di gestione qualità per dispositivi medici) - ISO 9001:2015 (Sistema di gestione qualità) - UE 2017/745 (MDR) - UE 2017/746 (IVDR) - Linee guida GDP 2013/C 343/01 (Good Distribution Practice per medicinali per uso umano) - EudraLex Volume 4 (Guida UE alle GMP) - 21 CFR Part 211 (FDA cGMP per medicinali) ### Domande frequenti - Cos'è la due diligence normativa nel Life Sciences? La valutazione sistematica dello stato normativo, delle autorizzazioni, del QMS e della storia di conformità di un target prima dell'acquisizione. Si esaminano tra l'altro lo stato delle autorizzazioni, la maturità del QMS secondo ISO 13485:2016 o EU-GMP, le comunicazioni aperte con le autorità e i backlog CAPA. L'obiettivo è identificare rischi e passività occulte che influenzano il prezzo di acquisto o i costi di integrazione. - Quali sono le Red Flag normative più comuni nelle M&A Life Sciences? FDA Warning Letter aperti, rilievi Major pendenti da ispezioni GMP ai sensi di EudraLex Volume 4 o 21 CFR Part 211, comunicazioni irrisolte con le autorità, richiami di prodotto in corso, documentazione di autorizzazione incompleta o non aggiornata nonché un massiccio backlog CAPA. Questi elementi appartengono al Red-Flag-Report perché dopo il closing passano all'acquirente. - Come vengono trasferite le autorizzazioni in una vendita aziendale? I trasferimenti di autorizzazione richiedono procedure formali presso le autorità competenti: nell'UE tramite procedure di variazione a seconda del tipo di autorizzazione, per i dispositivi medici anche tramite l'Organismo Notificato e EUDAMED ai sensi di EU 2017/745 e EU 2017/746, negli USA tramite Ownership Transfer presso la FDA. Questi processi vengono pianificati in parallelo all'integrazione operativa, per evitare lacune nella responsabilità normativa. - Cosa accade al QMS quando due aziende si fondono? Entrambi i QMS vengono confrontati per compatibilità e conformità normativa secondo ISO 13485:2016 o ISO 9001:2015 e EU-GMP. Dall'analisi dei gap emerge un sistema di riferimento target; l'integrazione avviene sotto change control, affinché ogni modifica a processi e gestione documentale rimanga tracciabile e superi il successivo audit di sorveglianza. - L'acquirente subentra nei CAPA aperti dell'azienda acquisita? Sì. I CAPA aperti e i rilievi di ispezione passano con il business all'acquirente. Devono essere trasferiti nel QMS subentrante e portati avanti; altrimenti nella successiva ispezione ai sensi di EudraLex Volume 4 o 21 CFR Part 211 manca la prova della loro gestione. La due diligence dovrebbe pertanto rilevare completamente il backlog CAPA. - La conformità M&A riguarda anche i produttori di IVD? Sì. Per i diagnostici in vitro si applicano i requisiti dell'IVDR (EU 2017/746) in parallelo alla MDR (EU 2017/745) per i dispositivi medici. Trasferimento delle autorizzazioni, comunicazione con l'Organismo Notificato e aggiornamento EUDAMED sono ugualmente necessari per i prodotti IVD; lo stato normativo del target viene valutato nella due diligence secondo il regolamento applicabile al portafoglio prodotti. ## Ottimizzazione della logistica https://theentourage.de/it/expertise/logistics-optimization Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come avviene l'ottimizzazione logistica in Pharma e MedTech in modo più veloce ed economico senza perdere la conformità GDP? ### Risposta Ottimizziamo la logistica Life Sciences dall'entrata all'ultimo miglio: network design, selezione dei vettori, catena del freddo ed excursion management secondo le linee guida GDP UE. Convalidare prima le lane critiche per temperatura e ottimizzare dopo rotte e scorte abbassa i costi senza il rischio di un'escursione. ### Contesto Quali sfide logistiche si presentano in life sciences? La logistica farmaceutica e medicotecnica è al tempo stesso costosa e altamente regolamentata. Le linee guida EU-GDP 2013/C 343/01 richiedono che la qualità raggiunta in produzione venga mantenuta durante stoccaggio e trasporto fino alla consegna. L'ottimizzazione non deve aggirare questi requisiti, ma deve operare entro i loro limiti. - Le escursioni di temperatura nella catena del freddo portano a perdite di prodotto e rischi di conformità; le linee guida GDP 2013/C 343/01 richiedono il rispetto delle condizioni di stoccaggio dichiarate lungo tutta la tratta, dimostrato da temperature mapping e monitoraggio continuo. - I costi logistici aumentano per inefficienza nella pianificazione dei percorsi, sovrascorte e scarsa performance dei vettori, senza che questa inefficienza venga misurata sistematicamente in nessun punto. - La documentazione GDP è lacunosa e non regge alle ispezioni GDP delle autorità e agli audit dei clienti; le linee guida 2013/C 343/01 richiedono registrazioni tracciabili di ogni fase della distribuzione. - La qualifica dei fornitori di servizi logistici è incompleta: secondo le linee guida GDP, approvvigionamento e consegna possono avvenire solo tramite partner autorizzati e qualificati, e ogni lotto deve essere tracciabile in tutte le fasi. ### Norme e regolamenti - Linee guida EU-GDP 2013/C 343/01 (linee guida per la buona pratica di distribuzione di medicinali per uso umano) - Direttiva 2001/83/CE (codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano) - Guida EU-GMP (EudraLex Volume 4) come base per le condizioni di stoccaggio dichiarate - ISO 13485:2016 (sistema QM per dispositivi medici, per la distribuzione MedTech e IVD) ### Domande frequenti - Quali sono i requisiti GDP per la logistica farmaceutica? Le linee guida EU per la buona pratica di distribuzione 2013/C 343/01 disciplinano stoccaggio, trasporto e distribuzione di medicinali per uso umano: rispetto delle condizioni di stoccaggio dichiarate, controllo e monitoraggio della temperatura, qualifica dei partner di trasporto e distribuzione, tracciabilità continua nonché documentazione tracciabile. Si basano sulla guida EU-GMP (EudraLex Volume 4) e specificano i requisiti della Direttiva 2001/83/CE. - Cos'è la catena del freddo e quando è necessario il temperature mapping? La catena del freddo è il controllo continuo della temperatura per prodotti termosensibili durante stoccaggio e trasporto. Il temperature mapping è la verifica sistematica che magazzini, veicoli refrigerati e imballaggi da spedizione rispettino ovunque le condizioni specificate. È un prerequisito secondo le linee guida GDP 2013/C 343/01 per dimostrare il rispetto delle condizioni di stoccaggio dichiarate lungo tutta la tratta, e quindi base della qualifica. - Cosa succede in caso di escursione di temperatura (temperature excursion)? Scatta un protocollo di excursion management definito: segnalazione, valutazione del prodotto sulla base dei dati di stabilità, decisione sull'utilizzabilità o sulla distruzione e documentazione completa di ogni passo. Le linee guida GDP 2013/C 343/01 richiedono registrazioni tracciabili; senza una decisione documentata e basata su dati il lotto interessato non è difendibile in un audit. - Come viene qualificato un fornitore di servizi logistici in modo GDP-conforme? Tramite una procedura di qualifica strutturata: autodichiarazione, verifica della documentazione, audit in loco, quality agreement con responsabilità chiaramente distribuite a ogni punto di trasferimento e riqualifica periodica. Le linee guida GDP 2013/C 343/01 consentono trasporto e distribuzione solo tramite partner autorizzati e qualificati. Supportiamo nei programmi di audit dei vettori e nella redazione di quality agreement GDP-conformi. - È possibile ottimizzare la logistica senza compromettere la conformità GDP? Sì, se la sequenza è corretta. Prima vengono validate le tratte critiche per la temperatura tramite studi di lane di trasporto e viene impostato l'excursion management; solo dopo si ottimizzano rete, rotte e scorte. In questo modo i requisiti delle linee guida GDP 2013/C 343/01 rimangono la guida entro cui vengono ridotti costi e tempi di consegna. - Vale anche per MedTech e IVD? Le linee guida EU-GDP 2013/C 343/01 si applicano ai medicinali per uso umano. Per i dispositivi medici e i diagnostici in vitro si applicano i requisiti del sistema QM secondo ISO 13485:2016 nonché i requisiti di stoccaggio e trasporto del fabbricante. La logica dell'ottimizzazione rimane la stessa: mettere al sicuro prima i requisiti critici per temperatura e trasporto, poi lavorare su efficienza e costi. ## Pianificazione CAPEX e qualifica https://theentourage.de/it/expertise/capex-planung-qualifizierung Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come uniscono le aziende life sciences la pianificazione CAPEX degli impianti di produzione a una qualifica GMP dimostrabile? ### Risposta Affianchiamo i progetti CAPEX per impianti regolamentati, dall'analisi del fabbisogno alla User Requirement Specification e alla gara, fino alla messa in servizio conforme alle GMP. Definire requisiti GMP, URS e piano di qualifica prima dell'aggiudicazione evita rinegoziazioni e riqualifiche che alla fine costano di più. ### Contesto Quali sfide CAPEX emergono nelle life sciences? Gli investimenti in impianti di produzione regolamentati raramente falliscono per ragioni tecniche, ma per lacune tra la decisione di investimento, la definizione dei requisiti e la qualifica. - I requisiti GMP devono essere integrati nel progetto dell'impianto prima della costruzione (Design for GMP). Le linee guida GMP UE (Eudralex Volume 4) e, per i processi sterili, Annex 1 pongono requisiti su pulibilità, flusso dei materiali e prevenzione della contaminazione crociata, che a posteriori sono correggibili solo con costi elevati. - La User Requirement Specification (URS) è incompleta o non collegata in modo verificabile. Secondo EU-GMP Annex 15, la URS è il punto di partenza della qualifica; ciò che manca lì non può essere dimostrato in DQ, IQ, OQ e PQ e genera osservazioni in sede di collaudo. - I progetti sforano budget e tempi perché la responsabilità del fornitore, il perimetro e le interfacce non sono fissati contrattualmente. Responsabilità poco chiare tra costruttore dell'impianto, responsabilità GMP e validazione portano a rinegoziazioni invece di collaudi definiti. - Qualifica e validazione vengono pianificate troppo tardi. Se FAT, SAT e la qualifica secondo Annex 15 vengono impostate solo dopo la consegna, la messa in servizio subisce ritardi perché le non conformità emergono solo presso il sito finale anziché dal fornitore. ### Norme e regolamenti - EU-GMP-Leitfaden (Eudralex Volume 4) - EU-GMP Annex 15 (Qualifica e convalida) - EU-GMP Annex 1 (Produzione di medicinali sterili) - Regolamento (UE) 2017/745 (MDR) - Regolamento (UE) 2017/746 (IVDR) - ISO 13485:2016 (Sistema QM per dispositivi medici) - ISO 14644 (Camere bianche e ambienti controllati associati) ### Domande frequenti - Cos'è una URS e perché è decisiva per i progetti CAPEX? La User Requirement Specification (URS) definisce tutti i requisiti tecnici, funzionali e regolamentari di un impianto. Secondo EU-GMP Annex 15, è il punto di partenza della qualifica e la base per gara d'appalto, confronto dei fornitori e successivi DQ/IQ/OQ/PQ. Le lacune nella URS portano regolarmente a rinegoziazioni e problemi di qualifica. - Cosa significa Design for GMP? Design for GMP significa integrare i requisiti GMP già in fase di concept e progettazione dell'impianto: pulibilità, flusso dei materiali senza rischio di contaminazione crociata, punti di ispezione accessibili e documentabilità dei processi. Il riferimento sono le linee guida GMP UE (Eudralex Volume 4), per processi sterili Annex 1 e per le classi di camera bianca ISO 14644. - Cos'è un Factory Acceptance Test (FAT)? Un FAT è un collaudo presso il fornitore prima della consegna dell'impianto. Verifica se l'impianto soddisfa i requisiti della URS e della Functional Specification. I verbali di FAT e SAT sono il presupposto della qualifica secondo EU-GMP Annex 15 presso il sito finale e riducono il rischio di scoprire non conformità solo dopo la consegna. - Come sono correlati i progetti CAPEX alle variazioni regolamentari? Investimenti rilevanti in nuovi impianti o siti possono richiedere modifiche alle autorizzazioni regolatorie, ad esempio quando fabbricante o sito di produzione vengono modificati in un'autorizzazione all'immissione in commercio. Per dispositivi medici e IVD può essere necessario un aggiornamento della documentazione tecnica secondo MDR (UE) 2017/745 o IVDR (UE) 2017/746. Valutiamo queste conseguenze già in fase di pianificazione dell'investimento. - Per quali settori supportate i progetti CAPEX? Affianchiamo aziende farmaceutiche, biotech, MedTech e IVD. Per i produttori di medicinali si applicano le linee guida GMP UE e i relativi annessi; per i produttori di dispositivi medici e IVD si aggiungono i requisiti del sistema qualità secondo ISO 13485:2016 e le prescrizioni regolamentari di MDR e IVDR. ## PPWR Regolamento sugli imballaggi https://theentourage.de/it/expertise/ppwr-verpackungsverordnung Aggiornato al: 2026-08-12 ### Domanda Come gestiscono Pharma, Biotech, MedTech e IVD la PPWR (Regolamento (UE) 2025/40) senza leggere in modo troppo estensivo l'esenzione dell'art. 6, par. 11? ### Risposta Costruiamo un programma PPWR per livello di imballaggio: ambito lungo la ristretta esenzione dell'art. 6, par. 11, riciclabilità, riqualifica dei fornitori ed etichettatura art. 12. Estendere l'esenzione ad astuccio, foglietto o imballaggio di trasporto pianifica accanto al grosso del volume che resta nel pieno ambito. ### Contesto Perché la conformità PPWR diventa un programma di supply chain per Pharma e MedTech? La PPWR (Regolamento (UE) 2025/40) è in vigore dall'11 febbraio 2025 e si applica dal 12 agosto 2026 a ogni imballaggio sul mercato UE, pharma, biotech, MedTech e IVD inclusi. L'esenzione di sicurezza dell'art. 6, par. 11 è ristretta: copre l'imballaggio a contatto e quello esterno solo se necessario a preservare la qualità del medicinale. - L'esenzione dell'art. 6, par. 11 viene letta come un lasciapassare generale per «tutto ciò che riguarda un medicinale», invece che come un'esenzione ristretta e condizionata, valida per l'imballaggio immediato e per l'imballaggio esterno solo dove necessario alla conservazione. - Astucci, foglietti illustrativi, imballaggi in bundle e da trasporto vengono trattati erroneamente come esenti, anche se rientrano nel pieno ambito di applicazione e devono soddisfare gli obblighi fondamentali degli art. 6, 7, 10 e 12. - Riciclabilità (art. 6), contenuto riciclato (art. 7) ed etichettatura (art. 12) hanno proprie date minime scaglionate (2030/2035/2038 e 2028), che vengono confuse con un'unica scadenza. - La catena di fornitura dell'imballaggio viene pianificata solo dopo la decisione tecnica: specifica dei materiali, riqualifica dei fornitori, test dei campioni, change control e aggiornamento della Documentazione Tecnica richiedono un preavviso che un piano trimestrale non copre. - Etichettatura, Regulatory Affairs, gestione della qualità e il lato CDMO o fornitori non procedono in sincronia, per cui le modifiche di artwork nascono senza un percorso di change control coordinato. ### Norme e regolamenti - Regolamento (UE) 2025/40 (PPWR): applicazione generale dal 12 agosto 2026 - PPWR art. 6 (riciclabilità / design for recycling) - PPWR art. 6, par. 11 (esenzione per l'imballaggio primario a contatto sensibile dei medicinali) - PPWR art. 7 (quota minima di contenuto riciclato negli imballaggi in plastica) - PPWR art. 10 (minimizzazione dell'imballaggio) - PPWR art. 12 (etichettatura armonizzata degli imballaggi) - Direttiva 2001/83/CE (medicinali per uso umano: definizione dei livelli di imballaggio) - Regolamento (UE) 2019/6 (medicinali veterinari) ### Domande frequenti - Il packaging farmaceutico è esente dalla PPWR? No, non in modo generale. L'esenzione dell'art. 6, par. 11 della PPWR (Regolamento (UE) 2025/40) copre solo l'imballaggio immediato a contatto sensibile, come blister, flaconi, fiale e siringhe preriempite, oltre all'imballaggio esterno dove è necessario a preservare la qualità del medicinale. Astucci, foglietti illustrativi, imballaggi in bundle e da trasporto rientrano nel pieno ambito di applicazione. - Cosa copre esattamente l'esenzione dell'art. 6, par. 11 PPWR? Esenta dai requisiti di riciclabilità l'imballaggio immediato come definito dalla Direttiva 2001/83/CE e dal Regolamento (UE) 2019/6, cioè l'imballaggio a contatto diretto con il medicinale, nonché l'imballaggio esterno dove necessario a preservare la qualità del prodotto. È legata all'art. 6 e non è un lasciapassare generale per tutti i livelli di imballaggio. - Da quando si applicano gli obblighi PPWR all'imballaggio di Pharma, Biotech, MedTech e IVD? La PPWR è in vigore dall'11 febbraio 2025 ed entra in applicazione generale il 12 agosto 2026. Per i livelli di imballaggio non esenti gli obblighi si applicano poi in modo scaglionato: classi di riciclabilità e quote minime di contenuto riciclato dal 1° gennaio 2030, riciclo «su larga scala» dal 1° gennaio 2035, soglia di classe A/B dal 1° gennaio 2038 ed etichettatura armonizzata ai sensi dell'art. 12 dal 12 agosto 2028. - Le scadenze PPWR del 2028, 2030, 2035 e 2038 sono fisse? No, sono date minime. Il regolamento lega ciascuna data all'entrata in vigore dei relativi atti delegati o di esecuzione, rispettivamente «oppure 24 mesi, o cinque anni, da tale data, se posteriore». Le date possono quindi spostarsi in avanti, non indietro. - Perché la conformità PPWR è un programma di supply chain e non un semplice aggiornamento di etichettatura? Perché il percorso critico è la catena di fornitura dell'imballaggio: rendere riciclabile un astuccio, o dimostrare una quota di contenuto riciclato, significa specificare il materiale, riqualificare i fornitori, testare i campioni, eseguire il change control e aggiornare la Documentazione Tecnica. Non è pianificabile in un trimestre e deve procedere in sincronia con Regulatory Affairs e la gestione della qualità. ## Reporting & Dashboard https://theentourage.de/it/expertise/reporting-and-dashboards Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come ottengono le aziende life sciences trasparenza aggiornata e verificabile in sede di audit sui loro KPI di qualità e produzione? ### Risposta Sviluppiamo soluzioni di Reporting e Dashboard per ambienti regolamentati: definizione dei KPI, collegamento ERP, LIMS, QMS e MES, dashboard validata in Power BI o Tableau. Una dashboard vale quanto l'indicatore sottostante: non fissare la logica KPI prima di visualizzare costruisce grafici su numeri disomogenei. ### Contesto Quali requisiti pone l'ambiente regolamentato su reporting e dashboard? Un dashboard fallisce raramente sulla visualizzazione. Fallisce perché gli indicatori provenienti da ERP, LIMS, QMS ed Excel vengono aggregati senza che definizione, logica di calcolo e integrità dei dati siano garantite. Non appena un report supporta decisioni regolatorie o il Product Quality Review, si applicano gli stessi requisiti di qualsiasi altro sistema computerizzato. - Un sistema di reporting che elabora o presenta dati rilevanti per GMP rientra nella guida GMP UE Annesso 11 e, con riferimento al mercato USA, nel 21 CFR Part 11: audit trail, controllo degli accessi e tracciabilità di inserimento e modifica devono essere documentati nel ciclo di vita. - L'integrità dei dati secondo i principi ALCOA (WHO TRS 996 Annex 5) determina il valore informativo di ogni indicatore. Un dashboard non può migliorare i dati rispetto a come si trovano nei sistemi sorgente; numeri aggregati senza origine tracciabile non sono difendibili in audit. - L'estensione della validazione segue un approccio basato sul rischio secondo ISPE GAMP 5. Strumenti BI standard come Power BI o Tableau richiedono uno sforzo diverso rispetto ai report sviluppati su misura; ciò che conta è se un report supporta decisioni regolatorie. Se le supporta, la logica di calcolo stessa deve essere verificata. - Gli indicatori di qualità aggregati alimentano il Product Quality Review secondo la guida GMP UE Capitolo 1 e ICH Q10. Se un dashboard diventa la fonte di tali analisi, la sua logica di calcolo deve essere documentata e riproducibile, non nascosta in una formula Excel non verificata. ### Norme e regolamenti - Guida GMP UE Annesso 11 (Sistemi computerizzati) - 21 CFR Part 11 (Registrazioni elettroniche; firme elettroniche) - ISPE GAMP 5 (Approccio basato sul rischio per sistemi computerizzati) - Guida GMP UE Capitolo 4 (Documentazione) - Guida GMP UE Capitolo 1 (Sistema di qualità farmaceutica, Product Quality Review) - ICH Q10 (Sistema di qualità farmaceutica) - WHO TRS 996 Annex 5 (Integrità dei dati, ALCOA+) - Regolamento (UE) 2017/745 (MDR) - Regolamento (UE) 2017/746 (IVDR) - ISO 13485:2016 (Sistema QM per dispositivi medici) ### Domande frequenti - Un sistema di reporting o dashboard deve essere validato? Non appena il sistema elabora o presenta dati rilevanti per GMP oppure genera report a supporto di decisioni regolatorie, è un sistema computerizzato secondo la guida GMP UE Annesso 11. L'estensione della validazione segue un approccio basato sul rischio secondo ISPE GAMP 5; con riferimento al mercato USA si applicano in aggiunta i requisiti del 21 CFR Part 11 sulle registrazioni e firme elettroniche. - Cosa distingue un dashboard operativo da uno manageriale? I dashboard operativi mostrano dati aggiornati per la gestione quotidiana, ad esempio stato della produzione, casi OOS aperti o scorte. I dashboard manageriali aggregano questi dati in indicatori strategici come trend mensili dell'OEE o tassi di chiusura delle CAPA. Frequenza, granularità e destinatari differiscono, motivo per cui entrambi vanno concepiti separatamente. - Come viene garantita la logica di calcolo di un report? Ogni indicatore riceve una definizione documentata con logica di calcolo e fonte dati. Per i report rilevanti per GMP, la logica viene verificata nell'ambito della validazione del sistema computerizzato secondo GAMP 5, in modo che il risultato presentato sia riproducibile e riconducibile ai dati sorgente. Questa è la condizione affinché un report possa supportare il Product Quality Review secondo la guida GMP UE Capitolo 1. - Un dashboard può aggregare dati da ERP, LIMS e QMS? Sì, tramite interfacce e un modello dati uniforme è possibile consolidare dati da diversi sistemi sorgente. Il valore informativo dipende direttamente dalla qualità e dall'integrità dei dati nei sistemi sorgente; secondo i principi ALCOA, l'origine di ogni indicatore aggregato deve rimanere tracciabile. - Quali KPI contiene tipicamente un dashboard di qualità farmaceutica? Comuni sono gli indicatori CAPA come CAPA aperte e in ritardo e tempo di chiusura, il tasso OOS, numero e trend delle deviazioni, rese dei lotti, tasso di reclami e indicatori di qualità dei fornitori. Quali siano rilevanti dipende dagli obiettivi del rispettivo destinatario, non da un elenco standard. - Perché la definizione dei KPI dovrebbe precedere la scelta dello strumento? Lo strumento BI decide la presentazione, non la correttezza. Se definizione, logica di calcolo e valori limite vengono stabiliti solo durante lo sviluppo, si creano numeri non uniformi tra più report. Un catalogo KPI concordato è la base per un modello dati coerente e supporta anche la successiva validazione secondo GAMP 5. ## Supply Chain Governance https://theentourage.de/it/expertise/supply-chain-governance Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come costruiscono le aziende life sciences una Supply Chain Governance resiliente e conforme, senza trascinare i rischi single-source nella prossima crisi? ### Risposta Aiutiamo aziende Pharma, Biotech, MedTech e IVD a mappare la catena di fornitura, garantire contrattualmente i fornitori critici GMP e costruire resilienza con dual sourcing. Qualificare un secondo fornitore solo quando il primo viene meno significa non avere più in mano la variazione regolatoria. ### Contesto Quali rischi della catena di fornitura esistono nelle life sciences? Le catene di fornitura nelle life sciences sono altamente regolamentate: ogni fornitore di materiali critici per GMP fa parte del sistema qualità, ogni cambio è un'operazione regolatoria. - I fornitori single-source di materiali critici per GMP creano dipendenze che eventi geopolitici e strozzature di capacità hanno reso visibili negli anni della pandemia. - Un cambio fornitore senza qualifica completa e senza la necessaria variation regolatoria non è un rischio commerciale, ma di conformità. - La mancanza di trasparenza sui fornitori Tier-1 e Tier-2 ostacola la tracciabilità che MDR (UE 2017/745) e IVDR (UE 2017/746) richiedono lungo la catena di fornitura. - I Quality Agreements secondo Guida GMP UE Capitolo 7 sono assenti o non regolano la notifica delle modifiche e i diritti di audit in modo vincolante. Questo è il rilievo più frequente per le attività in appalto. ### Norme e regolamenti - Guida GMP UE (EudraLex Volume 4) - Guida GMP UE Capitolo 7 (Attività in appalto / Quality Agreement) - Linee guida GDP UE 2013/C 343/01 (Good Distribution Practice per medicinali per uso umano) - Direttiva 2001/83/CE (Codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano) - UE 2017/745 (MDR), tracciabilità nella catena di fornitura - UE 2017/746 (IVDR), tracciabilità nella catena di fornitura ### Domande frequenti - Cos'è la Supply Chain Governance nelle life sciences? La Supply Chain Governance comprende le strutture, i processi e i contratti con cui le aziende life sciences gestiscono, sorvegliano e mantengono conforme la propria catena di fornitura. Va oltre la gestione operativa dei fornitori e affronta la resilienza strategica nonché i requisiti della Guida GMP UE, delle linee guida GDP UE e della tracciabilità secondo MDR (UE 2017/745) e IVDR (UE 2017/746). - Cos'è un Quality Agreement con un fornitore? Un Quality Agreement è un contratto legalmente vincolante tra produttore e fornitore che definisce gli obblighi GMP, il controllo qualità, la notifica delle modifiche e i diritti di audit. Per le attività in appalto, la Guida GMP UE nel Capitolo 7 richiede un accordo scritto che attribuisca chiaramente le responsabilità tra committente e contraente. - Cosa significa GDP per le aziende farmaceutiche? Good Distribution Practice secondo le linee guida GDP UE 2013/C 343/01 definisce i requisiti per lo stoccaggio e la distribuzione di medicinali per uso umano. La conformità GDP è richiesta ai grossisti e ai distributori; anche i produttori devono garantire condizioni conformi a GDP per la distribuzione dei propri prodotti, ad esempio per il trasporto a temperatura controllata. - Come si possono ridurre i rischi della catena di fornitura dovuti a eventi geopolitici? Attraverso il dual sourcing di materiali critici, scorte di sicurezza strategiche e la qualifica anticipata di fornitori alternativi insieme a piani di business continuity. È determinante che il secondo fornitore, inclusa la variation regolatoria, sia qualificato prima che il primo vada in default. Altrimenti l'alternativa interviene troppo tardi. - Quale tracciabilità richiedono MDR e IVDR lungo la catena di fornitura? MDR (UE 2017/745) e IVDR (UE 2017/746) richiedono che i produttori possano indicare in qualsiasi momento a quale operatore economico è stato consegnato un prodotto e da chi è stato acquistato. Questa tracciabilità presuppone una catena di fornitura i cui attori e flussi di materiali siano documentati e non solo conosciuti informalmente. ## Sustainable Manufacturing https://theentourage.de/it/expertise/sustainable-manufacturing Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Come costruiscono Pharma e MedTech un Sustainable Manufacturing senza compromettere qualità e conformità GMP? ### Risposta Sviluppiamo Sustainable Manufacturing per la produzione regolamentata: analisi dei flussi, green chemistry, obiettivi Scope 1-2-3 per la rendicontazione ESG secondo CSRD e circolarità. Una sostituzione di solvente tocca un processo validato: pensare al percorso di change control solo dopo la scelta tecnica perde il risparmio nella riconvalida. ### Contesto Perché la produzione sostenibile diventa obbligatoria nel settore life sciences? La sostenibilità nella produzione nel contesto regolamentato non è più un'opzione volontaria. I requisiti di reporting e riduzione esterni sono in aumento, mentre ogni misura incide su un processo validato GMP che deve essere gestito attraverso il sistema di change control della Guida GMP UE (EudraLex Volume 4). - La CSRD (Direttiva (UE) 2022/2464) richiede un reporting di sostenibilità standardizzato sulle emissioni di gas serra in Scope 1, 2 e 3. Senza dati affidabili su materiali ed energia dalla produzione, questo obbligo di reporting non può essere soddisfatto. - L'impronta ambientale della produzione rimane invisibile perché non esiste un'analisi sistematica dei flussi di materiali. Energia, acqua, solventi e quantità di rifiuti non vengono rilevati come leve controllabili, ma accettati come dati fissi. - La sintesi farmaceutica è ad alta intensità di materiali e solventi. Senza la Process Mass Intensity come indicatore e senza una valutazione di Green Chemistry dei percorsi di sintesi, la leva di riduzione più importante rimane inutilizzata. - Le misure di sostenibilità falliscono perché il loro impatto sullo stato validato viene valutato troppo tardi. Una sostituzione di solventi o una riconversione degli impianti può innescare una rivalidazione secondo l'Annex 15, che senza una valutazione precoce del rischio secondo ICH Q9 emerge solo poco prima dell'implementazione. - Il Pharmaceutical Quality System secondo ICH Q10 prevede il miglioramento continuo, ma senza il collegamento delle misure di sostenibilità al change control e a un sistema di gestione ambientale secondo ISO 14001, rimangono azioni isolate invece di essere parte di un sistema gestito. ### Norme e regolamenti - Direttiva (UE) 2022/2464 (CSRD, Corporate Sustainability Reporting Directive) - Guida GMP UE (EudraLex Volume 4) - Guida GMP UE (Change Control / Quality Change Management) - Guida GMP UE Annex 15 (Qualifica e Validazione) - ICH Q9 (Quality Risk Management) - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) - ISO 14001 (Sistemi di gestione ambientale) - ISO 14040/14044 (Analisi del ciclo di vita) - ISO 14064 (Bilancio delle emissioni di gas serra) ### Domande frequenti - Come si conciliano GMP e obiettivi di sostenibilità? GMP e sostenibilità non sono in contraddizione, ma ogni misura di sostenibilità su un processo validato deve essere gestita attraverso il sistema di change control della Guida GMP UE (EudraLex Volume 4). Sostituzioni di solventi, riconversioni di impianti o parametri di processo modificati richiedono una risk assessment secondo ICH Q9 e possono innescare una rivalidazione secondo l'Annex 15. Le iniziative di Green Chemistry possono inoltre richiedere una valutazione regolatoria, motivo per cui è raccomandabile un coordinamento precoce. - Cos'è la Process Mass Intensity (PMI)? La Process Mass Intensity è un indicatore della Green Chemistry: il rapporto tra la massa totale impiegata (tutte le materie prime, i solventi e i coadiuvanti) e la massa di prodotto ottenuta. Un PMI basso indica un utilizzo più efficiente delle risorse. Per le sintesi farmaceutiche il PMI è un indicatore centrale, perché l'utilizzo dei solventi rappresenta spesso la quota maggiore del consumo di materiali e quindi del potenziale di riduzione. - Qual è la differenza tra emissioni Scope 1, 2 e 3? Lo Scope 1 comprende le emissioni dirette da fonti proprie come combustione ed emissioni di processo. Lo Scope 2 comprende le emissioni indirette dall'energia acquistata come elettricità e calore. Lo Scope 3 include tutte le altre emissioni indirette lungo la catena del valore, ad esempio da fornitori, trasporti e smaltimento. La CSRD (Direttiva (UE) 2022/2464) richiede il reporting su tutti e tre gli Scope; il bilancio può essere impostato metodicamente secondo ISO 14064. - Cosa richiede la CSRD ai produttori life sciences? La Corporate Sustainability Reporting Directive (Direttiva (UE) 2022/2464) obbliga le aziende interessate a un reporting di sostenibilità standardizzato che copre le emissioni di gas serra su Scope 1, 2 e 3 nonché ulteriori indicatori ambientali. Per la produzione ciò significa una base dati affidabile e verificabile da flussi di materiali, energia e rifiuti. Un bilancio GHG secondo ISO 14064 e un sistema di gestione ambientale secondo ISO 14001 costituiscono le basi metodologiche. - Come può il Lean Manufacturing contribuire alla sostenibilità? Il Lean elimina gli otto sprechi, diversi dei quali hanno un effetto ecologico diretto: la sovrapproduzione genera rifiuti, i trasporti non necessari causano emissioni, difetti e scarti sprecano materiale ed energia. Le misure Lean e la sostenibilità si intrecciano quindi, ma nell'ambiente GMP devono essere ugualmente gestite attraverso il change control e verificate rispetto allo stato validato. - Una sostituzione di solventi innesca automaticamente una rivalidazione? Non automaticamente, ma deve essere valutata attraverso il sistema di change control. Se una rivalidazione secondo l'Annex 15 è necessaria emerge dalla risk assessment secondo ICH Q9: se la modifica interessa parametri critici di processo, la qualità del prodotto o lo status autorizzativo, l'entità viene definita di conseguenza. Esattamente questa valutazione appartiene all'inizio, non alla fine della selezione tecnica. ## Technology Excellence https://theentourage.de/it/expertise/technology-excellence Aggiornato al: 2026-06-13 ### Domanda Che cosa significa Technology Excellence nelle life sciences, quando le tecnologie vanno implementate in modo GxP-conforme e gestite in modo produttivo senza accumulare debito tecnico? ### Risposta Affianchiamo la Technology Excellence lungo il ciclo di vita tecnologico: valutazione dei sistemi IT esistenti, selezione strutturata, implementazione e ottimizzazione in esercizio. Verificare validabilità, qualifica dei fornitori e audit trail secondo Annex 11 già in fase di selezione evita di validare un sistema mai pensato per GxP. ### Contesto Perché i progetti tecnologici in life sciences falliscono così spesso in fase di implementazione? Il salto tecnologico nel settore è reale, ma le implementazioni mancano l'obiettivo quasi sempre non per ragioni tecniche, bensì per strutture consolidate, mancanza di verifica regolatoria preliminare e sottovalutazione dello sforzo di change management. - I panorami IT crescono storicamente senza un'architettura complessiva: silos, duplicazione dei dati e problemi di integrazione sorgono perché i sistemi vengono introdotti singolarmente invece che in modo coordinato. - La selezione tecnologica avviene senza un processo strutturato: il catalogo dei requisiti, il Total Cost of Ownership e il rischio di vendor lock-in vengono sottovalutati, mentre la validabilità regolatoria viene considerata troppo tardi. - I requisiti GxP non vengono considerati fin dall'inizio: la Computer System Validation, la capacità di audit trail secondo l'Allegato 11 della Guida GMP UE e le registrazioni elettroniche secondo il 21 CFR Part 11 rallentano significativamente le implementazioni quando vengono aggiunte a posteriori. - Il change management viene sottovalutato: l'accettazione e la profondità d'uso rimangono al di sotto delle aspettative perché l'introduzione organizzativa viene trascurata rispetto alla messa in esercizio tecnica. ### Norme e regolamenti - EudraLex Volume 4, Annex 11 (Computerised Systems) - 21 CFR Part 11 (Electronic Records; Electronic Signatures) - GAMP 5 (ISPE, Good Automated Manufacturing Practice) - ISO 13485:2016 (sistema qualità dispositivi medici) - UE 2017/745 (MDR) - UE 2017/746 (IVDR) ### Domande frequenti - Cosa distingue la Technology Excellence dalla digitalizzazione? La digitalizzazione descrive il processo di trasformazione generale da processi analogici a digitali. La Technology Excellence è la disciplina operativa sottostante: selezionare sistematicamente le tecnologie, implementarle in conformità regolatoria e ottimizzarle in modo coerente. La digitalizzazione senza questa disciplina porta a debito tecnico e a sistemi difficilmente validabili a posteriori secondo l'Allegato 11 della Guida GMP UE. - Cosa significa valutazione tecnologica GxP-conforme? Per i sistemi che trattano dati GxP-rilevanti, la validabilità viene verificata in anticipo: qualificazione del fornitore, disponibilità della documentazione di validazione, capacità di audit trail secondo l'Allegato 11 della Guida GMP UE e conformità delle registrazioni e firme elettroniche al 21 CFR Part 11. Il perimetro viene definito in modo basato sul rischio secondo GAMP 5. - Come dovrebbero essere prioritizzati gli investimenti tecnologici in life sciences? In base all'impatto sul business e al rischio regolatorio: prima i sistemi che garantiscono la conformità GxP, poi i sistemi con un chiaro contributo all'efficienza e al ROI, quindi le tecnologie per vantaggi competitivi a lungo termine. Ogni investimento richiede un business case che includa validazione e continuo sforzo di change control secondo GAMP 5. - L'approccio vale anche per i produttori MedTech e IVD? Sì. Per i dispositivi medici e i diagnostici in vitro, il sistema qualità implementato deve essere conforme a ISO 13485:2016 e la validazione del software deve essere dimostrata secondo i requisiti della MDR (EU 2017/745) rispettivamente dell'IVDR (EU 2017/746). La selezione verifica quindi anche se un sistema supporta le funzioni di registrazione e tracciabilità richieste. - Dove finisce la Technology Excellence e dove inizia la Computer System Validation? La Technology Excellence prende la decisione di selezione e architettura e garantisce che un sistema sia validabile. La Computer System Validation fornisce successivamente la prova documentata secondo l'Allegato 11 della Guida GMP UE e GAMP 5 che il sistema è idoneo al suo utilizzo previsto. Entrambe vengono coordinate nel piano di progetto. # Settori ## Biotech https://theentourage.de/it/industries/biotech ### Domanda Come fanno le aziende Biotech a portare un biologico o una terapia cellulare e genica dal laboratorio a una produzione GMP-conforme e registrabile, senza bloccarsi nello scale-up o nel dossier CMC? ### Risposta Accompagniamo le aziende Biotech lungo l'intero ciclo di vita di un principio attivo biologico: dallo sviluppo del bioprocesso e dallo scale-up, attraverso CMC e Comparability secondo ICH Q5E, fino alla produzione GMP e all'autorizzazione di biologici, biosimilari e ATMP presso EMA e FDA. L'ostacolo traslazionale non sta quasi mai nel singolo metodo, ma nella sequenza: chi definisce Critical Quality Attributes e la strategia di Comparability solo dopo lo scale-up ha già incorporato la modifica più costosa, perché nel processo biologico il prodotto cambia con il processo. ### Norme e regolamenti - Regolamento (CE) n. 1394/2007 (Advanced Therapy Medicinal Products, ATMP) - Regolamento (CE) n. 726/2004 (procedura centralizzata di autorizzazione EMA) - Direttiva 2001/83/CE (Codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano) - Linee guida GMP UE (EudraLex Volume 4), Allegato 2 (principi attivi e medicinali biologici) - Linee guida GMP UE (EudraLex Volume 4), Allegato 1 (produzione di medicinali sterili) - ICH Q5A-Q5E (qualità dei prodotti biotecnologici, incl. Q5E Comparability) - ICH Q6B (specifiche per prodotti biotecnologici/biologici) - ICH Q8, Q9, Q10, Q11, Q12 (Pharmaceutical Development, QRM, PQS, sviluppo del principio attivo, ciclo di vita) - Linee guida GDP UE 2013/C 343/01 (Good Distribution Practice) - Regolamento (CE) n. 1234/2008 (Variations Regulation) ### Domande frequenti - Perché lo scale-up nei biologici è più difficile che nei principi attivi chimici? Perché nei principi attivi biologici il processo di produzione co-determina il prodotto. Un sistema di espressione vivente reagisce alle variazioni di dimensione del bioreattore, forze di taglio, apporto di ossigeno e composizione del mezzo con attributi del prodotto modificati, come glicosilazione o quota di aggregati. Per questo lo scale-up deve essere guidato da Critical Process Parameters (CPP) e Critical Quality Attributes (CQA) e consolidato con Design of Experiments (DoE), affinché la validazione del processo (PPQ) fornisca un prodotto equivalente. - Cos'è uno studio di Comparability e quando è necessario? Uno studio di Comparability secondo ICH Q5E dimostra che un prodotto biologico prima e dopo una modifica di processo è qualitativamente equivalente. È richiesto per ogni modifica rilevante a banca cellulare, processo, scala o sito produttivo, tipicamente in occasione di scale-up, tech transfer al CDMO e modifiche post-approvazione. L'ampiezza varia dalla Comparability puramente analitica a studi clinici bridge, a seconda del rischio della modifica. - Quale normativa si applica agli ATMP nell'UE? Gli ATMP (medicinali di terapia genica, medicinali di terapia cellulare somatica, prodotti di ingegneria tissutale) ricadono nel Regolamento (CE) n. 1394/2007 e sono autorizzati con procedura centralizzata secondo il Regolamento (CE) n. 726/2004 presso EMA. La valutazione scientifica è svolta dal Committee for Advanced Therapies (CAT). Per la produzione GMP si applicano le linee guida GMP specifiche per ATMP, che tengono conto della particolarità di piccole dimensioni di lotto e finestre di rilascio brevi. - In che cosa si differenzia un programma biosimilare dallo sviluppo dell'originator? Un programma biosimilare è principalmente un programma di Comparability: al centro c'è la dimostrazione analitica della similarity rispetto al prodotto di riferimento, supportata da una caratterizzazione fisico-chimica e funzionale esaustiva. Gli studi clinici servono alla conferma (spesso PK/PD), non alla dimostrazione di efficacia ex novo. I requisiti CMC e delle specifiche seguono ICH Q6B; il dossier è depositato presso EMA e FDA, con aspettative parzialmente diverse sulla profondità dei dati. - Quali requisiti GMP si applicano alla produzione di principi attivi biologici? Per i principi attivi e i medicinali biologici si applica l'Allegato 2 delle linee guida GMP UE (EudraLex Volume 4); per i prodotti sterili e asettici si aggiunge l'Allegato 1 con la Contamination Control Strategy. Al centro vi sono il controllo del materiale di partenza (banche cellulari, sicurezza virale e da contaminazione secondo ICH Q5A/Q5D), la padronanza della variabilità biologica e un'integrità dei dati continuativa lungo l'intero processo. ## IVD https://theentourage.de/it/industries/ivd ### Domanda Come fanno i fabbricanti di diagnostici in vitro a garantire l'accesso al mercato ai sensi dell'IVDR, quando il portfolio deve essere riclassificato e le prestazioni cliniche dimostrate per la prima volta? ### Risposta Accompagniamo i fabbricanti di diagnostici in vitro lungo l'intero ciclo di vita: dalla classificazione del portfolio secondo l'Allegato VIII del Regolamento sui dispositivi diagnostici in vitro (UE) 2017/746, attraverso la valutazione delle prestazioni secondo l'Art. 56 e l'Allegato XIII, il sistema QM secondo ISO 13485:2016 e la documentazione tecnica, fino alla certificazione da parte dell'Organismo Notificato, alla registrazione EUDAMED e alla Post-Market Surveillance continua. Lo snodo critico non è quasi mai la valutazione stessa, ma la disponibilità dell'Organismo Notificato e le prestazioni cliniche, che per i prodotti esistenti rappresentano spesso la principale lacuna probatoria e richiedono tempi per la pianificazione degli studi e il parere etico. ### Norme e regolamenti - Regolamento (UE) 2017/746 (IVDR) - IVDR Allegato I (Requisiti generali di sicurezza e prestazione, GSPR) - IVDR Allegato II/III (Documentazione tecnica) - IVDR Allegato VIII (Regole di classificazione, Classi A-D) - IVDR Allegato XIII (Valutazione delle prestazioni e PMPF) - IVDR Art. 56 (Valutazione delle prestazioni e prova clinica) - IVDR Art. 78-81 (Post-Market Surveillance e PSUR) - IVDR Art. 82 e seguenti (Vigilanza) - IVDR Art. 110 (Disposizioni transitorie) - Regolamento (UE) 2022/112 (Prima modifica delle disposizioni transitorie IVDR) - Regolamento (UE) 2024/1860 (Proroga scaglionata dei periodi di transizione, rollout EUDAMED) - Direttiva 98/79/CE (IVDD) - ISO 13485:2016 (Sistema di gestione della qualità) - ISO 14971:2019 (Gestione del rischio) - ISO 20916:2019 (Studi di prestazione clinica per IVD) - IEC 62304 (Ciclo di vita del software per dispositivi medici) ### Domande frequenti - Perché sotto l'IVDR improvvisamente quasi tutto il portfolio necessita di un Organismo Notificato? Il Regolamento (UE) 2017/746 ha invertito la logica della Direttiva 98/79/CE. Sotto l'IVDD l'autocertificazione era la norma, sotto l'IVDR è l'eccezione. Le regole di classificazione dell'Allegato VIII attribuiscono gli IVD in base al rischio alle Classi A-D; solo la Classe A non sterile rimane autocertificata. Secondo le stime del settore, la grande maggioranza degli IVD necessita quindi per la prima volta di un Organismo Notificato nella procedura di valutazione della conformità. - In cosa si differenzia la prestazione clinica da quella analitica nel Performance Evaluation Report? La valutazione delle prestazioni secondo l'Art. 56 e l'Allegato XIII richiede evidenze per tre pilastri: validità scientifica (l'analita è correlato alla condizione clinica), prestazioni analitiche (il test misura correttamente l'analita) e prestazioni cliniche (il test fornisce risultati validi nel contesto d'uso previsto). Molti fabbricanti documentano bene il pilastro analitico, ma non hanno prove di prestazioni cliniche. Per la Classe C e D e per analiti innovativi, gli Organismi Notificati si aspettano di regola dati di studi propri; la conduzione si orienta a ISO 20916:2019. - Come sono correlati i diagnostici companion con lo sviluppo del medicinale? I diagnostici companion sono classificati dall'Allegato VIII dell'IVDR in Classe C. La procedura di valutazione della conformità prevede che l'Organismo Notificato consulti prima della certificazione l'autorità competente per i medicinali o l'EMA sull'idoneità del test per il medicinale in questione. Lo sviluppo del diagnostico deve quindi essere coordinato con il calendario del medicinale, dalla pianificazione delle performance studies fino alla presentazione parallela. - Gli obblighi IVDR si applicano già prima del nuovo certificato? Sì. Per i prodotti esistenti nel periodo di transizione, secondo l'Art. 110(3) si applicano già i requisiti IVDR in materia di Post-Market Surveillance, Vigilanza e registrazione. Rientrano in questo ambito il piano PMS e il PSUR secondo gli Art. 78-81 e il sistema di segnalazione secondo l'Art. 82 e seguenti. Inoltre, la proroga dei termini secondo i Regolamenti (UE) 2022/112 e (UE) 2024/1860 presuppone un sistema di gestione della qualità conforme. Conforme all'IVDD non significa dunque esente dall'IVDR. - Cosa succede se sviluppiamo ulteriormente un prodotto esistente durante il periodo di transizione? Una modifica significativa alla progettazione o alla destinazione d'uso di un prodotto esistente pone fine allo status di prodotto legacy. Il prodotto è così costretto anticipatamente alla piena conformità IVDR, prima che l'Organismo Notificato lo abbia certificato per la via ordinaria. Gli sviluppi pianificati devono pertanto essere verificati rispetto alle norme transitorie dell'Art. 110 prima di essere realizzati. ## MedTech https://theentourage.de/it/industries/medtech ### Domanda Come fanno i fabbricanti MedTech a portare un dispositivo medico attraverso EU MDR, valutazione clinica e Organismo Notificato fino all'immissione in commercio, lungo l'intero ciclo di vita? ### Risposta Accompagniamo i fabbricanti di dispositivi medici di Classe I-III lungo l'intero ciclo di vita: dalla classificazione e dai Design Controls, attraverso la valutazione clinica e la procedura di valutazione della conformità secondo il Regolamento sui dispositivi medici (UE) 2017/745 fino alla Post-Market Surveillance e al PMCF. Gli stessi fabbricanti portano i prodotti in parallelo sul mercato USA tramite FDA 510(k) o PMA, il che richiede due mondi probatori separati. Ciò che ritarda i progetti non è quasi mai la norma mancante, ma una documentazione tecnica che dimostra ogni Requisito generale di sicurezza e prestazione in modo formale, ma non a prova di ispezione. ### Norme e regolamenti - Regolamento (UE) 2017/745 (MDR) - MDR Allegato I (Requisiti generali di sicurezza e prestazione, GSPR) - MDR Allegato II/III (Documentazione tecnica) - MDR Allegato VIII (Regole di classificazione) - MDR Allegati IX-XI (Procedure di valutazione della conformità) - MDR Allegato XIV (Valutazione clinica e PMCF) - ISO 13485:2016 (Sistema di gestione della qualità per dispositivi medici) - ISO 14971 (Gestione del rischio per dispositivi medici) - IEC 62304 (Ciclo di vita del software per dispositivi medici) - IEC 62366-1 (Usability Engineering per dispositivi medici) - ISO 10993 (Valutazione biologica dei dispositivi medici - biocompatibilità) - MEDDEV 2.7/1 Rev. 4 (Linea guida sulla valutazione clinica) - IEC 81001-5-1 (Ciclo di vita della cybersecurity per il software) - FDA 510(k) / De Novo / PMA (accesso al mercato USA) ### Domande frequenti - In cosa si differenzia la valutazione clinica secondo MDR dalla prassi sotto la MDD? La valutazione clinica secondo l'Allegato XIV dell'MDR (UE 2017/745) e MEDDEV 2.7/1 Rev. 4 richiede evidenze più numerose e più solide rispetto alla MDD 93/42/CEE. L'equivalenza a un prodotto di confronto è esaminata più rigorosamente, poiché il fabbricante deve dimostrare equivalenza tecnica, biologica e clinica e di regola l'accesso alla documentazione del prodotto di confronto. Il Post-Market Clinical Follow-up (PMCF) è parte integrante del Clinical Evaluation Report e deve essere aggiornato lungo il ciclo di vita. - Quando un dispositivo medico necessita di un Organismo Notificato? Secondo le regole di classificazione dell'Allegato VIII dell'MDR, i dispositivi di Classe IIa, IIb e III necessitano di un Organismo Notificato nella procedura di valutazione della conformità. Per la Classe I ciò vale in aggiunta per i prodotti sterili, per quelli con funzione di misura e per gli strumenti chirurgici riutilizzabili. I dispositivi di Classe I privi di tali caratteristiche possono essere certificati dal fabbricante in autonomia, ma richiedono comunque un SGQ secondo ISO 13485:2016, gestione del rischio secondo ISO 14971 e documentazione tecnica completa. - Come sono collegati Design Controls, ISO 14971 e IEC 62366? I Design Controls strutturano il processo di sviluppo e confluiscono nel Design History File. La gestione del rischio secondo ISO 14971 fornisce la valutazione del rischio che entra nei requisiti di progettazione e viene confermata da verifica e validazione. L'usabilità secondo IEC 62366-1 affronta i rischi legati all'uso tramite il processo di Usability Engineering e la valutazione sommativa. Per il software come dispositivo medico, IEC 62304 collega questi elementi con il ciclo di vita del software. L'Organismo Notificato verifica la tracciabilità continuativa tra tutti e quattro i livelli. - Possiamo costruire una documentazione per EU MDR e FDA 510(k) contemporaneamente? In parte. Entrambi i percorsi utilizzano elementi comuni come la gestione del rischio secondo ISO 14971, la biocompatibilità secondo ISO 10993 e i dati di usabilità. La logica regolatoria è tuttavia diversa: il percorso FDA 510(k) si basa sulla sostanziale equivalenza a un Predicate Device, la procedura MDR sulla dimostrazione rispetto ai GSPR dell'Allegato I. De Novo e PMA si applicano presso FDA per prodotti innovativi o ad alto rischio. È opportuno strutturare fin dall'inizio gli elementi probatori comuni in modo che sia la procedura MDR sia la presentazione FDA possano attingere ad essi. - Cosa succede ai dispositivi legacy dopo la scadenza dei periodi di transizione MDR? I dispositivi legacy devono essere rivalutati completamente secondo l'MDR (UE 2017/745), non solo aggiornati. In pratica ciò significa un'analisi delle lacune della documentazione tecnica esistente rispetto agli Allegati II e III, un aggiornamento della valutazione clinica secondo l'Allegato XIV incluso il piano PMCF e, in molti casi, un nuovo coinvolgimento dell'Organismo Notificato. Poiché la loro capacità è limitata, vale la pena prioritizzare il portfolio per classe di rischio e rilevanza commerciale prima di avviare la procedura. ## Pharma https://theentourage.de/it/industries/pharma ### Domanda Come mantenete la vostra produzione farmaceutica conforme alle GMP lungo l'intero ciclo di vita e al contempo pronta alle ispezioni? ### Risposta Entourage accompagna i produttori di medicinali dal principio attivo alla distribuzione: Contamination Control Strategy secondo le linee guida GMP UE Allegato 1, Inspection Readiness per ispezioni FDA ed EMA, validazione di sistemi informatizzati e integrità dei dati secondo il 21 CFR Part 11, trasferimento tecnologico con validazione del processo e catene distributive conformi alle GDP. La lacuna più costosa non si trova quasi mai in una singola SOP, ma nei passaggi di consegne tra sviluppo, produzione, qualità e logistica, dove nessuno assume la responsabilità continuativa. ### Norme e regolamenti - Linee guida GMP UE (EudraLex Volume 4, Good Manufacturing Practice for Medicinal Products) - Linee guida GMP UE Allegato 1 (Manufacture of Sterile Medicinal Products, versione 2022) - Linee guida GMP UE Allegato 11 (Computerised Systems) - Linee guida GMP UE Allegato 15 (Qualification and Validation) - 21 CFR Part 210/211 (FDA, Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals) - 21 CFR Part 11 (FDA, Electronic Records; Electronic Signatures) - Linee guida GDP UE 2013/C 343/01 (Good Distribution Practice for Human Medicinal Products) - Direttiva 2001/83/CE (Codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano) - Regolamento (CE) n. 726/2004 (procedura centralizzata di autorizzazione UE, EMA) - ICH Q7 (Good Manufacturing Practice for Active Pharmaceutical Ingredients) - ICH Q8, Q9, Q10 (Pharmaceutical Development, Quality Risk Management, Pharmaceutical Quality System) - Legge sui medicinali (AMG), in particolare § 14 e seguenti e § 52a (autorizzazione alla fabbricazione e alla distribuzione all'ingrosso) ### Domande frequenti - Cosa richiede la versione attuale delle linee guida GMP UE Allegato 1 a un sito di produzione sterile? Le linee guida GMP UE Allegato 1 nella versione 2022 richiedono una Contamination Control Strategy documentata che riunisca tutti gli elementi rilevanti per la contaminazione di un sito: progettazione degli impianti e delle clean room, flusso del personale e dei materiali, monitoraggio ambientale, tecnologia di barriera e isolatori, nonché la gestione del rischio qualità secondo ICH Q9. L'elemento decisivo non è la somma delle misure singole, ma la dimostrazione che esse operino come concetto coerente. - In che cosa si differenzia un'ispezione FDA da un'ispezione EMA? Le ispezioni FDA verificano secondo il 21 CFR Part 210/211 e si concludono in caso di carenze con Form 483 Observations, in caso di escalation con un Warning Letter. Le ispezioni UE verificano secondo le linee guida GMP UE (EudraLex Volume 4) e portano in caso di carenze a un rapporto ispettivo, in caso di escalation a uno Statement of Non-Compliance con conseguenze sul certificato GMP. I contenuti si sovrappongono ampiamente; la preparazione deve tuttavia conoscere il rispettivo procedimento, il linguaggio documentale e la logica di escalation. - Una validazione del sistema informatizzato è sufficiente per soddisfare il 21 CFR Part 11? Una validazione basata sul rischio secondo GAMP 5 è la base, ma copre il 21 CFR Part 11 e le linee guida GMP UE Allegato 11 solo se la configurazione dell'audit trail, i controlli di accesso e le firme elettroniche sono verificati esplicitamente e valutati regolarmente nel corso dell'operatività. L'integrità dei dati secondo ALCOA+ è un processo continuo, non una dimostrazione di validazione una tantum. - Su cosa occorre concentrarsi nel trasferimento tecnologico alla scala commerciale? Sul trasferimento corretto delle conoscenze di processo. Le linee guida GMP UE Allegato 15 richiedono qualifica e validazione del nuovo impianto; la Process Performance Qualification dimostra la produzione riproducibile nella scala target. Quando un trasferimento fallisce, raramente dipende dalla tecnologia, ma dal fatto che la giustificazione dei parametri critici di processo secondo ICH Q8-Q10 non è stata documentata in modo comprensibile nella nuova scala. - Quali requisiti si applicano alla distribuzione di medicinali termosensibili? Le linee guida GDP UE 2013/C 343/01 richiedono che le condizioni di conservazione dichiarate siano rispettate lungo tutta la catena di fornitura e documentate tramite temperature mapping e monitoraggio continuo, anche nei passaggi tra i soggetti coinvolti. La base è un sistema qualità documentato con una persona qualificata responsabile designata ai sensi del § 52a AMG. Per i biologici e i vaccini, la catena del freddo qualificata diventa parte critica della qualità del prodotto. # Private Equity ## Value creation https://theentourage.de/it/private-equity/value-creation ### Domanda Come diventa misurabilmente più preziosa una società in portafoglio nel periodo di detenzione? ### Risposta Lavoriamo per fondi di Private Equity, investitori finanziari, Family Office e acquirenti strategici sulle leve operative di una società in portafoglio life sciences: manufacturing excellence, risanamento del sistema qualità, catena di fornitura e approvvigionamento, digitalizzazione e trasparenza dei dati. La creazione di valore nasce raramente da una nuova strategia, ma da ciò che la Due Diligence ha registrato come finding e che poi è rimasto lì. ### Contesto Dopo il closing esiste quasi sempre una lista: i finding della Due Diligence, ordinati per effetto sui terms. Ciò che accade a quella lista determina lo sviluppo del valore più di qualunque esercizio strategico, perché quei finding sono già identificati, prioritizzati e noti nel loro effetto. - Deviazioni e CAPA aperte sono l'arretrato più costoso, perché impegnano capacità e pregiudicano l'audit successivo. Smaltirle è al tempo stesso la leva più misurabile. - L'utilizzo degli impianti è raramente un problema tecnico. Chi sa misurare l'OEE in modo onesto trova le perdite nei cambi formato, nella pianificazione e nel ripristino dei guasti, non nella macchina. - Approvvigionamento e pianificazione della domanda vengono trattati separatamente, benché il costo del venduto dipenda dal loro accoppiamento. Senza un S&OP integrato la copertura di magazzino resta una stima. - La digitalizzazione viene condotta come progetto IT e consegna poi sistemi senza dati affidabili. Soltanto la trasparenza dei dati rende governabili le altre leve. ### Norme e regolamenti - Linee guida GMP UE Parti I e II (Good Manufacturing Practice) - Linee guida GMP UE Annex 11 (Computerised Systems) - ISO 13485:2016 (Sistema QM per dispositivi medici) - Regolamento (UE) 2017/745 (MDR), Capo VII (Sorveglianza post-market) - 21 CFR Part 11 (Electronic Records; Electronic Signatures) ### Domande frequenti - Da dove iniziate quando più aree sono in arretrato contemporaneamente? Dalla lista dei finding della Due Diligence e dalla base dati. Prima diventa misurabile ciò che era già annotato come rischio, poi si prioritizza: deviazioni e CAPA aperte prima dei temi di efficienza, perché impegnano capacità e pregiudicano l'audit successivo. La sequenza la concordiamo con il comitato di indirizzo, non su un modello di maturità. - In che cosa si distingue da un classico programma di efficienza? Nel riferimento rispetto al quale si misura. Un programma di efficienza ottimizza rispetto alla propria prestazione dell'anno precedente; un lavoro di value creation misura rispetto all'investment case: conta ciò che modifica costo del venduto, time-to-market e scalabilità fino all'exit. Le condizioni regolatorie non sono un vincolo accessorio, delimitano lo spazio delle soluzioni. - Fornite consulenza o eseguite? Eseguiamo. Mettiamo a disposizione PMO di trasformazione, monitoraggio dei KPI e steering dei workstream, e copriamo ruoli operativi in interim quando la linea non può liberarli. La governance è affidata a un comitato di indirizzo composto da investitore e management; riportiamo lì e conduciamo i filoni, invece di raccomandarli. - Che cosa non rientra nel vostro perimetro? La valutazione commerciale e la valutazione finanziaria non rientrano nel nostro perimetro, e non rilasciamo pareri legali. Il nostro lavoro parte dal lato tecnico, regolatorio e operativo; ci occupiamo del coordinamento con i consulenti commerciali e legali del fondo, non delle loro affermazioni. ## Exit & Vendor Readiness https://theentourage.de/it/private-equity/exit-readiness ### Domanda Come diventa regolatoriamente vendibile una società in portafoglio life sciences, prima che l'acquirente la verifichi? ### Risposta Prepariamo le società in portafoglio di fondi di Private Equity, investitori finanziari, Family Office e acquirenti strategici alla Due Diligence della parte acquirente: documentazione tecnica che regge la verifica esterna, mock audit prima dell'audit dell'acquirente e integrità dei dati dimostrata. L'acquirente verifica esattamente ciò che sul lato venditore è rimasto sistematicamente non osservato lungo il periodo di detenzione, e ogni finding che trova per primo finisce nella negoziazione del prezzo di acquisto invece che in una riparazione che prima era ancora possibile. ### Contesto Nel periodo di detenzione una società in portafoglio viene misurata su fatturato, margine e indicatori operativi. La sostanza regolatoria resta non osservata finché un potenziale acquirente non la verifica per la prima volta dall'esterno, e allora non conta lo stato di fatto, ma la sua dimostrabilità. - Una certificazione valida non dice nulla sulla tenuta della documentazione tecnica in sede di verifica. L'acquirente non legge il certificato, ma il fascicolo che gli sta dietro. - L'integrità dei dati è il finding che si sana con maggiore difficoltà: audit trail mancanti e sistemi non validati non sono ricostruibili a posteriori. - CAPA aperte e trend di deviazioni sono visibili nella data room, la loro valutazione no. Senza un inquadramento proprio è l'acquirente a stabilire la lettura, e raramente risulta favorevole. - Con più stabilimenti o dopo acquisizioni precedenti la documentazione è cresciuta di norma in modo disomogeneo. L'acquirente individua i punti di rottura prima del team interno. ### Norme e regolamenti - UE 2017/745 (MDR), Allegato II/III (Documentazione Tecnica) - UE 2017/746 (IVDR), Allegato II/III - ISO 13485:2016 (Sistema QM per dispositivi medici) - Linee guida GMP UE Annex 11 (Computerised Systems) - 21 CFR Part 11 (Electronic Records; Electronic Signatures) - ISO 14971 (Gestione del rischio per dispositivi medici) ### Domande frequenti - Quando dovrebbe iniziare la preparazione all'exit? Abbastanza presto perché i finding possano ancora essere risolti, invece di essere soltanto dichiarati. Lacune documentali, arretrati di validazione e CAPA aperte non si sanano in tempi brevi, e la differenza tra un finding risolto e un finding dichiarato è esattamente l'importo su cui si negozia il prezzo di acquisto. I tempi di preparazione necessari li definiamo sullo stato di partenza, non su una regola generale. - Cosa distingue la Vendor Due Diligence da un audit interno? La griglia di verifica e il destinatario. Un audit interno verifica rispetto alle procedure proprie, la Vendor Due Diligence verifica rispetto alle domande che pongono un acquirente e i suoi consulenti: durata residua dei certificati, status di transizione secondo MDR e IVDR, corrispondenza con le autorità, monetizzabilità dei punti aperti. I finding vengono ordinati per effetto sull'operazione, non per capitolo di norma. - Vale anche per i diagnostici in vitro? Sì. Per le società in portafoglio IVD verifichiamo lo status di transizione verso IVDR (UE 2017/746) in modo analogo alla valutazione MDR per i dispositivi medici: durata residua dei certificati, completezza della valutazione delle prestazioni e status di registrazione. Proprio nelle classi C e D lo stato della transizione determina il futuro accesso al mercato e con esso la valutazione. - I finding regolatori possono modificare il prezzo di acquisto? Sì, e in entrambe le direzioni. Un percorso di transizione MDR o IVDR non completato, un backlog CAPA o un finding di Data Integrity vengono calcolati dalla parte acquirente come costi di remediation e riducono il prezzo oppure finiscono in un accordo escrow. Al contrario, uno stato dimostrato e solido in sede di verifica è un argomento che si può quantificare. # Approfondimenti ## MDR/IVDR in trasformazione: come l'Europa sta ricalibrando il proprio quadro sui dispositivi medici https://theentourage.de/it/insights/mdr-ivdr-revision Aggiornato al: 2026-09-01 Autore: Diana Hohage, Principal Consultant La Commissione ha valutato MDR e IVDR e presentato la COM(2025) 1023 final, una proposta che mantiene l'architettura del sistema ma sposta certificazione, ritmo degli audit e percorsi di evidenza. La bozza SANT del Parlamento e i lavori in corso al Consiglio mostrano dove il testo finale non è ancora definito. La storia della revisione mirata di MDR e IVDR non inizia con la COM(2025) 1023. Inizia con un sistema regolatorio i cui obiettivi di sicurezza quasi nessuno mette politicamente in discussione, ma il cui funzionamento pratico è sotto pressione crescente da anni. I periodi transitori hanno dovuto essere prorogati più volte, la disponibilità dei dispositivi è diventata un tema politico, gli organismi notificati e i fabbricanti hanno segnalato costi elevati e scarsa prevedibilità, i laboratori difficoltà con gli IVD prodotti internamente, e sia la ricerca sia l'industria ostacoli allo sviluppo clinico e all'innovazione. Proprio per questo la narrazione diffusa "Bruxelles vuole semplificare l'MDR" coglie solo in parte la realtà. Prima della proposta della Commissione c'è stata una fase di valutazione e consultazione insolitamente ampia. È seguito poi un secondo giro, in cui sono state discusse soluzioni regolatorie concrete. Dalla pubblicazione della proposta, mercato, società civile e istituzioni politiche non reagiscono più a un problema regolatorio astratto, ma a modifiche concrete del testo giuridico. Tenere separati questi livelli è essenziale per capire cosa sta realmente accadendo. Un filo conduttore attraversa tutte le fasi: non sono in discussione gli obiettivi di MDR e IVDR, ma se i meccanismi scelti siano proporzionati, prevedibili e sufficientemente coerenti a livello europeo da sostenere contemporaneamente sicurezza, disponibilità e innovazione. È proprio qui che si decide se la revisione in corso diventerà una ricalibrazione solida oppure se dalla semplificazione nascerà nuova complessità. > **Il filo conduttore.** Il dibattito politico non è diretto contro gli obiettivi di sicurezza di MDR e IVDR. È diretto contro meccanismi percepiti come sproporzionati, imprevedibili o applicati in modo disomogeneo. Ogni proposta di riforma deve quindi essere misurata allo stesso tempo su sgravio, sicurezza e armonizzazione. ## Questa storia non inizia il 16 dicembre 2025 MDR e IVDR non sono stati creati nel 2017 come progetto di deregolamentazione, ma come risposta a debolezze concrete del precedente quadro basato su direttive. La riforma doveva rafforzare la vigilanza degli organismi notificati, l'evidenza clinica e prestazionale, la tracciabilità, la sorveglianza del mercato e il coordinamento tra Stati membri. Il problema politico di partenza era sicurezza e fiducia. Chi legge il dibattito odierno esclusivamente come dibattito sull'onere amministrativo perde di vista questo punto di partenza. Allo stesso tempo, l'attuazione ha mostrato presto che un sistema più rigido non è automaticamente un sistema che funziona meglio. L'applicazione dell'MDR è stata posticipata nel 2020; per MDR e IVDR sono seguiti ulteriori adeguamenti e proroghe delle disposizioni transitorie. I regolamenti (UE) 2022/112, (UE) 2023/607 e (UE) 2024/1860 sono serviti soprattutto ad arginare rischi acuti di attuazione e di approvvigionamento. Questi interventi hanno mantenuto i dispositivi sul mercato e concesso tempo a fabbricanti, organismi notificati e autorità. Non hanno però risposto alla domanda strutturale sul perché il sistema abbia avuto ripetutamente bisogno di diritto transitorio. Nel 2024 il problema transitorio è diventato una questione politica di sistema. Il Parlamento europeo ha chiesto il 23 ottobre 2024, nella sua risoluzione P10_TA(2024)0028, una revisione urgente, esplicitamente senza compromessi sulla tutela della salute. Poche settimane dopo, nove Stati membri hanno presentato al Consiglio EPSCO, con il documento del Consiglio 15380/24, priorità di riforma comuni. In parallelo la Commissione ha anticipato la valutazione prevista dall'articolo 121 MDR solo entro maggio 2027. Con questo il quadro politico era fissato: non doveva essere un'ulteriore proroga a risolvere il problema, ma un esame solido del funzionamento del sistema. | Fase | Contenuto | |---|---| | Evidenza | Valutazione, consultazioni, dati, studi e impulsi politici | | Commissione | Identificazione del problema, analisi dei costi e proposta legislativa | *Figura 1. Evoluzione dall'attuazione di MDR/IVDR all'attuale procedura legislativa.* ## Cosa ha effettivamente valutato la Commissione La valutazione mirata, documentata in SWD(2025) 1051 final, copre il periodo dall'adozione dei regolamenti il 5 aprile 2017 fino al 31 dicembre 2024. Questo è metodologicamente importante, perché a quella data MDR e IVDR non erano ancora pienamente attuati. La Commissione non afferma quindi di presentare un bilancio definitivo di un sistema maturo. Verifica piuttosto se il sistema si muova visibilmente verso i propri obiettivi e se siano già emerse inefficienze strutturali che difficilmente scompariranno con il solo passare del tempo. Sono stati valutati i cinque criteri classici delle valutazioni ex post europee: efficacia, efficienza, coerenza, pertinenza e valore aggiunto europeo. La Commissione non si è basata deliberatamente su una sola consultazione. Poiché nessuna singola fonte di dati era completa o rappresentativa, sono state confrontate fonti quantitative e qualitative. Proprio questa triangolazione è decisiva per l'interpretazione. La base di evidenza comprendeva una consultazione pubblica strutturata dal 12 dicembre 2024 al 21 marzo 2025 con 332 risposte. In parallelo si è svolto un invito aperto a presentare osservazioni, il cosiddetto Call for Evidence. Dopo l'eliminazione di duplicati, contributi non conformi, una campagna trattata separatamente e contributi multipli correlati, sono state analizzate 542 unità di osservazione. Si sono aggiunte indagini mirate presso autorità competenti, operatori economici, organismi notificati ed EMA, workshop pratici con fabbricanti e con professionisti sanitari, pazienti e utilizzatori, discussioni all'interno dell'MDCG, dati amministrativi, position paper e studi esterni. Già prima di questa fase formale di valutazione era stata esaminata la governance del sistema. Uno studio del 2023/2024 ha combinato risposte a questionari, interviste e diversi workshop, tra cui un workshop dedicato alle PMI. La valutazione mirata non è quindi il risultato di un singolo giro di lobbying, ma di una base di evidenza stratificata, in cui operatori di mercato, autorità, organismi notificati, strutture sanitarie, mondo scientifico, pazienti e consumatori sono stati pesati diversamente e verificati l'uno contro l'altro. ## Cosa ha tratto la politica dai riscontri Il dato forse più importante riguarda ciò che la Commissione non ha dedotto dalla valutazione. Non vede alcun mandato a rinazionalizzare il diritto europeo dei dispositivi medici o a smantellare l'architettura di sicurezza di MDR e IVDR. Nella consultazione pubblica strutturata, il 93% dei rispondenti nella sezione MDR e l'87% nella sezione IVDR hanno preferito un quadro giuridico europeo unico a normative nazionali separate. Il valore aggiunto europeo del sistema viene quindi chiaramente riconosciuto, nonostante le critiche massicce alla sua attuazione pratica. Altrettanto chiaro è però il lato dei costi. Nelle prime fasi dello sviluppo del prodotto e della valutazione della conformità, meno del 10% dei partecipanti MDR riteneva accettabili i costi regolatori o amministrativi. Per l'IVDR i corrispondenti tassi di consenso, lungo tutte le fasi considerate, erano parimenti al massimo del 10%. Cifre simili non dimostrano che ogni singolo obbligo sia superfluo. Mostrano però quanto si fossero allontanate la percezione dell'onere e quella del beneficio regolatorio. SWD(2025) 1051 final riassume la diagnosi in modo più sobrio: i regolamenti hanno rafforzato l'infrastruttura per dispositivi sicuri ed efficaci. I requisiti su organismi notificati, evidenza, sorveglianza post-market, vigilanza, trasparenza e tracciabilità hanno reso più solido il quadro di protezione. Allo stesso tempo, ritardi, costi elevati e in parte sproporzionati, applicazione disomogenea, governance complessa, sviluppo lento delle linee guida e capacità limitate vengono individuati come fattori strutturali di imprevedibilità e onere. La Commissione valuta in modo particolarmente critico gli obiettivi finora non raggiunti in termini di mercato interno, competitività, innovazione e considerazione delle piccole e medie imprese. Con questo la domanda si sposta. Non si tratta più di stabilire se contino di più sicurezza o semplificazione. Il vero compito è capire quali requisiti producano un contributo di sicurezza dimostrabile, dove verifica e documentazione vengano semplicemente ripetute, e come la sorveglianza possa essere allineata più strettamente al rischio reale, alla maturità del prodotto e alla storia di conformità. Proprio questa lettura costituisce il ponte verso la successiva proposta legislativa. ## Il Call for Evidence supplementare: dalla diagnosi del problema alla domanda sulle soluzioni Dopo la valutazione vera e propria è seguita, nell'autunno 2025, un'ulteriore fase di consultazione con un orientamento diverso. Dall'8 settembre al 6 ottobre 2025 la Commissione ha chiesto nuovamente riscontri nell'ambito dell'iniziativa 14808. Questa volta non si trattava più principalmente di capire se MDR e IVDR funzionassero. La Commissione voleva affinare misure concrete per la revisione mirata prevista e comprendere meglio i possibili risparmi o costi aggiuntivi. Nel portale pubblico sono comparsi 441 contributi. Per l'analisi ufficiale in SWD(2025) 1050 final, la Commissione ha lavorato, dopo la pulizia, con 427 contributi e 165 allegati. Questa differenza è metodologicamente importante: 441 descrive il corpus grezzo pubblicato, 427 la popolazione effettivamente analizzata dalla Commissione. I contributi erano nettamente a impronta economica. Il 46,6% proveniva da imprese, un ulteriore 14,3% da associazioni di categoria. Tra le imprese partecipanti, le piccole e medie imprese rappresentavano il 64,8%. Ciò spiega perché costi, prestazioni degli organismi notificati, tempi, disponibilità e prevedibilità fossero così in primo piano. Nel merito, la sinossi ufficiale della Commissione conferma in larga misura il quadro che emerge anche da un'analisi qualitativa indipendente del corpus grezzo pubblicato. Erano ricorrenti richieste di procedure di valutazione della conformità più prevedibili, di uno scambio strutturato più precoce con gli organismi notificati, di tariffe trasparenti, di una sorveglianza basata sul rischio anziché schematica, di requisiti di evidenza più proporzionati, di percorsi migliori per dispositivi consolidati e rilevanti per l'approvvigionamento, di regole più pratiche per gli IVD prodotti internamente, di maggiore digitalizzazione e di un'armonizzazione europea più chiara. Degno di nota è quindi meno una singola richiesta che la convergenza tra il riscontro del mercato e la diagnosi ufficiale del problema. La Commissione non ha semplicemente contato e recepito i riscontri. Li ha confrontati con dati amministrativi, studi, prospettive di autorità e organismi notificati, nonché con gli obiettivi politici dell'agenda per la competitività e la semplificazione. Da questo filtraggio è nata la COM(2025) 1023 final. ## COM(2025) 1023: non un'abolizione del sistema, ma uno spostamento della sua meccanica La proposta della Commissione, pubblicata il 16 dicembre 2025, COM(2025) 1023 final, mantiene l'architettura di base del diritto europeo dei dispositivi medici. I fabbricanti restano responsabili della conformità, gli organismi notificati restano attori centrali della valutazione di terza parte, le autorità nazionali mantengono funzioni di sorveglianza del mercato e di esecuzione, la marcatura CE resta la chiave per il mercato interno. La Commissione non propone quindi un cambio di sistema che si allontani dal New Legislative Framework. Ciononostante la proposta è sostanziale. Non modifica solo singoli moduli o scadenze, ma la logica di diversi processi del ciclo di vita. La ripetizione basata sul tempo deve essere sostituita in vari punti da una verifica basata sul rischio o su un evento scatenante. I percorsi di evidenza devono diventare più flessibili. Determinati gruppi di dispositivi devono ricevere percorsi regolatori speciali. I lavori preparatori digitali e internazionali devono essere sfruttati maggiormente. Allo stesso tempo il coordinamento europeo deve essere potenziato. Il cambio di paradigma è più evidente su certificati e sorveglianza. Il limite temporale generale dei certificati dovrebbe scomparire; al posto della ricertificazione regolare subentrerebbero verifiche periodiche basate sul rischio. La documentazione tecnica dovrebbe essere valutata a campione in modo meno schematico, le frequenze degli audit dovrebbero essere più differenziate, le valutazioni a distanza vengono valorizzate e gli audit senza preavviso più strettamente collegati a fattori scatenanti concreti. Per i fabbricanti ciò comporta uno sgravio considerevole. Per il modello di sicurezza è al tempo stesso decisivo quanto affidabilmente verranno generati in futuro i segnali che innescano un livello di controllo più elevato. Un secondo blocco riguarda evidenza e modifiche. La Commissione vuole facilitare l'uso di dati non clinici, approcci in silico e altre fonti di evidenza moderne. L'equivalenza dovrebbe diventare più praticabile. Con concetti di gestione del cambiamento pianificati in anticipo, non ogni modifica prevedibile del prodotto dovrebbe più innescare un intero ciclo di valutazione. Proprio qui si trova una leva di innovazione considerevole, in particolare per il software e i prodotti ad alta intensità tecnologica con cicli di sviluppo brevi. Un terzo punto centrale è la disponibilità dei dispositivi. Per prodotti destinati a piccoli gruppi di pazienti e innovazioni pionieristiche sono previsti percorsi di valutazione prioritari e in parte continuativi. Il concetto dei "well established technology devices" dovrebbe trattare in modo più proporzionato tecnologie note da lungo tempo. Per i prodotti realizzati internamente, in particolare ai sensi dell'articolo 5, paragrafo 5, IVDR, vengono proposti sgravi rilevanti. La Commissione reagisce così visibilmente alla constatazione che un requisito formalmente uniforme può risultare materialmente sproporzionato in presenza di volumi di mercato e situazioni di approvvigionamento molto diversi. Si aggiungono modifiche riguardanti la classificazione del software, le indagini cliniche e gli studi prestazionali, la digitalizzazione, le eIFU, EUDAMED, la cooperazione internazionale, le tariffe, il dialogo strutturato nonché gli articoli 16 e 17 MDR. Proprio questi ultimi due ambiti mostrano tuttavia che lo sgravio non genera automaticamente consenso. Alcune delle soluzioni proposte creano nuove questioni di ripartizione su responsabilità, responsabilità civile, accesso ai dati e controllo. Con ciò inizia la fase successiva della storia. | Attore | Ruolo | |---|---| | Parlamento | SANT capofila, con il contributo di IMCO e BUDG. Commissione e plenaria formano la posizione. | | Consiglio | Governi degli Stati membri; gruppo di lavoro, Presidenza, COREPER e Consiglio formano la posizione. | | Testo comune | Parlamento e Consiglio devono infine adottare lo stesso testo. In caso di divergenze si negozia regolarmente in trilogo. | *Figura 2. Ruoli e canali di influenza nella procedura legislativa ordinaria.* ## Perché la proposta della Commissione non è "il nuovo MDR" Con la pubblicazione della COM(2025) 1023 è iniziata la procedura legislativa ordinaria 2025/0404(COD). Per la pratica è importante distinguere chiaramente i ruoli delle istituzioni coinvolte. Una proposta della Commissione è il testo di partenza, non il risultato. Diventa diritto vigente solo se Parlamento europeo e Consiglio adottano lo stesso testo. La Commissione europea, qui con la Direzione generale Salute e sicurezza alimentare capofila, ha preparato l'iniziativa, coordinato la valutazione e presentato la proposta. Nel corso della procedura legislativa illustra il proprio testo, fornisce supporto tecnico e partecipa ai negoziati. Alla fine, però, non vota al posto dei due colegislatori sull'atto normativo. Nel Parlamento europeo la responsabilità principale spetta alla commissione per la sanità pubblica (SANT). Un relatore coordina, per conto della commissione, il lavoro sul dossier; gli altri gruppi politici nominano relatori ombra. Questa struttura è politicamente più importante del nome di una singola persona: la bozza PE787.987v01-00, pubblicata il 30 giugno 2026, è una bozza istituzionale della commissione SANT nell'ambito della procedura parlamentare in corso. Inoltre IMCO contribuisce con un parere su questioni di mercato interno e consumatori; BUDG considera le implicazioni di bilancio. Il Consiglio lavora in parallelo. Lì non negoziano i parlamenti nazionali, ma i governi degli Stati membri. Il lavoro tecnico sul testo si svolge nel gruppo "Prodotti farmaceutici e dispositivi medici". La Presidenza cerca di sviluppare testi di compromesso a partire dalle posizioni delle delegazioni. Le questioni non risolvibili a livello tecnico possono arrivare al Consiglio tramite il COREPER. Solo una posizione del Consiglio, ovvero un mandato negoziale, mostra quale testo gli Stati membri possano sostenere nei confronti del Parlamento. Intervengono inoltre istituzioni con un peso giuridico diverso. Il Comitato economico e sociale europeo formula un parere consultivo. I parlamenti nazionali verificano in particolare il rispetto di sussidiarietà e proporzionalità. I loro pareri possono generare pressione politica, ma non costituiscono una posizione del Consiglio. Associazioni, imprese, organismi notificati, cliniche, laboratori, società scientifiche e organizzazioni di pazienti intervengono tramite consultazioni, audizioni e contatti di trasparenza. Solo quando Parlamento e Consiglio dispongono di posizioni negoziabili, un trilogo può cercare un testo comune. ## Il riscontro sulla proposta della Commissione: non un rifiuto della riforma, ma un confronto sulla sua attuazione Dopo la pubblicazione della proposta della Commissione è stato presentato nuovamente un riscontro pubblico. Per questo contributo sono state analizzate qualitativamente le 248 osservazioni pubblicate fino al 2 agosto 2026, compresi gli allegati disponibili. Anche questo insieme non è un sondaggio rappresentativo. Mostra quali attori hanno preso posizione attivamente e quali conflitti genera un testo giuridico concreto. Il risultato è notevolmente univoco: il 66,9% dei contributi sostiene la direzione della riforma, ma vede la necessità di modifiche. Un ulteriore 19,4% formula richieste aggiuntive, senza respingere l'iniziativa nel suo complesso. Solo una quota molto piccola si oppone di principio alla revisione. Il tono dominante non è quindi "tornare all'MDR esistente", bensì "sì alla semplificazione, ma non con questa formulazione ovunque". Con ciò cambia anche la qualità della discussione. Prima della proposta della Commissione dominavano problemi come costi, tempo, capacità e duplicazione amministrativa. Dopo la pubblicazione dell'articolato emergono inoltre questioni di responsabilità giuridica, onere della prova, responsabilità civile, competenza istituzionale ed effetto cumulativo di più misure di sgravio. Da una generica richiesta di proporzionalità nasce un confronto su come la proporzionalità possa essere costruita in modo giuridicamente solido. *Figura 3. Posizione qualitativa complessiva nel riscontro sulla proposta della Commissione.* ## La questione di sistema più acuta: quanto controllo preventivo può venire meno? I singoli sgravi della proposta della Commissione si possono giustificare bene singolarmente. Certificati senza limite temporale evitano lavoro ripetitivo. Campionamenti meno schematici possono concentrare le risorse sui rischi rilevanti. Intervalli di audit più lunghi sgravano i fabbricanti dimostrabilmente stabili. Le valutazioni a distanza possono essere efficienti. Meno obblighi di rendicontazione riducono documentazione che non sempre genera valore informativo aggiuntivo. Nel riscontro del mercato, tuttavia, giustamente non si guarda solo a ogni singola misura isolatamente. Diversi contributi, in particolare dall'ambito degli organismi notificati e degli interessi dei consumatori e della sicurezza, chiedono quale sia l'effetto cumulativo: cosa succede se certificati a tempo determinato, campionamenti regolari della documentazione tecnica, audit in loco frequenti, audit senza preavviso e determinati obblighi di rendicontazione vengono ridotti contemporaneamente? Qui si scontrano due concezioni diverse di un sistema basato sul rischio. Una parte sostiene: se prodotto, fabbricante e dati post-market non presentano anomalie, una verifica di routine ripetuta non è un uso sensato di risorse scarse. L'altra parte ribatte: un segnale può nascere solo se il sistema genera regolarmente informazioni indipendenti. Chi rafforza il controllo solo dopo un evento non può ridurre i meccanismi al punto da rendere invisibili le deviazioni precoci. La soluzione sostenibile non sta quindi nell'alternativa tra "mantenere i vecchi intervalli di verifica" o "verificare solo in base a un evento scatenante". Decisivi sono criteri di innesco armonizzati, una storia di conformità solida, informazioni minime chiare e la domanda su chi possa attivare un'escalation. Altrimenti la stessa flessibilità può significare, presso un organismo notificato, un vero sgravio, e presso un altro una ricertificazione di fatto sotto un altro nome. ## Articolo 17 MDR: la ricondizionatura non è più improvvisamente una questione marginale L'articolo 17 è probabilmente la controversia singola più acuta nel riscontro. La proposta della Commissione vuole facilitare la ricondizionatura e rendere la designazione come prodotto monouso più soggetta a giustificazione. Strutture sanitarie, ricondizionatori e attori della sostenibilità vi vedono una via verso un mercato europeo più coerente, un minore consumo di risorse e una maggiore sicurezza di approvvigionamento. I fabbricanti originali vedono la costruzione in modo decisamente più critico. Le loro obiezioni non riguardano soltanto la ricondizionatura in quanto tale. Riguardano la ripartizione di conoscenza e responsabilità. Il fabbricante conosce le proprietà dei materiali, i limiti di progettazione, il comportamento all'invecchiamento, l'uso previsto e la valutazione del rischio originaria. Una logica giuridica che assume la ricondizionabilità come punto di partenza può, dal loro punto di vista, spostare l'onere della prova e generare confini di responsabilità poco chiari tra fabbricante originale, ricondizionatore e struttura sanitaria. Rilevanti dal punto di vista regolatorio sono contemporaneamente più livelli: chi assume la responsabilità del fabbricante dopo la ricondizionatura? Quali dati deve fornire il fabbricante originale? Come vengono trasmesse le modifiche del prodotto e le informazioni post-market? Come viene identificato il prodotto ricondizionato? Quali requisiti si applicano a validazione, sterilità, integrità del materiale e tracciabilità? Il dibattito mostra in modo esemplare come una regola di sgravio apparentemente semplice possa creare nuove interfacce in un regime di ciclo di vita. ## Articolo 61, paragrafo 5, MDR: equivalenza tra proporzionalità e diritti sui dati Altrettanto fondamentale è il dibattito sull'equivalenza clinica. La Commissione risponde a un problema pratico noto: per determinati dispositivi ad alto rischio, l'equivalenza è oggi legata a un accesso contrattuale alla documentazione tecnica del prodotto di confronto. Nei confronti dei concorrenti, un simile accordo è spesso di fatto irraggiungibile. Il percorso previsto dal punto di vista regolatorio esiste allora sulla carta, ma è praticamente precluso. L'allentamento proposto è quindi considerato sensato da molti attori. Può evitare studi ripetitivi non necessari e rendere più utilizzabili dati scientifici o disponibili a livello regolatorio. Vi si oppongono obiezioni rilevanti da parte dei fabbricanti ad alta intensità di dati: i programmi di sviluppo clinico sono investimenti; i dati disponibili pubblicamente non riflettono sempre in modo sufficiente le differenze tecniche e le modifiche successive; le informazioni PMS relative al prodotto di confronto potrebbero non essere pienamente accessibili; responsabilità e attualità dell'assunzione di equivalenza possono diventare incerte. Il conflitto non si lascia descrivere in modo netto come "innovazione contro sicurezza del paziente". Riguarda la qualità e l'attualità della base di dati, la profondità dell'equivalenza dichiarata e la domanda su quali informazioni specifiche del prodotto siano necessarie per una prova solida. Una soluzione graduata in base alla classe di rischio e all'importanza della dichiarazione di equivalenza appare regolatoriamente più plausibile della scelta tra accesso contrattuale obbligatorio e uso completamente libero di evidenza altrui. ## Certezza giuridica della marcatura CE e ruolo del coordinamento europeo Un ulteriore conflitto riguarda le procedure per determinare lo stato regolatorio e la classificazione. La Commissione vuole coordinare più fortemente decisioni nazionali divergenti e coinvolgere i gruppi di esperti, con il supporto dell'EMA. L'obiettivo è comprensibile: un prodotto non dovrebbe essere qualificato o classificato in modo permanentemente diverso nei vari Stati membri. Allo stesso tempo nasce un problema se un dispositivo già marcato CE, dopo una valutazione di conformità conclusa, può essere riportato in una nuova procedura di stato senza una soglia chiara. Imprese, il CESE e i parlamenti nazionali segnalano che altrimenti la marcatura CE perde parte della sua funzione di certezza giuridica. Per le decisioni di investimento e di prodotto è decisivo se una valutazione di terza parte conclusa abbia in linea di principio stabilità o possa essere riaperta in qualsiasi momento da un secondo livello regolatorio. Anche il ruolo dell'EMA viene considerato in modo differenziato. Il supporto amministrativo ai gruppi di esperti, il coordinamento e l'infrastruttura incontrano una resistenza nettamente minore rispetto a un ruolo scientifico o tecnico autonomo su stato del prodotto e classificazione. Non c'è dietro una gelosia istituzionale, ma una questione di sistema: un regime dei dispositivi medici a impianto decentrato deve essere co-diretto sul piano tecnico da un'agenzia incentrata sui medicinali, e se sì, con quali competenze e garanzie procedurali? ## Altre linee di conflitto da non trascurare Sul software, gran parte dei riscontri sostiene l'obiettivo di una maggiore differenziazione del rischio nella Rule 11. Allo stesso tempo, la formulazione concreta viene criticata come poco chiara e in parte internamente contraddittoria. Il rischio sta sia in una classificazione al rialzo ancora troppo ampia, sia in una possibile classificazione al ribasso di software clinicamente rilevante. Si aggiunge l'interfaccia con l'AI Act. La prevista soppressione dell'articolo 82 MDR dovrebbe ridurre le differenze nazionali nelle altre indagini cliniche. Attori scientifici e clinici mettono però in guardia da una possibile lacuna normativa per studi accademici o a iniziativa dello sperimentatore, non finalizzati a una valutazione di conformità CE. Una cattiva soluzione sarebbe eliminare la frammentazione creando in cambio un percorso di ricerca sproporzionatamente oneroso o giuridicamente incerto. Per l'articolo 16, lo sgravio dei processi di riconfezionamento e nuova etichettatura viene in parte accolto favorevolmente, mentre la perdita completa dell'informazione preventiva al fabbricante viene criticata per motivi di tracciabilità, vigilanza e integrità dell'imballaggio. Su responsabilità civile e copertura finanziaria ci si chiede perché meccanismi di protezione con beneficio diretto per il paziente debbano venir meno sotto l'etichetta della semplificazione amministrativa. L'articolo 10a resta controverso per definizioni, scadenze, dati riservati della catena di fornitura e processi IT paralleli. Al contrario, la direzione di fondo è nettamente meno conflittuale per gli IVD prodotti internamente e per i percorsi orphan e breakthrough. Laboratori e strutture sanitarie accolgono in gran parte favorevolmente lo sgravio ai sensi dell'articolo 5, paragrafo 5, IVDR e chiedono spesso persino maggiore flessibilità. Anche percorsi speciali di innovazione e approvvigionamento ricevono un ampio sostegno. Qui la discussione ruota più attorno a criteri, soglie, capacità e applicazione uniforme che sull'opportunità della riforma in sé. ## Il sistema politico reagisce già proprio a questi punti critici Al più tardi con i pareri istituzionali diventa visibile che il riscontro sulla proposta della Commissione non resta in uno spazio di consultazione separato. Diversi conflitti individuati dal mercato riemergono quasi immediatamente nei documenti politici. Il Comitato economico e sociale europeo ha adottato il proprio parere il 29 aprile 2026 con il 97,9% di consensi, senza voti contrari. Sostiene la direzione di semplificazione, ma la vincola a condizioni chiare: criteri armonizzati per le verifiche periodiche, prassi prevedibile degli organismi notificati, sorveglianza PMS, di vigilanza e di mercato efficace, sgravio dei costi che non venga neutralizzato da tariffe più elevate degli organismi notificati, nonché cautela su ricondizionatura e prodotti realizzati internamente. Nelle sue proposte di modifica concrete, il CESE chiede tra l'altro di riaprire lo stato regolatorio di prodotti già marcati CE e certificati da un organismo notificato solo in presenza di rischi di sicurezza comprovati, di lasciare in linea di principio la decisione sull'uso singolo al fabbricante, e di circoscrivere più strettamente il ruolo dell'EMA su stato e classificazione. I parlamenti nazionali pongono in parte accenti diversi. La Camera dei Deputati italiana accetta la necessità di riforma, ma critica tra l'altro l'ampiezza degli atti delegati e di esecuzione, possibili lacune di controllo, l'articolo 17 e un ruolo eccessivo dell'EMA. Il Senato francese formula un parere motivato su sussidiarietà e proporzionalità. La sua critica si concentra su banche dati nazionali dei distributori ed EUDAMED, nonché sulla domanda se allegati essenziali possano essere modificati in modo troppo ampio tramite atti delegati. Due commissioni del Senato italiano affrontano a loro volta sorveglianza, certificati senza limite temporale, ricondizionatura, certezza giuridica della marcatura CE, la soglia per i prodotti destinati a piccoli gruppi di pazienti e l'articolo 61, paragrafo 5. Per l'inquadramento è importante: tali documenti non sono "la posizione del Consiglio". Vengono distribuiti tramite il Consiglio perché i parlamenti nazionali fanno parte del sistema europeo di controllo della sussidiarietà. La posizione del Consiglio nasce separatamente dai governi degli Stati membri. Proprio questa distinzione si perde spesso nel dibattito pubblico. ## La bozza SANT: una prima calibrazione politica, non una controproposta La bozza di relazione della commissione SANT, PE787.987v01-00, pubblicata il 30 giugno 2026, è per questo particolarmente interessante. Contiene 131 emendamenti e mostra per la prima volta, su larga scala, come i conflitti centrali della proposta della Commissione potrebbero essere tradotti in alternative testuali parlamentari concrete. Non va tuttavia sopravvalutato lo stato del documento: la commissione non ha ancora adottato la bozza, il Parlamento non ha ancora una posizione in prima lettura. Ciononostante è un importante documento di indicazione precoce. Nel merito, la bozza non segue uno schieramento politico semplice. Mantiene fermi obiettivi essenziali di sgravio e innovazione, in alcuni casi li amplia persino, e in altri punti reintroduce tutele. Per i dispositivi marcati CE, una nuova verifica dello stato dovrebbe dipendere più fortemente da indizi comprovati. Sull'articolo 17, la decisione su uso singolo o ricondizionabilità viene di nuovo ancorata più chiaramente al fabbricante. Sull'articolo 16 dovrebbe restare l'informazione preventiva al fabbricante. Su responsabilità civile e copertura finanziaria vengono ripristinati meccanismi di protezione. Allo stesso tempo, la bozza va in singoli ambiti di sgravio oltre la Commissione. Viene proposta ad esempio una categoria aggiuntiva per i prodotti di nicchia, per meglio cogliere dispositivi rilevanti per l'approvvigionamento con piccoli volumi di mercato. I risultati di audit ISO 13485 e MDSAP dovrebbero diventare più utilizzabili. Per gli utilizzatori esclusivamente professionali viene proposto l'inglese come possibile lingua informativa comune. I prodotti realizzati internamente dovrebbero ricevere ulteriori sgravi. Nella sorveglianza si vede con particolare chiarezza la ricerca di una via di mezzo. Un intervallo di audit di 24 mesi non dovrebbe diventare una nuova normalità generalizzata, ma dipendere più fortemente dalla storia di conformità. Gli audit senza preavviso non dovrebbero avvenire esclusivamente quando PMS o vigilanza hanno già fornito un segnale, ma essere inseriti in un piano di audit basato sul rischio. Non si tratta di un semplice ritorno a intervalli fissi: lo sgravio resta possibile, ma viene collegato a prestazioni comprovate e informazioni di rischio indipendenti. Sull'articolo 61, paragrafo 5, si osserva invece un chiaro movimento contrario alla logica della Commissione. La bozza elimina la motivazione con cui la Commissione voleva allentare l'accesso contrattuale ai dati per l'equivalenza, e sottolinea evidenza clinica robusta e specifica per prodotto. Se questa linea resterà tale nella maggioranza della commissione è aperto. Politicamente è però già chiaro: proprio in uno dei punti più conflittuali, la proposta della Commissione non viene semplicemente recepita. > **Perché questo è politicamente rilevante.** La bozza non segue né una pura logica di deregolamentazione né una pura logica di controllo. Mantiene ferma la semplificazione come obiettivo, ma cerca di intercettare diversi rischi emersi dal riscontro del mercato tramite criteri di responsabilità e di innesco più precisi. Proprio questa combinazione rende il documento prezioso come indicatore precoce. ## Cosa succede in parallelo al Consiglio Il lato del Consiglio è meno trasparente, ma non meno importante. Dati pubblici su riunioni e registri mostrano che il gruppo "Prodotti farmaceutici e dispositivi medici" ha esaminato la proposta nella primavera 2026 per articoli o per gruppi tematici, e ha proseguito i lavori a ritmo serrato in luglio. Il 27 e 28 luglio si sono tenuti nuovi scambi di opinioni sul dossier; per l'inizio di settembre sono annunciate ulteriori riunioni del gruppo di lavoro. Da questa densità di riunioni non si può dedurre una posizione di contenuto concreta del Consiglio, perché numerosi documenti di lavoro non sono pubblicamente accessibili. Mostra però che il testo viene elaborato in modo tecnicamente intenso. Al 11 agosto 2026 non esiste un orientamento generale documentato pubblicamente. Manca quindi ancora il secondo riferimento centrale, accanto alla futura posizione del Parlamento, da cui potrebbe derivare un corridoio di trilogo solido. Per le imprese questa incertezza è rilevante. La bozza SANT può mostrare quali modifiche potrebbero risultare compatibili in Parlamento. Non dice però ancora quali di esse il Consiglio accetterebbe. Proprio su ripartizione delle competenze, accesso al mercato, regimi linguistici, obblighi nazionali sui dati e ampiezza dell'armonizzazione europea, gli interessi degli Stati membri possono differire nettamente da quelli di una commissione parlamentare. ## L'Europa rischia ora un "peggioramento mascherato da miglioramento"? La preoccupazione che la proposta della Commissione venga di nuovo arricchita, nel processo politico, di tutele, eccezioni e competenze al punto da far scomparire la semplificazione voluta è comprensibile. Sarebbe però mal interpretata se ogni modifica alla proposta della Commissione venisse già considerata un passo indietro. È proprio per questo che esiste la procedura legislativa ordinaria: una proposta deve essere esaminata sul piano tecnico, politico e giuridico. Il rischio reale sta in una riforma additiva. Se gli obblighi esistenti non vengono meno, ma si aggiungono nuove categorie, gruppi di esperti, percorsi di eccezione e prove documentali, cresce il numero delle interfacce. Una nuova categoria "prodotto di nicchia" può proteggere l'approvvigionamento, ma genera un ulteriore fabbisogno di delimitazione accanto a WET, orphan e breakthrough. Un dialogo strutturato può accelerare le procedure se i suoi risultati sono solidi; crea un ulteriore giro se le stesse domande vengono poi riesaminate completamente da capo. Un secondo rischio è lo spostamento dell'incertezza. Una formulazione giuridica aperta appare flessibile sulla carta. Se però la sua applicazione viene concretizzata solo da organismi notificati diversi, autorità nazionali, linee guida MDCG e atti di esecuzione successivi, l'onere regolatorio non è scomparso. Si è spostato dal testo del regolamento all'interpretazione. Proprio le esperienze degli ultimi anni mostrano che la mancanza di armonizzazione è essa stessa un fattore rilevante di costo e di tempo. Il terzo rischio si trova all'altro estremo: troppa riduzione del controllo tutta in una volta. Se i meccanismi di verifica preventiva vengono ridotti contemporaneamente, il sistema ha bisogno di meccanismi solidi di post-market e di escalation. La logica basata sul rischio è un concetto di sicurezza solo se qualità dei dati, riconoscimento dei segnali, responsabilità e soglie di escalation funzionano. Altrimenti "basato sul rischio" diventa sinonimo di "reagire solo dopo che qualcosa è già accaduto". Una buona versione finale si può quindi misurare su poche domande architettoniche: quale obbligo esistente viene davvero meno? In base a quali criteri, riconoscibili in tutta l'Unione, scatta uno sgravio? Chi decide in merito? Quali dati mantengono informato il sistema nonostante una verifica di routine ridotta? Come si evita che i processi digitali si affianchino semplicemente a quelli vecchi? E linee guida, gruppi di esperti, funzioni EUDAMED e capacità degli organismi notificati sono disponibili prima che inizino a decorrere nuove scadenze? Secondo questo metro, la messa a punto politica finora visibile non è automaticamente un peggioramento mascherato da miglioramento. Diverse correzioni proposte affrontano rischi di costruzione reali della proposta della Commissione. Diventerebbe problematico laddove ogni singola critica venisse risolta con una regola speciale aggiuntiva, senza semplificare l'architettura complessiva. ## Come si può procedere ora Al 11 agosto 2026, l'Osservatorio legislativo del Parlamento europeo classifica ancora la procedura con lo stato "awaiting committee decision". La bozza di relazione SANT è disponibile, il termine per gli emendamenti è scaduto. Il prossimo passo parlamentare rilevante è la formazione di un compromesso politico tra relatore e relatori ombra, seguita dal voto in commissione e poi dalla posizione del Parlamento in prima lettura. La tempistica precisa non è ancora stata pubblicata. Il Consiglio prosegue i propri lavori tecnici dopo la pausa estiva. Dati pubblici del Consilium indicano ulteriori riunioni del gruppo "Prodotti farmaceutici e dispositivi medici" all'inizio di settembre. Dal lavoro in corso sul testo potrà nascere in seguito un compromesso di Presidenza e, infine, una posizione del Consiglio. Solo quando entrambi i colegislatori disporranno di mandati solidi si potrà valutare seriamente se e quando potrà iniziare un trilogo. Una conclusione già nel 2026 è proceduralmente possibile, ma al momento non è una previsione solida. È altrettanto plausibile che l'accordo politico e l'adozione formale si estendano fino al 2027. Per la pianificazione conviene quindi lavorare per scenari, non su una data presunta e fissa. Decisivo non è tanto il calendario quanto la domanda su quando, tra Parlamento e Consiglio, si delinei un corridoio testuale stabile. ## Cosa dovrebbero trarne ora RA, strategia e management Lo stato attuale non giustifica né l'inazione né un'attuazione anticipata di diritto in bozza. La preparazione più sensata è un'analisi di scenario strutturata. Le imprese dovrebbero riuscire a capire quali parti del proprio portafoglio sarebbero interessate da quale possibile modifica, e quali decisioni siano reversibili. Per certificati e organismi notificati conviene rilevare in modo trasparente gli attuali cicli di audit e verifica, le clausole contrattuali, i modelli tariffari e i meccanismi di escalation. I risparmi derivanti da intervalli futuri più lunghi non dovrebbero ancora essere messi fermamente a budget. Allo stesso tempo va valutato quali prodotti, grazie a una storia di conformità solida, sarebbero particolarmente idonei a sgravi basati sul rischio. Per le strategie cliniche, l'articolo 61, paragrafo 5, è un ambito in cui dovrebbero restare disponibili alternative robuste. Chi punta sull'equivalenza dovrebbe considerare separatamente accesso ai dati, comparabilità tecnica, attualità e generazione di dati propri. Il processo politico mostra proprio ora che un allentamento massimo dell'accesso contrattuale non è affatto garantito. Sul piano del portafoglio andrebbero identificate le possibili costellazioni WET, orphan, breakthrough e di nicchia. Decisiva non è solo la classificazione formale, ma la rilevanza economica e di approvvigionamento: quali prodotti sono gravati in modo sproporzionato dal punto di vista regolatorio a causa di piccoli volumi? Dove potrebbe diventare strategicamente rilevante una valutazione prioritaria? Quali prodotti rischierebbero di cadere, con una nuova categoria, tra due definizioni? Per software e IA, scenari legati alla Rule 11, logica delle modifiche e approcci di change control pianificati in anticipo dovrebbero essere modellati separatamente. Per gli IVD prodotti internamente sono particolarmente rilevanti modelli di trasferimento, copertura ISO 15189, confini di responsabilità e strutture di laboratorio centralizzate. Per gli articoli 16 e 17 andrebbero verificati i flussi relativi a catena di fornitura, etichettatura, informazione e responsabilità civile, perché proprio lì il testo definitivo potrebbe scostarsi in modo significativo dalla versione della Commissione. Indipendentemente dai singoli articoli, un tema resta stabile: l'architettura dei dati. EUDAMED, le trasmissioni elettroniche e la documentazione digitale guadagneranno importanza. Chi oggi struttura in modo pulito anagrafiche, responsabilità, interfacce e strutture documentali non si limita a prepararsi alla revisione, ma riduce una delle cause principali della duplicazione futura del lavoro. ## La vera domanda non è più se si semplificherà Politicamente la direzione è ormai notevolmente stabile. Commissione, ampie parti del mercato, il CESE, il Parlamento e numerosi Stati membri riconoscono che MDR e IVDR necessitano di una ricalibrazione strutturale. Altrettanto stabile è la seconda linea: l'elevato livello di protezione, il sistema CE e l'architettura di base europea non devono essere abbandonati. Il confronto si svolge quindi un livello più sotto. Quanta verifica è necessaria per quale rischio? Quale evidenza è sufficientemente solida? Quali decisioni spettano a fabbricanti, organismi notificati, autorità nazionali, gruppi di esperti o alla Commissione? Quali obblighi generano effettivamente informazioni di sicurezza e quali generano soprattutto ripetizione? Come si raggiunge l'armonizzazione europea senza creare un'ulteriore sovrastruttura amministrativa? Questo è anche il motivo per cui la fase attuale è così interessante. Per la prima volta si può osservare l'intera catena: dall'esperienza di attuazione nasce la valutazione, dalla valutazione nascono conclusioni politiche, dalle conclusioni nasce una proposta della Commissione, dalla proposta nascono nuovi conflitti concreti, e questi conflitti iniziano già a riflettersi in orientamenti di modifica parlamentari e pareri istituzionali. Se alla fine la revisione risulterà migliore non si può misurare dal numero di paragrafi cancellati. Un quadro regolatorio proporzionato nasce dove rischio, evidenza, controllo, competenza e flusso dei dati si combinano in modo comprensibile. Proprio su questo dovrà essere misurata la versione finale. ## Nota metodologica I numeri delle diverse fasi di consultazione si riferiscono a strumenti diversi e non devono essere sommati o trattati come un unico campione. La consultazione pubblica strutturata, il Call for Evidence per la valutazione, il Call for Evidence supplementare per la revisione e il successivo riscontro sulla proposta concreta della Commissione svolgono funzioni diverse. La descrizione della fase di valutazione segue i documenti ufficiali della Commissione SWD(2025) 1050 final, SWD(2025) 1051 final, SWD(2025) 1052 final e Ares(2025)4926888. I 441 contributi pubblicati del Call for Evidence supplementare sono stati confrontati nel merito con la sinossi ufficiale della Commissione. Per il riscontro sulla proposta della Commissione sono stati analizzati qualitativamente, per posizione complessiva e ambito regolatorio, 248 contributi pubblicati e gli allegati disponibili fino al 2 agosto 2026. Le percentuali descrivono questo insieme pubblicato, non la popolazione europea o il mercato nel suo complesso. Le indicazioni temporali sui prossimi passi procedurali sono scenari basati sullo stato procedurale documentato pubblicamente all'11 agosto 2026. Non è stato pubblicato un calendario vincolante per voto SANT, plenaria, posizione del Consiglio, trilogo o adozione formale. ## Fonti e documenti procedurali principali *I documenti della Commissione sono indicati con riferimento documentale esatto. I link alle fonti pubbliche servono a rendere tracciabile lo stato della procedura.* ### Norme e regolamenti - Regolamento (UE) 2017/745 (MDR) - Regolamento (UE) 2017/746 (IVDR) - COM(2025) 1023 final, procedura 2025/0404(COD) - SWD(2025) 1050, 1051 e 1052 final - Risoluzione del Parlamento europeo P10_TA(2024)0028 - Bozza di relazione SANT PE787.987v01-00 - Parere del CESE C/2026/3552 ## Dalla misurazione digitale all'evidenza regolatoria https://theentourage.de/it/insights/fda-digitale-messgroessen-klinische-evidenz Aggiornato al: 2026-08-25 Autore: Diana Hohage, Principal Consultant Il documento della FDA sulle misure derivate digitalmente distingue verifica, validazione analitica e validazione clinica, antepone la domanda clinica alla scelta della tecnologia e gradua l'evidenza richiesta in base al ruolo regolatorio dell'endpoint. Con il workshop del 27 agosto 2026 sulle questioni statistiche. Le tecnologie sanitarie digitali (DHT) sono ormai parte integrante dello sviluppo clinico. Dispositivi indossabili, applicazioni per smartphone, sensori senza contatto e software algoritmici raccolgono dati sanitari in modo continuo, da remoto e con un livello di granularità che le visite in centro difficilmente offrono. Impiegate correttamente, queste tecnologie riducono il carico per i partecipanti, sostengono la raccolta decentralizzata dei dati e rendono visibili andamenti che altrimenti resterebbero non osservati. Il loro impiego non riduce però l'onere probatorio. Al contrario, richiede una ricostruzione rigorosa di come un segnale grezzo diventi una misura clinica e di come quella misura sostenga la conclusione tratta da un'indagine clinica. È esattamente il punto affrontato dal documento **Key Considerations for the Development and Use of Digitally Derived Measures for Clinical Investigations**, pubblicato congiuntamente dalla FDA tramite CBER, CDER, CDRH e l'Oncology Center of Excellence (OCE). Il documento non istituisce una nuova disciplina normativa e non è una guidance autonoma della FDA. Consolida invece considerazioni tratte da guidance FDA esistenti sullo sviluppo e sull'uso delle misure derivate digitalmente (DDM) come esiti nelle indagini cliniche. Il suo contributo pratico consiste nel delineare un percorso probatorio completo: dal concetto di salute rilevante per il paziente, attraverso la tecnologia e i metodi di elaborazione impiegati per generare i dati, fino alla DDM e allo specifico ruolo regolatorio che essa deve svolgere. ## DHT e DDM: collegate, ma non intercambiabili La FDA definisce una misura derivata digitalmente come una misura ricavata da dati raccolti mediante una DHT. Una DDM può fungere da clinical outcome assessment (COA), da biomarcatore o da componente di un endpoint multimodale. La DHT è il sistema sottostante di piattaforma di calcolo, connettività, software e sensori impiegato per finalità sanitarie o correlate. Questa distinzione è centrale. La prova che un sensore funzioni in modo affidabile, che il software soddisfi le specifiche tecniche o che un prodotto sia già in commercio non dimostra di per sé che una determinata DDM sia appropriata per una determinata indagine clinica. Un sensore può registrare con precisione l'accelerazione mentre un algoritmo a valle si comporta diversamente in persone con andatura alterata, tremore, aritmia o altre caratteristiche specifiche della patologia. Allo stesso modo, un valore tecnicamente accurato può comunque avere una relazione insufficientemente sostenuta con il concetto clinico o con l'aspetto rilevante della salute che lo studio intende valutare. L'idoneità allo scopo riguarda quindi l'intera combinazione di DHT, algoritmo, DDM e impiego nello studio, e non il dispositivo o il prodotto software isolatamente considerati. ## L'architettura probatoria della FDA La FDA distingue l'impianto probatorio in verifica, validazione analitica e validazione clinica. Questi concetti rispondono a domande diverse e non dovrebbero essere compressi nell'affermazione indifferenziata che un dispositivo indossabile, un biomarcatore digitale o un algoritmo sia stato "validato". | Elemento probatorio | Domanda centrale | Focus probatorio della FDA | Esempio con i dati del cammino | |---|---|---|---| | Verifica | La DHT misura il parametro fisico o chimico rilevante in modo accurato e preciso? | Prova oggettiva che il parametro che definisce la DDM, ad esempio accelerazione, temperatura o pressione, sia misurato in modo accurato e preciso. | L'accelerometro rileva in modo affidabile i valori di accelerazione. | | Validazione analitica | La DHT scelta valuta adeguatamente l'evento o la caratteristica clinica rilevante nella popolazione prevista? | Prova oggettiva che la DHT valuti adeguatamente l'evento o la caratteristica; ove disponibili, possono essere impiegate misure di riferimento idonee. | Il conteggio dei passi o i parametri del passo derivati dal segnale corrispondono in misura accettabile a una misura di riferimento in pazienti con malattia cardiovascolare. | | Validazione clinica | La DDM misura il concetto inteso a un livello clinicamente significativo? | Prova che la DDM misuri concettualmente ciò che dichiara di misurare, rifletta un aspetto rilevante della salute e segua i cambiamenti dello stato di malattia o clinico. | La lunghezza degli episodi di cammino distingue gruppi rilevanti per stato di malattia o riflette variazioni della funzione deambulatoria. | _Tabella 1. Sintesi dei concetti di verifica e validazione presentati nel documento FDA di agosto 2026._ L'esempio della FDA sugli episodi di cammino è istruttivo. La DHT rileva anzitutto l'accelerazione, che viene convertita in conteggio dei passi. La FDA descrive la verifica della misurazione dell'accelerazione e dell'eventuale algoritmo di IA associato, la validazione analitica del conteggio dei passi che ne deriva rispetto a una misura di riferimento nella popolazione target e la validazione clinica della lunghezza degli episodi di cammino così ricavata nel contesto d'uso previsto. L'esempio dimostra che l'acquisizione affidabile di un segnale non stabilisce automaticamente la validità o il significato clinico di una misura di esito di ordine superiore. La base di evidenza può inoltre essere distribuita tra più organizzazioni. La FDA osserva che, ove appropriato, gli sponsor possono avvalersi di dati di verifica resi pubblicamente disponibili da un fabbricante di DHT o da un terzo, oppure resi disponibili attraverso un right of reference. Ciò rende l'accesso alla documentazione tecnica, ai registri delle versioni software e alle notifiche di modifica dei fornitori parte integrante della più ampia strategia di evidenza. ## Prima la domanda clinica, poi la tecnologia La FDA antepone la motivazione clinica alla scelta della tecnologia. Lo sviluppo dovrebbe iniziare definendo l'aspetto rilevante della salute, il concetto di interesse, la popolazione target e il contesto d'uso. Un aspetto rilevante della salute è uno specifico aspetto del sentirsi o del funzionare nella vita quotidiana che conta per i pazienti. Un concetto di interesse è lo stato clinico, biologico, fisico o funzionale, oppure l'esperienza, che una valutazione intende cogliere o riflettere. I due possono sovrapporsi, ma non sono necessariamente identici. Questa sequenza è più di una questione terminologica. Obbliga gli sviluppatori a esplicitare perché una determinata DDM sia rilevante nel contesto patologico, quale valore aggiuntivo offra, come e quando i dati saranno raccolti, quale evento o caratteristica clinica intenda rappresentare e come andranno interpretate le variazioni della misura. La FDA raccomanda di sviluppare una giustificazione della relazione tra la DDM proposta e gli aspetti rilevanti della salute, e di affinarla man mano che la base di evidenza matura. Un modello concettuale è particolarmente utile quando più caratteristiche dello stesso comportamento, per esempio frequenza del cammino, definizione dell'episodio, lunghezza dell'episodio o velocità dell'andatura, potrebbero plausibilmente essere misurate. Ove esista una misura di riferimento diretta che coglie lo stesso costrutto, il documento rinvia ad analisi di corrispondenza adeguate alla scala di misurazione. Per concetti innovativi può non esistere una misura di riferimento diretta adeguata. In tali circostanze la FDA incoraggia un confronto precoce con la review division competente su come sostenere la motivazione e la validità della DDM. L'assenza di un comparatore convenzionale non va trattata né come validazione automatica né come squalifica automatica. ## La solidità dell'evidenza deve riflettere il ruolo regolatorio dell'endpoint Il documento FDA adotta un approccio basato sul rischio. Ampiezza e profondità della validazione dipendono dalla base di evidenza esistente e dall'uso previsto della DDM, compresi il contesto d'uso e il ruolo nell'indagine clinica. La FDA offre un'illustrazione chiara: per una DDM destinata a essere endpoint primario di uno studio pivotal si attende una validazione prospettica con soglie di prestazione predefinite nella popolazione target prevista. Per contro, una DDM impiegata come endpoint esplorativo può essere sostenuta da evidenza retrospettiva o di raccordo. Questo esempio va letto come applicazione del principio di proporzionalità e non come formula di validazione uniforme. La stessa DDM può richiedere evidenze sensibilmente diverse a seconda della popolazione di pazienti, del disegno dello studio, del calendario di raccolta dei dati e della conseguenza di una misurazione errata per la decisione regolatoria. Lo stesso principio vale per le DDM basate sull'IA. La FDA afferma che gli sviluppatori potrebbero considerare una valutazione di credibilità proporzionata al rischio del modello nel contesto d'uso proposto. Il documento FDA associato in materia di intelligenza artificiale è una draft guidance del gennaio 2025 relativa a medicinali e prodotti biologici. Non è espressamente destinato all'attuazione e presenta raccomandazioni non vincolanti per un quadro di valutazione della credibilità basato sul rischio. Va quindi citato come approccio proposto rilevante e non come requisito universale consolidato per ogni DDM basata sull'IA o per ogni dispositivo medico. ## Usabilità, completezza dei dati e condizioni di misura fanno parte dell'evidenza Quando una DHT genera dati per uno studio clinico, l'usabilità diventa una questione probatoria e non più soltanto un tema di progettazione. La FDA afferma che l'evidenza di validazione dovrebbe dimostrare che gli utilizzatori comprendono e sanno seguire le istruzioni per l'uso, tipicamente attraverso studi di human factors o di usabilità. Ampiezza e rigore di questo lavoro dovrebbero essere proporzionati al ruolo regolatorio della DDM e alle caratteristiche della popolazione prevista. Capacità sensoriali, cognitive, linguistiche e motorie, così come carico per l'utilizzatore, aderenza, usabilità nel tempo e affaticamento, possono tutti incidere sul fatto che i dati risultanti rappresentino fedelmente la misurazione voluta. La FDA afferma inoltre che, quando una DHT può essere impiegata da remoto, le misurazioni ottenute a distanza dovrebbero essere confrontate con quelle ottenute con la stessa DHT in ambito clinico, giustificando adeguatamente eventuali differenze. I processi di calibrazione, ove rilevanti, richiedono una valutazione propria. Le condizioni operative di raccolta dei dati fanno quindi parte della credibilità dell'evidenza clinica e non sono un dettaglio attuativo da affrontare dopo la scelta dell'endpoint. Completezza e qualità dei dati richiedono pari attenzione. La FDA individua i dati mancanti e di qualità variabile come questioni di validazione analitica. Gli sponsor dovrebbero valutare quanti dati siano necessari per una stima affidabile della DDM, comprese le implicazioni della durata di registrazione, dei periodi non osservati e degli abbandoni. Il documento richiama inoltre rumore del sensore, errore d'uso, interazioni tra utilizzatore e tecnologia, condizioni ambientali, posizionamento errato del dispositivo indossabile, errata classificazione degli eventi e cambi di versione come potenziali fonti di errore. | Rischio probatorio | Possibile conseguenza | Controllo o attività probatoria esemplificativa | |---|---|---| | Posizionamento, calibrazione o uso errati | Valori DDM distorti o imprecisi | Test di human factors, formazione, processo di calibrazione validato e controlli d'uso definiti nel protocollo. | | Ambito remoto rispetto a quello clinico | Comparabilità limitata tra i contesti | Valutazione comparativa con la stessa DHT e spiegazione motivata delle differenze osservate. | | Tempo di utilizzo insufficiente, lacune nei dati o abbandoni | Stima inaffidabile della DDM e incertezza sull'endpoint | Soglie di qualità dei dati predefinite, regole di aggregazione motivate e piani di analisi che affrontino i dati mancanti. | | Aggiornamento di algoritmo, sistema operativo o piattaforma | Perdita di comparabilità tra dati raccolti prima e dopo la modifica | Tracciabilità delle versioni, valutazione dell'impatto e, ove la misurazione possa esserne influenzata, validazione con dati esistenti o nuovo studio prospettico. | | Differenze nella popolazione target | L'evidenza di prestazione può non essere trasferibile da soggetti sani o da un'altra patologia | Evidenza di validazione analitica nella popolazione target specificata, commisurata all'uso previsto. | _Tabella 2. Sintesi pratica delle considerazioni della FDA su usabilità, potenziali fonti di errore e aggiornamenti tecnologici; non costituisce una checklist FDA autonoma._ ## Il controllo delle modifiche va gestito come questione probatoria I sistemi di misurazione digitale possono evolvere nel corso di un'indagine clinica. La FDA individua le modifiche a DHT, tecnologie associate, piattaforme di calcolo generali e algoritmi di IA, inclusi gli aggiornamenti del sistema operativo, come potenziali fonti di errore di misura. Gli sponsor e le altre parti coinvolte dovrebbero assicurare che la DHT resti idonea allo scopo e che gli aggiornamenti non incidano sulla DDM. Ove un aggiornamento possa incidere sulla misurazione, la FDA indica che una validazione successiva all'aggiornamento può essere utile, per esempio impiegando dati già raccolti oppure un nuovo studio prospettico. Il documento non prescrive uno studio di raccordo per ogni modifica software. Richiede invece una valutazione difendibile sul se la modifica possa alterare la misurazione, seguita da una risposta di evidenza proporzionata a quel rischio. Mantenere una linea di base di configurazione tracciabile per dispositivo, firmware, applicazione, sistema operativo, algoritmo e pipeline analitica è pertanto essenziale per preservare l'interpretabilità dei dati longitudinali. ## Il prossimo confronto: le questioni statistiche sugli endpoint derivati digitalmente Il 27 agosto 2026 la FDA ospiterà un workshop pubblico virtuale gratuito, convocato dal Duke-Margolis Institute for Health Policy nell'ambito di un accordo di cooperazione con la FDA, dal titolo **Statistical Considerations for Digitally-Derived Endpoints in Clinical Trials**. Il workshop è specificamente dedicato agli studi clinici su medicinali e prodotti biologici, e non alle indagini regolate dalla FDA in generale, ed è previsto dalle 9:30 alle 15:45 Eastern Time. L'agenda pubblicata rende esplicito il collegamento pratico con il documento interdipartimentale sulle DDM. Le sessioni tratteranno la provenienza dei dati, gli approcci alle lacune nei dati di monitoraggio remoto, la validazione analitica e clinica, la standardizzazione dei dati, i nuovi metodi analitici e le sfide statistiche nell'analisi e nella valutazione regolatoria, compresi i dati mancanti. Una sessione separata affronta le specifiche tecniche del monitoraggio continuo del glucosio (CGM) come modello per le sottomissioni regolatorie, la valutazione delle prestazioni del dispositivo e le migliori pratiche analitiche. Il workshop non dovrebbe essere presentato come istitutivo di nuovi requisiti prima ancora che si sia svolto. La sua finalità dichiarata è discutere considerazioni metodologiche e statistiche, esaminare esperienze e buone pratiche. Ciò nonostante, l'agenda ribadisce un punto importante: dimostrare che una DDM è valida è solo un aspetto della maturità dell'endpoint. Anche estimandi, provenienza dei dati, completezza, aggregazione, evidenza a livello di singolo paziente, assunzioni sui dati mancanti e interpretabilità devono essere affrontati quando la DDM è destinata a sostenere una conclusione sull'effetto del trattamento. ## Rilevanza per i programmi di sviluppo globali Il documento FDA non modifica i requisiti giuridici europei. Il [regolamento sui dispositivi medici (MDR)](/expertise/mdr-konformitaet) e il regolamento sui dispositivi medico-diagnostici in vitro (IVDR) sono regolamenti dell'Unione. La ISO 14155:2026 è invece una norma internazionale sulla buona pratica clinica nelle indagini cliniche di dispositivi medici su soggetti umani. Copre progettazione, conduzione, registrazione e rendicontazione di tali indagini e non è direttamente applicabile ai dispositivi diagnostici in vitro, sebbene elementi rilevanti possano essere considerati ove le regole nazionali o regionali lo consentano. Per i programmi condotti secondo requisiti europei il documento FDA non dovrebbe quindi essere presentato come fonte di un obbligo aggiuntivo nell'Unione. Il suo valore sta nell'essere un quadro probatorio non vincolante per valutare la catena di misura quando un valore derivato da una DHT sostiene un'affermazione su sicurezza, prestazione, beneficio clinico o effetto del trattamento. I requisiti europei e nazionali applicabili restano dipendenti dallo stato regolatorio del prodotto, dalla sua destinazione d'uso, dalle affermazioni formulate e dal disegno dello studio. ## Conclusione Il documento FDA di agosto 2026 non aggiunge un nuovo livello regolatorio per dispositivi indossabili, sensori o intelligenza artificiale. Chiarisce quale evidenza sia attesa per collegare la domanda di salute rilevante per il paziente, il contesto d'uso, la DHT, l'elaborazione algoritmica, la DDM e il ruolo di quella DDM in un'indagine clinica. Un sensore tecnicamente affidabile non produce automaticamente una misura analiticamente valida. Una misura analiticamente valida non stabilisce, a sua volta, un significato clinico. Persino una DDM clinicamente validata richiede evidenza proporzionata alla decisione regolatoria che è destinata a sostenere. Nella misura in cui le tecnologie digitali mediano sempre più il rapporto tra pazienti ed evidenza clinica, il sistema di misura diventa esso stesso parte del sistema di evidenza regolatoria. ### Norme e regolamenti - FDA, Key Considerations for the Development and Use of Digitally Derived Measures for Clinical Investigations (agosto 2026) - FDA, Digital Health Technologies for Remote Data Acquisition in Clinical Investigations (Final Guidance, dicembre 2023) - FDA, Considerations for the Use of Artificial Intelligence To Support Regulatory Decision-Making for Drug and Biological Products (Draft Guidance, gennaio 2025) - Regolamento (UE) 2017/745 (MDR) - Regolamento (UE) 2017/746 (IVDR) - ISO 14155:2026 (Indagine clinica dei dispositivi medici su soggetti umani, buona pratica clinica) ## FDA e IA generativa: nessuna nuova policy, ma un quadro regolatorio prende forma https://theentourage.de/it/insights/fda-generative-ki-medizinprodukte Aggiornato al: 2026-08-25 Autore: Diana Hohage, Principal Consultant Il documento di discussione della FDA delinea un quadro di rischio su due assi, un approccio basato sulle competenze per l'evidenza pre-commercializzazione e un monitoraggio post-commercializzazione proporzionato al rischio. I commenti pubblici sono aperti sul Docket FDA-2026-N-7874 fino al 19 ottobre 2026. Il 18 agosto 2026 la Food and Drug Administration statunitense ha pubblicato il proprio documento di discussione **Considerations for the Regulation of Generative AI-Enabled Medical Devices**. Lo status giuridico del documento è rilevante. Non è una draft guidance, non è una guidance definitiva e non è una nuova policy della FDA. L'Agenzia afferma espressamente che il documento non stabilisce nuove aspettative regolatorie né requisiti probatori per future domande di immissione in commercio. Non risolve nemmeno se gli approcci in discussione siano attuabili con i poteri attuali della FDA o ne richiedano di nuovi. Detto ciò, il documento non va liquidato come meramente esplorativo. Delinea una consultazione notevolmente più strutturata su come la FDA potrebbe trattare i dispositivi medici basati su IA generativa lungo l'intero ciclo di vita del prodotto: dalla caratterizzazione del rischio e dall'evidenza pre-commercializzazione fino alla prestazione post-commercializzazione e al controllo delle modifiche. Non è la prima volta che la FDA affronta questioni di ciclo di vita per l'IA generativa, ma è un'articolazione più specifica delle domande ora rivolte alle parti interessate. Una precisazione preliminare sull'ambito è essenziale. La FDA non regolamenta l'IA generativa come categoria tecnologica. Regolamenta prodotti che soddisfano la definizione giuridica di dispositivo medico. L'analisi regolatoria resterà quindi ancorata alla destinazione d'uso del prodotto, alla sua funzionalità e ai rischi connessi all'affidamento sui suoi output. Tre elementi meritano particolare attenzione. ## 1. Un quadro più sfumato per il rischio La FDA sta valutando un quadro su due assi. Il primo asse riguarda l'attività del dispositivo: in che misura una funzione fornisce informazioni, orienta l'utilizzatore verso un'azione o agisce essa stessa, compresi grado e indipendenza di tale attività. Il secondo asse riguarda le conseguenze dell'affidamento su un output errato, compresa la potenziale gravità del danno. È un'impostazione più sfumata rispetto al considerare l'autonomia come unico fattore di rischio. Una funzione apparentemente solo informativa può diventare orientativa dell'azione per formulazione, specificità, personalizzazione o contesto clinico. Il documento chiede inoltre come valutare il rischio nelle interazioni a più turni, nei casi d'uso rivolti al paziente e dove errori nell'escalation assistenziale possono causare danno sia per escalation insufficiente sia per escalation eccessiva. L'implicazione pratica è chiara: una futura strategia di evidenza potrebbe dover affrontare non solo la finalità medica prevista del dispositivo, ma anche ciò che il dispositivo fa nella pratica, con quanta indipendenza agisce, chi si affida al suo output e quali sono le conseguenze di un errore. ## 2. Un approccio basato sulle competenze per l'evidenza pre-commercializzazione La FDA discute un possibile approccio pre-commercializzazione che combina benchmarking non clinico del dispositivo e conferma clinica. L'unità di valutazione decisiva sarebbe il dispositivo finale rivolto all'utilizzatore nella configurazione di impiego prevista, non il foundation model isolatamente considerato. Profondità e ampiezza della valutazione sarebbero calibrate sulla destinazione d'uso e sul profilo di rischio del dispositivo. Per i dispositivi rilevanti la FDA discute un benchmarking che va oltre la prestazione convenzionale su un set di test. Le dimensioni possibili comprendono riconoscimento ed escalation nelle situazioni critiche per la sicurezza, aderenza all'ambito previsto, comunicazione calibrata dell'incertezza, ragionamento clinico, analisi quantitativa, qualità della comunicazione, robustezza, riproducibilità e prestazione nei sottogruppi clinicamente significativi. Per i sistemi agentici il documento aggiunge pianificazione a più passi, uso affidabile degli strumenti, punti di controllo per la supervisione umana prima di azioni ad alta conseguenza e resistenza alla prompt injection. Il punto più ampio è che perfino un benchmarking non clinico esteso può non stabilire pienamente come un dispositivo basato su IA generativa si comporterà nella pratica clinica. La FDA valuta quindi se possa essere necessaria una conferma clinica in condizioni reali o clinicamente rappresentative. Ciò non richiederebbe necessariamente uno studio clinico prospettico in ogni caso; l'evidenza richiesta resterebbe proporzionata al rischio. In altri termini, la domanda emergente non è semplicemente se un modello possa generare una risposta accettabile in condizioni predefinite. È se il dispositivo distribuito possa operare in sicurezza entro il proprio ruolo clinico previsto, riconoscere quando debba astenersi o escalare, comunicare adeguatamente l'incertezza e funzionare in modo affidabile tra utilizzatori, contesti, popolazioni di pazienti e modalità di interazione rilevanti. ## 3. La prestazione post-commercializzazione può diventare parte integrante della strategia di evidenza La FDA discute inoltre possibili approcci a un monitoraggio post-commercializzazione proporzionato al rischio. Vi rientrano un nuovo benchmarking periodico, la revisione campionaria di input e output reali da parte di clinici indipendenti qualificati e il monitoraggio del degrado prestazionale o della deriva derivante da cambiamenti nella popolazione in ingresso, nell'ambiente dei dati, nel modello sottostante o nell'architettura di impiego. Ciò è particolarmente rilevante quando un dispositivo incorpora un foundation model di terzi. Il documento distingue tra aggiornamenti avviati dallo sponsor, riaddestramento o modifiche adattive e modifiche non pianificate introdotte dallo sviluppatore di un modello di terzi sottostante. La FDA sta valutando se una valutazione delle competenze pre-commercializzazione possa fornire la linea di base rispetto a cui misurare nuovamente il dispositivo dopo una modifica. Discute inoltre i Predetermined Change Control Plans come possibile meccanismo per determinate modifiche e chiede riscontri sui Foundation Model Device Master File volontari. Tale master file non trasferirebbe però la responsabilità: lo sponsor del dispositivo resterebbe responsabile di dimostrare sicurezza ed efficacia del proprio dispositivo. ## Che cosa dovrebbero fare ora i fabbricanti? I fabbricanti non dovrebbero trattare questo documento come una nuova checklist di conformità. Non lo è. Dovrebbero però usarlo come utile prova di sforzo per la propria strategia di sviluppo ed evidenza. Ciò significa definire il ruolo clinico previsto e i confini comportamentali di ogni funzione basata su IA generativa; documentare quando il sistema debba astenersi, escalare o richiedere una revisione umana; valutare il dispositivo distribuito anziché affidarsi ad affermazioni su un modello sottostante; e stabilire una linea di base difendibile per modifiche future e monitoraggio post-commercializzazione. Per i prodotti che dipendono da modelli di terzi le domande pratiche diventano sempre più concrete. Che cosa è sotto controllo di versione? Quali modifiche avviate dal fornitore potrebbero incidere su sicurezza o efficacia? Quali asset di test e criteri di accettazione sostengono un nuovo benchmarking? Come saranno rilevati, indagati e governati degrado prestazionale, effetti nei sottogruppi, interazioni impreviste e guasti critici per la sicurezza? La policy non è definita. La direzione di marcia, però, sta diventando più chiara. Per i dispositivi medici basati su IA generativa, validare un algoritmo in un singolo momento può non bastare. La FDA sta esplorando come i fabbricanti possano dimostrare il controllo sul comportamento del dispositivo distribuito lungo tutto il suo ciclo di vita. I commenti pubblici sono aperti sul Docket FDA-2026-N-7874 fino al 19 ottobre 2026. _Elaborato da fonti primarie FDA; questo articolo ha finalità informative e non costituisce consulenza legale._ ### Norme e regolamenti - FDA, Considerations for the Regulation of Generative AI-Enabled Medical Devices: Discussion Paper and Request for Feedback (18 agosto 2026) - Docket FDA-2026-N-7874 (commenti pubblici fino al 19 ottobre 2026) - FDA, DHAC Executive Summary: Total Product Lifecycle Considerations for Generative AI-Enabled Devices (20 e 21 novembre 2024) - Predetermined Change Control Plans (PCCP) per funzioni software basate su IA ## FDA Recognition List 066: gestire i confini dell'evidenza, non solo aggiornare un registro di norme https://theentourage.de/it/insights/fda-recognition-list-066-normen Aggiornato al: 2026-08-25 Autore: Diana Hohage, Principal Consultant La Recognition List 066, pubblicata il 24 agosto 2026, modifica l'ambito riconosciuto dalla FDA per ISO 10993-1:2025, ISO 20417:2026, CVSS v3.1 e per le norme IEEE su comunicazione point-of-care e dati di salute mobile. Decisiva è la distinzione tra norma pubblicata, norma riconosciuta ed evidenza di sottomissione. _Inquadramento. Questo articolo tratta la FDA Recognition List 066, pubblicata nel Federal Register il 24 agosto 2026 e applicabile dalla stessa data. È un commento regolatorio professionale e non una consulenza legale._ La Recognition List 066 della FDA si presta a essere letta come un evento ordinario di manutenzione normativa. È più rilevante di così. L'aggiornamento incide sull'architettura probatoria delle sottomissioni statunitensi in materia di sicurezza biologica, informazioni fornite dal fabbricante, cybersicurezza, interoperabilità e un'ampia gamma di tecnologie specifiche di prodotto. Ribadisce inoltre un punto che i team regolatori globali talvolta trascurano: una norma ISO o IEEE, il riconoscimento di quella norma da parte della FDA e l'evidenza necessaria per una determinata sottomissione sono tre cose collegate ma distinte. La FDA riconosce le norme consensuali volontarie ai sensi della Section 514 del Federal Food, Drug, and Cosmetic Act per sostenere parti della valutazione pre-commercializzazione. Una dichiarazione di conformità può quindi essere un modo molto efficiente di soddisfare requisiti definiti. Non sostituisce però la dimostrazione di sicurezza ed efficacia specifica del prodotto, né elimina la necessità di esaminare l'ambito riconosciuto dalla FDA e le eventuali informazioni supplementari pertinenti. | La distinzione pratica | Che cosa significa per una sottomissione statunitense | |---|---| | Norma pubblicata | Il documento completo emesso da ISO, IEEE, ASTM, IEC o da un altro organismo di normazione. | | Norma riconosciuta dalla FDA | La specifica versione e l'ambito che la FDA accetta per usi determinati; il riconoscimento può essere completo o parziale. | | Evidenza di sottomissione | Rapporti di prova specifici del prodotto, motivazione di gestione del rischio, evidenza clinica o di prestazione, etichettatura e altra documentazione a sostegno della destinazione d'uso. | ## Recognition List 066: impatto ampio sul portafoglio, risposta di governance mirata La Recognition List 066 aggiunge, sostituisce, ritira, corregge o modifica l'ambito di riconoscimento delle norme impiegate nelle sottomissioni pre-commercializzazione e in altri requisiti sui dispositivi. L'elenco comprende aggiornamenti su biocompatibilità, valvole cardiache e dispositivi vascolari, chirurgia ad alta frequenza, marcatura di sicurezza per la risonanza magnetica, liquidi per dialisi, impianti ortopedici, carrozzine elettriche, calibratori di radionuclidi, comunicazione point-of-care e dispositivi odontoiatrici. Riconosce inoltre ex novo la IEEE Std 1752.1-2021 per la rappresentazione di metadati e di misure di sonno e attività fisica. Per i responsabili di regulatory affairs e qualità la risposta corretta non è una migrazione indiscriminata. È una valutazione d'impatto a livello di portafoglio che collega ogni norma interessata a sottomissioni statunitensi attive e pianificate, dichiarazioni di conformità, strategie di prova, modelli e procedure controllate. Le lacune più rischiose emergono dove un documento globale cita un'edizione internazionale corrente senza registrare la versione riconosciuta dalla FDA, le limitazioni o la data di transizione. ## Valutazione biologica: la ISO 10993-1:2025 è riconosciuta, ma non integralmente Il record FDA aggiornato per la ISO 10993-1:2025 (Recognition No. 2-313) è particolarmente rilevante perché la valutazione biologica è al centro di moltissimi programmi di sviluppo. La FDA stabilisce un riconoscimento parziale: l'espressione „consumer products" al punto 6.5.11.3 e il punto 6.9 sulla stima del rischio biologico non sono riconosciuti. La FDA spiega che tali disposizioni confliggono rispettivamente con la propria guidance esistente e con l'approccio riconosciuto della ISO 14971:2019. Il foglio informativo supplementare va oltre. La FDA osserva che i requisiti aggiuntivi di valutazione della genotossicità nelle Tabelle da 2 a 4 e al punto 6.5.7 possono non allinearsi alla guidance dell'Agenzia sulla ISO 10993-1 per tutti i dispositivi a contatto prolungato. Incoraggia inoltre i fabbricanti a consultare l'ufficio di revisione competente prima di attuare disposizioni relative a contatto intermittente, bioaccumulo, uso improprio ragionevolmente prevedibile e applicazione lungo il ciclo di vita. Non è un dettaglio semantico. Un rapporto di valutazione biologica redatto sul testo integrale non qualificato della ISO 10993-1:2025 può non corrispondere in modo pulito all'ambito riconosciuto dalla FDA. Una strategia statunitense solida rende quindi visibili i confini nel Biological Evaluation Plan (BEP), nel Biological Evaluation Report (BER), nella motivazione delle prove e nella matrice delle norme. > **Principio operativo:** non limitarsi a dichiarare che il dispositivo „è conforme alla ISO 10993-1:2025". Indicare il numero di riconoscimento FDA, l'ambito del riconoscimento, la decisione di transizione applicabile e la motivazione specifica del prodotto per ogni approccio toccato dalle note della FDA. La FDA accetta dichiarazioni di conformità al record superato della ISO 10993-1:2018 (No. 2-258) a sostegno delle sottomissioni fino al 1° luglio 2029. I nuovi progetti dovrebbero assumere una decisione di base intenzionale e documentata, anziché lasciare che l'edizione citata vari per fornitore, laboratorio o protocollo. ## Informazioni del fabbricante ed etichettatura: la ISO 20417:2026 diventa una modifica interfunzionale La FDA riconosce integralmente la ISO 20417:2026 (Recognition No. 5-149), che sostituisce l'edizione 2021 riconosciuta. La norma disciplina le informazioni fornite dal fabbricante, comprese identificazione, etichette, imballaggio, marcatura e informazioni di accompagnamento. Il record FDA la collega esplicitamente a requisiti statunitensi quali 21 CFR Parti 801, 809 e 820, oltre che a UDI e ai principi IMDRF pertinenti in materia di etichettatura. L'impatto è quindi più ampio di una revisione grafica delle etichette. La modifica dovrebbe innescare una valutazione dei processi del sistema qualità che governano creazione dei contenuti, revisione, approvazione, traduzione, controllo delle modifiche e coerenza delle sottomissioni statunitensi. È inoltre direttamente rilevante per i fabbricanti di dispositivi diagnostici in vitro, benché la Lista 066 non aggiunga una nuova voce nella categoria IVD. L'edizione precedentemente riconosciuta resta utilizzabile per le dichiarazioni di conformità fino al 1° luglio 2029. | Ambito di lavoro | Domande da risolvere ora | |---|---| | Strategia regolatoria | Quali sottomissioni statunitensi attive o pianificate si basano sulla ISO 20417, e quale edizione è citata? | | Etichettatura e UDI | Etichette, istruzioni per l'uso, simboli e contenuti UDI soddisfano i requisiti specifici statunitensi indipendentemente dalla documentazione globale? | | Sistema qualità | Le procedure di etichettatura e i modelli controllati indicano l'edizione riconosciuta dalla FDA e le sovrapposizioni giurisdizionali applicabili? | | Documentazione globale | Le affermazioni per MDR/IVDR, FDA e altri mercati sono nettamente separate dove lo stato normativo o i requisiti giuridici divergono? | ## Cybersicurezza e software: una transizione CVSS non è una prova di cybersicurezza La Lista 066 estende il periodo di transizione per FIRST CVSS v3.1 (Recognition No. 13-142). La FDA accetterà dichiarazioni di conformità a CVSS v3.1 fino al 2 luglio 2028, dopodiché sarà sostituito dal riconoscimento di CVSS v4.0. Il corrispondente foglio informativo supplementare della FDA è però esplicito: la conformità alla norma può non soddisfare tutti i requisiti di cybersicurezza previsti dalla Section 524B del FD&C Act o dalla guidance dell'Agenzia. Questa distinzione va incorporata nella pianificazione delle sottomissioni. CVSS può sostenere un quadro coerente di gravità delle vulnerabilità, ma non dimostra di per sé progettazione sicura del prodotto, modellazione delle minacce, processi di gestione delle vulnerabilità, etichettatura o la più ampia documentazione di cybersicurezza che la FDA raccomanda per i dispositivi con rischio cyber. Proprio quelle aspettative su progettazione, etichettatura e documentazione pre-commercializzazione sono trattate dall'attuale guidance FDA in materia. L'elenco sostituisce inoltre il precedente riconoscimento della IEEE 11073-10207 con la norma 2017 incluso il Corrigendum 1:2025 per la comunicazione orientata ai servizi dei dispositivi medici al point of care. In parallelo riconosce ex novo la IEEE Std 1752.1-2021, che definisce rappresentazioni per i metadati minimi di salute mobile e per i dati di sonno e attività fisica ed è indipendente dalla tecnologia rispetto ai dispositivi o alle app che li producono. Ciò è prezioso per le argomentazioni su interoperabilità e formati di dati. Non è però, di per sé, prova che una misura derivata digitalmente sia clinicamente significativa, analiticamente valida o idonea alla destinazione d'uso. Il [documento FDA di agosto 2026 sulle misure derivate digitalmente](/insights/fda-digitale-messgroessen-klinische-evidenz) afferma che una tecnologia sanitaria digitale impiegata per generare una DDM dovrebbe essere verificata e validata come idonea allo scopo, sostenuta da evidenza adeguata a selezione, rilevanza e validità della DDM. ## Una risposta pratica: trattare l'elenco come un evento controllato di monitoraggio normativo L'azione immediata più efficace è trasformare la Lista 066 in una registrazione di modifica formale e tracciabile, anziché in un avviso via e-mail. La valutazione dovrebbe essere condivisa tra Regulatory Affairs, Assicurazione Qualità, R&S, Clinica/Medica, Cybersicurezza ed Etichettatura, con il coinvolgimento proporzionato di laboratori di prova esterni o tossicologi ove necessario. | Priorità | Azione | Risultato atteso | |---|---|---| | 1 | Incrociare la Lista 066 con prodotti attivi, progetti di sviluppo e sottomissioni statunitensi pianificate. | Un registro di applicabilità con responsabili e scadenze. | | 2 | Registrare ogni sostituzione, numero di riconoscimento, ambito di riconoscimento, nota FDA e periodo di transizione rilevante per il portafoglio. | Una matrice delle norme FDA aggiornata, non un semplice elenco globale di norme. | | 3 | Rivalutare rapporti, piani di prova e dichiarazioni di conformità esistenti quanto alla perdurante utilizzabilità. | Una decisione documentata: mantenere, raccordare, integrare o rigenerare l'evidenza. | | 4 | Fissare una versione di base per ogni nuovo progetto e sottomissione. | Un piano delle norme per progettazione e sottomissione, coerente con il percorso statunitense previsto. | | 5 | Escalare per tempo le questioni ambigue su valutazione biologica, DDM o cybersicurezza. | Una strategia documentata di interazione con l'ufficio di revisione o un set di domande per una pre-submission. | ## La lezione globale: allineamento non significa equivalenza Il riconoscimento FDA non equivale all'armonizzazione ai sensi dell'[MDR](/expertise/mdr-konformitaet) o dell'IVDR dell'Unione. I team globali possono riutilizzare evidenze solide ove tecnicamente pertinenti, ma non dovrebbero trasferire automaticamente nei documenti europei le limitazioni dei fogli informativi FDA, né presumere che uno stato di armonizzazione europeo risolva le questioni di riconoscimento statunitensi. Ogni giurisdizione richiede una propria mappatura regolatoria, anche quando lo stesso rapporto di prova, la stessa analisi del rischio o la stessa evidenza di etichettatura sostiene più mercati. La Recognition List 066 si comprende quindi meglio come una prova di governance. I fabbricanti capaci di distinguere edizione della norma, ambito riconosciuto dalla FDA ed evidenza specifica del prodotto saranno in posizione migliore per proteggere le tempistiche di sottomissione ed evitare domande evitabili in fase di revisione. L'obiettivo immediato non è citare ovunque la norma più recente. È compiere una scelta deliberata, trasparente e difendibile su ciò che ciascuna norma dimostra, e su ciò che non dimostra. ### Norme e regolamenti - FDA, Recognition List Number 066, 91 FR 54715 (24 agosto 2026) - Section 514 Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (riconoscimento di norme consensuali volontarie) - Section 524B FD&C Act (requisiti di cybersicurezza per i dispositivi) - ISO 10993-1:2025 (Recognition No. 2-313, riconoscimento parziale) - ISO 20417:2026 (Recognition No. 5-149) - FIRST CVSS v3.1 (Recognition No. 13-142) e CVSS v4.0 - IEEE Std 1752.1-2021 (Recognition No. 13-158) - IEEE 11073-10207:2017 incluso Corrigendum 1:2025 - ISO 14971:2019 (gestione del rischio per dispositivi medici) - 21 CFR Part 801, Part 809, Part 820 ## UK MedTech: la MHRA propone modifiche rilevanti alle tariffe sui dispositivi medici da aprile 2027 https://theentourage.de/it/insights/mhra-gebuehren-2027-pms-registrierung Aggiornato al: 2026-08-25 Autore: Diana Hohage, Principal Consultant Il 17 agosto 2026 la MHRA ha aperto una consultazione sulle modifiche proposte alle proprie tariffe statutarie, con attuazione prevista dal 1° aprile 2027. La consultazione si chiude il 25 settembre 2026. Tutte le cifre sono proposte e restano soggette all'esito della consultazione e alla successiva legislazione. Il 17 agosto 2026 la Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) ha aperto una consultazione sulle modifiche proposte alle proprie tariffe statutarie, con attuazione prevista dal 1° aprile 2027. La consultazione si chiude alle 23:59 del 25 settembre 2026. Tutte le cifre indicate di seguito sono quindi proposte e restano soggette all'esito della consultazione e alla successiva legislazione. Per i fabbricanti di dispositivi medici e per le UK Responsible Persons, l'aumento proposto della tariffa annuale di registrazione per la sorveglianza post-commercializzazione è probabilmente l'aspetto di maggiore rilievo. La tariffa passerebbe da 300 a 511 sterline, con un incremento di circa il 70 per cento. L'impatto pratico dipenderà meno dall'importo dichiarato che dalla struttura del portafoglio registrato. Per le registrazioni rilevanti in Gran Bretagna la tariffa annuale è applicata per categoria GMDN tariffabile di livello 2, oppure per categoria di livello 1 dove non esiste una categoria di livello 2, e non per singolo dispositivo. Di conseguenza, più dispositivi all'interno della stessa categoria tariffabile non dovrebbero di per sé comportare ulteriori addebiti annuali di categoria. L'impatto può quindi restare limitato per le organizzazioni con un portafoglio focalizzato. Al contrario, i fabbricanti con prodotti distribuiti su un numero rilevante di categorie GMDN tariffabili possono trovarsi di fronte a costi ricorrenti sensibilmente più elevati. La MHRA rileva che una precedente risposta governativa stimava che circa il 60 per cento dei fabbricanti avrebbe pagato un solo addebito; l'effetto su portafogli più ampi e diversificati sarà probabilmente assai diverso. La proposta conferisce al governo dei dati di registrazione una dimensione finanziaria diretta. Prima della data di attuazione proposta, le organizzazioni dovrebbero assicurarsi che le proprie registrazioni riflettano accuratamente i prodotti che continuano a essere immessi sul mercato britannico e comprendere come il portafoglio attivo si distribuisca tra le categorie GMDN tariffabili. Non si tratta di un esercizio di selezione dei codici per ridurre le tariffe: le informazioni di classificazione e registrazione devono restare tecnicamente e regolatoriamente accurate. È però un motivo in più per mantenere dati di registrazione completi, aggiornati e ben governati. La guidance della MHRA è chiara: la registrazione deve essere mantenuta finché un dispositivo continua a essere reso disponibile sul mercato GB. Se un dispositivo è stato dismesso e nessun ulteriore prodotto viene immesso su quel mercato, la registrazione non è più necessaria. Gli obblighi di [sorveglianza post-commercializzazione](/expertise/post-market-surveillance) e vigilanza per i dispositivi già sul mercato permangono comunque. La MHRA propone inoltre di mantenere un approccio graduale al finanziamento delle attività di sorveglianza. Mentre in precedenza per il 2027/28 era previsto il pieno recupero dei costi, la consultazione propone di proseguire con un sussidio pubblico parziale nel 2027/28 e nel 2028/29. Le 511 sterline proposte includono l'indicizzazione standard dell'8,93 per cento e riflettono un sussidio pubblico parziale continuato di 8,45 milioni di sterline per quel periodo. Altre modifiche proposte degne di nota: | Servizio | Tariffa attuale | Tariffa proposta | Variazione | |---|---|---|---| | Tariffa di registrazione PMS, per categoria GMDN tariffabile di livello 2 | 300 £ | 511 £ | 70 % | | Incontro di Device Regulatory Advice | 987 £ | 2.245 £ | 127 % | | Domanda iniziale di indagine clinica: Classe I, IIa o Classe IIb non impiantabile/non invasiva a lungo termine | 15.309 £ | 16.676 £ | 8,93 % | | Domanda iniziale di indagine clinica: Classe IIb impiantabile o invasiva a lungo termine, Classe III e dispositivi attivi impiantabili | 32.016 £ | 34.875 £ | 8,93 % | Le 2.245 sterline proposte per un incontro di Device Regulatory Advice difficilmente determineranno la sostenibilità di un programma regolatorio. Rafforzano però il valore di una preparazione accurata. Le aziende dovrebbero consolidare le proprie domande, concentrarsi sulle decisioni che richiedono davvero il contributo della MHRA e affrontare in anticipo quanto è già risolvibile attraverso le guidance applicabili. Ciò è particolarmente rilevante perché la consultazione prevede anche un'offerta di consulenza più strutturata, incluso un canale per quesiti regolatori più semplici e non scientifici. Merita attenzione anche la proposta soppressione delle tariffe separate di modifica per le indagini cliniche ad alto e basso rischio. Nella tabella tariffaria proposta entrambe sono indicate come obsolete e destinate alla cancellazione. ## Implicazioni per il settore Le organizzazioni con un portafoglio di dispositivi in Gran Bretagna dovrebbero considerare di inserire fin d'ora le tariffe proposte nei budget di accesso al mercato e di gestione del ciclo di vita. Una revisione strutturata dovrebbe stabilire quali registrazioni restano attive, se i prodotti dismessi sono stati adeguatamente cancellati e come i dispositivi attivi si distribuiscono tra le categorie GMDN tariffabili. Ogni modifica conseguente deve essere fondata su evidenze e restare pienamente allineata agli obblighi applicabili di registrazione, classificazione e sorveglianza post-commercializzazione. Il messaggio di fondo è semplice: dati di registrazione accurati e aggiornati non sono solo un requisito di conformità, ma sempre più una voce di costo ricorrente. > **Importante:** le tariffe proposte non sono definitive. La consultazione è aperta fino al 25 settembre 2026 e l'attuazione è proposta dal 1° aprile 2027. | Data chiave | Data | |---|---| | Pubblicazione della consultazione | 17 agosto 2026 | | Chiusura della consultazione | 25 settembre 2026, 23:59 | | Attuazione proposta | 1° aprile 2027 | ### Norme e regolamenti - Consultazione MHRA sulle tariffe statutarie (2026), aperta il 17 agosto 2026, chiusura il 25 settembre 2026 - Data di attuazione proposta: 1° aprile 2027 - Obblighi di registrazione dei dispositivi medici in Gran Bretagna (GOV.UK) - Categorie GMDN di livello 1 e 2 come unità tariffabile ## Analisi dei pericoli e dei rischi: quale metodo risponde a quale domanda https://theentourage.de/it/insights/whitepaper-fmea-risikoanalyse-methoden Aggiornato al: 2026-08-11 Una panoramica dei sei metodi di analisi dei pericoli e dei rischi, i criteri di scelta in base alla domanda di rischio, alla complessità e alla maturità del prodotto, e i cinque requisiti per collegare il risultato del metodo al fascicolo di gestione del rischio secondo la ISO 14971. Sei metodi, un unico fascicolo di rischio. PHA, FTA, ETA, FMEA, HAZOP e HACCP rispondono ciascuno a una domanda diversa, e nessuno di essi fornisce da solo un'analisi dei rischi completa. Secondo la **[ISO 14971](/expertise/risikomanagement)** la qualità non dipende dall'ampiezza metodologica, ma da due elementi: se il metodo è adatto alla domanda concreta e se il suo risultato si collega al fascicolo di gestione del rischio in modo che regga in audit. Il whitepaper completo affronta i sei metodi, i criteri di scelta e i cinque requisiti per un'interfaccia solida verso l'analisi dei rischi. Le sezioni seguenti offrono una panoramica dei temi centrali. ## Collocazione nel quadro della ISO 14971 Dove si colloca l'analisi dei pericoli all'interno della gestione del rischio e come i metodi di supporto si collegano al rapporto finale sui rischi. ## I sei metodi in sintesi PHA, FTA, ETA, FMEA, HAZOP e HACCP, ciascuno con punti di forza, limiti e ambiti di impiego appropriati. ## Approfondimento: l'architettura della FMEA Dall'analisi della struttura e delle funzioni, attraverso la catena orientata di modo di guasto, causa ed effetto, fino alla decisione di rilascio basata sulla valutazione. ## Scelta del metodo e proporzionalità Domande guida per la selezione in base alla domanda di rischio, alla complessità e alla maturità del prodotto, invece di una overcompliance regolatoria. ## Combinazioni di metodi che giustificano lo sforzo aggiuntivo PHA + FMEA come base, FMEA + FTA per questioni critiche di sicurezza, FTA + ETA come combinazione causa-effetto. ## L'interfaccia con l'analisi dei rischi secondo la ISO 14971 Perché un modo di guasto non è un pericolo, e i cinque requisiti per un collegamento solido: attribuibilità, traduzione tracciabile, stabilità alle modifiche, riferimento alle evidenze e verificabilità in audit. ### Norme e regolamenti - ISO 14971:2019 ## Accordi di qualità con fornitori critici https://theentourage.de/it/insights/qualitaetssicherungsvereinbarungen-qsv Aggiornato al: 2026-07-30 Autore: Diana Hohage, Principal Consultant Diritti, obblighi e meccanismi di controllo per fornitori critici e processi esternalizzati: tipi di audit e accesso dell'organismo notificato, categorie di modifica da A a D, modelli di costo e il confine tra esecuzione esternalizzata e responsabilità del fabbricante. Un accordo di qualità non è un ordine di acquisto ampliato. È l'interfaccia operativa tra il sistema di gestione della qualità del fabbricante e la gestione della qualità del fornitore. Più il prodotto, il servizio o il processo esternalizzato sono critici, più precisamente devono essere definiti responsabilità, diritti sulle modifiche, diritti di audit e di accesso, obblighi di documentazione, percorsi di escalation e regole sui costi. ## 1. Sintesi Il fabbricante può trasferire attività e processi a fornitori o a prestatori esterni. Non può però trasferire la responsabilità regolatoria complessiva per la conformità del dispositivo medico, per l'efficacia del sistema di gestione della qualità o per l'adeguatezza dei controlli del rischio. L'**[MDR](/expertise/mdr-konformitaet)** richiede espressamente che il sistema di gestione della qualità comprenda la selezione e il controllo di fornitori e subfornitori. Se progettazione, fabbricazione, verifica finale, prove o parti di esse sono eseguite da terzi, il fabbricante deve definire e dimostrare tipo ed entità del proprio controllo su tali parti. Per fornitori critici e processi esternalizzati è quindi regolarmente necessario un accordo di qualità, che deve essere basato sul rischio e specifico per fornitore. Un modulo standard universale con generici obblighi di audit e informazione non è sufficiente quando un fornitore esegue un processo speciale convalidato, produce documentazione rilevante sul piano regolatorio, sviluppa software, esegue prove o influenza caratteristiche essenziali del prodotto. > **Principio guida:** L'esternalizzazione può cambiare chi esegue, non chi risponde. Il fornitore può assumere attività; il potere decisionale e la responsabilità regolatoria del fabbricante rimangono. | Tema | Raccomandazione | |---|---| | Obbligo di accordo | Per tutti i fornitori critici e i processi esternalizzati; per fornitori meno critici solo se l'entità di controllo necessaria non può essere coperta adeguatamente da ordine, specifica e condizioni generali di acquisto. | | Diritti di audit | Regolare separatamente audit di qualifica, di routine, per giusta causa, di follow up e delle autorità. I diritti dell'organismo notificato e delle autorità non possono essere bloccati da termini di preavviso, approvazioni di costo o tetti di impegno. | | Costi | Definire in anticipo chi sostiene costi di viaggio, personale, traduzione, messa a disposizione dei dati e costi di terzi. Per gli audit di routine si possono concordare tetti; per audit di autorità o organismo notificato i tetti possono riguardare solo le conseguenze commerciali, non l'accesso richiesto dalla normativa. | | Modifiche | Non solo "comunicare ogni modifica". Servono categorie: amministrativa o formale, relativa al processo o al SGQ senza impatto atteso, potenzialmente rilevante per prodotto o prestazione, e modifica di emergenza. Per ogni categoria vanno fissati termine, contenuto informativo e necessità di consenso. | | Responsabilità | Per specifiche, piani di prova, convalide, rilasci, deviazioni, reclami, CAPA, vigilanza, documentazione e conservazione deve essere univoco chi redige, verifica, approva, informa e decide. | ## 2. Punto di partenza regolatorio ### 2.1 Responsabilità del fabbricante e controllo dei fornitori Ai sensi dell'articolo 10 paragrafo 9 MDR il sistema di gestione della qualità deve coprire tutte le parti dell'organizzazione del fabbricante che influenzano la qualità di processi e prodotti. Ciò include espressamente la **[selezione e il controllo di fornitori](/expertise/supplier-development-qualification)** e subfornitori. L'MDR non prescrive una denominazione contrattuale specifica, ma richiede un controllo documentato ed efficace della prestazione fornita esternamente. L'allegato IX MDR lo concretizza: se progettazione, fabbricazione, verifica finale, prove o parti di esse sono eseguite da un'altra parte, il fabbricante deve descrivere tipo ed entità dei propri controlli su tale parte. Un ordine di acquisto da solo non è regolarmente sufficiente quando vengono esternalizzate attività critiche, processi specializzati o evidenze rilevanti sul piano regolatorio. ### 2.2 Accesso dell'organismo notificato e delle autorità competenti L'organismo notificato può includere fornitori o subfornitori nella propria pianificazione degli audit. Gli **[audit sui fornitori](/expertise/gxp-audits)** sono particolarmente rilevanti quando la conformità del prodotto finito è influenzata in modo sostanziale dall'attività del fornitore o quando il fabbricante non può dimostrare adeguatamente il proprio controllo per altra via. L'MDR prevede inoltre audit periodici e, ove appropriato, senza preavviso presso fornitori o subfornitori. > **Conseguenza per l'accordo:** Il fornitore deve accettare contrattualmente che, nella misura richiesta dalla normativa, non solo il fabbricante ma anche il suo organismo notificato e le autorità competenti possano accedere a locali, processi, registrazioni, sistemi e personale rilevanti. Un accordo che consente audit soltanto "previo accordo reciproco sulle date" è regolarmente inadeguato per fornitori critici. ### 2.3 ISO 13485 come quadro del SGQ La **[ISO 13485:2016](/expertise/iso-13485-zertifizierung)** costituisce il quadro centrale del SGQ per i dispositivi medici. Per gli accordi di qualità sono particolarmente rilevanti i requisiti su processi esternalizzati, controllo dei fornitori basato sul rischio, informazioni di acquisto, verifica del prodotto acquistato, convalida dei processi, controllo delle registrazioni e gestione dei risultati non conformi. L'accordo traduce tali requisiti in interfacce concrete e vincolanti tra le parti. ## 3. Approccio basato sul rischio: quando serve un accordo? Non ogni fornitore necessita di un accordo di qualità completo. L'entità del controllo dovrebbe derivare dalla criticità del prodotto fornito, del servizio prestato e del processo esternalizzato. Definizioni interne come "fornitore critico", "high risk supplier" o una classe fornitore aziendale sono strumenti di gestione del fabbricante e non in ogni caso concetti regolamentati autonomi. | Criterio di valutazione | Domanda guida | |---|---| | Impatto su sicurezza e prestazione | Un difetto della fornitura o del servizio può influire su sicurezza, prestazione clinica, caratteristiche prestazionali essenziali o controlli del rischio del prodotto? | | Verificabilità in accettazione merci | Il fabbricante può verificare la conformità in modo completo e non distruttivo, o deve affidarsi al controllo di processo e alle evidenze del fornitore? | | Funzione regolatoria | Il fornitore produce o gestisce evidenze regolamentate, rapporti di prova, software, dati di convalida, documentazione tecnica o registrazioni del SGQ? | | Processo convalidato o speciale | Il risultato non è interamente verificabile con prove a valle, per esempio in sterilizzazione, rivestimento, processi in camera bianca, trattamento termico o sviluppo software? | | Rischio di modifica | Una modifica interna del fornitore può influire inosservata su specifica, stato di convalida, metodo di prova, tracciabilità o stato autorizzativo? | | Rischio di fornitura e concentrazione | Esiste dipendenza da fonte unica, lungo tempo di riapprovvigionamento o un impatto rilevante sulla capacità di fornitura? | > **Regola interna raccomandata:** Per tutti i fornitori classificati internamente come critici o ad alto rischio e per tutti i processi esternalizzati è necessario un accordo di qualità approvato prima dell'avvio della serie o della prestazione. Le deroghe vanno motivate, approvate su base di rischio e limitate nel tempo. ## 4. Contenuti minimi di un accordo solido - Parti contraenti, siti, prodotti, codici articolo, servizi e processi esternalizzati nello scope - Gerarchia dei documenti e regola di prevalenza in caso di contraddizioni tra contratto di fornitura, accordo di qualità, specifica, disegno, ordine e piano di prova - Ruoli, responsabilità e poteri di approvazione - Requisiti regolatori, normativi e specifici del cliente applicabili - Specifiche, criteri di prova e rilascio nonché evidenze di qualità necessarie - Gestione delle modifiche, comprese categorizzazione, termini e necessità di consenso - Deviazioni, concessioni, non conformità, tracciabilità e misure di blocco - Reclami, analisi delle cause, **[CAPA](/expertise/capa-management)**, supporto a vigilanza e FSCA - Diritti di audit e di accesso del fabbricante, dell'organismo notificato e delle autorità competenti - Regole sui costi per audit, oneri straordinari, indagini e supporto regolatorio - Controllo dei subfornitori critici e trasferimento degli obblighi dell'accordo - Obblighi di documentazione, conservazione, integrità dei dati e consegna - Business continuity, gestione delle emergenze, cessazione e passaggio in caso di cambio fornitore > **Architettura documentale:** L'accordo non dovrebbe ripetere ogni singolo requisito tecnico. È opportuno un contratto principale stabile con regole generali di qualità e allegati specifici per fornitore, per esempio scope, matrice delle responsabilità, specifiche approvate, matrice delle modifiche, matrice audit e costi nonché contatti e percorsi di escalation. ## 5. Diritti di audit: portata, motivo, preavviso e costi ### 5.1 Regolare separatamente i tipi di audit | Tipo di audit | Motivo tipico | Nota sul preavviso | |---|---|---| | Audit di qualifica | Prima del primo rilascio o in caso di estensione sostanziale dello scope | Di regola pianificabile; portata in funzione della criticità | | Audit di routine o sorveglianza | Periodico in base a classe di rischio, performance o programma di audit | Preavviso adeguato, tipicamente alcune settimane | | Audit per giusta causa | Deviazione grave, problemi qualitativi ripetuti, reclamo, segnale di sicurezza o conformità | Preavviso ridotto; immediato in situazioni acute | | Audit di follow up | Verifica dell'efficacia dopo findings, CAPA o escalation | Pianificabile; limitato alla verifica dell'efficacia | | Audit delle autorità | Audit dell'organismo notificato o dell'autorità, anche senza preavviso | Nessun termine minimo contrattuale come presupposto di accesso | ### 5.2 Che cosa può essere sottoposto ad audit? Lo scope dovrebbe essere limitato alle aree rilevanti per il prodotto fornito, il servizio o il processo esternalizzato. Vi possono rientrare processi del SGQ, impianti di produzione e prova, documentazione di convalida, qualifiche, tracciabilità, controllo dei subfornitori, deviazioni, CAPA, documentazione delle modifiche e registrazioni di qualità rilevanti. Il fornitore può tutelare legittimi interessi di riservatezza, ma non in modo da rendere impossibile la dimostrazione richiesta dalla normativa. ### 5.3 Costi e tetti di impegno L'MDR non disciplina come fabbricante e fornitore ripartiscano tra loro i costi commerciali di un audit sul fornitore. La questione appartiene quindi espressamente all'accordo di qualità o al contratto di fornitura. Clausole sui costi poco chiare portano regolarmente a bloccare di fatto i diritti di audit o a negoziarli solo in caso di escalation. | Audit o prestazione | Modello di costo raccomandato | Possibile limitazione | |---|---|---| | Audit di routine | Ciascuna parte sostiene in linea di principio i propri costi di personale; costi di viaggio e di terzi secondo una regola definita in anticipo. | Si possono concordare numero massimo di auditor, durata dell'audit o budget, purché lo scope necessario resti raggiungibile. | | Audit per giusta causa | In presenza di motivo legittimo, differenziare prima in base alla causa. In caso di deviazione confermata del fornitore, i costi aggiuntivi ragionevoli possono essere attribuiti al fornitore. | Nessun tetto rigido quando portata e rischio emergono solo durante l'audit. | | Audit di follow up | Collegare la regola sui costi all'esito del primo audit e alla responsabilità per i findings. | Limitare la portata alla verifica dell'efficacia. | | Organismo notificato o autorità | Costi interni di partecipazione in linea di principio a carico del fornitore; tariffe esterne dell'organismo notificato o dell'autorità secondo il rispettivo modello contrattuale e tariffario. Riaddebito solo secondo una regola definita in anticipo. | Nessun tetto di impegno può limitare l'accesso necessario, la profondità o la durata della verifica regolatoria. | | Prestazioni speciali | Regolare separatamente traduzione, ricostruzione dei dati, prove di laboratorio, fornitura urgente o lavori fuori dagli orari usuali. | Stima preventiva dei costi, purché lo scopo regolatorio non ne sia ritardato. | > **Importante:** Per gli audit dell'organismo notificato o delle autorità competenti l'accordo non può prevedere come presupposto di accesso pagamenti anticipati, un ordine, un'approvazione dei costi, un numero massimo di auditor o una durata massima dell'audit. Le questioni commerciali possono essere chiarite successivamente; l'accesso necessario sul piano regolatorio deve restare possibile. ## 6. Gestione delle modifiche: comunicare non equivale ad approvare La formula "il fornitore informa il fabbricante di tutte le modifiche" è troppo indeterminata. Non genera né un chiaro obbligo di verifica né un divieto affidabile di attuazione. Un accordo dovrebbe categorizzare le modifiche in base al possibile impatto e stabilire per ciascuna categoria se sia necessaria una comunicazione successiva, una comunicazione preventiva o un consenso scritto espresso. > **Attenzione:** "Modifica formale" non è automaticamente una categoria a basso rischio. Modifiche di ragione sociale, forma giuridica, sito di produzione, certificato, struttura proprietaria o personale critico possono essere rilevanti sul piano regolatorio o qualitativo e rientrano regolarmente almeno in una categoria con comunicazione preventiva o consenso. | Categoria | Esempi | Comunicazione | Principio di rilascio | |---|---|---|---| | A: puramente amministrativa o formale | Cambio di referenti; modifica interna di formato o numerazione senza effetti sulla tracciabilità; correzione redazionale senza cambio di significato | Comunicazione successiva o cumulativa entro un termine definito | Nessun consenso, purché sia documentata l'assenza di impatto | | B: relativa a processo o SGQ senza impatto atteso | Modifica interna del flusso; sostituzione di attrezzature non critiche; modifica organizzativa; adeguamento di una sequenza di prova con criteri invariati | Comunicazione preventiva con impact assessment documentato | Il fabbricante può richiedere evidenze od opporsi; per processi critici consenso prima dell'attuazione | | C: potenzialmente rilevante per prodotto, prestazione o specifica | Materiale, formulazione, dimensione, tolleranza, software, algoritmo, parametro di processo, metodo di prova, criterio di accettazione, sito di produzione, impianto convalidato, sterilizzazione, imballaggio, durata, subfornitore critico | Change notification preventiva e completa | Consenso scritto espresso prima dell'attuazione e prima della consegna della merce interessata | | D: modifica di emergenza | Modifica non pianificata per fronteggiare una situazione acuta di qualità, sicurezza o fornitura | Comunicazione immediata, valutazione iniziale del rischio, containment e lotti interessati | Nessuna consegna fino alla decisione del fabbricante, salvo regola di emergenza approvata per iscritto | ### 6.1 Contenuto minimo di una change notification - Descrizione e motivazione della modifica - Prodotti, codici articolo, processi, siti, subfornitori e documenti interessati - Data di attuazione prevista e primo lotto o versione interessati - Valutazione dell'impatto tecnico, regolatorio e di rischio - Valutazione di specifica, stato di convalida, metodi di prova, biocompatibilità, sterilità, software, durata e tracciabilità, ove rilevante - Verifica, convalida, campioni, dati comparativi o riqualifica necessari - Regola di transizione, scorte residue, dual sourcing e identificazione delle consegne interessate ## 7. Responsabilità: cosa può essere esternalizzato e cosa resta al fabbricante? Un accordo di qualità deve distinguere tra l'esecuzione di un'attività e la responsabilità regolatoria. Molte attività operative possono essere svolte da un fornitore. Potere decisionale, sorveglianza e responsabilità per la conformità restano però al fabbricante legale. | Tema | Esecuzione esternalizzabile | Responsabilità del fabbricante non trasferibile | |---|---|---| | Destinazione d'uso, claim, classificazione e strategia di conformità | Può essere supportata sul piano tecnico | Definizione e approvazione da parte del fabbricante | | Specifica tecnica e criteri di accettazione | Il fornitore può fornire bozza e input di fattibilità | Il fabbricante approva i requisiti rilevanti per prodotto e rischio | | Attività di progettazione e sviluppo | Esecuzione possibile in tutto o in parte | Design authority, rilascio del progetto, valutazione del rischio e coinvolgimento regolatorio restano al fabbricante | | Convalida di processo | Il fornitore può redigere, eseguire e riportare il protocollo | Il fabbricante definisce l'entità delle evidenze necessarie e approva l'idoneità per il proprio prodotto | | Prove e rilascio presso il fornitore | Possibili prove operative ed emissione di certificati | Il fabbricante determina il modello di accettazione e sorveglianza e resta responsabile della conformità del prodotto | | Deviazione o concessione | Il fornitore valuta e propone la disposizione | Impiego di forniture critiche non conformi solo dopo decisione documentata del fabbricante | | Indagine sui reclami e analisi delle cause | Indagine tecnica e fornitura dei dati da parte del fornitore | Classificazione regolatoria, obbligo di notifica, decisione su CAPA e FSCA da parte del fabbricante | | PMS, vigilanza e comunicazione con le autorità | Il fornitore fornisce informazioni e supporto | Responsabilità di sistema e notifiche regolatorie restano al fabbricante | | Conservazione dei documenti | Possibile custodia fisica o elettronica | Il fabbricante deve garantire accesso, leggibilità, integrità e disponibilità regolatoria | > **Non esternalizzabile in senso pratico:** Il fabbricante può acquistare consulenza, redazione ed esecuzione operativa. Deve però restare in grado di valutare l'adeguatezza dei risultati, approvare le decisioni, adempiere agli obblighi regolatori e rendere conto all'organismo notificato e alle autorità. Un accordo non deve quindi creare una black box. ## 8. Specifiche, documenti e titolarità dei dati ### 8.1 Responsabilità sulle specifiche L'accordo dovrebbe stabilire quale specifica descrive lo stato dovuto vincolante, chi la redige, chi la verifica e chi approva le modifiche. Il fabbricante dovrebbe controllare i requisiti rilevanti per prodotto e regolatorio. Il fornitore resta responsabile del controllo tecnico del proprio processo e della coerenza dei propri documenti di lavoro interni con la specifica approvata. | Documento | Redazione | Approvazione e controllo | Scopo | |---|---|---|---| | Specifica o disegno del fabbricante | Fabbricante | Fabbricante | Requisito vincolante di prodotto o prestazione | | Specifica o istruzione di fabbricazione del fornitore | Fornitore | Fornitore; il fabbricante riceve l'entità di evidenze rilevante | Controllo interno di processo | | Piano di prova o control plan | Congiuntamente o dal fornitore, a seconda del modello | Il fabbricante approva caratteristiche critiche e criteri di accettazione | Verifica della fornitura | | Protocollo e rapporto di convalida | Fornitore o congiuntamente | Il fabbricante approva l'idoneità per il processo esternalizzato | Prova di prestazione di processo riproducibile | | CoC, CoA o rapporto di prova | Fornitore | Il fornitore rilascia; il fabbricante definisce contenuti richiesti e utilizzo | Prova di conformità per lotto o fornitura | | Documenti di interfaccia legati al rischio | Congiuntamente | Fabbricante | Traduzione dei rischi di prodotto e processo in controlli | ### 8.2 Conservazione e accesso - I periodi di conservazione devono essere coerenti con il ciclo di vita del prodotto e con il termine regolatorio; "secondo le regole interne del fornitore" non è sufficiente. - Il fabbricante necessita del diritto alla consegna tempestiva di copie leggibili, anche dopo la fine del contratto, la chiusura del sito o l'insolvenza. - Le registrazioni elettroniche devono garantire integrità, versione, stato di rilascio, storico delle modifiche e reperibilità. - Il fornitore non può distruggere, migrare o archiviare in forma illeggibile dati originali rilevanti sul piano regolatorio senza consenso. - Riservatezza e tutela della proprietà intellettuale vanno regolate, ma non devono impedire l'accesso regolatorio. ## 9. Non conformità, reclami, CAPA e misure sul mercato Per le forniture critiche deve essere chiaramente regolato quando il fornitore informa il fabbricante e quali decisioni non può prendere autonomamente. Sono particolarmente problematici diritti generalizzati del fornitore alla rilavorazione, alla sostituzione di materiale o all'impiego di componenti "equivalenti" senza consenso preventivo. | Evento | Comunicazione | Prime misure attese | |---|---|---| | Deviazione critica o possibile rischio per sicurezza o conformità | Immediatamente, tipicamente entro 24 ore | Stop shipment, containment, lotti interessati, valutazione iniziale del rischio, referente | | Deviazione sostanziale senza rischio immediato per la sicurezza | Entro un breve termine definito, per esempio 2–3 giorni lavorativi | Descrizione, entità, forniture interessate, disposizione prevista | | Deviazione minore | Secondo il modello di reporting o escalation concordato | Registrazione analizzabile per trend e valutazione periodica | | Reclamo o field information | Immediatamente dopo averne conoscenza | Tutti i dati tecnici disponibili; nessuna comunicazione esterna autonoma senza allineamento, nei limiti di legge | - Nessun impiego, rilavorazione, riparazione o concessione per merce critica non conforme senza consenso documentato del fabbricante. - Obbligo di identificare tutti i lotti, numeri di serie, versioni e periodi di fornitura potenzialmente interessati. - Termini concordati per analisi delle cause, correzione, piano CAPA e prova di efficacia. - Supporto in caso di richieste delle autorità, notifiche di vigilanza, FSCA, richiami e comunicazione ai clienti. - Diritto del fabbricante, in caso di indagine insufficiente, di far eseguire prove proprie e di riaddebitare costi ragionevoli secondo la regola concordata. ## 10. Subfornitori e business continuity ### 10.1 Subfornitori critici Il fornitore diretto non può spostare attività critiche in una catena di fornitura invisibile al fabbricante. L'accordo dovrebbe quindi definire quali subfornitori necessitano di approvazione preventiva, quali modifiche vanno comunicate e come vengono trasferiti i diritti di audit e di accesso. - Consenso preventivo per subfornitori critici nuovi o modificati - Trasferimento degli obblighi rilevanti di qualità, modifica, documentazione e audit - Trasparenza su siti di produzione e prova nonché su processi speciali esternalizzati - Tracciabilità fino al subfornitore critico - Diritto del fabbricante o dell'organismo notificato ad accesso diretto o mediato ### 10.2 Sicurezza della fornitura e cessazione - Pianificazione di emergenza e riavvio per processi, impianti, sistemi IT e siti critici - Obbligo di segnalazione in caso di incendio, attacco informatico, evento naturale, perdita del certificato, rischio di insolvenza o provvedimento delle autorità - Scorte minime, scorte di sicurezza o regole di last time buy concordate, ove necessario - Consegna di utensili, dati, documentazione di convalida e registrazioni di qualità alla fine del contratto - Persistenza degli obblighi di riservatezza, conservazione, gestione reclami e supporto alle autorità dopo la fine del contratto ## 11. Modello modulare raccomandato Anziché redigere un accordo completamente nuovo per ogni fornitore, è consigliabile un approccio modulare. La parte principale generale contiene regole di base stabili. I contenuti specifici per fornitore e per prodotto sono gestiti negli allegati. Così l'accordo resta gestibile senza annacquare i dettagli critici. | Elemento | Contenuto | |---|---| | Parte principale | Principi generali di qualità, audit, modifiche, non conformità, CAPA, subfornitori, conservazione, durata e recesso | | Allegato 1: scope | Prodotti, codici articolo, servizi, siti, processi critici e certificati | | Allegato 2: matrice delle responsabilità | RACI o attribuzione equivalente per specifica, prova, rilascio, convalida, reclamo, CAPA e documentazione | | Allegato 3: evidenze di qualità | CoC, CoA, rapporti di prova, documentazione di convalida, documentazione di lotto e termini di trasmissione | | Allegato 4: matrice delle modifiche | Categorie di modifica, esempi, termini, pacchetto dati e necessità di consenso | | Allegato 5: matrice audit e costi | Tipi di audit, preavviso, portata, ripartizione dei costi e limiti di impegno | | Allegato 6: KPI ed escalation | Qualità, puntualità delle consegne, reclami, CAPA, findings di audit, livelli di escalation e frequenza di review | | Allegato 7: contatti | Contatti operativi, tecnici, di qualità, regolatori e di emergenza | ## 12. Debolezze tipiche degli accordi esistenti | Debolezza | Rischio | |---|---| | "Audit previo accordo" | Non copre audit per giusta causa e audit delle autorità senza preavviso. | | "Le modifiche vanno comunicate" | Nessuna definizione di modifica, termine, entità dei dati o necessità di consenso. | | "Il fornitore soddisfa tutti i requisiti di legge" | Trasferisce la responsabilità in modo generico, senza interfacce ed evidenze concrete. | | Nessuna regola sui costi | I diritti di audit o di indagine vengono bloccati nel momento critico da una trattativa di prezzo successiva. | | Nessuna regola sui subfornitori | Processi critici possono essere spostati ulteriormente senza che il fabbricante lo sappia. | | Titolarità della specifica non chiara | Contraddizioni tra disegno, scheda tecnica del fornitore, ordine e piano di prova restano irrisolte. | | Nessuna regola per reclami aperti dopo la fine del contratto | Il fornitore può interrompere il supporto mentre i termini regolatori continuano a decorrere. | | Accordo senza classificazione dei fornitori basata sul rischio | Clausole identiche per materiale d'ufficio, laboratorio di taratura e produttore in conto lavoro critico portano a sovra o sotto controllo. | ## 13. Prossimi passi concreti - Verificare e documentare in modo vincolante la classificazione dei fornitori e i criteri per fornitori critici o ad alto rischio. - Redigere l'elenco di tutti i fornitori critici e dei processi esternalizzati; verificare copertura e attualità degli accordi esistenti. - Ancorare l'obbligo vincolante di accordo per fornitori critici e processi esternalizzati nel processo di acquisto o di gestione fornitori. - Ristrutturare l'accordo standard in una parte principale e allegati specifici per fornitore. - Introdurre come allegati obbligatori la matrice audit e costi e la matrice delle modifiche basata sul rischio. - Redigere per ogni fornitore critico una matrice delle responsabilità e allinearla con specifica, piano di prova e gestione del rischio. - Verificare i contratti di fornitura esistenti per contraddizioni con le clausole su audit, costi, responsabilità, proprietà intellettuale e recesso. - Riesaminare gli accordi periodicamente e su evento, in particolare per modifiche di scope, sito, certificato, processo o subfornitore. > Un buon accordo è dettagliato, ma non inutilmente lungo. La sua qualità si vede dal fatto che dia una risposta univoca in una situazione concreta: il fornitore può modificare? Deve chiedere prima? Chi decide su una deviazione? Chi paga un audit per giusta causa o dell'organismo notificato? Quali documenti devono essere disponibili? Chi supporta in caso di reclamo, CAPA o FSCA? Se queste domande restano aperte, l'accordo esiste formalmente ma non regge sul piano operativo. ## 14. Riferimenti regolatori - Regolamento (UE) 2017/745 (MDR), in particolare articolo 10 paragrafo 9 nonché allegato IX, sezioni 2.2, 2.3, 3.2, 3.3 e 3.4. - Regolamento (UE) 2017/745, allegato VII, sezione 4.5.2 sulla pianificazione degli audit e sul possibile audit di fornitori e subfornitori. - Comunicazione della Commissione europea 2021/C 8/01 sull'impiego di audit su fornitori e subfornitori nella valutazione del SGQ. - ISO 13485:2016, Medical devices, quality management systems, requirements for regulatory purposes. - Nota sulle citazioni normative: l'attribuzione e la formulazione delle singole clausole dovrebbero essere verificate rispetto alla versione licenziata delle norme applicabili e al modello di certificazione e contrattuale del fabbricante. ### Norme e regolamenti - Regolamento (UE) 2017/745 (MDR), art. 10 par. 9 (SGQ, selezione e controllo di fornitori e subfornitori) - Regolamento (UE) 2017/745 (MDR), allegato IX, sezioni 2.2, 2.3, 3.2, 3.3 e 3.4 - Regolamento (UE) 2017/745 (MDR), allegato VII, sezione 4.5.2 (pianificazione degli audit dell'organismo notificato) - ISO 13485:2016 (sistemi di gestione della qualità per dispositivi medici, processi esternalizzati) - Comunicazione della Commissione europea 2021/C 8/01 (audit su fornitori e subfornitori) ## Ispezione FDA secondo la QMSR: cosa cambia con il 7382.850 https://theentourage.de/it/insights/fda-inspektion-qmsr-programm-7382-850 Aggiornato al: 2026-07-28 Cosa cambia per la preparazione ispettiva con il Compliance Program 7382.850: la struttura risk-based con sei QMS Areas e quattro Other Applicable FDA Requirements, l'eliminazione dell'eccezione della precedente Section 820.180(c) per riesami della direzione e rapporti di audit, il collegamento al rischio nelle Clauses da 7.5 a 8.5 e il ruolo del MDSAP come sostituto delle ispezioni di routine. Gran parte del materiale di preparazione conservato negli armadi delle aziende MedTech allena una procedura che non esiste più. Il **2 febbraio 2026** la FDA ha cessato di utilizzare la **Quality System Inspection Technique (QSIT)** per le ispezioni sui dispositivi e lavora secondo il **Compliance Program 7382.850** aggiornato (Inspection of Medical Device Manufacturers). Sono stati inoltre superati il precedente programma **7382.845** e il **7383.001** per le [ispezioni PMA prima e dopo l'autorizzazione](/expertise/fda-zulassung-medizinprodukte), che ora rientrano nello stesso programma. Il cambio di procedura è la modifica visibile. Quella con più conseguenze sta nel testo normativo, e se ne parla molto meno. ## È caduta la protezione per riesame della direzione e audit La precedente Quality System Regulation conteneva nella **Section 820.180(c)** un'eccezione: il fabbricante **non** era tenuto a mostrare a un ispettore FDA i riesami della direzione, gli [audit della qualità](/expertise/gxp-audits) e i [rapporti di audit dei fornitori](/expertise/supplier-development-qualification). Quell'eccezione **non è stata ripresa** nella QMSR. La FDA lo afferma espressamente nelle proprie FAQ e rinvia al commento 55 del preambolo della regola finale. La motivazione è asciutta: i fabbricanti presentano comunque questi documenti ad altre autorità, essi nascono nel normale svolgimento dell'attività e dovrebbero essere prontamente disponibili in ispezione. Diventa così oggetto di ispezione un materiale che molte organizzazioni hanno tenuto deliberatamente aperto e autocritico. Chi nel verbale del riesame della direzione annota che il sistema CAPA è sovraccarico e che 47 casi sono aperti, consegna d'ora in poi il rilievo all'autorità da sé. La conclusione sbagliata sarebbe documentare meno. Sarebbe anche rischiosa, perché un riesame della direzione povero viola la Clause 5.6 della ISO 13485 e quindi la Section 820.10. La conclusione giusta è un'altra: **ogni rilievo porta con sé la propria azione.** Una registrazione che nomina un problema e gli assegna un responsabile, una scadenza e poi una prova di efficacia non è una confessione, è la prova di un sistema che funziona. Una registrazione che si limita a valutare è un modello già pronto per il rilievo sul Form 483. Lo stesso vale per i rapporti di audit dei fornitori. Nella pratica si trovano spesso presso l'auditor o presso il fornitore e non presso il fabbricante. Quando la FDA li richiede, la domanda non è se li si voglia mostrare, ma se li si abbia. ## Come è costruita la nuova procedura Il processo risk-based organizza i requisiti della QMSR in **sei QMS Areas** e **quattro Other Applicable FDA Requirements (OAFR)**. Ciascuna è composta da uno o più **elementi**. Le tabelle complete con aree, elementi e requisiti associati si trovano nell'**Attachment A** del programma 7382.850, e quel documento è pubblico. Chi riorganizza la preparazione dovrebbe leggerlo, non farselo riassumere. Vale la pena citare due aree, perché mostrano il taglio: **Management Oversight** raccoglie la supervisione ampia dell'alta direzione sul SGQ e si basa su requisiti provenienti da più punti della ISO 13485 e del Part 820. **Outsourcing and Purchasing** copre i processi esternalizzati e l'approvvigionamento. Conta la differenza di principio. Il QSIT lavorava con quattro sottosistemi, dei quali un'ispezione approfondiva tipicamente una selezione. Con il nuovo approccio la FDA valuta, **in ogni ispezione, ciascuna parte principale del sistema di gestione della qualità in una certa misura**, perché la ISO 13485 si fonda su un approccio per processi e le aree sono collegate di conseguenza. La profondità segue il rischio per paziente e utilizzatore. Per la preparazione questo significa che il ragionamento «quel sottosistema è toccato l'ultima volta, quindi stavolta sarà un altro» non regge più. ## Il rischio è la chiave di ordinamento, non un capitolo a sé Le decisioni basate sul rischio nella ISO 13485 sono distribuite tra i processi, tra l'altro nelle **Clause 7.5** (produzione ed erogazione del servizio), **Clause 7.6** (controllo dei dispositivi di monitoraggio e misurazione), **Clause 8.2** (monitoraggio e misurazione), **Clause 8.3** (controllo del prodotto non conforme) e **Clause 8.5** (miglioramento). È esattamente qui che si decide un'ispezione. Una [gestione del rischio](/expertise/risikomanagement) che vive solo nel fascicolo ISO 14971 del prodotto e non emerge nei processi è formalmente presente e praticamente invisibile. Serve la prova inversa: in quale punto una considerazione sul rischio ha effettivamente cambiato una decisione su una frequenza di controllo, un rilascio o una rilavorazione. ## Il MDSAP resta la leva più efficace Chi opera su più mercati ha un'alternativa all'ispezione di routine non annunciata. Il **CDRH accetta i rapporti di audit MDSAP in sostituzione delle ispezioni FDA di routine**, che per politica dell'autorità hanno cadenza biennale. Gli audit MDSAP di routine sono **annunciati e programmati** dall'organizzazione di audit insieme al fabbricante, con durata stabilita in anticipo, e la FDA esamina i rapporti con un livello di scrutinio commisurato alla rilevanza dei rilievi. Un limite va precisato: gli stabilimenti con attività soggette alle disposizioni sul controllo delle radiazioni dei prodotti elettronici (EPRC) restano per quelle attività soggetti a ispezione FDA. Il calcolo è quindi più semplice di come viene spesso presentato. Il MDSAP costa impegno e onorari di audit e in cambio scambia un'ispezione non annunciata con un audit pianificabile. Per un'azienda con gli Stati Uniti come unico mercato raramente conviene. Per una con Canada, Europa e Stati Uniti quasi sempre. ## Cosa fare adesso - **Sovrapporre l'Attachment A alla propria mappa dei processi.** Le sei QMS Areas e le quattro OAFR, con i loro elementi, sono lì indicate per nome. Quella corrispondenza è la preparazione, tutto il resto ne deriva. - **Scrivere il riesame della direzione a prova di ispezione.** Non più corto ma più completo: rilievo, valutazione, azione, responsabile, scadenza, prova di efficacia. Un rilievo aperto senza azione è la riga più costosa del verbale. - **Rileggere i rapporti di audit interni.** I rilievi sono chiusi, e la chiusura è documentata? Verrà letto il rapporto dell'anno scorso, non quello previsto per dopodomani. - **Raccogliere i rapporti di audit dei fornitori.** Chiarire prima dell'ispezione quali rapporti siano effettivamente in azienda e quali andrebbero richiesti all'auditor o al fornitore. - **Dimostrare il collegamento al rischio nei processi.** Per le Clauses 7.5, 7.6, 8.2, 8.3 e 8.5 un esempio ciascuna in cui una considerazione sul rischio ha cambiato una decisione. È la prova che l'approccio cerca. - **Riadattare il materiale QSIT, non buttarlo.** I contenuti tecnici restano utili, la logica di svolgimento no. - **Valutare il MDSAP se è coinvolto più di un mercato.** La domanda è un calcolo di costi, non una questione di fede. Entourage prepara i fabbricanti MedTech e IVD alle ispezioni secondo il programma attuale: corrispondenza dei propri processi con le aree e gli elementi del programma, revisione del riesame della direzione e dei rapporti di audit interni alla luce del nuovo obbligo di esibizione, costruzione della prova sul rischio nei processi interessati e [mock inspection](/expertise/mock-audits) che provano la sequenza di oggi e non quella del 2025. Il punto di partenza più scomodo e più utile è di solito la domanda su cosa dica l'ultimo riesame della direzione, e se oggi lo si consegnerebbe a un ispettore. ### Norme e regolamenti - 21 CFR Part 820 (Quality Management System Regulation, QMSR, dal 2 febbraio 2026) - 21 CFR Section 820.180(c) della versione precedente (eccezione per riesami della direzione e rapporti di audit, non ripresa nella QMSR) - FDA Compliance Program 7382.850 (Inspection of Medical Device Manufacturers) - ISO 13485:2016 (SGQ per dispositivi medici) - ISO 13485 Clause 5.6 (riesame della direzione), Clause 8.2.4 (audit interno), Clause 7.4 (approvvigionamento) - Medical Device Single Audit Program (MDSAP) - FD&C Act Sec. 704 (poteri ispettivi) ## QMSR: cosa cambia davvero per un SGQ ISO 13485 https://theentourage.de/it/insights/qmsr-iso-13485-fda-part-820 Aggiornato al: 2026-07-29 Cosa richiede la QMSR dal 2 febbraio 2026: il recepimento per rinvio della ISO 13485:2016 secondo la Section 820.7, le aggiunte della FDA nelle Sections 820.10, 820.35 e 820.45, la fine del QSIT e il passaggio al programma ispettivo 7382.850, la terminologia su DHF e DMR e le modifiche tecniche del 4 dicembre 2025. La frase che da febbraio si sente in molte funzioni qualità suona così: „Siamo certificati ISO 13485, quindi siamo conformi alla QMSR." È comprensibile e comunque sbagliata. Dal **2 febbraio 2026** il **21 CFR Part 820** non si chiama più Quality System Regulation ma **Quality Management System Regulation**, e la FDA vi recepisce la **[ISO 13485:2016](/expertise/iso-13485-zertifizierung)** per rinvio. Il certificato diventa così la base. Non è la prova nei confronti della FDA, e in tre punti l'autorità chiede più della norma. ## Cosa significa tecnicamente il recepimento per rinvio La FDA non ha riscritto il testo della norma, lo ha vincolato tramite la **Section 820.7**. Vi sono indicati due documenti: la **ISO 9000:2015(E)** per i termini della Section 820.3 e la **ISO 13485:2016(E)** per le Sections 820.1, 820.3, 820.10, 820.35 e 820.45. Una conseguenza pratica viene regolarmente trascurata: la norma è parte del quadro giuridico, ma non è liberamente accessibile. Chi non ne dispone in azienda con licenza non ha il testo vincolante. Il recepimento per rinvio rende la norma vincolante, non prevalente. Nella misura in cui le Clauses della ISO 13485 sono in conflitto con il **FD&C Act** o con altre disposizioni della FDA, valgono il FD&C Act o le altre disposizioni. La gerarchia è così chiarita: la norma riempie la cornice, non la sposta. Cambiano di conseguenza anche i termini. La Section 820.3 dichiara determinanti le definizioni della ISO 13485 e della Clause 3 della ISO 9000, con le eccezioni ivi indicate. E la vecchia struttura è vuota: le **Sections da 820.20 a 820.30 sono contrassegnate come „Reserved"**. Chi in una SOP rinvia ai numeri di subpart della versione precedente rinvia al nulla. ## Le aggiunte della FDA stanno in tre punti È la parte che un certificato non copre. **Section 820.10, requisiti del sistema di gestione della qualità.** È richiesto un SGQ documentato che soddisfi i requisiti applicabili della ISO 13485. I requisiti di design and development valgono per i fabbricanti di dispositivi di **classe II e III** e per quei dispositivi di classe I espressamente elencati nella Section 820.10(c)(1) e nella Tabella 1 della Section 820.10(c)(2). È il punto in cui è la classificazione, non la norma, a determinare l'ampiezza del sistema. **Section 820.35, control of records.** In aggiunta alla Clause 4.2.5 della ISO 13485: - I **[fascicoli dei reclami](/expertise/complaint-management)** devono contenere le registrazioni di esame, valutazione e indagine quando il reclamo riguarda il possibile mancato rispetto delle specifiche da parte del dispositivo, della sua etichettatura o del suo imballaggio. - Se un reclamo riguarda un evento soggetto a segnalazione secondo il **21 CFR Part 803**, nel fascicolo va riportato anche l'**[UDI](/expertise/technische-dokumentation-udi) o UPC, oppure un altro identificativo del dispositivo**. - L'**UDI** va registrato per ogni dispositivo o per ogni lotto, in aggiunta ai requisiti delle Clauses 7.5.1, 7.5.8 e 7.5.9. - Le registrazioni che il fabbricante considera **riservate** possono essere contrassegnate come tali. Questo aiuta la FDA a valutare cosa possa essere divulgato secondo le regole sull'informazione al pubblico. **Section 820.45, device labeling and packaging controls.** La ISO 13485 richiede operazioni definite per etichettatura e imballaggio, ma non disciplina espressamente il **controllo dell'etichettatura** da parte del fabbricante. La FDA ha quindi mantenuto i requisiti corrispondenti della versione precedente, e in modo più preciso di come vengono spesso citati: etichettatura e imballaggio vanno controllati per correttezza **prima del rilascio o dello stoccaggio** („prior to release or storage"), espressamente **compreso l'UDI o UPC corretto, oppure un altro identificativo del dispositivo**. Il **rilascio dell'etichettatura per l'uso** va documentato secondo la **Clause 4.2.5 della ISO 13485**. Tre aggiunte, tre processi che in un audit contro la norma restano invisibili e in un'ispezione FDA emergono. ## Dallo stesso giorno l'ispezione segue un'altra procedura Il 2 febbraio 2026 la FDA ha cessato di utilizzare la **Quality System Inspection Technique (QSIT)** per le ispezioni sui dispositivi e lavora secondo il compliance program aggiornato **7382.850** (Inspection of Medical Device Manufacturers). Fuori uso anche il precedente programma **7382.845** e il **7383.001** per le ispezioni PMA prima e dopo l'autorizzazione. Per la preparazione questo significa che una mock inspection costruita sul modello dei quattro sottosistemi del QSIT allena una procedura che non esiste più. La differenza non è estetica, perché è la procedura a determinare l'ordine con cui un ispettore attraversa il sistema. ## DHF, DMR e DHR: spariti dalla norma, non dai fascicoli La QMSR non usa più i termini **design history file**, **device master record** e **device history record**; la ISO 13485 lavora invece con il fascicolo del dispositivo medico e la documentazione di progettazione e sviluppo. Su questo circolano due malintesi: - Dalla scomparsa dei termini **non** deriva alcun alleggerimento nei contenuti. Ciò che deve essere documentato risulta ora dalla norma più le aggiunte, non dalla vecchia logica dei fascicoli. - I fascicoli esistenti **non** devono essere rinominati. La FDA precisa nelle proprie FAQ che le registrazioni anteriori al 2 febbraio 2026 possono mantenere i termini della versione del 1996. Letti insieme, i due punti danno l'ordine di lavoro corretto: non riscrivere i fascicoli, ma le descrizioni di processo e i rinvii che contengono. ## Cosa espressamente non è cambiato Il **4 dicembre 2025** la FDA ha pubblicato modifiche tecniche (Docket FDA-2025-N-4635). Riguardano **179 sezioni in 18 parti** del Titolo 21, tra cui le parti 801, 803, 812, 860 e le parti specifiche di prodotto da 862 a 892. Lo scopo è redazionale: i rinvii che puntavano ancora alla vecchia Quality System Regulation vengono portati sulla QMSR, gli errori corretti, i riferimenti allineati. Per i **prodotti combinati** sono stati adeguati i rinvii nel **21 CFR Part 4**, per chiarire i requisiti del SGQ del dispositivo. I requisiti CGMP per i prodotti combinati non cambiano per effetto di ciò. È una buona notizia con un risvolto: chi cerca i rinvii nelle proprie SOP troverà, dopo il 4 dicembre 2025, nuove fonti in molti punti senza che nulla sia cambiato nella sostanza. Quel lavoro è inevitabile ed è pura manutenzione redazionale. Mescolarlo con la vera gap analysis costa tempo e nasconde i tre punti che contano. ## Cosa fare adesso - **Condurre la gap analysis contro le aggiunte, non contro la norma.** Chi è certificato non ha bisogno di un secondo confronto con la ISO 13485. Servono le Sections 820.10, 820.35 e 820.45, come evidenza nel processo e non come rinvio in un manuale. - **Aprire i fascicoli dei reclami e rileggerli.** Contengono esame, valutazione e indagine anche quando il possibile difetto riguarda etichettatura o imballaggio e non il dispositivo? E i casi soggetti a segnalazione secondo il Part 803 riportano l'identificativo del dispositivo? È il rilievo più frequente su questo punto. - **Verificare l'UDI nelle registrazioni.** Per ogni dispositivo o lotto, e coerente con l'etichettatura. Tenere l'UDI solo in banca dati non soddisfa la Section 820.35. - **Documentare il rilascio di etichettatura e imballaggio.** Controllo di correttezza prima del rilascio o dello stoccaggio, compreso l'identificativo del dispositivo corretto, e il rilascio per l'uso documentato secondo la Clause 4.2.5. Chi controlla solo al momento dell'uso controlla troppo tardi, e un principio dei quattro occhi senza registrazione qui non è evidenza. - **Determinare l'ambito di design and development per classe.** Classe II e III sempre, per la classe I solo i dispositivi espressamente elencati. Questa attribuzione va messa per iscritto, perché motiva l'ampiezza. - **Spostare la preparazione ispettiva sul 7382.850.** Il materiale QSIT esistente resta utile come base di conoscenza, non come sequenza operativa. - **Tenere la norma disponibile in azienda.** Recepimento per rinvio significa che il testo vincolante sta dietro una licenza. Senza l'edizione corrente a disposizione non è possibile alcuna verifica solida. Entourage accompagna i fabbricanti MedTech e IVD esattamente in questo allineamento: una gap analysis che parte dal certificato e tratta le tre aggiunte della FDA come punti di verifica, la determinazione dell'ambito di design and development per classe di dispositivo, il passaggio della preparazione ispettiva al programma attuale e la manutenzione redazionale nelle descrizioni di processo, perché i rinvii puntino dove il requisito si trova oggi. Il punto di partenza è di solito la domanda scomoda se i fascicoli dei reclami degli ultimi dodici mesi reggerebbero i requisiti della Section 820.35. ### Norme e regolamenti - 21 CFR Part 820 (Quality Management System Regulation, QMSR, dal 2 febbraio 2026) - 21 CFR Section 820.7 (recepimento per rinvio di ISO 13485:2016 e ISO 9000:2015) - 21 CFR Section 820.10 (requisiti del sistema di gestione della qualità) - 21 CFR Section 820.35 (control of records: reclami, UDI, riservatezza) - 21 CFR Section 820.45 (device labeling and packaging controls: controllo prima del rilascio o dello stoccaggio) - 21 CFR Part 803 (medical device reporting, reclami soggetti a segnalazione) - ISO 13485:2016 (SGQ per dispositivi medici) - ISO 9000:2015 (termini, Clause 3) - 21 CFR Part 4 (prodotti combinati, rinvii adeguati) - FDA Compliance Program 7382.850 (Inspection of Medical Device Manufacturers) ## PPWR: perché il packaging farmaceutico non è esente https://theentourage.de/it/insights/ppwr-pharma-packaging-nicht-ausgenommen Aggiornato al: 2026-08-10 La PPWR (Regolamento (UE) 2025/40) copre ogni imballaggio immesso sul mercato UE, pharma, biotech, MedTech e IVD inclusi. L'esenzione di sicurezza ristretta dell'art. 6, par. 11, quali livelli di imballaggio rientrano davvero e i quattro obblighi che ricadono su imballaggio secondario e terziario. "Il pharma è esente dalla PPWR." Lo sentiamo in quasi ogni scoping call. È anche l'assunto che con più probabilità fa fallire un audit sull'imballaggio. La **Packaging and Packaging Waste Regulation (PPWR, Regolamento (UE) 2025/40)** è **in vigore dall'11 febbraio 2025** ed entra in **applicazione generale il 12 agosto 2026**. Copre **ogni imballaggio immesso sul mercato UE**, non solo i beni di consumo, ma allo stesso modo pharma, biotech, MedTech e IVD. L'esenzione su cui molte aziende contano esiste. È semplicemente molto più ristretta di quanto la frase lasci intendere. ## L'esenzione dell'art. 6, par. 11 è ristretta La tanto citata esenzione di sicurezza si trova nell'**art. 6, par. 11 PPWR**. Essa esenta dai **requisiti di riciclabilità** l'**imballaggio immediato** come definito nella **Direttiva 2001/83/CE** e nel **Regolamento (UE) 2019/6** (cioè l'imballaggio a **contatto diretto con il medicinale**) nonché l'imballaggio esterno laddove necessario a preservare la qualità del prodotto. È pensata per blister, flaconi, fiale e siringhe preriempite: imballaggi in cui il passaggio a un design riciclabile comprometterebbe sterilità, proprietà barriera o stabilità del prodotto. L'inquadramento è decisivo. L'esenzione si applica principalmente all'**obbligo di design for recycling ai sensi dell'art. 6** ed è condizionata: l'imballaggio deve proteggere direttamente il prodotto. Non è un lasciapassare generale per "tutto ciò che circonda un medicinale" e non si estende ai livelli di imballaggio circostanti. ## Astucci, foglietti illustrativi e imballaggi esterni: esenzione solo a una condizione Tutto ciò che va oltre l'imballaggio a protezione del prodotto rientra nel pieno ambito di applicazione della PPWR. Questo comprende: - l'**astuccio pieghevole** (imballaggio secondario) in cui blister o flaconi vengono spediti, - il **foglietto illustrativo** e altri inserti stampati, - gli **imballaggi in bundle e raggruppati** per quantità ospedaliere o all'ingrosso, - l'**imballaggio terziario e da trasporto**: cartoni esterni, vassoi, film termoretraibile, fissaggio dei pallet. Per questi livelli l'esenzione si applica solo dove l'imballaggio esterno è necessario a preservare la qualità del medicinale (art. 6, par. 11, lett. d). Nella pratica ciò non vale per la maggior parte del volume degli astucci. Devono soddisfare gli obblighi fondamentali della PPWR, ed è esattamente qui che nasce l'impegno che l'assunto "siamo esenti" rende invisibile. ## Quattro obblighi ricadono sul vostro imballaggio Per i livelli non esenti si applicano quattro famiglie di obblighi, ciascuna con la propria tempistica. - **Riciclabilità (art. 6).** L'imballaggio deve soddisfare il "design for recycling". Le classi di prestazione graduali si applicano dal **1° gennaio 2030** (valutazione del design rispetto alle classi di riciclabilità); dal **1° gennaio 2035** l'imballaggio deve essere riciclato "su larga scala" tramite infrastrutture consolidate; dal **1° gennaio 2038** diventa vincolante la soglia di classe A/B. Le tre date sono date minime: il regolamento le lega a «oppure 24 mesi, rispettivamente cinque anni, dall'entrata in vigore dei relativi atti delegati e di esecuzione, se posteriore». - **Contenuto riciclato (art. 7).** Per gli imballaggi in plastica si applicano quote minime vincolanti di contenuto riciclato dal **1° gennaio 2030**, con soglie più elevate dal 2040. L'imballaggio a contatto sensibile dei medicinali è soggetto a disposizioni speciali proprie, tuttavia la prova delle quote va comunque fornita per i livelli secondario e terziario. - **Minimizzazione dell'imballaggio (art. 10).** L'imballaggio deve essere ridotto al minimo di peso e volume necessario per funzione e sicurezza; spazi vuoti superflui e imballaggi multipli sono sottoposti a un onere di giustificazione. - **Etichettatura armonizzata (art. 12).** Dal **12 agosto 2028** si applica l'etichettatura armonizzata a livello UE su composizione dei materiali e smaltimento. Per l'artwork farmaceutico ciò comporta modifiche coordinate a layout già soggetti a vincoli regolatori stringenti. Anche questa data vale «oppure 24 mesi dall'entrata in vigore degli atti di esecuzione, se posteriore». ## Perché è un programma di supply chain, non un aggiornamento di etichettatura Programmare la PPWR come una semplice modifica di etichettatura la sottovaluta. Il percorso critico è la **[catena di fornitura dell'imballaggio](/expertise/manufacturing-supply-chain-management)**. Rendere riciclabile un astuccio pieghevole, o dimostrare una quota di contenuto riciclato, significa in pratica: specificare il materiale, riqualificare i fornitori, testare i campioni, eseguire il change control e aggiornare la Documentazione Tecnica. Non è un trimestre, è un programma. A ciò si aggiunge la logica trasversale. Riguarda contemporaneamente **[Regulatory Affairs](/expertise/regulatory-affairs)** (etichettatura, variazioni dell'autorizzazione all'immissione in commercio), **[gestione della qualità](/expertise/qualitaetsmanagement)** (change control, specifiche), **packaging design** e il lato **CDMO o fornitore**. Queste funzioni devono muoversi in sincronia, altrimenti ci si ritrova esattamente nella situazione che rende scomoda la scadenza del 12 agosto: rinegoziare i contratti con i fornitori sotto pressione. Un ulteriore fattore di calendario: dieci giorni prima della scadenza PPWR, il 2 agosto 2026, sono entrati in vigore gli obblighi di trasparenza dell'EU AI Act ai sensi dell'Art. 50. Gli obblighi per l'alto rischio arrivano più tardi; il Regolamento (UE) 2026/1744 li ha spostati al 2 dicembre 2027 (Allegato III) e al 2 agosto 2028 (percorso prodotto ai sensi dell'Art. 6 par. 1). Per le aziende con esposizione sia software sia di imballaggio, due scadenze regolatorie cadono quindi nello stesso mese. ## Cosa fare ora La mossa sensata è uno **scoping del packaging PPWR** che stabilisca le priorità per livello di imballaggio e tempo residuo. In concreto: - **Chiarire l'ambito.** Ordinare il portafoglio per livello di imballaggio e registrare onestamente dove l'esenzione dell'art. 6, par. 11 si applica davvero e dove no. Nella pratica, la maggior parte del volume di imballaggio rientra nel pieno ambito di applicazione. - **Valutare i gap.** Confrontare riciclabilità, contenuto riciclato, minimizzazione ed etichettatura con i requisiti PPWR livello per livello, e rivedere la Documentazione Tecnica. - **Pianificare la supply chain.** Impostare la riqualifica dei fornitori di imballaggio, l'adattamento di artwork e change control e il coordinamento con il CDMO come un pacchetto di lavoro dedicato con tempi di preavviso realistici. Entourage accompagna le aziende pharma, biotech, MedTech e IVD nel determinare l'ambito PPWR per il proprio portafoglio e nel chiudere i quattro obblighi sui livelli di imballaggio interessati: dalla valutazione dell'ambito, passando per l'assessment di riciclabilità e contenuto riciclato, fino al coordinamento di fornitori di imballaggio e CDMO. Il punto di partenza è di norma un gap read che registra quali livelli rientrano nell'ambito e in quale ordine renderli solidi entro il 12 agosto 2026. ### Norme e regolamenti - Regolamento (UE) 2025/40 (PPWR): applicazione generale dal 12 agosto 2026 - PPWR art. 6 (riciclabilità / design for recycling) - PPWR art. 6, par. 11 (esenzione per l'imballaggio primario a contatto sensibile dei medicinali) - PPWR art. 7 (quota minima di contenuto riciclato negli imballaggi in plastica) - PPWR art. 10 (minimizzazione dell'imballaggio) - PPWR art. 12 (etichettatura armonizzata degli imballaggi) - Direttiva 2001/83/CE (medicinali per uso umano: definizione dei livelli di imballaggio) - Regolamento (UE) 2019/6 (medicinali veterinari) ## Real-World Evidence nella valutazione del beneficio: dove conta https://theentourage.de/it/insights/real-world-evidence-nutzenbewertung-grenzen Aggiornato al: 2026-07-16 Dove la real-world evidence pesa davvero nella valutazione tedesca del beneficio: la raccolta dati di accompagnamento all'impiego secondo il § 35a, comma 3b, SGB V con il caso Zolgensma, la posizione metodologica dell'IQWiG, l'atteggiamento delle linee guida metodologiche UE verso studi a braccio singolo e confronti indiretti nella valutazione clinica congiunta, e PMCF e PMPF come fonti di evidenza per dispositivi e IVD. Pochi termini sono compresi in modo così diverso nei colloqui di market access come la **[real-world evidence](/expertise/real-world-evidence)**. Per una parte è la risposta alla mancanza di dati di confronto, per l'altra un argomento metodologicamente secondario. Entrambe hanno in parte ragione, e la differenza non sta nella qualità dei dati ma nel **punto della procedura** in cui i dati vengono presentati. ## Il nucleo vincolante: la raccolta dati di accompagnamento all'impiego La Germania ha creato per i dati di pratica clinica una sede propria e vincolante. Secondo il **§ 35a, comma 3b, SGB V** il **G-BA** può obbligare un'impresa a raccogliere dati sull'impiego nella routine assistenziale e a valutarli per una nuova valutazione del beneficio, quando le evidenze disponibili al momento dell'autorizzazione hanno un valore informativo limitato. Lo strumento è tagliato sulle situazioni in cui il beneficio aggiuntivo non è stato quantificabile per insufficienza di evidenze, in particolare per farmaci orfani e terapie avanzate. La procedura è disciplinata nel **capitolo 5 del regolamento di procedura** del G-BA, integrato più volte a questo scopo. In aggiunta, la facoltà di erogazione può essere limitata secondo il § 35a, comma 3b, frase 2, SGB V: non si tratta quindi di un programma di accompagnamento volontario. Il primo caso illustra bene l'impostazione. Per la terapia genica **onasemnogene abeparvovec (Zolgensma)** nel 2020 il G-BA ha obbligato per la prima volta un'impresa a una raccolta di questo tipo. La base è uno **studio di registro sul registro esistente SMArtCARE**, il concetto è stato elaborato dall'**IQWiG** su incarico del G-BA e i risultati conclusivi vanno presentati al G-BA entro il **2027**. Due conseguenze che spesso mancano nella pianificazione. Primo: la raccolta si appoggia a un registro **esistente**, non a uno costruito dopo la delibera. Chi al momento dell'autorizzazione non dispone di un registro adeguato negozia su fonti di dati che non controlla. Secondo: il periodo fino alla rivalutazione è lungo. La qualità dei dati che conterà si costruisce negli anni intermedi, non nel mese dell'analisi. ## Fuori da quel punto lo studio randomizzato resta il criterio Per la valutazione ordinaria secondo il § 35a SGB V continua a valere la precedenza dell'evidenza randomizzata e comparativa rispetto alla **terapia di confronto appropriata**. Il riferimento sono le **Allgemeine Methoden** dell'IQWiG, attualmente nella **versione 8.0 del 19 dicembre 2025**; è stata la versione 7.0 di settembre 2023 a introdurre nel documento metodologico il concetto della raccolta dati di accompagnamento. I dati non randomizzati non sono quindi privi di valore, ma portano essi stessi l'onere della prova sul proprio **potenziale di distorsione**. Un registro che non documenta le decisioni terapeutiche o non traccia le perdite al follow-up non può sostenere quell'onere. In pratica: dimostrare un beneficio aggiuntivo solo tramite dati di pratica clinica è l'eccezione, non la regola. Pianificare su quella base significa pianificare contro la procedura. ## A livello UE la lacuna diventa più visibile, non più piccola Con la **valutazione clinica congiunta** secondo il regolamento UE HTA la questione si acuisce, perché l'ambito di valutazione consolidato riunisce comparatori di molti Stati membri. Per gli oncologici, autorizzati sempre più spesso sulla base di **studi a braccio singolo**, restano solo **[confronti indiretti, spesso non ancorati](/expertise/heor-modeling)**. Le linee guida metodologiche europee, nate dai lavori di **EUnetHTA 21** su confronti diretti e indiretti e proseguite dall'**HTA Coordination Group**, considerano espressamente le evidenze a braccio singolo o non randomizzate come potenzialmente insufficienti per stimare l'effetto relativo. Quanto diversamente le autorità gestiscano questo aspetto è stato studiato: una rassegna delle procedure oncologiche in Germania, Francia, Inghilterra e Norvegia mostra che i bracci di controllo esterni possono essere accettati, ma in modo non uniforme e a condizioni note in anticipo. È un requisito pianificabile, non una questione da negoziare durante la procedura. ## Per dispositivi e IVD la real-world evidence è comunque obbligatoria I fabbricanti di dispositivi medici e IVD raccolgono già la maggior parte di questi dati, solo con un altro nome e per un altro scopo. Il **[PMCF](/expertise/post-market-clinical-follow-up-pmcf)** secondo l'**allegato XIV parte B MDR** e il **PMPF** secondo l'**allegato XIII parte B [IVDR](/expertise/ivdr-readiness)** richiedono la raccolta sistematica di dati clinici dopo l'immissione in commercio. Sul versante del rimborso si aggiunge il **§ 137h SGB V**, che prevede la trasmissione al G-BA dello stato delle conoscenze scientifiche, inclusi i dati completi degli studi, precisata dalla **MeMBV**. La leva sta nel pianificare questi flussi di dati **una volta sola** in modo che servano a entrambi gli scopi: l'obbligo regolatorio post-commercializzazione e il requisito di evidenza della valutazione. Nella pratica procedono di norma separatamente, con endpoint diversi, e allora una raccolta non serve all'altra domanda. ## Cosa fare adesso - **Chiarire la disponibilità di registri prima dell'autorizzazione.** Esiste per l'indicazione un registro consolidato in grado di sostenere una raccolta di accompagnamento? Se non esiste, costruirlo è un progetto pluriennale e appartiene alla pianificazione dello sviluppo. - **Definire gli endpoint una volta, usarli più volte.** Gli endpoint rilevanti per il paziente della valutazione, gli endpoint delle domande PICO e gli indicatori degli obblighi post-commercializzazione dovrebbero venire da un unico elenco. - **Anticipare il potenziale di distorsione.** Decisioni terapeutiche, follow-up, gestione dei dati mancanti e gruppo di confronto vanno documentati prima che qualcuno chieda di vedere l'analisi. - **Pianificare la protezione dei dati.** I dati di registro sono dati sanitari. Base giuridica, architettura del consenso e responsabilità del trattamento contribuiscono a determinare se un'analisi sarà utilizzabile in seguito. Entourage accompagna imprese pharma, biotech, MedTech e IVD nell'impostare i dati di pratica clinica in modo che tengano nella procedura di valutazione: verifica del panorama dei registri per l'indicazione, progettazione di una raccolta dati di accompagnamento, preparazione metodologica di confronti indiretti e bracci di controllo esterni e raccordo tra PMCF, PMPF e i requisiti di evidenza della valutazione del beneficio. ### Norme e regolamenti - § 35a, comma 3b, SGB V (raccolta dati di accompagnamento all'impiego) - Regolamento di procedura del G-BA (VerfO), capitolo 5 (procedura della raccolta dati di accompagnamento all'impiego) - IQWiG Allgemeine Methoden (versione 8.0 del 19 dicembre 2025, in precedenza versione 7.0 del 19 settembre 2023) - Regolamento (UE) 2021/2282 (regolamento UE HTA, valutazione clinica congiunta) - Regolamento (UE) 2017/745 (MDR) allegato XIV parte B (follow-up clinico post-commercializzazione) - Regolamento (UE) 2017/746 (IVDR) allegato XIII parte B (follow-up delle prestazioni post-commercializzazione) - § 137h SGB V e Medizinprodukte-Methodenbewertungsverordnung (MeMBV) - Regolamento (UE) 2016/679 (GDPR): base giuridica del trattamento dei dati di registro ## L'importo di rimborso si decide nel disegno dello studio https://theentourage.de/it/insights/erstattungsbetrag-130b-preis-im-studiendesign Aggiornato al: 2026-08-03 Come interagiscono § 35a e § 130b SGB V: il calendario dalla consegna del dossier al settimo mese, i paletti per assenza di beneficio aggiuntivo e per beneficio minore e la loro ristrutturazione dal 30 luglio 2026, lo sconto sulle combinazioni venuto meno e i nuovi contratti di sconto secondo il § 130e SGB V, la soglia di fatturato di 30 milioni di euro per i farmaci orfani, l'importo di rimborso riservato secondo il § 130b, comma 1c, SGB V e l'effetto leva del prezzo tedesco attraverso la referenziazione internazionale. I negoziati sull'importo di rimborso hanno la reputazione di essere colloqui sul prezzo. È una lettura fuorviante. Quando il **GKV-Spitzenverband** e un'impresa si siedono al tavolo, i margini del risultato sono già fissati da un'altra procedura: la delibera del **G-BA** sul beneficio aggiuntivo e sulla **terapia di confronto appropriata**. Chi vuole influenzare il prezzo deve quindi intervenire anni prima, là dove si scelgono [il comparatore e gli endpoint di uno studio](/expertise/market-access-strategy). ## Il calendario non lascia margini di recupero La catena è scandita in modo serrato: - Il **dossier** va presentato **al momento dell'immissione in commercio**. - La **valutazione del beneficio** viene pubblicata **tre mesi** dopo, di norma elaborata dall'**IQWiG** su incarico del G-BA. - La **delibera del G-BA** sull'entità del beneficio aggiuntivo arriva al più tardi **sei mesi** dopo l'immissione in commercio. - Segue una **fase negoziale di sei mesi** secondo il § 130b SGB V. In assenza di accordo decide la commissione arbitrale. - L'importo di rimborso vale **dal settimo mese** dopo la prima immissione in commercio. Tra autorizzazione e importo di rimborso efficace passa dunque un buon semestre in cui opera il prezzo di lancio fissato liberamente. Per l'argomentazione nella procedura, però, quella finestra è già passato: il dossier era dovuto il primo giorno. ## I paletti legavano l'importo alla terapia di confronto Con il **GKV-Finanzstabilisierungsgesetz** il legislatore aveva introdotto nel **§ 130b, comma 3, SGB V** limiti che agganciavano il margine negoziale alla delibera. Fino al 29 luglio 2026 valevano in questa forma: - **Nessun beneficio aggiuntivo** e la terapia di confronto appropriata è ancora coperta da brevetto o protezione dei dati: l'importo di rimborso doveva comportare [costi annui di terapia](/expertise/heor-modeling) **inferiori di almeno il 10 per cento** rispetto a quelli della terapia di confronto. - **Nessun beneficio aggiuntivo** e la terapia di confronto appropriata è un medicinale con brevetto e protezione dei dati scaduti: l'importo di rimborso **non dovrebbe** comportare costi annui di terapia superiori a quelli della terapia di confronto. - **Beneficio aggiuntivo minore o non quantificabile** e la terapia di confronto è ancora coperta da brevetto o protezione dei dati: l'importo di rimborso **non poteva superare** i costi annui di terapia della terapia di confronto. - Se sono state individuate **più alternative** come terapia di confronto appropriata, vale la **più economica** per costi annui di terapia. Il calcolo è quindi visibile a tutti: il [margine di prezzo](/expertise/pricing-reimbursement) deriva dall'entità del beneficio aggiuntivo e dai costi della terapia di confronto. Entrambi sono esiti della procedura di valutazione, ed entrambi dipendono da chi è stato scelto come confronto e su quali endpoint si è misurato. Con **ordinanza del 7 maggio 2025** la Corte costituzionale federale ha respinto due ricorsi contro le misure di regolazione dei prezzi del GKV-FinStG: i paletti hanno superato il vaglio costituzionale. A ritirarli è stato il legislatore stesso. ## Il legislatore ha ritirato i paletti Il **GKV-Beitragssatzstabilisierungsgesetz**, approvato dal Bundestag il **10 luglio 2026**, è stato pubblicato nella Gazzetta ufficiale federale il **29 luglio 2026** (BGBl. 2026 I n. 228) ed è **in vigore dal 30 luglio 2026**. Due dei meccanismi qui descritti appartengono quindi già al passato, e non nella forma che i disegni di legge lasciavano prevedere: - **Il § 130b, comma 3, SGB V non è stato abrogato, ma ristrutturato.** Le frasi da 2 a 6 sono state sostituite da tre nuove frasi. Sono venuti meno lo **sconto minimo del 10 per cento** in assenza di beneficio aggiuntivo contro una terapia di confronto coperta da brevetto e il **tetto per beneficio aggiuntivo minore o non quantificabile**. È rimasta una regola di tipo **«dovrebbe»**: se un medicinale non ha beneficio aggiuntivo e non è assegnabile a un gruppo di importi fissi, l'importo di rimborso non dovrebbe comportare costi annui di terapia superiori a quelli della terapia di confronto appropriata. Chi legge tutto questo come un ritorno allo stato precedente al GKV-FinStG legge troppo. - **Lo sconto sulle combinazioni di cui al § 130e SGB V è abolito, la disposizione però no.** Il § 130e ha ora un nuovo oggetto: **contratti di sconto per medicinali con principi attivi coperti da brevetto ad effetto terapeuticamente comparabile**. Le casse malattia possono definire gruppi di tali principi attivi e metterli a gara in via esclusiva e trasversale ai principi attivi, e i medici sono vincolati ai prodotti del gruppo coperti da contratto di sconto. Fino al **31 dicembre 2030** ciò è limitato a cinque classi: inibitori di **JAK, CGRP, PARP, PCSK9 e PD-1/PD-L1**. Dalla legge stessa deriva inoltre una finestra temporale: per i medicinali il cui importo di rimborso è stato concordato o fissato **entro il 29 luglio 2026**, ciascuna parte contraente può **recedere** dall'accordo o dal lodo arbitrale **entro il 1 ottobre 2026** (§ 130b, comma 7a, SGB V nella nuova formulazione). **In pratica non significa «un vincolo in meno».** Significa che convivono due calcoli: uno per i negoziati condotti sotto i paletti, l'altro per tutto ciò che ricade dal 30 luglio 2026. In entrambi i casi il punto di ancoraggio resta lo stesso: la terapia di confronto appropriata e l'entità del beneficio aggiuntivo continuano a determinare su cosa si negozia. Ciò che è venuto meno è lo sconto minimo quantificato e un tetto, non il parametro di misura. Chi ne deduce che il prezzo sarà libero confonde la caduta di un limite con la caduta del confronto che gli sta dietro. E chi ha combinazioni in portafoglio non scambia lo sconto con la quiete, ma con un rischio di gara in uno dei cinque gruppi indicati. ## Altri tre meccanismi che spostano il risultato economico - **Sconto sulle combinazioni secondo il § 130e SGB V, venuto meno dal 30 luglio 2026.** Sui medicinali con nuovi principi attivi impiegati in una combinazione designata dal G-BA si applicava uno sconto del **20 per cento** sul prezzo di cessione dell'impresa farmaceutica, IVA esclusa, designato tramite la direttiva sui medicinali e revocato con effetto per il futuro quando il G-BA riconosceva alla combinazione almeno un beneficio aggiuntivo considerevole. Per i portafogli con combinazioni sul mercato è una voce da togliere dalla pianificazione, e per i periodi dal 30 luglio 2026, non soltanto dal 2027. - **Soglia di fatturato per i farmaci orfani.** Secondo il **§ 35a, comma 1, frase 11, SGB V** il beneficio aggiuntivo è considerato dimostrato con l'autorizzazione. Se il fatturato a carico dell'assicurazione sanitaria obbligatoria supera **30 milioni di euro** in dodici mesi, la presunzione cade e segue una valutazione ordinaria. Prima del GKV-FinStG la soglia era di 50 milioni di euro. È dunque il successo del prodotto ad attivare la procedura che può limitarne il prezzo. - **Importo di rimborso riservato, § 130b, comma 1c, SGB V.** Per i principi attivi negoziati per la prima volta dopo il **1 gennaio 2025** l'importo di rimborso può essere escluso dalla comunicazione agli elenchi pubblici di prezzi e prodotti. Il presupposto è dimostrare al GKV-Spitzenverband che nell'ambito di applicazione dell'SGB V esiste un proprio reparto di ricerca farmaceutica, che si perseguono progetti propri rilevanti e che esistono cooperazioni con istituzioni pubbliche. Le prove sono soggette a termini: entro cinque giorni dalla conclusione del negoziato oppure entro sei mesi dalla prima immissione in commercio. ## Perché il prezzo tedesco agisce oltre la Germania La Germania è uno dei mercati di riferimento più utilizzati in Europa: secondo le analisi del WHO Collaborating Centre fa parte del paniere di riferimento in circa la metà dei paesi esaminati. Un importo tedesco negoziato basso o pubblicato presto si trasferisce quindi ad altri mercati attraverso la referenziazione internazionale dei prezzi. È esattamente qui che l'opzione di riservatezza acquista valore, ed esattamente per questo la decisione sul prezzo di lancio non è mai solo tedesca. ## Per il MedTech la stessa logica sta in un'altra norma Per i metodi che impiegano **dispositivi medici ad alto rischio** vale il **§ 137h SGB V**: quando un ospedale presenta per la prima volta una richiesta secondo il **§ 6, comma 2, KHEntgG** per una nuova tariffa, trasmette al G-BA, d'intesa con il fabbricante, lo stato delle conoscenze scientifiche, inclusi i dati completi degli studi. La valutazione avviene se il metodo si basa su un nuovo concetto teorico-scientifico. Anche qui è l'evidenza disponibile al momento della richiesta a decidere il percorso di ricavo. Integrarla dopo non è una fase procedurale prevista. ## Cosa fare adesso - **Calcolare il confronto a ritroso, per entrambi i regimi.** Per ogni scenario di delibera plausibile, modellare i costi annui di terapia delle possibili terapie di confronto, una volta con i limiti previgenti del § 130b, comma 3, e una volta con l'attuale regola di tipo «dovrebbe». La differenza tra i due corridoi è la posta in gioco al tavolo negoziale. - **Verificare gli accordi in corso rispetto alla finestra di recesso.** Gli importi di rimborso concordati o fissati entro il 29 luglio 2026 sono revocabili entro il 1 ottobre 2026. È un termine che scade mentre si discute della situazione normativa. - **Trattare il comparatore come una decisione di prezzo.** La scelta del comparatore nel disegno dello studio è la decisione di prezzo più efficace dell'intero ciclo di vita, e viene presa anni prima del primo round negoziale. La ristrutturazione dei paletti non cambia questo. - **Aggiornare sconto sulle combinazioni e soglia di fatturato.** Lo sconto del 20 per cento esce dalla pianificazione, la valutazione innescata dal successo per i farmaci orfani resta. Chi ha principi attivi in uno dei cinque gruppi indicati per i contratti di sconto rifà i conti lì. - **Verificare presto l'opzione di riservatezza.** Le prove su ricerca e cooperazioni in Germania non si procurano in cinque giorni. Entourage supporta imprese pharma, biotech, MedTech e IVD nel fare questo calcolo prima del lancio: derivazione dei corridoi di prezzo per la situazione normativa prima e dopo il 30 luglio 2026, modellazione dei costi della terapia di confronto, valutazione della soglia di fatturato e dello sconto sulle combinazioni venuto meno per il portafoglio in esame e preparazione della documentazione negoziale con la linea argomentativa sul beneficio aggiuntivo. *Aggiornato il 3 agosto 2026 dopo la lettura della Gazzetta ufficiale federale: il GKV-Beitragssatzstabilisierungsgesetz è stato pubblicato il 29 luglio 2026 (BGBl. 2026 I n. 228) ed è in vigore dal 30 luglio 2026. La versione del 1 agosto 2026 indicava una decorrenza dal 1 gennaio 2027 e un'abrogazione del § 130b, comma 3, e del § 130e SGB V. Entrambe le indicazioni sono state corrette: le disposizioni si applicano dal 30 luglio 2026, il comma 3 è stato ristrutturato e non abrogato, e il § 130e disciplina ora contratti di sconto anziché lo sconto sulle combinazioni. La versione originale del 14 luglio 2026 trattava i paletti come un dato permanente.* ### Norme e regolamenti - § 35a SGB V (valutazione precoce del beneficio dei medicinali, AMNOG) - § 35a, comma 1, frase 11, SGB V (farmaci orfani: beneficio aggiuntivo considerato dimostrato con l'autorizzazione) - § 130b SGB V (accordo sull'importo di rimborso) - § 130b, comma 3, SGB V (paletti per gli importi di rimborso, ristrutturati dal 30.07.2026) - § 130b, comma 1c, SGB V (importo di rimborso riservato) - § 130e SGB V (fino al 29.07.2026 sconto del 20 per cento sulle combinazioni, dal 30.07.2026 contratti di sconto per principi attivi coperti da brevetto con effetto terapeuticamente comparabile) - Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung (AM-NutzenV) - GKV-Finanzstabilisierungsgesetz (GKV-FinStG) - GKV-Beitragssatzstabilisierungsgesetz (GKV-BStabG), Gazzetta ufficiale federale BGBl. 2026 I n. 228 del 29.07.2026, in vigore dal 30.07.2026 - § 137h SGB V e § 6, comma 2, KHEntgG (metodi con dispositivi medici ad alto rischio) ## JCA e AMNOG: la valutazione UE non sostituisce quella tedesca https://theentourage.de/it/insights/eu-hta-jca-amnog-zwei-verfahren Aggiornato al: 2026-07-28 Il regolamento UE HTA (UE) 2021/2282 accentra la valutazione clinica, non la decisione valutativa. Le scadenze imposte dalla procedura JCA secondo il regolamento di esecuzione (UE) 2024/1381, perché il G-BA continua a definire la terapia di confronto appropriata, cosa vieta l'art. 13, par. 2 in termini di doppia richiesta nazionale e quali conseguenze ne derivano per la pianificazione delle evidenze. "Con il JCA la valutazione tedesca del beneficio scompare." Questa aspettativa accompagna il regolamento UE HTA da anni ed è sbagliata. Il **regolamento (UE) 2021/2282** accentra la **valutazione clinica**, non la **decisione valutativa**. Dal **12 gennaio 2025** i nuovi farmaci oncologici e gli **ATMP** passano per una valutazione clinica congiunta (Joint Clinical Assessment, JCA), dal **13 gennaio 2028** si aggiungono i farmaci orfani e dal **13 gennaio 2030** tutti gli altri medicinali con nuovi principi attivi. Per i dispositivi medici ad alto rischio e gli [IVD di classe D](/expertise/ivdr-readiness) le prime valutazioni congiunte partono in numero ridotto dal 2026. Ciò che cambia non è il numero delle procedure. È il momento entro il quale il pacchetto di evidenze deve essere completo. ## Cosa fa il JCA e cosa non fa Il rapporto JCA descrive gli effetti clinici relativi di una tecnologia rispetto ai [comparatori](/expertise/market-access-strategy). Non contiene **alcuna valutazione economico-sanitaria**, **alcuna conclusione costo-efficacia** e **alcuna indicazione di prezzo**. Gli Stati membri devono tenerne debito conto, ma continuano a trarre autonomamente la conclusione sul valore di una tecnologia e a decidere su prezzo e rimborso. Per la Germania questo significa: il **Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA)** valuta il beneficio aggiuntivo secondo il **§ 35a SGB V**, definisce la **terapia di confronto appropriata** e delibera sull'entità del beneficio aggiuntivo. L'importo di rimborso viene negoziato separatamente secondo il § 130b SGB V. Il JCA fornisce materiale per questa procedura, non la sostituisce. Un alleggerimento reale è però contenuto nell'**art. 13, par. 2** del regolamento: ciò che uno sviluppatore ha presentato a livello dell'Unione non può essere **richiesto di nuovo** a livello nazionale per la valutazione nazionale. La Germania ha recepito questo meccanismo nel 2025. Il **primo regolamento di modifica della AM-NutzenV** disciplina come i contenuti del dossier UE entrano nella procedura nazionale e il **17 luglio 2025** il G-BA ha modificato di conseguenza il capitolo 5 del proprio regolamento di procedura: nel [dossier nazionale](/expertise/hta-dossier) le imprese possono rinviare ai dati presentati a livello UE e al rapporto JCA. ## La vera novità è il calendario Il **regolamento di esecuzione (UE) 2024/1381** fissa le scadenze, nell'ordine in cui colpiscono un'impresa: - Gli Stati membri trasmettono le proprie **domande PICO** (popolazione, intervento, comparatore, endpoint). Il sottogruppo le consolida in **un unico** ambito di valutazione, che si chiude al termine della fase di scoping, secondo la Commissione dieci giorni dopo l'elenco delle domande del CHMP. - Il **dossier JCA** va presentato **100 giorni dopo la richiesta**, in determinate situazioni 60 giorni, e comunque al più tardi **45 giorni prima del parere del CHMP**. - Il rapporto JCA viene adottato dal gruppo di coordinamento al più tardi **30 giorni dopo la decisione di autorizzazione** della Commissione. Vale la pena rileggere il secondo punto. Il pacchetto completo di evidenze scade **prima** che l'autorizzazione sia rilasciata, e nei confronti di comparatori definiti in via definitiva solo poche settimane prima. Il dossier nazionale secondo il § 35a SGB V segue al momento dell'immissione in commercio. ## Un ambito, molti comparatori L'ambito di valutazione consolidato contiene le domande PICO di **tutti** gli Stati membri partecipanti. Poiché gli standard assistenziali in Europa divergono, i comparatori si sommano. Le simulazioni e le prime procedure indicano ordini di grandezza tra **10 e 30 PICO** per valutazione, con dossier che arrivano a diverse migliaia e, in singoli casi, a circa 30.000 pagine. Ogni domanda PICO va soddisfatta con evidenze proprie. Qui nasce la frattura che nella pratica fa male. Un comparatore mai studiato non si può produrre a posteriori. Per gli oncologici, autorizzati sempre più spesso sulla base di **studi a braccio singolo**, il problema si aggrava: l'effetto relativo rispetto a uno standard nazionale va allora derivato da confronti indiretti, e le linee guida metodologiche UE considerano espressamente le evidenze a braccio singolo o non randomizzate come potenzialmente insufficienti per stimare l'effetto relativo. ## Due procedure, un pacchetto di evidenze In pratica cambia l'ordine del lavoro, non il carico nello stesso punto: - **Rilevare i comparatori presto.** Quale terapia di confronto appropriata applicherà la Germania e quali comparatori trasmetteranno probabilmente gli altri Stati membri appartiene alla pianificazione degli studi registrativi, non alla fase di dossier. Il colloquio di consulenza precoce con il G-BA e la consultazione scientifica congiunta a livello UE sono gli strumenti previsti. - **Verificare gli endpoint due volte.** Gli endpoint rilevanti per il paziente secondo il G-BA e gli endpoint delle domande PICO trasmesse non coincidono automaticamente. Servire un solo lato significa avere una lacuna nell'altra procedura. - **[Un dossier di base, versioni derivate.](/expertise/value-dossier)** Il dossier UE e i dossier nazionali dovrebbero nascere da un'unica fonte. Documenti mantenuti separatamente divergono, e la divergenza si nota in sede di valutazione. - **Tenere pronte le sottopopolazioni.** La popolazione di una domanda PICO è spesso più ristretta dell'indicazione autorizzata. Le analisi richieste solo dopo la chiusura della banca dati sono costose o impossibili. ## Cosa fare adesso Per i prodotti destinati al mercato europeo dal 2027 in avanti, il momento per pianificare le evidenze è adesso. Un punto di partenza solido è una **verifica di JCA readiness**: percorso autorizzativo previsto, ambito probabile, evidenze disponibili sui comparatori e lacune intermedie, valutate rispetto alle scadenze del regolamento di esecuzione. Entourage accompagna imprese pharma, biotech, MedTech e IVD proprio in questo raccordo: derivazione dell'ambito di valutazione probabile, confronto con il programma di studi, costruzione di un dossier di base da cui derivare sia il dossier JCA sia quello secondo il § 35a SGB V, e preparazione dei colloqui di consulenza a livello nazionale ed europeo. Il punto di partenza è di solito la domanda scomoda su quale comparatore i vostri studi producano già dati e su quale no. ### Norme e regolamenti - Regolamento (UE) 2021/2282 (regolamento UE HTA, valutazione clinica congiunta) - Regolamento UE HTA art. 13, par. 2 (divieto di richiedere di nuovo a livello nazionale dati già presentati a livello dell'Unione) - Regolamento di esecuzione (UE) 2024/1381 (norme procedurali per la valutazione clinica congiunta dei medicinali) - § 35a SGB V (valutazione precoce del beneficio dei medicinali, AMNOG) - Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung (AM-NutzenV), primo regolamento di modifica 2025 - Regolamento di procedura del G-BA (VerfO), capitolo 5, modifica del 17 luglio 2025 - Regolamento (UE) 2017/745 (MDR) e (UE) 2017/746 (IVDR): dispositivi ad alto rischio nell'ambito della valutazione congiunta ## Computer System Validation: due nuovi standard, una finestra di 12 settimane https://theentourage.de/it/insights/csv-annex-22-two-standards-12-weeks Aggiornato al: 2026-06-18 Come i siti che integrano l'integrità dei dati nel design dei loro sistemi validati assorbono senza interruzioni sia la revisione di Annex 11 che i requisiti AI di Annex 22. Un caso dalla pratica: dal rischio Warning Letter a zero rilievi di integrità dei dati in 12 settimane. Il revisionato Annex 11 è in consultazione finale. Annex 22 gli sta accanto in bozza: la prima linea guida autonoma dell'UE sull'AI nella produzione GMP. Leggendo entrambi in parallelo, il messaggio è lo stesso. L'asticella per fidarsi di un [sistema computerizzato](/expertise/computer-system-validierung) - e ora anche di uno basato sull'AI - si alza. La maggior parte dei siti non è preparata per nessuno dei due. Un caso mi torna sempre in mente. Un produttore di medie dimensioni ha concluso un'ispezione FDA con rischio di Warning Letter: audit trail disattivati su tre sistemi di laboratorio, modifiche a LIMS e MES implementate senza Impact Assessment, nessun inventario GxP che meritasse questo nome. Il tipo di rilievo che conclude carriere. Dodici settimane. Questa era la finestra per la remediation. Classificazione GAMP 5 completa, validazione retrospettiva e prospettica su LIMS, CDS, MES e QMS, [audit trail](/expertise/21-cfr-part-11-datenintegritaet) attivati e verificati, Change Control che controlla davvero. La reispezione si è conclusa con zero rilievi sull'integrità dei dati. Non fortuna. Un programma risk-based, implementato da persone che lo avevano già fatto in precedenza. ## Cosa cambia Annex 22 Annex 22 ridisegna cosa significa "validato" per l'AI. La bozza è rigorosa con i modelli adattativi che continuano ad apprendere in ambienti di produzione in cui le decisioni sono GxP-critiche. Un modello che modifica il suo comportamento attraverso un addestramento continuato dopo il go-live non è più lo stesso sistema che è stato validato al rilascio. Change Control, monitoraggio delle performance e data governance per i set di dati di addestramento diventano parte dello stato validato, non elementi da aggiungere successivamente. I siti che già trattano [l'integrità dei dati](/expertise/data-integrity-assurance) come design e non come burocrazia assorbiranno questo cambiamento senza interruzioni. La logica è la stessa: dimostrare che il sistema fa ciò che deve fare, documentare ciò che fa nel tempo e controllare ciò che cambia. Annex 22 applica questo requisito a sistemi in cui la risposta può cambiare senza un rilascio di codice. ## Cosa significa nella pratica Il parallelismo tra i due standard non è casuale. Entrambi sono risposte alla stessa osservazione: le autorità di vigilanza hanno intensificato l'esame dei sistemi computerizzati, e le pratiche di documentazione che reggevano un decennio fa oggi non tengono più. Per la maggior parte dei siti, la domanda sulla preparazione non è "Siamo pronti per Annex 22?", ma "Abbiamo un programma di validazione che supererebbe un'ispezione mirata dei nostri sistemi GxP esistenti?" Se la risposta è incerta, il prossimo ciclo ispettivo la chiarirà. ### Norme e regolamenti - ISPE GAMP 5 (2nd Edition, 2022) - EU GMP Annex 11 (Computerised Systems, revision in final consultation) - EU GMP Annex 22 (Artificial Intelligence, draft) - FDA 21 CFR Part 11 (Electronic Records and Electronic Signatures) - FDA Guidance on Data Integrity and Compliance with Drug CGMP (2018) ## MDR incontra EU AI Act: il trilemma per il software IA https://theentourage.de/it/insights/mdr-ai-act-trilemma-ki-software Aggiornato al: 2026-07-28 Autore: Diana Hohage, Principal Consultant Come il software IA come dispositivo medico soddisfa la doppia conformità a MDR (EU 2017/745) e EU AI Act (EU 2024/1689): interfacce, scadenze e le insidie della documentazione parallela. Il software IA in ambito medico viene spesso trattato come una questione di pura autorizzazione: prima soddisfare la **MDR (Regolamento (UE) 2017/745)**, poi verificare se l'**[EU AI Act](/expertise/ki-regulierung-life-sciences) (Regolamento (UE) 2024/1689)** richiede qualcosa in aggiunta. Proprio questa sequenza conduce nella direzione sbagliata. I due regolamenti non si applicano uno dopo l'altro, ma contemporaneamente sullo stesso prodotto. Chi li imposta come progetti separati con team propri e fascicoli propri costruisce la variante più costosa: due universi documentali che divergono, si contraddicono a vicenda e risultano entrambi problematici in sede di audit. ## Perché da due regolamenti nasce un trilemma Il problema ha tre poli. La MDR chiede **se** il vostro software è un dispositivo medico e in quale classe di rischio rientra. L'AI Act chiede **come** il sistema di IA viene costruito, addestrato e monitorato. Ed entrambi richiedono alla fine una prova sullo stesso artefatto: il software che arriva al paziente. La leva si trova nell'**Art. 6 Par. 1 EU AI Act**: un sistema di IA è considerato ad alto rischio se è componente di sicurezza di un prodotto o costituisce esso stesso un prodotto soggetto a valutazione della conformità da parte di un organismo notificato ai sensi della legislazione di armonizzazione, come la MDR o l'**IVDR (Regolamento (UE) 2017/746)**. La classificazione MDR o IVDR è quindi il **fattore scatenante** per la classificazione AI Act. Il software che deve essere sottoposto a un organismo notificato come dispositivo medico rientra generalmente in modo automatico nel livello più rigoroso dell'AI Act. La classificazione regolamentare secondo il diritto di prodotto non determina quindi solo gli obblighi MDR, ma apre al contempo la porta a un secondo catalogo di obblighi. ## Cosa richiede l'AI Act oltre alla MDR Una volta stabilita la classificazione come IA ad alto rischio, si applicano i requisiti degli **Art. 8-15 EU AI Act**. Molti hanno una corrispondenza nella MDR, ma non sono identici: - **Gestione del rischio (Art. 9):** Un sistema di gestione del rischio continuo che si sovrappone alla gestione del rischio MDR secondo **ISO 14971:2019**, ma deve affrontare esplicitamente rischi specifici dell'IA come il model drift e il comportamento errato in presenza di input atipici. - **Data governance (Art. 10):** Qui la situazione si stringe per molti produttori. L'AI Act richiede **rappresentatività** documentata dei dati di addestramento, validazione e test, nonché un **bias review**. Questo supera il livello abituale dello sviluppo ML e non ha un corrispettivo diretto nella documentazione tecnica MDR classica. - **Documentazione tecnica (Art. 11 + Allegato IV):** Un catalogo documentale proprio che si sovrappone alla documentazione tecnica MDR, ma richiede contenuti aggiuntivi su descrizione del sistema, dati di addestramento e metriche di prestazione. - **Supervisione umana (Art. 14):** Deve essere implementata e dimostrata come principio di progettazione. Il fatto che un utente potrebbe teoricamente intervenire non è sufficiente senza un meccanismo documentato. - **Accuratezza, robustezza, cybersicurezza (Art. 15):** Strettamente correlato ai requisiti MDR e alla visione del software secondo **IEC 62304**, ma con un focus proprio sulle prestazioni statistiche del modello. Il punto decisivo: non si tratta di due mondi completamente estranei, bensì di requisiti fortemente sovrapposti con accenti diversi. Proprio questa sovrapposizione rappresenta l'opportunità, e al contempo la trappola se viene ignorata. ## Le insidie tipiche all'interfaccia Nella pratica questi progetti falliscono raramente a causa di un singolo requisito, ma a causa dell'organizzazione dell'interfaccia: - **Doppia gestione dei fascicoli.** AI Act e MDR vengono gestiti come iniziative separate, ognuna con un proprio set di documenti. Il risultato è un onere di manutenzione ridondante e versioni che divergono. Un rischio che nel fascicolo MDR risulta "mitigato" appare invariato come aperto nel fascicolo AI Act, ed entrambe le versioni vengono presentate all'organismo notificato. - **Classificazione senza documentazione.** La classificazione come alto rischio viene discussa internamente ma non formalizzata. **Art. 9 EU AI Act** richiede un sistema di gestione del rischio documentato; una classificazione solo discussa è considerata non soddisfatta in sede di audit. - **Data governance a livello ML.** I dati di addestramento vengono trattati come in un normale progetto ML, senza documentazione delle fonti, bias review e prova di rappresentatività secondo **Art. 10**. Questo lascia aperto un requisito centrale di alto rischio, anche se il modello funziona. - **Mancanza di coordinamento nel post-market.** Il monitoraggio dell'IA secondo **Art. 72 EU AI Act** viene gestito separatamente dalla Post-Market Surveillance MDR. Le osservazioni sulle prestazioni del modello e sugli output indesiderati non confluiscono quindi nella stessa valutazione degli altri dati di campo. Si aggiunge il disallineamento temporale. Per l'IA che, come prodotto o componente di sicurezza, rientra nella MDR o IVDR (IA ad alto rischio secondo l'Allegato I), si applica il periodo di transizione più lungo dell'AI Act. Con il regolamento (UE) 2026/1744 (digital omnibus sull'IA, in vigore dal 27 luglio 2026) tale scadenza per i casi dell'Allegato I è ora il 2 agosto 2028, mentre per i casi d'uso dell'Allegato III è il 2 dicembre 2027. Non si tratta di un classico margine di tempo: parti del quadro regolatorio, come le norme armonizzate e le linee guida, non sono ancora completamente definite in questa fase. Chi aspetta la chiarezza definitiva perde il tempo necessario per l'integrazione nello sviluppo in corso. ## Cosa fare La via d'uscita dal trilemma non è un terzo fascicolo, ma un **framework integrato**. Tre passi sono fondamentali: 1. **Prima classificare.** La classe di rischio MDR/IVDR determina la classificazione AI Act tramite Art. 6 Par. 1. Entrambe devono essere documentate prima che si possa derivare l'ambito degli obblighi. 2. **Mappare i requisiti invece di duplicarli.** Gli obblighi degli Art. 8-15 vengono mappati sulla documentazione tecnica MDR esistente, sul QMS e sul ciclo di vita del software secondo IEC 62304. Ogni requisito viene dimostrato una volta e mantenuto in modo coerente. Un **sistema di gestione dell'IA secondo ISO/IEC 42001:2023** può fornire il quadro organizzativo. 3. **Coordinare il post-market.** Il monitoraggio secondo Art. 72 viene integrato nella Post-Market Surveillance MDR/IVDR, in modo che model drift e dati di campo confluiscano in un'unica valutazione. Entourage interviene esattamente a questa interfaccia: classificazione secondo il diritto di prodotto e AI Act, mapping dei requisiti senza documentazione duplicata e integrazione nel QMS esistente. In questo modo, da due regolamenti rimane una prova per requisito invece di due universi documentali divergenti. ### Norme e regolamenti - Regolamento (UE) 2024/1689 (EU AI Act) - EU AI Act Art. 6 par. 1 (IA ad alto rischio come prodotto o componente di sicurezza secondo la normativa di armonizzazione) - EU AI Act Art. da 8 a 15 (Requisiti per l'IA ad alto rischio) - EU AI Act Art. 9 (Sistema di gestione del rischio) - EU AI Act Art. 10 (Dati e data governance) - EU AI Act Art. 11 + Allegato IV (Documentazione tecnica) - EU AI Act Art. 14 (Human Oversight / Supervisione umana) - EU AI Act Art. 15 (Accuratezza, robustezza, cybersicurezza) - EU AI Act Art. 72 (Monitoraggio post-commercializzazione) - Regolamento (UE) 2017/745 (MDR) - Regolamento (UE) 2017/746 (IVDR) - IEC 62304 (Ciclo di vita del software per software di dispositivi medici) - ISO 14971:2019 (Gestione del rischio per dispositivi medici) - ISO/IEC 42001:2023 (Sistema di gestione dell'IA) ## Quanto costa davvero l'ispezione visiva manuale https://theentourage.de/it/insights/automatisierte-visuelle-inspektion-roi Aggiornato al: 2026-06-02 L'ispezione visiva manuale costa più di quanto sembri. Sulla base di un progetto AVI concluso (89 ispettori sostituiti, 4,2 milioni di euro di risparmio annuo, ROI in meno di 2 anni) mostriamo perché i costi nascosti dell'ispezione manuale e soprattutto il tempo di iterazione della ricetta decidono il business case dell'Ispezione Visiva Automatizzata. ## I numeri di un progetto reale La maggior parte dei produttori conosce l'organico delle proprie linee di ispezione. Pochissimi hanno mai calcolato per intero il costo effettivo, e ancora meno lo hanno confrontato con il business case dell'[Ispezione Visiva Automatizzata](/expertise/automatisierte-visuelle-inspektion) (AVI). Abbiamo calcolato per intero un progetto AVI concluso, con dati anonimizzati ma reali: - **89 ispettori**, sostituiti da due sistemi automatizzati - **4,2 milioni di euro di risparmio annuo** (circa 350.000 euro al mese) nella produzione fill-finish - **Return on investment in meno di 2 anni**, inclusa la validazione GMP completa - **Tempo di iterazione della ricetta ridotto da 42 a 7 giorni**, una riduzione dell'83 percento ## Perché l'ispezione visiva manuale costa più di quanto sembri Il business case non parte dalla macchina, ma dai costi che oggi restano per lo più invisibili. 1. **Costi del personale nascosti.** I costi diretti del personale sono visibili. Premi di turno, costi di formazione, turnover e l'onere di supervisione della QA restano spesso fuori dal calcolo, pur aumentando sensibilmente l'onere reale. 2. **Variabilità intrinseca.** L'ispezione manuale è variabile per definizione: affaticamento degli ispettori, differenze tra turni e valutazione soggettiva portano a risultati incoerenti, con rilevanza regolatoria secondo EU GMP Annex 1. 3. **Il collo di bottiglia sottovalutato: l'iterazione della ricetta.** È il vero collo di bottiglia di ogni implementazione AVI e decide in larga parte il return on investment. Nel progetto qui descritto partiva da 42 giorni per ricetta. Il business case dell'AVI non dipende dalla scelta del sistema, ma da quanto velocemente e solidamente viene sviluppata la ricetta. È esattamente qui che la maggior parte dei progetti perde tempo. ## La differenza sta nel punto di partenza Due strade portano all'implementazione AVI, e il punto di partenza cambia tutto. L'**approccio standard** acquisisce prima le immagini, costruisce una ricetta, va in produzione e scopre poi quali lotti falliscono. L'iterazione procede quindi lentamente; in questo progetto 42 giorni per ricetta. L'**approccio Entourage** acquisisce prima le immagini su molti lotti e copre l'intera variabilità prima che la linea vada in produzione, così la ricetta è solida fin dal primo giorno. Il risultato: partenza pulita, 7 giorni per ricetta. ## Perché siamo più veloci La progettazione della ricetta è il punto in cui la maggior parte dei progetti AVI perde tempo. Il nostro team ha sistematizzato il know-how di dominio nella progettazione delle ricette macchina e lo ha tradotto in strumenti, invece di legarlo alle singole persone. Per questo il tempo di iterazione della ricetta non dipende più dalla disponibilità di singoli specialisti. Raggiungete la produzione più velocemente e migliorate più velocemente una volta arrivati. ## Quattro fasi, una catena del valore Ci occupiamo dell'intera implementazione, dal primo benchmarking al trasferimento in produzione: 1. **Business case e benchmarking:** dati di benchmark dell'industria farmaceutica, presentazione al board e approvazione, selezione dei fornitori e pianificazione dettagliata del progetto. 2. **Elaborazione delle immagini e progettazione della ricetta:** allestimento di processo conforme alle GMP, analisi ottica e sviluppo della ricetta macchina. 3. **Strategia di validazione digitale:** rapido time to market grazie alla validazione digitale, progettazione di processo per il miglioramento continuo, qualifica della macchina e validazione della ricetta. 4. **Trasferimento in produzione:** validazione efficiente tramite bracketing e hypercare per un avvio di successo. La metodologia completa e l'approccio regolatorio sono sulla nostra pagina di expertise dedicata all'Ispezione Visiva Automatizzata. Se avete bisogno di numeri concreti e specifici per il vostro impianto, forniamo un'analisi ROI dedicata al progetto, senza pitch e senza impegno. ### Norme e regolamenti - EU GMP Annex 1 ## EU AI Act per life sciences: quando l'IA è ad alto rischio https://theentourage.de/it/insights/eu-ai-act-life-sciences-hochrisiko Aggiornato al: 2026-07-28 Quali sistemi di IA nel settore life sciences rientrano nell'IA ad alto rischio ai sensi dell'AI Act UE, come la classificazione MDR/IVDR attiva la qualificazione tramite l'art. 6, quali obblighi derivano dagli artt. 8-15 e da quando si applicano. L'assunzione errata più diffusa sull'AI Act UE è la seguente: che un sistema di IA sia classificato come ad alto rischio dipenderebbe dalla complessità del modello o dal grado di autonomia decisionale. Nel settore life sciences questa premessa è sbagliata. Per l'IA in dispositivi medici e diagnostici in vitro non è la tecnologia a determinare la classificazione, ma il percorso regolatorio che il prodotto segue già. Chi non coglie questo meccanismo valuta il proprio sistema in modo intuitivo, e spesso si trova sul lato sbagliato del livello di regolamentazione più stringente. ## Cosa determina lo status di alto rischio L'**AI Act UE (Regolamento (UE) 2024/1689)** prevede due percorsi per la categoria ad alto rischio; per il settore life sciences il primo è quello prevalente. Ai sensi dell'**art. 6, par. 1** un'IA è classificata come IA ad alto rischio quando ricorrono due condizioni: il sistema di IA è una componente di sicurezza di un prodotto oppure è esso stesso un prodotto che rientra in uno degli atti normativi di armonizzazione elencati, tra cui **MDR (EU 2017/745)** e **IVDR (EU 2017/746)**, e tale prodotto deve essere sottoposto a valutazione della conformità da parte di un **organismo notificato**. Proprio qui la classificazione MDR/IVDR diventa l'elemento determinante: il software classificato come dispositivo medico ai sensi della MDR tipicamente a partire dalla **classe IIa** è soggetto a valutazione della conformità da parte di un organismo notificato. Per gli IVD lo stesso meccanismo opera attraverso le classi di rischio della IVDR. La classificazione secondo la normativa di prodotto concorre quindi a determinare se l'AI Act si applica nella sua forma più stringente. Il secondo percorso passa per l'**art. 6, par. 2** e l'elenco dei casi d'uso dell'**allegato III**. Quest'ultimo riguarda l'IA in determinati ambiti applicativi indipendentemente dalla normativa di prodotto. Per i fabbricanti di dispositivi medici e IVD il percorso prodotto ai sensi del par. 1 è nella pratica quello dominante, poiché si collega direttamente alla valutazione della conformità MDR/IVDR già in corso. ## Perché l'ordine della verifica è rilevante La **classe di rischio** non è un'etichetta applicata a posteriori, ma il primo passaggio. Solo una volta accertato se un sistema è IA ad alto rischio è possibile stabilire se gli obblighi degli artt. 8-15 si applicano effettivamente. Chi salta questa classificazione va a vuoto in due direzioni: costruisce prove per un insieme di obblighi che non lo riguardano, oppure trascura requisiti che avrebbe già dovuto soddisfare. Un errore ricorrente: la classificazione viene discussa internamente ma non viene formalizzata per iscritto. L'**art. 9 AI Act** richiede un sistema di gestione del rischio documentato. In sede di audit una classificazione non documentata equivale a un requisito non soddisfatto e impone un intervento correttivo prima che qualsiasi altro obbligo possa essere affrontato in modo produttivo. La motivazione della classe di rischio (quale percorso ai sensi dell'art. 6, quale classe di prodotto, quale organismo notificato) deve pertanto essere conservata per iscritto fin dall'inizio. ## Quali obblighi si applicano all'IA ad alto rischio Una volta stabilita la classificazione come IA ad alto rischio, si applicano i requisiti degli **artt. 8-15 AI Act**. I punti centrali per i sistemi life sciences: - **Gestione del rischio (art. 9):** un sistema continuo e documentato sull'intero ciclo di vita, non una valutazione una tantum. - **Dati e data governance (art. 10):** prove relative a fonti, revisione dei bias e rappresentatività dei dati di addestramento, validazione e test. Il livello richiesto è superiore alla normale prassi di sviluppo ML: rappresentatività e copertura demografica devono essere dimostrate, non semplicemente assunte. - **Documentazione tecnica (art. 11 + allegato IV):** descrizione del sistema, documentazione dei dati di addestramento, metriche di performance, descrizione della supervisione umana e valutazione della robustezza. Questi contenuti specifici per l'IA vanno oltre la documentazione tecnica classica richiesta dalla MDR. - **Supervisione umana (art. 14):** implementata come principio di progettazione e dimostrata attraverso la documentazione di design e UX. La mera possibilità teorica per un utilizzatore di intervenire non è sufficiente in assenza di un meccanismo documentato. - **Accuratezza, robustezza, cybersicurezza (art. 15):** limiti di performance documentati e resistenza a errori e manipolazioni. - **Monitoraggio post-commercializzazione (art. 72):** un sistema di post-market monitoring che rilevi le performance del modello, il concept drift e gli output indesiderati durante l'esercizio. Il vero collo di bottiglia risiede nella parallelità. Il **Software as Medical Device** è soggetto contemporaneamente a MDR o IVDR e all'AI Act. Chi gestisce entrambi i quadri come progetti separati con propri set di documenti genera un onere di manutenzione ridondante e versioni contraddittorie. Il post-market monitoring ai sensi dell'art. 72, ad esempio, può essere integrato con la post-market surveillance MDR/IVDR esistente invece di essere condotto in parallelo. Quando l'IA è impiegata in **processi GxP**, ad esempio nella produzione farmaceutica, nel controllo qualità o nei sistemi di laboratorio, la **bozza di GMP Annex 22** (in consultazione nel 2025, non ancora definitiva) aggiunge un ulteriore livello sopra il **GMP Annex 11** sui sistemi computerizzati. Questi requisiti devono essere considerati tempestivamente, anche se l'annex non è ancora stato adottato. ## Quali date di applicazione contano L'AI Act UE è in vigore dall'agosto 2024 e si applica in modo scaglionato. Nel luglio 2026 i termini per l'alto rischio sono stati posticipati: il **Regolamento (UE) 2026/1744** (Digital Omnibus sull'IA) è stato pubblicato nella Gazzetta Ufficiale il 24 luglio 2026 ed è entrato in vigore il 27 luglio 2026. Il quadro attuale: - Il divieto di determinate pratiche di IA ai sensi dell'**art. 5** è in vigore dal febbraio 2025. - Gli **obblighi di trasparenza ai sensi dell'art. 50** (informativa sull'interazione con l'IA, marcatura dei contenuti sintetici) si applicano dal **2 agosto 2026**. - Gli obblighi per l'IA ad alto rischio dei **casi d'uso dell'allegato III** si applicano ora dal **2 dicembre 2027**, prima era il 2 agosto 2026. - Per l'IA che in quanto prodotto o componente di sicurezza rientra in MDR o IVDR ai sensi dell'**art. 6, par. 1** e per la cui conformità di prodotto è necessaria una valutazione di conformità da parte di terzi, vale ora il **2 agosto 2028**, prima il 2 agosto 2027. Per molti fabbricanti di dispositivi medici e IVD il **2 agosto 2028** è quindi la data determinante, poiché la loro IA segue il percorso prodotto. Ciò vale però solo alla condizione indicata: senza una valutazione di conformità da parte di terzi per la conformità del prodotto quel termine non si applica, e non ogni dispositivo medico basato su IA vi è soggetto. L'anno di rinvio dà respiro al calendario, non è un motivo per attendere. Non cambia l'approccio: classificazione, analisi dei gap e costruzione delle prove ai sensi dell'allegato IV richiedono un adeguato anticipo, tanto più che l'organismo notificato è coinvolto nella valutazione. Chi considera il termine lontano sottovaluta l'onere connesso alla data governance e alla documentazione tecnica. ## Cosa fare Il primo passo è la classificazione documentata ai sensi dell'art. 6: percorso prodotto ai sensi del par. 1 o elenco dei casi d'uso ai sensi del par. 2, con motivazione tracciabile. A questo si collega un'analisi dei gap rispetto agli artt. 8-15, e su questa base un modello di integrazione che riconduca le prove richieste dall'AI Act alla documentazione tecnica esistente, al QMS e al sistema post-market, invece di costruire un secondo archivio parallelo. Entourage interviene esattamente in questo punto: nella classificazione ai sensi dell'art. 6, nell'analisi dei gap rispetto ai requisiti per l'alto rischio e nell'integrazione con MDR, IVDR e, ove applicabile, la bozza di Annex 22. L'obiettivo è un quadro probatorio in cui ogni requisito è documentato una sola volta e aggiornato in modo coerente. ### Norme e regolamenti - Regolamento (UE) 2024/1689 (EU AI Act) - EU AI Act Art. 5 (Pratiche di IA vietate) - EU AI Act Art. 6 par. 1 (IA ad alto rischio come prodotto o componente di sicurezza secondo la normativa di armonizzazione) - EU AI Act Art. 6 par. 2 + Allegato III (IA ad alto rischio secondo lista di casi d'uso) - EU AI Act Art. da 8 a 15 (Requisiti per i sistemi di IA ad alto rischio) - EU AI Act Art. 9 (Sistema di gestione del rischio) - EU AI Act Art. 10 (Dati e data governance) - EU AI Act Art. 11 + Allegato IV (Documentazione tecnica) - EU AI Act Art. 14 (Human Oversight / Supervisione umana) - EU AI Act Art. 15 (Accuratezza, robustezza, cybersicurezza) - EU AI Act Art. 72 (Monitoraggio post-commercializzazione) - UE 2017/745 (MDR) - UE 2017/746 (IVDR) - GMP UE Annex 22: bozza (IA nei processi GxP) - GMP UE Annex 11 (Sistemi computerizzati) ## CDMO come partner strategici: dal fornitore di capacità al coautore della catena del valore https://theentourage.de/it/insights/cdmo-strategische-partnerschaften Aggiornato al: 2026-05-28 Perché catene di fornitura concentrate mettono sotto pressione i CDMO, con quali quattro elementi la pura lavorazione conto terzi diventa una partnership strategica e come le aziende pharma possano pensare insieme scelta del partner, resilienza della catena di fornitura e trasferimenti tecnologici messi in sicurezza sul piano regolatorio. Per la catena di fornitura farmaceutica la pandemia di Covid-19 è stata meno uno shock esterno che una radiografia. Ha reso visibili problemi strutturali che esistevano da tempo, ma non erano stati prioritizzati, e ha così ridefinito il ruolo delle Contract Development and Manufacturing Organizations. Da allora la domanda non è più soltanto chi fornisce capacità, ma chi diventa parte della catena del valore strategica. ## Che cosa ha reso visibile la pandemia Sono emersi con chiarezza tre riscontri. Primo, la vulnerabilità delle [catene di fornitura](/expertise/lieferkettenmanagement-optimieren) globali: le carenze di principi attivi e materiali di confezionamento, ad esempio articoli in vetro, hanno mostrato quanto l'industria sia diventata dipendente da siti di produzione concentrati, in particolare in Asia. Secondo, le aspettative cresciute delle aziende pharma, che dai CDMO pretendono più della capacità, ossia la coprogettazione strategica, la trasparenza sull'intera catena del valore e uno stretto coinvolgimento nelle decisioni di produzione. Terzo, la pressione produttiva nazionale e regionale, perché iniziative regolatorie nell'UE e negli USA mirano a mettere in sicurezza a livello regionale principi attivi e capacità critici. I CDMO che si limitano ad attendere questa evoluzione restano fornitori di capacità. Chi la coprogetta diventa partner strategico. ## I quattro elementi della trasformazione Il percorso dalla lavorazione conto terzi alla partnership strategica poggia su quattro dimensioni: - **Digitalizzazione dei processi.** Analisi basate su IA, automazione e digital twin creano trasparenza in produzione e catena di fornitura. I dati in tempo reale accorciano i tempi di reazione e consentono una gestione proattiva del rischio anziché interventi reattivi d'emergenza. - **Investimenti in capacità e competenze.** Impianti moderni, capacità di principi attivi ampliate, sviluppo di bioprocessi e supporto in ricerca e sviluppo differenziano strutturalmente un CDMO dal semplice terzista. - **Relazioni durature e pianificazione condivisa.** Le partnership strategiche non nascono dai contratti, bensì da obiettivi comuni: coinvolgimento precoce nello sviluppo del prodotto, comunicazione trasparente e commitment di lungo periodo. - **Gestione del rischio e flessibilità operativa.** Percorsi di escalation chiaramente definiti, modelli di capacità flessibili e pianificazione per scenari consentono di non limitarsi ad assorbire i cambiamenti di mercato, ma di coglierli come opportunità. ## Due principi per i prossimi anni Due principi di fondo descrivono come appariranno in futuro le cooperazioni di successo. Il primo è il passaggio dal transazionale allo strategico: dalla collaborazione legata al singolo ordine verso partnership di lungo periodo con percorsi di crescita definiti insieme, nelle quali resilienza, messa in sicurezza delle capacità e decisioni di investimento vengono prese congiuntamente e non imposte in modo unilaterale. Il secondo è l'approccio integrato, che unisce eccellenza digitale, capacità operativa e vicinanza strategica al cliente in un'unica offerta, cosicché un solo partner copre requisiti complessi lungo l'intero ciclo di sviluppo e produzione. Con ciò i CDMO passano da fornitori di servizi a coautori della catena del valore farmaceutica. ## Come Entourage supporta Accompagniamo aziende pharma e CDMO lungo tutte le fasi della collaborazione: nella selezione e valutazione strutturata dei partner sulla base di profili di requisiti, analisi delle capacità e coerenza strategica, nella costruzione della resilienza della catena di fornitura tramite dual sourcing e modelli di approvvigionamento più robusti per principi attivi e materiali critici, nella messa in sicurezza regolatoria di [trasferimenti tecnologici e site change](/expertise/production-transfer-scale-up) inclusa strategia CMC, variation management e comunicazione con le autorità secondo i requisiti GMP, nonché nella scelta e introduzione di soluzioni digitali lungo la catena del valore. Così una relazione di capacità diventa una partnership strategica solida. ### Norme e regolamenti - Linee guida GMP UE (Fabbricazione e trasferimento tecnologico) ## FMEA o FTA? La scelta del metodo non salva l'analisi del rischio https://theentourage.de/it/insights/fmea-fta-methodenwahl-risikoanalyse Aggiornato al: 2026-05-20 Perché PHA, FMEA e FTA non forniscono di per sé un'analisi del rischio completa, dove si trova il vero collo di bottiglia all'interfaccia con la ISO 14971 e come si riconosce un'analisi delle cause di pericolo affidabile. In molti progetti MedTech è possibile osservare lo stesso schema: non appena si avvicina il momento dell'analisi delle cause di pericolo o dell'analisi del rischio, emerge rapidamente la domanda su quale metodo impiegare. FMEA? FTA? O addirittura più metodi in parallelo? La domanda è comprensibile, ma insufficiente. Nella pratica non è il metodo a determinare la qualità dell'analisi, bensì la **coerenza tra la questione posta, il metodo e l'integrazione** dei risultati. ## I metodi non sono ancora un'analisi del rischio Tecniche come **PHA** (Preliminary Hazard Analysis), **FMEA** (Failure Mode and Effects Analysis), **FTA** (Fault Tree Analysis), **ETA** (Event Tree Analysis), **HAZOP** e **HACCP** sono strumenti consolidati nella [gestione del rischio](/expertise/risikomanagement). Quello che viene spesso trascurato: non equivalgono all'analisi delle cause di pericolo, e tanto meno all'analisi del rischio del prodotto completa ai sensi della **ISO 14971:2019**. Ciascun metodo risponde a una domanda diversa: - **PHA** struttura le cause di pericolo e i primi scenari di danno in modo precoce e sistematico. - **FMEA** analizza le modalità di guasto, i loro effetti e le loro cause a livello di componente o di processo. - **FTA** rende visibili le complesse relazioni causali e le combinazioni di cause attraverso l'albero dei guasti. - **ETA** mostra come gli eventi iniziatori si sviluppano lungo le barriere di protezione. - **HAZOP** mette in discussione sistematicamente, tramite parole guida, le deviazioni dal funzionamento nominale documentato. - **HACCP** si concentra sull'identificazione e il monitoraggio dei punti di controllo critici. Il punto decisivo: una modalità di guasto non è automaticamente un hazard. Un top event non è automaticamente un rischio. L'output di questi metodi è un risultato intermedio, non un'entrata definitiva nel dossier di rischio. ## Il vero ostacolo si trova all'interfaccia Il problema tipico nella pratica non riguarda l'esecuzione del metodo. Riguarda la domanda di come i relativi risultati vengano trasferiti concretamente nell'analisi del rischio. Tra l'output del metodo e l'analisi del rischio esiste quasi sempre un passaggio necessario: **la traduzione analitica nella logica della ISO 14971**, ossia in hazard, situazione pericolosa, sequenza degli eventi, danno, controlli del rischio e prove di efficacia. La ISO 14971 richiede una catena continua dalla causa di pericolo, attraverso la situazione pericolosa, fino al danno, compresa la valutazione e la dimostrazione del controllo del rischio. Una FMEA fornisce elementi costitutivi a tale scopo, come modalità di guasto e i loro effetti, ma non li colloca automaticamente in questa catena precisa. Proprio qui si generano la maggior parte delle debolezze. Non perché i metodi siano applicati in modo errato, ma perché i loro risultati non vengono proseguiti in modo coerente nel dossier. Un errore ricorrente: la tabella FMEA è compilata correttamente, ma nessuno riesce a dimostrare in sede di audit quale modalità di guasto conduce a quale situazione pericolosa e quale controllo del rischio affronta esattamente quella situazione. Il metodo era corretto, la **tracciabilità** (traceability) verso il dossier di rischio manca. ## Più metodi non significano automaticamente analisi migliori Un secondo fraintendimento: la qualità dell'analisi delle cause di pericolo aumenterebbe con il numero di metodi impiegati. È vero il contrario. In molti progetti la combinazione di diversi metodi genera tipici problemi conseguenti: - **Risultati sovrapposti e duplicazione del lavoro.** Le stesse cause di pericolo vengono descritte più volte senza che ne derivi alcun valore conoscitivo aggiuntivo. - **Terminologia incoerente.** Se modalità di guasto, hazard e danno sono denominati diversamente tra i documenti FMEA, FTA e PHA, la successiva tracciabilità risulta compromessa. - **Complessità artificiale.** Un numero maggiore di documenti non genera più chiarezza, bensì meno, in particolare nelle verifiche interne e nelle ispezioni delle autorità. La domanda determinante non è quindi "Quale metodo utilizziamo?", bensì: "A quale domanda vogliamo rispondere e quale metodo fornisce effettivamente un valore conoscitivo?" Una FTA è utile quando occorre comprendere l'interazione di più cause. Una FMEA è adatta quando si intende esaminare sistematicamente le modalità di guasto di singoli componenti o fasi di processo. Se entrambi vengono impiegati, i loro risultati devono confluire nello stesso dossier di rischio, non essere documentati in parallelo. ## Come si riconosce un'analisi delle cause di pericolo affidabile Una buona analisi delle cause di pericolo non si riconosce dal numero di metodi documentati o dal livello di dettaglio delle singole tabelle. Si riconosce da quattro caratteristiche: - **Visibilità:** i rischi critici e le situazioni pericolose diventano visibili precocemente e vengono affrontati nel processo di progettazione, non soltanto in sede di verifica finale. - **Tracciabilità:** i percorsi causali e le catene di guasto sono logicamente comprensibili e documentati senza lacune anche per terzi, come i revisori. - **Prevenzione:** i controlli del rischio vengono derivati in modo mirato e proporzionale al pericolo effettivo, in linea con la valutazione del rischio residuo richiesta dalla ISO 14971. - **Fondamento:** le decisioni di valutazione relative a gravità e probabilità sono motivate professionalmente e, ove pertinente, clinicamente, non stabilite per abitudine. In sintesi: non è l'ampiezza metodologica a essere determinante, bensì la coerenza analitica. I metodi devono essere impiegati non in modo schematico, bensì consapevole, sulla base della domanda alla quale si intende rispondere. ## Cosa fare La leva più efficace non risiede in un ulteriore metodo, bensì nella corretta **integrazione dell'output metodologico nel dossier di rischio secondo ISO 14971**. In termini pratici: un quadro concettuale comune a tutti i metodi impiegati, un collegamento continuo dalla modalità di guasto attraverso la situazione pericolosa e il danno fino al controllo del rischio e alla relativa prova di efficacia, nonché una scelta consapevole del metodo in base alla specifica questione da affrontare. Entourage supporta i fabbricanti MedTech nel trasferire in modo coerente i risultati esistenti di FMEA, FTA o PHA in un dossier di rischio verificabile e nell'orientare la scelta dei metodi alla rispettiva questione, invece di far girare i metodi in parallelo. Gli approfondimenti sono elaborati nel dettagliato whitepaper sul trasferimento dell'output metodologico nell'analisi del rischio del prodotto secondo ISO 14971. ### Norme e regolamenti - ISO 14971:2019 ## Regulatory Intelligence: non lo strumento migliore, ma quello adatto https://theentourage.de/it/insights/regulatory-intelligence Aggiornato al: 2026-05-14 Perché non esiste una piattaforma di Regulatory Intelligence universalmente migliore, quali tre errori fanno regolarmente fallire la scelta dello strumento e da cosa si riconosce un impianto RI solido: contesto, integrazione, scalabilità e interpretazione. La domanda su quale sia la migliore piattaforma di Regulatory Intelligence viene posta presto nei progetti di selezione e riceve quasi sempre una risposta sbagliata. Non esiste infatti una soluzione universalmente migliore, ma solo quella che si adatta a una specifica organizzazione, ai suoi processi e al suo contesto regolatorio. È proprio in questa confusione tra ampiezza delle funzioni e coerenza che la maggior parte delle introduzioni fallisce. ## Tre schemi in cui la scelta dello strumento fallisce regolarmente Nella pratica si ripetono tre errori, indipendentemente dal fornitore e dalla fascia di prezzo: - **Selezione basata su elenchi di funzionalità.** Gli strumenti vengono valutati sulla base di cataloghi di funzioni e promesse dei fornitori, prima ancora di aver definito il proprio contesto regolatorio e la struttura organizzativa. La scelta risponde così a una domanda che nessuno ha posto. - **Regulatory Intelligence come soluzione isolata.** Senza collegamento al sistema di gestione della qualità, alla [Post-Market Surveillance](/expertise/post-market-surveillance) e ai processi clinici nascono silos anziché intelligenza strategica. La piattaforma raccoglie informazioni che nessuno traduce in una decisione. - **Quantità prima della qualità delle decisioni.** L'attenzione si concentra sul volume degli aggiornamenti regolatori raccolti, non sulla qualità delle decisioni che ne dovrebbero derivare. Più segnalazioni generano più rumore, non maggiore chiarezza. ## Quattro dimensioni che decidono davvero il successo Un impianto RI solido non comincia da un elenco di funzioni, bensì da quattro domande di coerenza: - **Il contesto prima dell'ampiezza delle funzioni.** Ciò che conta non è quello che la piattaforma sa fare, ma quello di cui l'organizzazione ha realmente bisogno. Una piattaforma potente senza coerenza organizzativa è un onere, non un vantaggio. - **L'integrazione prima dell'isolamento.** Se lo strumento non è collegato a QMS, Post-Market Surveillance e processi clinici, nascono silos di dati. Gli impianti più rischiosi sono quelli che operano come isole e non restituiscono le proprie conoscenze ai sistemi operativi. - **La scalabilità prima dei successi rapidi.** Ciò che funziona oggi deve reggere anche quando il portafoglio cresce o la regolamentazione evolve. MDR (EU 2017/745), IVDR (EU 2017/746) e l'EU AI Act (EU 2024/1689) non sono obiettivi statici, ma si muovono nel tempo. - **L'interpretazione prima dell'informazione.** I dati sono disponibili ovunque. Il compito vero è ricavare da una segnalazione regolatoria una conseguenza rilevante per l'azione, riferita a prodotto, mercato e tempistica. Il valore della Regulatory Intelligence risiede nella qualità delle decisioni, non nell'ampiezza della banca dati. ## Da cosa si riconosce un impianto RI solido Un buon sistema di Regulatory Intelligence non si riconosce dal numero di fonti sottoscritte, bensì dal fatto che una modifica rilevante a MDR, IVDR o a una norma armonizzata arrivi in modo affidabile alla persona che deve reagire, con l'inquadramento necessario e senza passaggi manuali tra sistemi. Filtra ciò che è rilevante dal rumore, lo assegna al prodotto o al processo interessato e rende comprensibile quale decisione ne derivi. ## Come Entourage supporta Non partiamo dallo strumento, ma dall'organizzazione. Definiamo insieme che cosa la Regulatory Intelligence deve garantire nel singolo impianto, oggi e nei prossimi tre-cinque anni. Su questa base accompagniamo la valutazione e l'introduzione di una soluzione che si adatti a processi, team e contesto regolatorio, integrandola senza nuovi silos nei flussi di lavoro QMS, PMS e clinici esistenti. L'obiettivo non è avere più informazioni, ma prendere la decisione regolatoria migliore: per il prodotto giusto, nel mercato giusto, al momento giusto. ### Norme e regolamenti - Regolamento (UE) 2017/745 (MDR) - Regolamento (UE) 2017/746 (IVDR) - Regolamento (UE) 2024/1689 (EU AI Act) ## Dal testo normativo al requisito: come dall'Annex 11 nascono prescrizioni verificabili per l'audit trail https://theentourage.de/it/insights/audit-trail-anforderungen-annex-11 Aggiornato al: 2026-05-12 Perché il salto dallo stato di conformità regolatorio al requisito specifico di sistema è il lavoro vero, come il paragrafo sull'audit trail dell'Annex 11 si possa ridurre ed esplicitare in modo strutturato con l'analisi qualitativa dei contenuti di Mayring e perché da un paragrafo nascono in fretta fino a 20 requisiti. L'audit trail è saldamente ancorato nelle prescrizioni regolatorie: l'Annex 11 della linea guida EU-GMP, il [21 CFR Part 11](/expertise/21-cfr-part-11-datenintegritaet) della FDA, le [linee guida sulla data integrity](/expertise/data-integrity-assurance) di MHRA e PIC/S nonché i lavori GAMP dell'ISPE descrivono che cosa esso debba garantire. Ciò che queste prescrizioni non forniscono è la traduzione in requisiti concreti e verificabili per un sistema determinato. È proprio questo salto dal testo normativo al requisito utente il lavoro vero, e nella pratica viene spesso saltato. ## Il problema: il testo normativo è volutamente aperto I testi regolatori formulano uno stato di conformità, non una specifica. Devono valere per i sistemi più diversi e restano perciò generali. Chi li copia senza filtro in un capitolato ottiene requisiti che nessuno può testare, perché resta poco chiaro che cosa nel sistema concreto valga come soddisfatto. Serve un procedimento che condensi in modo sistematico il passaggio rilevante fino al requisito testabile, restando in modo dimostrabile ancorato al testo di partenza. ## Il metodo: l'analisi qualitativa dei contenuti secondo Mayring Un procedimento consolidato a questo scopo è l'analisi qualitativa dei contenuti secondo Mayring. Essa distingue tre forme di base, combinabili per questo compito: la **sintesi** riduce il materiale all'affermazione centrale senza alterarla; l'**esplicitazione** integra i punti poco chiari con esempi esplicativi; la **strutturazione** filtra l'essenziale e lo riordina. Per la derivazione dei requisiti dell'audit trail il flusso può essere condensato in quattro passi: definire il materiale, analizzare il materiale, ridurre il materiale e confrontare il materiale ridotto con l'affermazione di partenza. ## Applicato al paragrafo sull'audit trail dell'Annex 11 **Definire e analizzare il materiale.** Si considera dapprima solo il paragrafo sull'audit trail dell'Allegato 11. Esso richiede di prevedere, in modo basato sul rischio, la registrazione generata dal sistema di tutte le modifiche e cancellazioni rilevanti ai fini GMP, di documentare il motivo della modifica o della cancellazione e di garantire che gli audit trail siano disponibili, convertibili in una forma generalmente leggibile e soggetti a revisione periodica. **Ridurre.** Da questo unico paragrafo si possono distillare sette requisiti centrali: registrazione di tutte le modifiche rilevanti ai fini GMP, registrazione di tutte le cancellazioni rilevanti ai fini GMP, registrazione dei motivi delle modifiche, registrazione dei motivi delle cancellazioni, disponibilità dell'audit trail, convertibilità in una forma generalmente leggibile e revisione periodica. **Verificare ed esplicitare.** Il passo decisivo è la riverifica rispetto al testo di partenza, unita alla domanda su dove sia necessaria una spiegazione: - La registrazione di modifiche e cancellazioni richiede una definizione di che cosa nel sistema valga come rilevante ai fini GMP; la delimitazione va inserita in una SOP sull'audit trail review. - Per i motivi va stabilito come vengano rilevati, ad esempio tramite un elenco di scelta predefinito o un campo a testo libero, e se l'inserimento sia facoltativo od obbligatorio. - Il concetto di disponibilità va precisato, ad esempio come visualizzabile in qualsiasi momento su richiesta, da cui derivano requisiti successivi come la stampa di un audit trail aggiornato. - Per la forma leggibile vanno indicati i formati di esportazione, ad esempio PDF, con la prescrizione che l'esportazione non consenta successive modifiche di contenuto e non richieda software proprietario per la lettura. - Per la revisione periodica vanno ancorati in una SOP intervallo ed estensione, rendendoli verificabili nell'ambito di OQ o PQ. ## Da un paragrafo nascono in fretta 20 requisiti Si palesa così il vero riscontro: un singolo paragrafo normativo, con un'esplicitazione accurata, genera non sette, bensì con un esame intensivo e a seconda del sistema in fretta fino a 20 requisiti concreti. L'onere non sta nel leggere la prescrizione, bensì nel riferire ogni affermazione ridotta al testo di partenza, affinché la propria formulazione non alteri l'affermazione regolatoria. ## Come Entourage supporta Applichiamo questo procedimento in modo strutturato a tutte le prescrizioni e le linee guida classificate come rilevanti, dall'Annex 11 al 21 CFR Part 11 fino alle linee guida sulla data integrity, e traduciamo il livello di dettaglio che ne deriva direttamente nella bozza dei requisiti utente. Nascono così requisiti solidi in sede di audit, perché ricavati in modo tracciabile dal testo normativo e non ricostruiti a posteriori. ### Norme e regolamenti - EU-GMP-Leitfaden Annex 11 (Computerised Systems) - FDA 21 CFR Part 11 (Electronic Records, Electronic Signatures) - MHRA GxP Data Integrity Guidance - PIC/S Data Integrity Guidance for Regulated GMP/GDP Environments - ISPE GAMP 5 und GAMP Data Integrity ## CSV: Periodic Review e Change Control come finding ricorrenti https://theentourage.de/it/insights/csv-annex-11-validierungsstatus Aggiornato al: 2026-05-06 Perché la Computer System Validation non è una chiusura di progetto ma un ciclo di vita: Periodic Review e Change Control ai sensi di EU GMP Annex 11, impegno risk-based secondo GAMP 5 e l'aumento prevedibile dei requisiti dovuto alla bozza di Annex 22 per i sistemi AI. Un sistema non è considerato validato in un audit per il fatto che al go-live è presente un report di validazione firmato. È considerato validato fintanto che lo stato documentato corrisponde allo stato reale. Questa distinzione è il nucleo della maggior parte dei finding di Annex 11: la qualifica iniziale è corretta, ma tra il go-live e la successiva ispezione intercorrono due anni di operatività in cui nessuno ha mantenuto lo stato di validazione. ## L'equivoco: "validato" è una data, non uno stato La [Computer System Validation (CSV)](/expertise/computer-system-validierung) viene gestita in molte organizzazioni come un progetto. Esiste un piano di validazione, un'analisi del rischio, i cicli di qualifica **IQ, OQ e PQ** e infine un report con rilascio. Con ciò l'introduzione è completata, il team di progetto si scioglie e il sistema passa all'operatività. L'**EU-GMP-Leitfaden Annex 11 (Computerised Systems)** tratta però lo stato validato come un ciclo di vita, non come una data precisa. Due sezioni lo rendono esplicito: - **Sezione 11 (Periodic evaluation)** richiede che i sistemi computerizzati vengano valutati periodicamente per confermare che si trovino ancora in stato validato e soddisfino Annex 11. - **Sezione 10 (Change and Configuration Management)** richiede che ogni modifica a un sistema validato sia gestita attraverso una procedura definita con valutazione dell'impatto. Chi intende la CSV come un'unica chiusura di progetto soddisfa entrambe le esigenze il giorno del rilascio e le perde progressivamente in seguito. Esattamente questa perdita diventa visibile nell'audit. ## Periodic Review: la lacuna più frequente dopo la qualifica iniziale La valutazione periodica è la routine che documenta lo stato validato durante il ciclo di vita di un sistema. Verifica cosa è cambiato dall'ultima valutazione: modifiche, deviazioni, CAPA aperte, valutazioni dell'audit trail, incidenti, modifiche agli utenti e alle autorizzazioni. La frequenza non è fissata, ma va stabilita in modo risk-based, spesso annuale o biennale, graduata in base alla criticità GxP. Nella pratica questa review dopo la qualifica iniziale spesso non viene eseguita. Pattern tipici: - Non esiste una procedura con trigger e responsabilità, cosicché nessuno avvia la review nei tempi. - La review viene eseguita, ma come pura conferma formale senza un effettivo confronto target/effettivo della storia del sistema. - La valutazione copre solo una parte dei sistemi GxP-rilevanti, perché il catalogo di sistema è incompleto. Il risultato è un sistema nominalmente validato, il cui stato di validazione non è però più dimostrabile. All'ispezione il revisore trova la discrepanza tra documentazione e realtà nello stesso momento dell'azienda - con la differenza che la registra come finding. ## Change Control: la storia lacunosa come major finding Ancora più immediatamente critica è la storia del Change Control. La **Sezione 10** richiede che le modifiche ai sistemi validati avvengano in modo controllato, inclusa una valutazione dell'entità della riqualifica necessaria. L'errore più frequente non è l'elusione consapevole di questo processo, ma la classificazione delle routine tecniche come non rilevanti ai fini regolamentari. Una patch software, un aggiornamento del sistema operativo, una modifica della configurazione o un aggiornamento da parte del produttore vengono trattati come operazioni IT amministrative e introdotti al di fuori del Change Control. Manca l'**Impact Assessment** che risponde alla domanda: questa modifica tocca funzioni GxP-rilevanti, e quale parte del sistema deve essere riqualificata? Nel corso dei mesi si crea così una storia in cui lo stato documentato e quello reale del sistema divergono. Nel contesto ispettivo questa lacuna è difficile da colmare, perché non può essere generata retroattivamente: una storia di Change Control non tenuta durante l'operatività non può essere documentata a posteriori. Appartiene quindi regolarmente ai major finding dei sistemi validati. Dove in aggiunta l'**[Audit Trail](/expertise/21-cfr-part-11-datenintegritaet)** secondo la **Sezione 9** non è attivato o non viene mai valutato, il rilievo sul Change Control si combina con un [rilievo sull'integrità dei dati](/expertise/data-integrity-assurance). ## Risk-based anziché a pioggia: GAMP 5 Maggiore impegno nella validazione non significa automaticamente maggiore conformità. **GAMP 5 (ISPE, A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerised Systems, 2a edizione 2022)** gradua lo sforzo in base alla categoria di sistema: dal software standard ai prodotti configurati come LIMS o ERP fino allo sviluppo personalizzato. Una categorizzazione errata ha costi in entrambe le direzioni. - **Eccessiva validazione** vincola risorse su sistemi standard non critici che mancano altrove. - **Validazione insufficiente** fa entrare in operatività un sistema GxP-critico con una copertura di test inadeguata - un rischio regolamentare. Questa logica vale non solo all'introduzione, ma determina anche l'intensità di Periodic Review e riqualifica per ogni sistema. Una solida classificazione del rischio è quindi il presupposto affinché l'operatività CSV continuativa rimanga proporzionata. ## Annex 22: i sistemi AI richiedono un quadro esteso Per i sistemi basati su AI e ML nei processi GxP - ad esempio nel controllo della qualità, nei sistemi di laboratorio o nel controllo della produzione - il classico quadro CSV non sarà prevedibilmente sufficiente. L'**EU GMP Annex 22** (bozza, consultazione 2025) affronta un livello aggiuntivo rispetto ad Annex 11, tra cui il monitoraggio continuo dei modelli e un Change Control specifico per l'AI per gli aggiornamenti del modello. Importante per l'inquadramento: il documento è ancora non definitivo. Chi utilizza AI nei processi GxP dovrebbe tuttavia allineare tempestivamente il quadro CSV esistente a questi requisiti, anziché adeguarsi dopo l'entrata in vigore. Un sistema AI modifica il suo comportamento in modo diverso dal software deterministico: un modello valido all'introduzione può deviare dal suo stato qualificato a causa di dati di input modificati. Con ciò la valutazione continua, che Annex 11 richiede in ogni caso, diventa per i sistemi AI il compito centrale effettivo e non un adempimento burocratico a una data fissa. Lo stato validato viene mantenuto durante l'operatività oppure non lo è affatto. Concretamente questo significa tre routine che devono entrare in funzione dopo la qualifica iniziale: - **Procedura di Periodic Review** con trigger definito, responsabilità e criteri che impongono un confronto target/effettivo della storia del sistema - non solo una conferma. - **Change Control con logica di Impact Assessment** che registra ogni modifica incluse patch e aggiornamenti e determina in modo motivato l'entità della riqualifica. - **Audit Trail Review come routine fissa**, cosicché la valutazione non avvenga solo in occasione dell'ispezione. Entourage accompagna questi passi insieme alla QA: dall'analisi delle lacune del catalogo di sistema e dalla categorizzazione GAMP 5, attraverso la documentazione di qualifica per i sistemi critici, fino all'operatività CSV continuativa con Periodic Review e Change Control. Per l'AI nei processi GxP estendiamo il quadro Annex 11 esistente con i requisiti che la bozza di Annex 22 prospetta, progettato per il documento finale. ### Norme e regolamenti - EU-GMP-Leitfaden Annex 11 (Computerised Systems) - EU-GMP-Leitfaden Annex 11 Sezione 10 (Change and Configuration Management) - EU-GMP-Leitfaden Annex 11 Sezione 11 (Periodic evaluation) - EU-GMP-Leitfaden Annex 11 Sezione 9 (Audit Trails) - EU-GMP-Leitfaden Annex 11 Sezione 17 (Archiving) - GAMP 5 (ISPE, A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerised Systems, 2a edizione 2022) - FDA 21 CFR Part 11 (Electronic Records; Electronic Signatures) - EU GMP Annex 22 (bozza, consultazione 2025 - AI nei processi GxP) ## EUDAMED Readiness: perché le registrazioni falliscono https://theentourage.de/it/insights/eudamed-readiness-mdr-ivdr Aggiornato al: 2026-09-01 Obblighi EUDAMED dalla SRN alla UDI fino a vigilanza e PSUR/PMSR secondo MDR (EU 2017/745) e IVDR (EU 2017/746): quali quattro moduli sono obbligatori dal 28 maggio 2026, quali seguiranno, le scadenze per dispositivi legacy e certificati e quattro motivi per cui le registrazioni falliscono nella pratica. In molte aziende EUDAMED viene ancora trattato come un progetto IT: un portale nel quale caricare dati man mano che la scadenza si avvicina. Questa interpretazione è alla radice del problema. La **[banca dati europea dei dispositivi medici (EUDAMED)](/expertise/eudamed)** non è uno strumento di upload, bensì il canale prescritto per gli obblighi regolatori già esistenti. Dal **28 maggio 2026** l'uso dei primi quattro moduli è obbligatorio: attori, UDI e dispositivi, organismi notificati e certificati, sorveglianza del mercato. I nuovi dispositivi devono essere registrati prima dell'immissione sul mercato, i **dispositivi legacy entro il 28 novembre 2026** e i certificati rilasciati prima entro il **28 maggio 2027**. Chi non dispone di questa registrazione non fallisce per ragioni tecniche, ma per il mancato rispetto delle scadenze. ## EUDAMED è un obbligo, non un'opzione La base giuridica è contenuta nell'**[art. 33 del Regolamento (UE) 2017/745 (MDR)](/expertise/mdr-konformitaet)** per i dispositivi medici e nell'**[art. 30 del Regolamento (UE) 2017/746 (IVDR)](/expertise/ivdr-readiness)** per i diagnostici in vitro. EUDAMED raccoglie sei moduli: registrazione degli attori, registrazione UDI e dei prodotti, organismi notificati e certificati, indagini cliniche, studi delle prestazioni, vigilanza e post-market surveillance. L'attivazione progressiva dell'uso obbligatorio di questi moduli è stata avviata dal **Regolamento (UE) 2024/1860**: un modulo diventa obbligatorio quando la Commissione ne accerta formalmente la funzionalità, dopodiché decorre un periodo transitorio di sei mesi. Per i primi quattro moduli ciò è già avvenuto: la decisione del 26 novembre 2025 è stata pubblicata in Gazzetta Ufficiale il 27 novembre 2025 e l'obbligo vale dal 28 maggio 2026. Per la pianificazione conta una distinzione: **finora sono obbligatori attori, UDI e dispositivi, organismi notificati e certificati e sorveglianza del mercato.** Il modulo di sorveglianza del mercato serve al coordinamento tra le autorità, non alle segnalazioni dei fabbricanti. **I moduli vigilanza e indagini cliniche non sono ancora obbligatori**: l'accertamento della funzionalità è pendente e, secondo la tabella di marcia della Commissione, seguiranno dopo il 2026. Fino ad allora le segnalazioni di incidenti e FSCA passano per le vie nazionali esistenti. L'ordine è determinante: la registrazione degli attori è il presupposto di ogni ulteriore attività in EUDAMED. Senza di essa un'azienda semplicemente non esiste nella banca dati e non è possibile inviare né UDI né relazioni. Sono interessati i fabbricanti, i **mandatari** e gli importatori dei settori MedTech e IVD. Per gli IVD è inoltre rilevante la classe di rischio: la IVDR scagliona i periodi di transizione per classe, cosicché l'obbligo pieno decorre a date diverse a seconda del prodotto. Proprio qui si generano i primi fraintendimenti, perché le aziende con portafoglio misto assumono che un'unica scadenza valga per tutto. ## Quattro cluster in cui le registrazioni si bloccano Nei progetti di implementazione riscontriamo gli stessi quattro schemi, quasi indipendentemente dalla dimensione aziendale. - **Registrazione degli attori incompleta.** Senza un valido **Single Registration Number (SRN)** ai sensi dell'**art. 31 MDR** non si procede. Spesso mancano il numero EORI o dati coerenti del registro commerciale, il che blocca la domanda. I fabbricanti extra-UE necessitano inoltre di un mandatario con SRN propria ai sensi dell'**art. 11 MDR**. Se questa configurazione non è impostata correttamente, l'intero progetto si ferma prima ancora di cominciare. - **Dati UDI non coerenti.** **Basic UDI-DI** e **UDI-DI** vengono confusi o attribuiti in modo errato. Le modifiche al prodotto, i nuovi formati di confezione o le versioni software non vengono aggiornati tempestivamente, cosicché il record EUDAMED non riflette più la versione effettivamente in commercio. L'attribuzione UDI avviene tramite enti di attribuzione designati quali GS1, HIBCC o ICCBBA (**Decisione di esecuzione (UE) 2019/939**). In caso di ispezione, una discrepanza tra etichettatura, scope del certificato e record della banca dati viene valutata come carenza documentale, non come irregolarità minore. - **Workflow di vigilanza senza piano di passaggio.** Molti fabbricanti segnalano ancora gli incidenti gravi e le azioni correttive sul campo (FSCA) ai sensi dell'**art. 87 MDR** via e-mail alle autorità nazionali, e attualmente è la via corretta: il modulo di vigilanza non è ancora obbligatorio. L'errore sta altrove. Quando la funzionalità verrà accertata resteranno esattamente sei mesi e i termini brevi dell'art. 87 continueranno a valere invariati. Chi in quella finestra deve ancora iniziare la registrazione di attori e UDI non potrà segnalare formalmente attraverso il canale allora prescritto, pur avendo un team di vigilanza pienamente operativo nel merito. Le relative definizioni dei termini sono fissate in **MDCG 2023-3**. - **Documentazione PMS non caricabile.** Il **PMSR** per la classe I ai sensi dell'**art. 85 MDR** e il **PSUR** per le classi superiori ai sensi dell'**art. 86 MDR** saranno presentati tramite EUDAMED non appena il modulo corrispondente diventerà obbligatorio. Rapporti validi nel contenuto risultano tuttavia spesso incompatibili, perché struttura e formato non soddisfano i requisiti della banca dati. L'adeguamento richiede più tempo del previsto, specialmente quando non esiste un'interfaccia con l'eQMS e tutto deve essere trasferito manualmente. ## Perché confonderlo con un progetto IT diventa costoso Chi vede in EUDAMED un problema puramente informatico ne sbaglia la tempistica. Il nodo centrale è raramente l'upload in sé, bensì la **qualità dei dati**: la coerenza tra Basic UDI-DI, etichettatura del prodotto e scope dei certificati. Garantire questa coerenza è attività regolatoria e richiede anticipo, perché implica il coordinamento con l'organismo notificato, con il sistema di gestione della qualità e in parte con i fornitori. Si aggiunge la natura continuativa dell'obbligo. EUDAMED non è un progetto una tantum con una data di chiusura. Le modifiche ai prodotti, le segnalazioni di vigilanza e i cicli di reporting devono essere aggiornati in modo continuativo. In assenza di una responsabilità chiaramente assegnata si creano esattamente in questi punti lacune che emergono alla successiva ispezione. Per portafogli di grandi dimensioni il problema si aggrava, perché la doppia manutenzione manuale in assenza di un'interfaccia eQMS non è solo onerosa, ma anche soggetta a errori. ## Cosa fare adesso È opportuno un confronto modulo per modulo tra lo stato attuale e quello obiettivo, con prioritizzazione in base al tempo residuo. In concreto: - **SRN prima di tutto.** Assicurare la registrazione dell'attore ai sensi dell'art. 31 MDR; per i fabbricanti extra-UE verificare la configurazione del mandatario ai sensi dell'art. 11 MDR. Tutto il resto si costruisce su questa base. - **Pulizia dei dati UDI.** Mappatura da Basic UDI-DI a UDI-DI, allineamento con etichettatura e scope dei certificati ai sensi degli artt. 27 e 29 MDR, poi migrazione strutturata. - **Fissare le scadenze per i dispositivi legacy.** I dispositivi immessi sul mercato prima del 28 maggio 2026 devono essere registrati entro il **28 novembre 2026**, per i certificati rilasciati in precedenza vale il **28 maggio 2027**. Un dettaglio che conta per la pianificazione: **il caricamento spetta all'organismo notificato e la sua finestra si chiude un giorno prima, il 27 maggio 2027**. Chi si muove solo a fine maggio dipende da una scadenza che non controlla. Sono entrambe scadenze vincolanti che comportano impegno sull'intero portafoglio, non formalità. - **Preparare vigilanza e PMS, non attendere.** Impostare le SOP per le segnalazioni di incidenti e FSCA in modo che il passaggio al reporting EUDAMED ai sensi dell'art. 87 MDR resti un cambio di canale e non diventi un progetto. Verificare la compatibilità al caricamento di PSUR e PMSR ai sensi degli artt. 85 e 86 MDR prima che il modulo diventi obbligatorio. Entourage accompagna fabbricanti, mandatari e importatori di MedTech e IVD attraverso tutti e sei i moduli, dalla SRN al workflow di vigilanza. Il punto di partenza è di norma un'analisi dei gap che registra lo stato per ciascun modulo e definisce una sequenza realistica fino al soddisfacimento degli obblighi di notifica, con le due scadenze ancora aperte del 28 novembre 2026 e del 28 maggio 2027 come punti fissi. Dove si applicano gli obblighi paralleli della IVDR vale la stessa logica per attori, UDI e vigilanza, con l'art. 30 IVDR come base giuridica EUDAMED per i diagnostici in vitro. ### Norme e regolamenti - EU 2017/745 (MDR) Art. 33 (EUDAMED) - EU 2017/745 (MDR) Art. 11 (Mandatario) - EU 2017/745 (MDR) Art. 27 (Sistema UDI) - EU 2017/745 (MDR) Art. 29 (Registrazione dei dispositivi) - EU 2017/745 (MDR) Art. 31 (Registrazione degli attori / SRN) - EU 2017/745 (MDR) Art. 85 (PMSR) - EU 2017/745 (MDR) Art. 86 (PSUR) - EU 2017/745 (MDR) Art. 87 (Obblighi di segnalazione di vigilanza) - EU 2017/746 (IVDR) Art. 30 (EUDAMED) - Regolamento (UE) 2024/1860 (uso obbligatorio scaglionato dei moduli EUDAMED) - Decisione della Commissione del 26 novembre 2025 (Gazzetta Ufficiale 27.11.2025): funzionalità dei primi quattro moduli EUDAMED, obbligo dal 28 maggio 2026 - Decisione di esecuzione (UE) 2019/939 (enti di attribuzione UDI designati) - MDCG 2023-3 (termini e concetti di vigilanza) ## Dal laboratorio alla produzione: le cinque sfide critiche del scale-up biotech https://theentourage.de/it/insights/biotech-scale-up-herausforderungen-lab-to-scale Aggiornato al: 2026-04-08 Analisi dei cinque rischi critici dello scale-up per le aziende biotech: stabilità del business case sotto pressione degli investitori, trasferimento del processo alla scala industriale, concorrenza con produttori commodity, dipendenze dalle materie prime e fiducia del mercato. Con prospettive operative concrete per ogni fase. La scienza è spesso eccellente. Ma scalare un processo biologico, difendere un business case in condizioni di pressione degli investitori, competere con produttori commodity e costruire contemporaneamente la fiducia del mercato: queste sono le vere sfide. L'eccellenza tecnica da sola non è sufficiente. Business, processo e mercato devono convergere allo stesso tempo. ## Stabilità del business case sotto pressione degli investitori I deck per gli investitori basati su ipotesi ottimistiche di resa a scala di laboratorio risultano convincenti nel round di finanziamento e diventano un problema allo [scale-up](/expertise/biotech-scale-up). I parametri di processo stabili in fermentatori da 2 litri si comportano in modo fondamentalmente diverso alla scala dei metri cubi: trasferimento di ossigeno, forze di taglio, gradienti di temperatura. Quando le proiezioni di titolo dal protocollo di laboratorio non possono essere riprodotte sulle installazioni pilota, si crea un divario tra la roadmap comunicata e la realtà operativa - esattamente il punto in cui erode la fiducia degli investitori. Il problema fondamentale è la separazione tra R&D e modello finanziario. Quando entrambe le parti operano con ipotesi di resa e calcoli CAPEX diversi, le decisioni strategiche vengono prese sulla base di dati non allineati. ## Trasferimento del processo e rischi di scala Il salto di scala non è lineare. I fenomeni fisici trascurabili alla scala di laboratorio diventano variabili di processo dominanti alla scala pilota. I valori kLa facilmente ottenibili in piccoli bioreattori richiedono molto più sforzo allo scale-up - i gradienti di ossigeno disciolto compromettono la produttività. L'agitazione necessaria per una buona miscelazione può superare la tolleranza alle forze di taglio di organismi sensibili. Si aggiunge la **[questione della comparabilità secondo ICH Q5E](/expertise/cmc-strategie)**: chi pianifica la dimostrazione che il materiale scalato è comparabile al materiale di riferimento clinico solo dopo il cambio di scala, rischia che il nuovo materiale venga classificato regolatorialmente come un prodotto diverso e che la base di dati clinici non sia più sostenibile. La dimostrazione di comparabilità deve essere parte della strategia di scale-up, non una revisione successiva. ## Concorrenza con produttori consolidati I prodotti bio-based entrano spesso in mercati già occupati da grandi gruppi industriali o da alternative petrolchimiche con decenni di ottimizzazione dei processi. I produttori consolidati dispongono di attrezzature ammortizzate, processi ottimizzati e relazioni consolidate con i clienti. Le start-up partono senza queste premesse. Per molte molecole bio-based, il prezzo dell'equivalente petrolchimico fissa il tetto del prezzo di mercato. Se il prezzo del petrolio scende, il vantaggio economico dei prodotti bio-based si riduce, indipendentemente dall'efficienza del processo. Quando il margine lordo è sotto pressione fin dall'inizio, il percorso verso la redditività del cash flow si allunga - il che rende più difficili i futuri round di finanziamento in condizioni meno favorevoli. ## Dipendenze dalle materie prime I processi di produzione biologica dipendono da materie prime agricole i cui prezzi, disponibilità e qualità possono variare considerevolmente. I mercati delle commodity agricole reagiscono a eventi meteorologici, politiche commerciali e usi concorrenti. Le start-up biotech spesso non dispongono del potere d'acquisto necessario per garantire contratti di fornitura a lungo termine a condizioni vantaggiose. Per i processi basati su sottoprodotti agricoli, la variabilità nella composizione del substrato si traduce direttamente in variabilità del processo e incertezza sulla resa. Il rischio delle materie prime non è un fattore esterno, ma una componente integrante del design del processo. ## Costruire la fiducia del mercato Un prodotto bio-based tecnicamente superiore che manca di accettazione del mercato non genera fatturato. Le affermazioni di sostenibilità vengono esaminate con crescente rigore. I team di approvvigionamento delle grandi aziende industriali richiedono dati di performance validati prima di prendere in considerazione un passaggio dalle alternative convenzionali. Il **paradosso scale-trust** è il problema fondamentale: i clienti richiedono la garanzia di una capacità di fornitura stabile in volumi produttivi prima di impegnarsi. Ma lo scale-up richiede clienti. Questo problema dell'uovo e della gallina non si risolve attraverso la persuasione, ma con una strategia di validazione che costruisce progressivamente il track record commerciale: programmi pilota, qualifica tecnica presso il cliente, posizionamento regolamentare - prima che il contratto principale venga firmato. --- I cinque cluster di sfide non sono sequenziali, ma si presentano contemporaneamente. Una soluzione convincente sul piano tecnico che trascura la fiducia del mercato si blocca altrettanto presto di una che stabilizza il business case ma sottovaluta il trasferimento del processo. Lo scale-up ha successo quando tutte le dimensioni vengono affrontate in modo integrato. ### Norme e regolamenti - ICH Q5E (Comparabilità di prodotti biotecnologici/biologici a seguito di modifiche del processo produttivo) - ICH Q8 (Pharmaceutical Development) - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) - EU-GMP-Leitfaden Annex 15 (Qualifica e validazione) - FDA Guidance on Process Validation: General Principles and Practices (2011) ## Agile o Waterfall? Perché i progetti pharma devono adattare il metodo alla questione https://theentourage.de/it/insights/pharma-projektmanagement-agile-wasserfall Aggiornato al: 2026-04-02 Quando il modello lineare Waterfall è superiore nei progetti pharma guidati da convalida e documentazione, dove l'Agile esprime i suoi punti di forza nelle iniziative di digitalizzazione e come un approccio ibrido unisce documentazione GxP e consegna iterativa. La domanda se un progetto pharma debba essere condotto in modalità agile o secondo il modello Waterfall viene spesso trattata come questione di metodo o di cultura. È una lettura troppo ristretta. In un ambiente segnato da requisiti regolatori, documentazione estesa, team interfunzionali e sicurezza del paziente, non decide la preferenza del project manager, bensì il carattere regolatorio dell'iniziativa. Il metodo è una grandezza dipendente, non la prima scelta di indirizzo. ## Quando il Waterfall è la scelta superiore Il modello Waterfall è un approccio lineare e articolato in fasi: requisiti, design, sviluppo, test e implementazione vengono completati in sequenza. Nell'industria farmaceutica è l'approccio preferito ovunque siano prioritari un elevato controllo regolatorio, una documentazione continua e la convalida: - Implementazione di sistemi IT validati come LIMS, DMS, QMS, RIM o ERP. - **[Qualificazione di apparecchiature](/expertise/gmp-anlagequalifizierung-cqv)** e convalida di linee di produzione. - Progetti con perimetro fisso e requisiti chiaramente definiti. - Preparazione alle ispezioni delle autorità da parte di FDA, EMA o WHO, con convalida secondo **[GAMP 5](/expertise/computer-system-validierung)**. Il suo punto di forza è al tempo stesso il suo limite: la chiara catena documentale e il decorso strutturato si adattano esattamente alla logica di audit, ma la flessibilità è ridotta, le modifiche tardive sono costose e un risultato utilizzabile diventa visibile solo tardi. ## Dove l'Agile funziona nel pharma L'Agile consegna in iterazioni brevi, con feedback frequente e coinvolgimento continuo delle parti interessate. In ambiente regolamentato esprime i suoi punti di forza soprattutto al di fuori del nucleo critico per la convalida: - Iniziative digitali come sistemi CRM, BI o BPM. - Sviluppo IT interno e automazione dei processi. - Progetti pilota e iniziative con requisiti in evoluzione. - Progetti di digitalizzazione con rapido contributo di valore. Il vantaggio sono un beneficio precoce, un feedback facilmente integrabile e un'elevata trasparenza sull'avanzamento. Il limite è altrettanto chiaro: l'Agile presuppone team esperti e maturi, non è senz'altro compatibile con la documentazione GxP e richiede controlli aggiuntivi per soddisfare i requisiti regolatori. ## La differenza decisiva sta nel concetto di errore La ragione più profonda di questo limite risiede nell'origine dell'Agile. Il metodo proviene dallo sviluppo software, dove un errore significa di regola un bug o una funzione mancante e dove iterazione, test e apprendimento dagli errori sono coerenti. Nello sviluppo di un farmaco un errore può riguardare la sicurezza del paziente. Per questo la mentalità agile non può essere trasferita immutata a studi clinici, sviluppo di farmaci o convalida della produzione: là deve essere integrata con controlli rigorosi e prove di conformità, altrimenti l'approccio perde proprio quella garanzia che l'ambiente regolamentato richiede. ## L'approccio ibrido vince quasi sempre Nella pratica molti progetti pharma vengono perciò condotti in modo ibrido. Documentazione, convalida e tracciabilità regolatoria seguono la logica Waterfall, mentre governo delle attività, collaborazione di team e cicli di feedback sono organizzati in modo agile. Così si conserva la verificabilità e l'idoneità all'audit, mentre il progetto consegna valore in modo iterativo e gli stakeholder sono coinvolti più strettamente. Quale mix sia corretto risulta da pochi fattori: tipo e ampiezza del progetto, requisiti regolatori, struttura e grado di maturità del team, grado di coinvolgimento del cliente e chiarezza dei requisiti. ## Come Entourage supporta Non partiamo dal metodo, ma dalla questione: quale parte dell'iniziativa è guidata da convalida e documentazione e quale beneficia dell'iterazione? Da questa distinzione ricaviamo l'approccio adatto, ancoriamo le prove rilevanti in ottica GxP secondo GAMP 5 e Annex 11 nel filone strutturato e organizziamo in modo agile le parti vicine allo sviluppo e alla digitalizzazione. Nasce così un impianto di progetto che non contrappone controllo e velocità, ma assegna a ciascun filone di lavoro la logica adatta. ### Norme e regolamenti - ISPE GAMP 5 (Computerised System Validation) - Guida EU-GMP Annex 11 (Computerised Systems) ## Leadership Gap 2035: la silenziosa svolta d'epoca nella leadership pharma https://theentourage.de/it/insights/leadership-gap-pharmaindustrie-2035 Aggiornato al: 2026-03-26 Perché un'ondata di pensionamenti guidata dalla demografia porta entro il 2035 a un Leadership Gap strutturale in pharma e Life Sciences, quale rischio di esperienza e competenza vi è connesso e quali sei campi d'azione tra loro interconnessi, dalla pianificazione delle successioni alle Future Skills, ne costituiscono la risposta. L'industria farmaceutica discute intensamente di IA, digitalizzazione e nuove terapie. Un cambiamento che sul piano strategico pesa in modo altrettanto forte resta però in larga parte sotto la soglia della percezione: l'imminente ondata di pensionamenti nelle posizioni dirigenziali. Non si annuncia con i titoli dei giornali, bensì con la demografia, ed è proprio per questo che viene sottovalutato. ## Che cosa sta accadendo adesso L'invecchiamento della popolazione in età lavorativa è statisticamente comprovato. Secondo Eurostat, all'inizio del 2024 oltre il 21 percento della popolazione dell'UE aveva 65 anni o più, l'età mediana era di 44,7 anni. Le proiezioni EUROPOP2023 mostrano che questa tendenza si acuisce fino al 2035: in molti paesi la quota di occupati più anziani cresce più rapidamente di quanto le giovani forze qualificate riescano a subentrare. Per il settore pharma tutto ciò si concentra in una strozzatura concreta. L'Institut der deutschen Wirtschaft (IW Köln, 2024) segnala divari crescenti soprattutto nei ruoli dirigenziali e di esperti altamente specializzati, e il VFA Macroscope (2025) rileva che il ricambio di forze accademicamente qualificate non è sufficiente a compensare l'ondata di pensionamenti. Il risultato è un Leadership Gap strutturale. ## La proiezione fino al 2035 Fino al 30-40 percento degli attuali dirigenti in pharma e Life Sciences potrebbe uscire per ragioni di età entro il 2035. Il problema non è però soltanto il numero di uscite, bensì due effetti che lo aggravano: il periodo per il trasferimento del sapere esperienziale critico si accorcia, cosicché la conoscenza rischia di andare perduta prima di essere stata trasferita. E la generazione che subentra deve al contempo portare con sé nuove competenze, dalla trasformazione digitale all'agilità regolatoria fino alle decisioni guidate dai dati. Il divario è quindi doppio: un divario di esperienza e uno di competenza. ## Sei campi d'azione che si intrecciano Una risposta solida non è un singolo strumento, bensì un quadro coerente composto da sei campi: - **Pianificazione delle successioni e talent pipeline.** Talent pool riesaminati regolarmente per le posizioni chiave, percorsi di carriera che preparano in modo mirato gli High Potential a compiti dirigenziali e cross-training tra funzioni come ricerca, produzione e mercato, anziché decisioni ad hoc al momento dell'uscita. - **Sviluppo della leadership e formazione continua.** Programmi di leadership con focus su trasformazione, agilità e know-how regolatorio, mentoring da parte di Senior Executive esperti e rotazioni internazionali per la competenza interculturale. - **Employer branding e acquisizione di talenti.** La competizione per il ricambio dirigenziale va oltre il pharma classico, fino a tech, biotech e healthcare. Una comunicazione chiara del purpose, modelli di lavoro attrattivi e trasparenza sui temi ESG affinano il profilo di datore di lavoro. - **Diversity, equity e inclusion.** I team dirigenziali diversificati sono considerati più resilienti e innovativi, eppure la quota femminile nei consigli di amministrazione dell'industria farmaceutica europea è ancora nettamente sotto il 30 percento. Promozione mirata, programmi per gruppi sottorappresentati e training sui bias per i comitati di selezione intervengono qui. - **[Digitalizzazione](/expertise/digitalisierung) e Future Skills.** Data literacy, uso dell'IA e collaborazione digitale diventano competenze centrali dei dirigenti, costruite tramite upskilling, integrazione di Digital Native in ruoli di leadership e cooperazioni con imprese tech. - **Modelli di organizzazione e governance.** Modelli di dual leadership, un ruolo più forte di consigli di sorveglianza e comitati dei soci nella pianificazione delle successioni e piani di transizione comunicati in modo trasparente danno struttura al cambiamento. Questi campi funzionano solo insieme: senza pianificazione delle successioni il miglior training si dissolve, senza un profilo di datore di lavoro attrattivo i talenti non arrivano nemmeno e senza vera diversità restano inutilizzati grandi potenziali. ## Perché agire adesso Il Leadership Gap non è un rischio dal verificarsi incerto, bensì una certezza demografica con orizzonte temporale noto. Chi oggi sviluppa una strategia chiara non mette al sicuro soltanto i talenti, ma la capacità di innovazione e di competere. La domanda non è se il divario arriverà, ma come un'azienda lo colma attivamente. ## Come Entourage supporta Come consulenza specializzata in Life Sciences con accesso proprio a professionisti e dirigenti, accompagniamo le aziende nello strutturare la transizione: dall'identificazione dei ruoli chiave critici e dalla costruzione di percorsi di successione solidi, passando per la copertura di posizioni dirigenziali e di esperti, fino all'accompagnamento del **[cambiamento organizzativo](/expertise/change-management-compliance)** che va di pari passo con un ricambio generazionale. ## Preparazione all'audit GxP: lacune, mock audit, maturità CAPA https://theentourage.de/it/insights/gxp-audit-vorbereitung Aggiornato al: 2026-08-02 Come le aziende di Pharma, Biotech, MedTech e IVD si preparano efficacemente agli audit GxP: le lacune più frequenti in GMP, GCP, GLP e GDP, il valore dei mock audit esterni in condizioni di ispezione e la misura della maturità CAPA. La preparazione all'audit viene spesso intesa come lavoro di riordino: sistemare documenti, allestire i locali, preparare le risposte. Questo è il metro sbagliato. Un'ispezione regolatoria non verifica se un sito si presenta in ordine in una data fissata, ma se il sistema di qualità regge. **GxP** non è un unico standard di valutazione, bensì una famiglia di normative separate per attività distinte: **GMP** per la produzione secondo la **Guida EU-GMP (EudraLex Volume 4)** e il **21 CFR Part 210/211**, **GCP** per gli studi clinici secondo **ICH E6(R3)**, **GLP** per gli studi di laboratorio non clinici secondo i **principi OECD delle buone pratiche di laboratorio** e **GDP** per la distribuzione secondo le **linee guida EU-GDP 2013/C 343/01**. Ciascuna di queste normative ha i propri punti di enfasi, ma i rilievi per cui gli audit falliscono si assomigliano in tutti i casi. Non emergono da prescrizioni singole ed esotiche, ma da poche lacune strutturali ricorrenti. ## Dove gli audit realmente si spezzano La prima e più grave lacuna riguarda l'**integrità dei dati**. Un audit trail presente non equivale a un audit trail sicuro per l'ispezione. Il fattore decisivo è se le registrazioni elettroniche soddisfano i requisiti **ALCOA+**, ovvero siano attribuibili, leggibili, contemporanee, originali, accurate nonché complete, coerenti, durevoli e disponibili, e se l'audit trail viene esaminato regolarmente con relativa documentazione. **EU GMP Annex 11** si occupa esattamente di questi sistemi computerizzati. Chi verifica la conformità solo sulla configurazione del sistema e non sulle registrazioni reali, trascura la lacuna che pesa di più in sede di ispezione. La seconda lacuna riguarda la **qualità del CAPA**. Un'azione correttiva e preventiva che indirizza il sintomo invece della causa radice produce il rilievo di ripetizione prevedibile nell'audit successivo. Il problema è aggravato da una **verifica di efficacia** avviata troppo presto: un effectiveness check immediatamente dopo l'implementazione non dimostra nulla, perché la misura non è ancora stata applicata nell'operatività. La terza lacuna riguarda il **monitoraggio dei fornitori**. La guida EU-GMP e **ICH Q10** richiedono una qualifica basata sul rischio e una rivalutazione periodica dei fornitori. Nella pratica, i fornitori critici e i CMO vengono auditati troppo raramente e senza una chiara classificazione dei rilievi, spesso tramite questionario invece di audit in loco. La quarta lacuna è la **[prontezza all'ispezione](/expertise/inspection-readiness)** del personale. Gli ispettori non interrogano solo il management, ma anche i dipendenti operativi direttamente. Risposte corrette nei contenuti ma comunicate in modo inefficace generano richieste di follow-up non necessarie, anche quando il processo sottostante è corretto. ## Perché il collegamento al CAPA determina il valore dell'audit Un rilievo classificato dispiega il suo valore solo dopo l'audit. Il collegamento è determinante: **analisi della causa radice**, misura documentata, implementazione, quindi una verifica di efficacia a un intervallo di tempo sufficiente. Se manca quest'ultimo anello, la misura risulta formalmente chiusa mentre il difetto persiste. **ICH Q10** inserisce CAPA e Management Review nel sistema di qualità sovraordinato; **ICH Q9(R1)** fornisce il quadro basato sul rischio in base al quale si orienta la prioritizzazione delle misure. La maturità del CAPA si riconosce da caratteristiche concrete: - L'analisi della causa radice si basa su una metodologia verificabile, ad esempio analisi a lisca di pesce o fault tree, non su una prima ipotesi. - La verifica di efficacia è disaccoppiata temporalmente dalla data di implementazione ed è corredata di un criterio in base al quale l'efficacia è misurabile. - I rilievi provenienti da più audit vengono consolidati in una **trend analysis dei rilievi**, cosicché i pattern ricorrenti diventino visibili come debolezza sistemica invece di casi isolati. Senza questa visione di tendenza, le misure CAPA rimangono puntuali e la stessa debolezza riappare in un'altra area. ## Cosa offre un mock audit che una revisione interna non può dare Una revisione interna valuta con gli occhi di chi ha costruito il sistema. Questo è esattamente il suo limite: le debolezze note vengono inquadrate e relativizzate invece di essere segnalate come rilievi. Un **[mock audit](/expertise/mock-audits)** con auditor esterni adotta la prospettiva dell'ispettore e simula la situazione di ispezione come processo: apertura, sopralluogo, verifica documentale, colloquio con il personale e chiusura con rilievi classificati. **ISO 19011** fornisce il quadro metodologico, dai principi di audit alla competenza degli auditor fino alla pianificazione del programma. Il risultato è un elenco di misure prioritizzato disponibile prima dell'ispezione, non dopo. Questo sposta la differenza decisiva: una lacuna individuata nel mock audit è un compito con margine temporale; la stessa lacuna in un'ispezione regolatoria è un rilievo con scadenza. Il margine è limitato. Un'analisi della causa radice con successiva verifica di efficacia richiede tempo; pertanto il mock audit non dovrebbe essere fissato all'ultimo momento prima di un'ispezione prevista, ma con un ampio anticipo, affinché le CAPA identificate possano essere effettivamente implementate e verificate nella loro efficacia. L'approccio del mock audit vale per tutte le discipline GxP, ma sposta il focus: nell'ambito GMP su batch record, validazioni e sistemi Annex 11; nell'ambito GCP su informed consent, rapporti di monitoraggio e Trial Master File secondo ICH E6(R3); nell'ambito GLP su archivi degli studi e qualifica delle apparecchiature secondo i principi OECD; nel GDP su controllo della temperatura, tracciabilità e autoispezione secondo le linee guida 2013/C 343/01. ## Cosa fare prima della prossima ispezione La sequenza della preparazione segue il rischio, non la comodità. Prima va verificata l'integrità dei dati rispetto alle registrazioni reali, perché è la causa più frequente di rilievi critici. Poi la cronologia del CAPA per l'efficacia dimostrata invece della chiusura formale. Quindi il programma fornitori per una scansione degli intervalli di audit basata sul rischio. E infine il livello del personale per la situazione di colloquio, che si prepara al meglio attraverso mock interview. Entourage accompagna questa preparazione con mock audit in condizioni di ispezione, con il trasferimento dei rilievi in un sistema CAPA tracciabile e con la chiusura delle lacune di inspection readiness prima della scadenza con le autorità. Il metro non è la buona impressione nel giorno dell'audit, ma il solido collegamento tra rilievo, causa, misura ed efficacia dimostrata; perché solo questa catena regge all'ispezione successiva. ### Norme e regolamenti - Guida EU-GMP (EudraLex Volume 4) - EU GMP Annex 11 (sistemi computerizzati) - ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) - ICH Q9(R1) (Quality Risk Management) - 21 CFR Part 210/211 (cGMP for Finished Pharmaceuticals) - ICH E6(R3) Good Clinical Practice - Principi OECD di buona pratica di laboratorio (ENV/MC/CHEM(98)17) - Linee guida UE-GDP 2013/C 343/01 (buona pratica di distribuzione) - ISO 19011 (Linee guida per audit di sistemi di gestione) ## IA in MedTech: AI Act, MDR e IVDR https://theentourage.de/it/insights/whitepaper-ki-medtech-ai-act-mdr-ivdr Aggiornato al: 2026-07-28 Autore: Diana Hohage, Principal Consultant Guida strutturata all'interazione tra MDR, IVDR e AI Act per i fabbricanti di dispositivi medici basati su IA: classificazione, classificazione ad alto rischio, requisiti degli artt. 8-15 e una roadmap pratica per i fabbricanti fino al 2028. Due possibili regimi di prodotto e un quadro normativo IA aggiuntivo: a seconda della destinazione d'uso, il software IA in ambito medicale rientra nella **[MDR](/expertise/mdr-konformitaet)** oppure nella **[IVDR](/expertise/ivdr-readiness)**. Se si tratta al contempo di un sistema di IA ai sensi dell'**[AI Act](/expertise/ki-regulierung-life-sciences)**, occorre considerare anche i requisiti pertinenti dell'AI Act. I fabbricanti devono coordinare in modo coerente questi livelli regolatori, dalla classificazione fino alla sorveglianza post-commercializzazione. Il whitepaper completo con la roadmap per i fabbricanti struttura le questioni decisive e traduce la complessità regolatoria in prospettive operative concrete. Le sezioni seguenti offrono una panoramica dei temi principali. ## Quando il software IA è un dispositivo medico? Classificazione regolatoria ai sensi della MDR e della IVDR: la destinazione d'uso come criterio determinante e le tipiche zone grigie nella pratica. ## Classificazione ad alto rischio ai sensi dell'AI Act Quali sistemi IA vengono classificati automaticamente come ad alto rischio e perché la classificazione MDR/IVDR è il fattore scatenante decisivo. ## Requisiti per l'IA ad alto rischio (artt. 8-15) Dalla gestione del rischio e dalla data governance, alla trasparenza e alla supervisione umana, fino alla cybersicurezza: cosa richiede concretamente l'AI Act ai fabbricanti. ## Roadmap per i fabbricanti fino al 2028 Misure a breve termine entro fine 2026 e interventi a medio termine fino al 2028: analisi del portafoglio, ampliamento del QMS e coinvolgimento anticipato degli organismi notificati. ## Attuali proroghe nell'AI Act Il Regolamento (UE) 2026/1744 (Digital Omnibus sull'IA, pubblicato in Gazzetta Ufficiale il 24 luglio 2026 e in vigore dal 27 luglio 2026) ha esteso le scadenze di applicazione per i sistemi di IA ad alto rischio. Ai sensi dell'art. 6, par. 2, in combinato disposto con l'allegato III, gli obblighi per l'alto rischio si applicano ai casi d'uso ivi elencati dal 2 dicembre 2027; ai sensi dell'art. 6, par. 1, in combinato disposto con l'allegato I, per l'IA integrata nei prodotti, dal 2 agosto 2028. Per il settore medicale, tuttavia, il termine più tardivo non si applica in modo generalizzato: riguarda solo i sistemi di IA che sono essi stessi un dispositivo medico o un dispositivo diagnostico in vitro (o un componente di sicurezza di questi) e la cui valutazione della conformità secondo la MDR o la IVDR richiede un organismo notificato. Gli obblighi già in vigore restano inalterati dalla proroga: i requisiti di alfabetizzazione in materia di IA ai sensi dell'art. 4 si applicano già dal 2 febbraio 2025, e gli obblighi di trasparenza ai sensi dell'art. 50 si applicano in linea generale dal 2 agosto 2026. ## MDR Simplification Proposal e Digital Omnibus Come le iniziative legislative in corso continuano a plasmare il panorama normativo e perché il monitoraggio continuativo rimane indispensabile. ### Norme e regolamenti - EU AI Act (Regolamento 2024/1689) - Regolamento (UE) 2026/1744 (Digital Omnibus / modifica dell'AI Act) - EU MDR (Regolamento 2017/745) - EU IVDR (Regolamento 2017/746) - MDCG 2019-11 Rev. 1 (Qualification and Classification of Software under MDR and IVDR) - MDCG 2025-6 / AIB 2025-1 (FAQ on the Interplay between MDR, IVDR and the AI Act) - EN ISO 14971 - IEC 62304 - ISO/IEC 42001 # Progetti di riferimento ## Accesso al mercato globale dopo la transizione IVDR: 100% delle sottomissioni TGA puntuali https://theentourage.de/it/case-studies/globale-marktzulassung-post-ivdr-uebergang ### Situazione iniziale Dopo la transizione al Regolamento sui dispositivi medico-diagnostici in vitro (IVDR), un produttore di diagnostica IVD si è trovato ad affrontare scadenze di conformità pressanti imposte dalla Therapeutic Goods Administration (TGA) australiana, con capacità interne al contempo limitate. A complicare la situazione, è stato necessario gestire requisiti IVDR e TGA divergenti in più mercati internazionali. ### Approccio - Allineamento dei pacchetti Evidence-of-Product-Conformity ai requisiti TGA dopo la transizione alla IVDR, incluso il monitoraggio continuo delle linee guida TGA in evoluzione - Gestione delle registrazioni e dei rinnovi internazionali, inclusa la manutenzione del database Eudamed nei mercati prioritari - Coordinamento di QA, QC e Regulatory Affairs per i processi di rilascio dei lotti in linea con gli standard IVDR e TGA ### Risultato - [object Object] - [object Object] - [object Object] - [object Object] ### Norme e regolamenti - IVDR - Therapeutic Goods Act 1989 (Australia) ## Analisi della supply chain basata sui dati con Power BI https://theentourage.de/it/case-studies/datenbasierte-lieferketten-analyse-pharma ### Situazione iniziale L'azienda affrontava sfide rilevanti nella supply chain: la scarsa trasparenza sui colli di bottiglia esistenti causava inefficienze e ritardi. La mancanza di visibilità sui flussi di processo rendeva difficile individuare e affrontare i problemi critici in modo mirato. ### Approccio - Mappatura dei processi di supply chain, perché senza visibilità dei flussi non era riconoscibile dove nascessero effettivamente i colli di bottiglia. - Sviluppo di KPI di processo che rendono misurabili i colli di bottiglia invece di limitarsi a descriverli. - Monitoraggio delle metriche in Power BI, affinché la trasparenza resti oltre il progetto e non dipenda da un'analisi una tantum. ### Risultato - [object Object] - [object Object] ## Arretrato IT risolto e laboratorio GMP trasferito https://theentourage.de/it/case-studies/it-support-gmp-labor-pharma ### Situazione iniziale Un notevole arretrato nelle attività di supporto IT e amministrazione di rete comprometteva l'efficienza operativa. Erano coinvolte aree centrali come la sicurezza IT, l'integrazione nell'operatività quotidiana e la pianificazione di rete per i laboratori. ### Approccio - Formazione del personale sulla sicurezza IT, perché parte dell'arretrato nasceva da richieste risolvibili sulla postazione stessa. - Integrazione delle attività nell'operatività quotidiana, affinché l'arretrato non si riformi appena il progetto termina. - Pianificazione di rete per i laboratori come presupposto per poter trasferire un laboratorio certificato GMP. ### Risultato - [object Object] - [object Object] ## Aumento dell'efficacia complessiva della supply chain presso un produttore di dispositivi medici https://theentourage.de/it/case-studies/lieferkette-optimierung-medizintechnik ### Situazione iniziale Il produttore di dispositivi medici doveva far fronte a scorte elevate, scarsa puntualità nelle consegne e processi di pianificazione e di informazione non integrati lungo tutte le interfacce. Inoltre, i processi di approvvigionamento esistenti non erano allineati alle capacità produttive e al fabbisogno effettivo. ### Approccio - Istituzione di circuiti di gestione interfunzionali e di una Balanced Scorecard centrale per l'efficacia complessiva della supply chain (OSE) - Implementazione di un processo di comunicazione interfunzionale, perché la pianificazione si interrompeva proprio alle interfacce. - Ottimizzazione del flusso dei materiali tramite Value Stream Mapping - Miglioramento della gestione dei fornitori e dei Service Level Agreement - Gestione della pianificazione delle risorse, dei magazzini e delle scorte, affinché approvvigionamento, capacità produttiva e fabbisogno reale coincidano. ### Risultato - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## AVI: da 89 ispettori manuali a 2 macchine https://theentourage.de/it/case-studies/avi-automated-visual-inspection ### Situazione iniziale L'impianto impiegava 89 ispettori visivi manuali qualificati sulla propria linea fill-finish, con i relativi costi FTE, oneri di qualifica e complessità nella pianificazione dei turni. Il business case per l'ispezione visiva automatizzata era chiaro, ma il percorso regolamentare richiedeva una preparazione attenta: sostituire l'ispezione manuale in un contesto GxP significa dimostrare che il sistema AVI raggiunge una performance di rilevamento almeno equivalente: tramite uno studio formale Probability-of-Detection condotto rispetto allo standard di riferimento manuale prima della conversione della linea, con il sistema completamente validato secondo GAMP 5 prima di poter operare come unico metodo di ispezione. Senza questa sequenza, il pacchetto di validazione non regge a un'ispezione secondo Annex 1. ### Approccio - Costruzione della libreria dei difetti: catalogo dei tipi, dimensioni e frequenze dei difetti sull'intera produzione fill-finish, strutturato come standard di riferimento per lo studio Probability-of-Detection (PoD) - Validazione del metodo (studio PoD): studio di rilevamento per confrontare le prestazioni AVI con l'ispezione manuale, strutturato secondo i requisiti di EU GMP Annex 1 per AVI in sostituzione dell'ispezione manuale - Validazione informatica GAMP 5: ciclo di vita completo della validazione da URS a IQ/OQ/PQ, integrità dei dati e audit trail secondo EU GMP Annex 11 e 21 CFR Part 11 - Sviluppo delle ricette: definizione e ottimizzazione delle ricette macchina per tutti i tipi di prodotto della linea, con riduzione del tempo di impostazione delle ricette da 42 a 7 giorni ### Risultato - [object Object] - [object Object] - [object Object] - [object Object] ### Norme e regolamenti - EU GMP Annex 1 (Manufacture of Sterile Medicinal Products, Revision 2022, Sections 8.123-8.131) - ISPE GAMP 5 (2nd Edition, 2022): A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerised Systems - EU GMP Annex 11 (Computerised Systems, EudraLex Vol. 4) - FDA 21 CFR Part 211.68 (Automatic, Mechanical, and Electronic Equipment) ## Certificazione IVDR per IVD di Classe C e Classe D: documentazione completa Annex II/III https://theentourage.de/it/case-studies/ivdr-zertifizierung-klasse-c-d-ivd ### Situazione iniziale Un produttore di dispositivi diagnostici in vitro si trovava di fronte a scadenze IVDR critiche per i propri prodotti di Classe D, aggravate da una capacità interna limitata rispetto agli ampi requisiti regolatori, clinici e analitici. Per la valutazione di conformità sia dei prodotti di Classe C sia di quelli di Classe D mancava un'evidenza sufficiente, il che ha richiesto una revisione della documentazione regolatoria e una gestione strutturata delle interazioni con l'Organismo Notificato. ### Approccio - Revisione della documentazione regolatoria, inclusa la documentazione tecnica completa Annex II/III per le classi di dispositivi interessate - Tracciamento e gestione strutturati di tutte le richieste dell'Organismo Notificato per accelerare il processo di valutazione - Confronto sistematico tra evidenze analitiche e cliniche a supporto della valutazione di conformità ### Risultato - [object Object] - [object Object] - [object Object] ### Norme e regolamenti - IVDR - IVDR Annex II/III ## Conformità Allegato 1 nella produzione sterile https://theentourage.de/it/case-studies/annex-1-compliance-sterilproduktion ### Situazione iniziale L'azienda farmaceutica ha dovuto affrontare i rigidi requisiti dell'Allegato 1 delle linee guida GMP UE, che imponevano adeguamenti profondi ai processi e ai sistemi esistenti. Al centro vi erano controlli di contaminazione più severi, adeguamenti degli impianti, una gestione del rischio potenziata e una documentazione estesa con monitoraggio continuo. ### Approccio - Esecuzione di un'analisi dei gap per il confronto tra lo stato attuale e i requisiti dell'Allegato 1 - Implementazione di nuovi sistemi di monitoraggio digitali per il controllo continuo - Ottimizzazione dei processi produttivi per la produzione sterile - Sviluppo di programmi di formazione per il personale coinvolto ### Risultato - [object Object] - [object Object] - [object Object] ### Norme e regolamenti - EU-GMP Annex 1 (produzione sterile) ## Controllo dei costi di progetto tramite dashboard in tempo reale https://theentourage.de/it/case-studies/projektkosten-dashboards-pharma ### Situazione iniziale L'azienda non riusciva a controllare efficacemente i costi di progetto: mancava una visione chiara dello stato dei progetti, il che causava ripetutamente ritardi e sforamenti di costo. Poiché mancavano dati in tempo reale e meccanismi di tracciamento automatizzati, i problemi non potevano essere individuati e affrontati in modo proattivo. ### Approccio - Costruzione di dashboard per il project management, perché senza dati in tempo reale né lo stato né l'andamento dei costi erano visibili. - Calcolo automatizzato dei KPI di progetto al posto della rilevazione manuale, che ritardava la visione dello stato. - Analisi delle cause degli scostamenti basata sui dati, affinché gli sforamenti di costo emergano presto e non vengano spiegati a posteriori. ### Risultato - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Copertura QP senza interruzioni in caso di assenza improvvisa https://theentourage.de/it/case-studies/qp-abdeckung-on-demand-pharma ### Situazione iniziale L'assenza improvvisa della Qualified Person interna rischiava di compromettere la continuità della supply chain e comportava il rischio di non conformità regolatoria e di possibili interruzioni di fornitura. ### Approccio - Sostituzione temporanea della Qualified Person, affinché l'assenza improvvisa non si traduca in un'interruzione della fornitura. - Integrazione di un modello QP-on-demand che assicura la copertura in modo stabile, invece di farla dipendere da una singola persona. - Allineamento ai sistemi di qualità esistenti, perché altrimenti una soluzione esterna genera proprio il rischio regolatorio che dovrebbe evitare. ### Risultato - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Costruzione di un sistema di gestione fornitori con monitoraggio continuo https://theentourage.de/it/case-studies/lieferantenmanagementsystem-pharma ### Situazione iniziale Le aziende farmaceutiche si riforniscono da un gran numero di fornitori che devono essere qualificati per l'impiego. Mancava un sistema in grado di censire fornitori e prestatori di servizi, classificarli in base al rischio e monitorarli continuamente tramite misure iniziali e routinarie. ### Approccio - Censimento di tutti i fornitori e prestatori di servizi come base della valutazione - Esecuzione di FMEA per la valutazione della criticità dei fornitori, come base per la classificazione basata sul rischio che prima mancava. - Definizione delle misure di qualifica per il primo inserimento e per la routine, affinché il monitoraggio non si esaurisca con la prima qualifica. - Esecuzione di audit, review e checklist per il monitoraggio continuativo ### Risultato - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Dati finanziari trasparenti e maggiore accuratezza delle previsioni https://theentourage.de/it/case-studies/finanzprognose-medtech ### Situazione iniziale Dati finanziari poco trasparenti e una bassa accuratezza delle previsioni compromettevano sia il processo decisionale strategico sia l'efficienza operativa. Vi era una chiara necessità di una trasformazione digitale per ottimizzare i processi finanziari e migliorare l'affidabilità delle previsioni. ### Approccio - Introduzione di dashboard ERP in tempo reale che rendono visibili gli indicatori finanziari fino ad allora opachi. - Formulazione di un processo di pianificazione basato su SIOP che fa lavorare vendite, produzione e pianificazione finanziaria sugli stessi numeri. - Analisi di mercato per strumenti xP&A con roadmap di implementazione, affinché la scelta dello strumento segua la decisione di processo e non il contrario. ### Risultato - [object Object] - [object Object] ## Design Transfer per prodotti combinati dallo sviluppo alla produzione https://theentourage.de/it/case-studies/design-transfer-kombinationprodukte ### Situazione iniziale Le incertezze normative ai sensi della EU MDR hanno causato ritardi nella conformità, mentre la complessità dei requisiti FDA secondo il 21 CFR Part 4 ha generato ulteriore necessità di coordinamento. Risorse interne limitate e competenze insufficienti hanno aggravato la situazione, e le lacune operative nel passaggio dallo sviluppo alla produzione hanno ritardato l'ingresso sul mercato a causa di processi di approvazione prolungati. ### Approccio - Analisi dei gap per la valutazione del Design Transfer e delle lacune di conformità - Supporto normativo su EU MDR e FDA 21 CFR Part 4 - Ottimizzazione dei processi per il passaggio dallo sviluppo alla produzione - Competenze trasversali per colmare le lacune interne di risorse e conoscenze - Implementazione di processi moderni per un flusso produttivo più efficiente ### Risultato - [object Object] - [object Object] - [object Object] ### Norme e regolamenti - EU MDR (Regolamento (UE) 2017/745) - FDA 21 CFR Part 4 (prodotti combinati) ## Design-to-Scale-up: processi per una crescita scalabile https://theentourage.de/it/case-studies/design-to-scale-up-medtech ### Situazione iniziale Nel tentativo di scalare le attività, l'azienda si è trovata di fronte a processi di realizzazione del business insufficientemente preparati, che frenavano crescita ed efficienza. Per raggiungere gli obiettivi ambiziosi occorreva allineare le iniziative interfunzionali e rafforzare il funnel di sviluppo. ### Approccio - Miglioramento della comunicazione interfunzionale, perché i processi di realizzazione si bloccavano ai confini tra le funzioni. - Allineamento delle iniziative interfunzionali su obiettivi di crescita comuni, invece di lasciarle procedere in parallelo. - Rafforzamento del funnel di sviluppo, affinché la crescita non si areni per mancanza di progetti sufficientemente solidi. ### Risultato - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Digitalizzazione dei processi finanziari manuali https://theentourage.de/it/case-studies/finanzprozess-digitalisierung ### Situazione iniziale Processi finanziari fortemente manuali e la dipendenza da sistemi obsoleti limitavano notevolmente la capacità di innovare, compromettevano l'efficienza e aumentavano i costi operativi. ### Approccio - Automazione delle attività standard che generavano il carico di lavoro nei processi finanziari fortemente manuali. - Introduzione di un sistema ERP cloud al posto dei sistemi obsoleti che limitavano la capacità di innovare. - Costruzione di un ambiente di lavoro collaborativo, affinché lo snellimento non si areni su archivi e responsabilità separati. ### Risultato - [object Object] - [object Object] ## Due Diligence M&A e Roadmap di Iniziative Post-Merger per un Produttore di Diagnostica https://theentourage.de/it/case-studies/ma-due-diligence-post-merger-roadmap-diagnostik ### Situazione iniziale Dopo un'acquisizione, un produttore di diagnostica presentava una maturità di processo limitata, l'assenza di una strategia digitale o regolatoria e la mancanza di un'organizzazione di procurement e sales-and-operations-planning. Queste lacune comportavano rischi di qualità, compliance e scalabilità su otto workstream operativi e richiedevano una due diligence con una roadmap strategica per salvaguardare la creazione di valore dopo la fusione. ### Approccio - Due diligence strutturata su otto workstream operativi centrali per individuare lacune in produzione, QC, design control e IT - Prioritizzazione strategica dei rischi identificati in base alla rilevanza strategica, tattica e operativa - Sviluppo di una roadmap concreta di iniziative per guidare la creazione di valore dopo l'acquisizione ### Risultato - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Due diligence operativa per un'integrazione M&A https://theentourage.de/it/case-studies/ma-due-diligence-integration-pharma ### Situazione iniziale Nell'ambito di una fusione, l'azienda affrontava una compliance disomogenea e una standardizzazione limitata nelle operazioni. L'assenza di processi standardizzati e di sistemi di gestione della qualità rappresentava un rischio rilevante per l'integrazione e l'ottimizzazione della nuova organizzazione unificata. ### Approccio - Review della compliance in regulatory affairs, perché una compliance disomogenea è il primo rischio di integrazione in una fusione. - Valutazione della supply chain nei punti in cui convergono due organizzazioni con standard diversi. - Assessment dei sistemi digitali, affinché prima della fusione sia chiaro quali sistemi di gestione della qualità siano effettivamente compatibili. ### Risultato - [object Object] - [object Object] ## Esecuzione di Mock Audit per la preparazione alle ispezioni https://theentourage.de/it/case-studies/mock-audit-vorbereitung ### Situazione iniziale Per prepararsi alle ispezioni regolatorie, i processi produttivi, i sistemi di qualità e la documentazione interna devono essere impostati correttamente e presentati in modo chiaro. Senza una verifica preventiva strutturata, i punti deboli restano spesso nascosti fino a quando non emergono durante l'ispezione vera e propria. ### Approccio - Audit dei processi aziendali secondo gli standard farmaceutici, per svolgimento e profondità come un'ispezione delle autorità, così che le debolezze emergano prima e non il giorno stesso. - Rilevamento delle non conformità e accompagnamento delle misure CAPA - Check-up periodici sull'avanzamento della preparazione, affinché i punti aperti siano chiusi prima della data dell'ispezione e non si accumulino appena prima. - Consulenza su dati e documenti, soprattutto sulla presentazione chiara della documentazione interna, che un'ispezione deve poter cogliere in poco tempo. - Coaching e formazione del personale per la situazione ispettiva stessa, affinché le domande degli ispettori trovino risposte sicure. - Supporto nelle valutazioni del rischio come base per stabilire quali processi abbiano priorità nella preparazione. ### Risultato - [object Object] - [object Object] - [object Object] ### Norme e regolamenti - Guida EU-GMP ## Gestione del progetto per un programma complesso di sviluppo di un dispositivo medico https://theentourage.de/it/case-studies/projektmanagement-medizinprodukt-entwicklungsprogramm ### Situazione iniziale Un gruppo medtech necessitava di un lancio sul mercato rapido e competitivo per un dispositivo medico complesso, e quindi di un rigoroso controllo e di una rigorosa pianificazione di budget dei costi di sviluppo prodotto già a partire da una fase iniziale. La sfida consisteva nello snellire il processo di sviluppo, garantendo al contempo un'elevata performance di prodotto e la conformità ai requisiti regolatori entro un budget limitato. ### Approccio - Miglioramento dei processi attraverso una pianificazione di progetto end-to-end con governance stage-gate e valutazione strutturata dei milestone - Controllo dei costi integrato in ogni fase del ciclo di vita del progetto, con una pianificazione dei milestone vicina al budget - Ottimizzazione attraverso riunioni settimanali di steering del progetto, con ruoli chiari e percorsi di escalation definiti ### Risultato - [object Object] - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Gestione documentale digitale al posto dell'archivio cartaceo https://theentourage.de/it/case-studies/digitales-dokumentenmanagement-earchive ### Situazione iniziale L'uso continuato dell'archiviazione documentale cartacea comportava notevoli inefficienze e rischi di compliance. La sostituzione doveva snellire i flussi, ridurre gli errori manuali e garantire la conformità normativa, senza interrompere i flussi di lavoro esistenti. ### Approccio - Introduzione di un eArchive digitale per l'archiviazione documentale - Formazione degli utenti sui nuovi flussi digitali - Analisi dei rischi preliminare a tutela della transizione, poiché il passaggio non doveva interferire con i flussi di lavoro esistenti. ### Risultato - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Integrazione di LIMS ed ERP per processi QA/QC più rapidi https://theentourage.de/it/case-studies/lims-erp-integration-pharma ### Situazione iniziale Uno scambio dati frammentato tra il laboratory information management system e il sistema ERP comportava inserimento manuale, maggiore carico di lavoro ed errori frequenti. ### Approccio - Gap analysis dell'interfaccia tra LIMS ed ERP - Mappatura dei processi QA e QC interessati, per individuare i punti in cui i dati venivano trasferiti a mano. - Formazione degli utenti sui flussi integrati ### Risultato - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Integrazione post-merger di un produttore di diagnostica: 25 per cento di riduzione dei COGS https://theentourage.de/it/case-studies/post-merger-integration-diagnostikhersteller ### Situazione iniziale Dopo un'acquisizione strategica, un produttore di diagnostica si è trovato di fronte al compito di integrare le operazioni stabilizzando al contempo produzione e controllo qualità. L'integrazione ha richiesto di colmare le lacune digitali e regolatorie e di costruire capacità solide di procurement e sales-and-operations-planning, per proteggere i costi di produzione e accelerare il time-to-market. ### Approccio - Eccellenza qualitativa e produttiva tramite tracciamento SPC e rafforzamento della governance CAPA - Costruzione di un backbone digitale e regolatorio con TrackWise Digital, sistemi ERP e RIMS per garantire la compliance - Integrazione dei processi di supply e operations tramite un framework unificato di procurement e S&OP ### Risultato - [object Object] - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Integrazione software audit per qualità GMP https://theentourage.de/it/case-studies/auditsoftware-gmp-quality ### Situazione iniziale La valutazione della criticità dei processi era disomogenea, il che portava a audit inefficienti. I meccanismi di escalation erano poco trasparenti, aumentando il rischio di violazioni regolamentari. Mancava inoltre un software centralizzato per il monitoraggio delle non conformità e delle CAPA. ### Approccio - Prioritizzazione dei reparti in base alla criticità e ai requisiti regolamentari. - Coordinamento di un ritmo di audit coerente per garantire una qualità uniforme. - Selezione e implementazione di un sistema centralizzato per la documentazione degli audit. - Definizione di percorsi di escalation chiari per una risposta rapida alle non conformità. ### Risultato - [object Object] - [object Object] - [object Object] ### Norme e regolamenti - EU-GMP ## Integrità dei dati e CSV secondo i requisiti di audit FDA https://theentourage.de/it/case-studies/datenintegritaet-csv-pharma ### Situazione iniziale Sistemi IT obsoleti compromettevano l'integrità dei dati e i processi di Computer System Validation, causando frequenti deviazioni dei dati e inefficienze nella validazione. Entrambi ricadono sotto EU GMP Annex 11 e 21 CFR Part 11, da cui derivava un'esposizione immediata negli audit regolatori. ### Approccio - Risanamento dell'infrastruttura IT come base per un'integrità dei dati affidabile - Istituzione di una governance standardizzata per validazione e dati - Migrazione controllata dei dati nel panorama IT risanato ### Risultato - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Ispezione automatizzata delle siringhe per stabilizzare la capacità https://theentourage.de/it/case-studies/spritzeninspektion-automatisierung-pharma ### Situazione iniziale Nella produzione di siringhe il processo di ispezione manuale non riusciva più a stare al passo con i requisiti produttivi. Si profilavano arretrati e un rischio crescente di perdite di prodotto, aggravati dai rischi di catena del freddo. ### Approccio - Decisione basata sui dati per l'ispezione visiva automatizzata (AVI) - Stabilizzazione della produzione su tre lotti consecutivi, per dimostrare che l'ispezione automatizzata regge oltre il singolo caso. - Eliminazione dei colli di bottiglia nel processo di ispezione, che generavano arretrati e con essi rischi per la catena del freddo. ### Risultato - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Istruzioni di lavoro per un produttore IVD: da 12 documenti critici per gli audit a una struttura unificata https://theentourage.de/it/case-studies/arbeitsanweisungen-harmonisierung-ivd-hersteller ### Situazione iniziale Un produttore di diagnostici gestiva istruzioni di lavoro frammentate e sovrapposte, che si discostavano dalla prassi effettiva e rendevano difficile la verifica dei documenti critici per gli audit. La prontezza agli audit secondo ISO 13485 e IVDR era così in discussione. ### Approccio - Consolidamento e prioritizzazione risk-based delle istruzioni di lavoro in un patrimonio documentale unificato, con eliminazione dei duplicati - Definizione di un template standard conforme a ISO 13485 e IVDR con versionamento e controllo documentale - Interviste strutturate con i responsabili di processo per allineare la documentazione alla prassi operativa ### Risultato - [object Object] - [object Object] - [object Object] - [object Object] ### Norme e regolamenti - ISO 13485 - IVDR ## Lean Six Sigma nel riempimento e confezionamento sterile https://theentourage.de/it/case-studies/lean-six-sigma-sterile-abfuellung ### Situazione iniziale L'obiettivo iniziale era la riduzione dei costi presso il sito e l'implementazione di un programma Lean globale. Gli aspetti Lean erano stati introdotti in precedenza solo parzialmente e in modo frammentario. Sono stati identificati un processo di miglioramento continuo inefficiente e un'elevata quantità di fattori di disturbo. A ciò si aggiungevano una pianificazione delle risorse inadeguata, tempi standard di processo non realistici e una scarsa partecipazione dei dipendenti. ### Approccio - Creare la misurabilità dell'OEE per tutte le linee produttive, perché senza un indicatore comune né le perdite né i progressi erano confrontabili. - Riduzione dei fattori di disturbo tramite processi di pulizia più efficienti, dopo che il volume dei disturbi nello stato iniziale era stato identificato come elevato. - Miglioramenti Lean Six Sigma per una maggiore stabilità dei processi - Introduzione di una pianificazione basata sulle risorse al posto della precedente pianificazione inadeguata con tempi standard di processo irrealistici. - Controllo sostenibile dei processi tramite KPI e key data reporting, che mantiene costantemente visibili la pianificazione e la gestione dell'efficienza. ### Risultato - [object Object] - [object Object] - [object Object] - [object Object] ### Norme e regolamenti - EU-GMP Annex 1 (produzione sterile) ## Maggiore trasparenza della supply chain con processi basati sui dati https://theentourage.de/it/case-studies/supply-chain-transparenz-dashboards-pharma ### Situazione iniziale Pianificazione volatile e mancanza di trasparenza sulle scorte causavano inefficienze e potenziali interruzioni nella supply chain. Senza una gestione delle scorte coerente sui dati, restavano probabili tanto le carenze quanto le distruzioni di prodotto. ### Approccio - Mappatura end-to-end dei processi di supply chain, perché la pianificazione volatile è diventata visibile solo dopo aver rilevato i flussi per intero. - Introduzione di dashboard per una trasparenza continua sulle scorte, contro le due conseguenze della mancata visibilità: carenze di giacenza e distruzioni di prodotto. - Gap analysis per far emergere le criticità nei flussi ### Risultato - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Miglioramento dell'OEE e della produzione per un produttore Pharma e Medtech https://theentourage.de/it/case-studies/oee-output-verbesserung-pharma-medtech ### Situazione iniziale Un produttore Pharma e Medtech soffriva di elevati tempi di fermo e di perdita nei suoi processi di montaggio in gran parte manuali, con una produzione insufficiente rispetto alla domanda di mercato. La mancanza di pianificazione delle risorse e una gestione inefficace dei colli di bottiglia aggravavano ulteriormente le inefficienze produttive. ### Approccio - Misurazione e controllo strutturati dell'OEE con analisi sistematica delle cause dei tempi di fermo - Pianificazione delle risorse e flessibilizzazione del personale attraverso programmi di cross-training - Gestione integrata della produzione con cicli di comunicazione e strumenti di pianificazione coordinati per la gestione dei colli di bottiglia ### Risultato - [object Object] - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Negoziazioni con i fornitori ottimizzate per risparmi solidi https://theentourage.de/it/case-studies/lieferantenverhandlungen-optimierung-pharma ### Situazione iniziale I risparmi ottenuti dalle negoziazioni con i fornitori erano percepiti come insufficienti dagli stakeholder interni. Per colmare questo divario di percezione e realizzare risparmi solidi, i processi di negoziazione dovevano essere ottimizzati in profondità, con focus su qualità dei dati, standardizzazione e qualificazione. ### Approccio - Miglioramento della qualità dei dati come base negoziale, perché senza cifre solide non era possibile colmare né il risultato né il divario di percezione. - Standardizzazione delle pratiche di negoziazione, affinché su 50 trattative il risultato non dipenda dal singolo negoziatore. - Upskilling del team acquisti, affinché le nuove pratiche vengano applicate anche dopo la fine del progetto. ### Risultato - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Operational Excellence nel settore Pharma Engineering https://theentourage.de/it/case-studies/operational-excellence-pharma ### Situazione iniziale Prima dell'avvio del progetto era già presente una conoscenza sufficiente dell'Operational Excellence. Tuttavia, nell'attuazione sono stati identificati deficit riconducibili a una carenza di Change Management e di mindset adeguato. La sfida consisteva nel radicare gradualmente e in modo sostenibile la cultura OpEx nell'operatività aziendale. ### Approccio - Sviluppo di un piano di comunicazione e di un sistema di coinvolgimento degli stakeholder, poiché le competenze tecniche erano già presenti e a mancare era il change management. - Progettazione di un processo di miglioramento continuo calibrato sull'operatività concreta anziché su un quadro generico. - Coaching e formazione dei team di progetto, affinché la cultura OpEx fosse sostenuta dalle persone coinvolte e non imposta dall'alto. - Check-up periodici per il mantenimento della cultura OpEx, affinché restasse radicata nell'operatività oltre la durata del progetto. ### Risultato - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Ottimizzazione dei costi della produzione di compresse https://theentourage.de/it/case-studies/tablettenproduktion-kostenoptimierung-pharma ### Situazione iniziale L'azienda voleva ottimizzare i processi di produzione delle compresse per ottenere riduzioni di costo significative. La sfida centrale era snellire i flussi produttivi mantenendo qualità e compliance, sulla base di una revisione di flussi, strutture di costo e allocazione delle risorse. ### Approccio - Riallocazione del portfolio produttivo, affinché la riduzione dei costi non vada a scapito di qualità e compliance. - Adeguamento del modello di turni al fabbisogno effettivo - Analisi della struttura dei costi della produzione di compresse come base, prima di modificare qualcosa nei flussi. ### Risultato - [object Object] - [object Object] ## Ottimizzazione del laboratorio QC con ruoli chiari e Kanban https://theentourage.de/it/case-studies/qc-labor-priorisierung-kanban-pharma ### Situazione iniziale Il laboratorio di controllo qualità soffriva di una priorizzazione insufficiente dei compiti e di una bassa soddisfazione del personale. Ruoli poco chiari e flussi disorganizzati causavano colli di bottiglia e ritardi nel completamento dei progetti. ### Approccio - Riorganizzazione dei gruppi di quality assurance in laboratorio, come base per poter dare una priorità a circa cento progetti attivi. - Definizione chiara di ruoli e responsabilità, perché i ruoli poco chiari causavano sia i collo di bottiglia sia la scarsa soddisfazione. - Introduzione di un tabellone di pianificazione Kanban per gestire il carico ### Risultato - [object Object] - [object Object] ## Ottimizzazione dell'intero ambiente del laboratorio QC https://theentourage.de/it/case-studies/qk-labor-optimierung ### Situazione iniziale Una diagnosi dello stato attuale ha rivelato un'infrastruttura di laboratorio inadeguata in termini di cappe aspiranti, spazi ufficio, apparecchiature e pianificazione dei percorsi, nonché una collaborazione carente alle interfacce con la produzione e la ricerca e sviluppo. A ciò si aggiungevano una documentazione cartacea su giornali di laboratorio, una gestione manuale del carico di lavoro, l'assenza di monitoraggio visivo delle performance e una scarsa pianificabilità. ### Approccio - Introduzione di una nuova struttura di laboratorio con ruoli chiari - Ristrutturazione in gruppi di lavoro autonomi che gestiscono da sé il proprio carico, invece di pianificarlo centralmente e a mano. - Formazione del personale sulle nuove tecnologie e sui metodi Lean, affinché i processi modificati non fossero soltanto introdotti ma anche sostenuti dal team. - Revisione della struttura dei processi, a partire dai registri cartacei che generavano il carico documentale. - Definizione di KPI e prototipi di dashboard digitali che hanno sostituito il monitoraggio visivo delle prestazioni fino ad allora assente e reso pianificabile il carico del laboratorio. - Promozione della collaborazione alle interfacce con la produzione e con la ricerca e sviluppo, dove il coordinamento si era finora bloccato. ### Risultato - [object Object] - [object Object] - [object Object] ### Norme e regolamenti - EU-GMP (Buona Pratica di Fabbricazione, controllo qualità) ## Ottimizzazione della convalida di pulizia per linee di prodotto complesse https://theentourage.de/it/case-studies/reinigungsvalidierung-optimierung-pharma ### Situazione iniziale I metodi di convalida di pulizia esistenti producevano risultati instabili sulle linee di prodotto complesse. Ciò causava inefficienze e costi operativi crescenti, e i processi non erano abbastanza robusti da garantire una compliance continua. ### Approccio - Re-engineering del metodo di convalida di pulizia per le linee complesse - Valutazione e scelta dell'ottimizzazione del metodo rispetto ad approcci alternativi - Coordinamento delle attività di implementazione e riconvalida sulle linee interessate ### Risultato - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Ottimizzazione della logistica in entrata in un'azienda farmaceutica https://theentourage.de/it/case-studies/inbound-logistik-optimierung-pharma ### Situazione iniziale La mancanza di processi definiti e di responsabilità chiare nella logistica in entrata causava ritardi e costi crescenti. L'assenza di un approccio strutturato ostacolava la consegna puntuale delle materie prime. ### Approccio - Mappatura completa della catena del valore della logistica in entrata, per individuare le cinque aree chiave in cui nascevano i ritardi. - Costruzione di una matrice RACI per chiarire le responsabilità - Definizione di un piano di progetto per l'attuazione, affinché la matrice RACI diventi un processo operativo e non solo un documento. ### Risultato - [object Object] - [object Object] ## Ottimizzazione OEE nella produzione di principi attivi biochimici https://theentourage.de/it/case-studies/oee-optimierung-biochemische-produktion ### Situazione iniziale Lo stabilimento produttivo aveva raggiunto i propri limiti di capacità. Mancava un rilevamento sistematico dell'OEE, il che causava una scarsa trasparenza sui tempi di perdita. La comunicazione inefficiente tra i team di processo e una pianificazione della capacità insufficiente aggravavano il problema. Frequenti fermi produttivi dovuti a processi di pulizia laboriosi compromettevano ulteriormente il ciclo operativo. Gli obiettivi principali erano l'ottimizzazione del rilevamento dei tempi di perdita, il miglioramento della comunicazione tra i team e la riduzione dei tempi di pulizia per minimizzare i fermi. ### Approccio - Pianificazione dell'intero progetto di sviluppo fino al lancio sul mercato - Reporting periodico sullo stato di avanzamento e valutazione del raggiungimento degli obiettivi, affinché l'OEE appena rilevato porti a decisioni e non venga solo misurato. - Riunioni settimanali di progetto per la gestione del team, contro la comunicazione inefficiente fra i team di processo. - Introduzione di un rilevamento sistematico dei tempi di perdita e ottimizzazione della pianificazione della capacità - Riduzione dei tempi di pulizia e minimizzazione dei fermi produttivi ### Risultato - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Pianificazione basata su SAP e ottimizzazione delle scorte in produzione https://theentourage.de/it/case-studies/sop-bestandsoptimierung-pharma ### Situazione iniziale Processi di pianificazione di fornitura e produzione frammentati causavano inefficienze e costi crescenti. La mancata integrazione con il sistema SAP esistente limitava trasparenza e allineamento lungo la supply chain e comportava livelli di scorta non ottimali e una service performance inadeguata. ### Approccio - Integrazione end-to-end della pianificazione in SAP, così che i dati di fabbisogno, produzione e scorte provengano da un'unica fonte anziché da archivi tenuti separatamente. - Riallineamento dei processi di sales and operations planning, che procedevano in modo frammentato e ostacolavano il coordinamento lungo la catena di fornitura. - Rafforzamento del controllo delle scorte sulla base dei dati di pianificazione ora affidabili, contro i livelli di giacenza in precedenza subottimali. ### Risultato - [object Object] - [object Object] ## Pianificazione di fornitura e produzione lungo il panorama SAP https://theentourage.de/it/case-studies/lieferketten-produktionsplanung-pharma ### Situazione iniziale Inefficienze e lacune strutturali nei processi operativi compromettevano sia la pianificazione della fornitura sia quella della produzione. I processi esistenti portavano a livelli di scorte non ottimali e costi crescenti. ### Approccio - Focus sistematico sull'uso dei sistemi SAP - Pianificazione della capacità basata sulla realtà al posto di valori di piano che non rispecchiavano la produttività effettiva. - Rinegoziazione degli accordi di supply chain come terza leva accanto all'impiego di SAP e alla pianificazione della capacità. ### Risultato - [object Object] - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Previsione della domanda digitale per la gestione della supply chain di prodotti sanitari https://theentourage.de/it/case-studies/supply-chain-digitale-nachfrageprognose ### Situazione iniziale Un elevato numero di ordini in ritardo si combinava con brevi tempi di conservazione. Mancava trasparenza, gli ordini avvenivano in modo ad hoc e manuale, e le informazioni sulle giacenze non erano disponibili. A complicare ulteriormente la situazione vi erano cinque categorie principali di prodotto con quasi duemila specifiche, oltre cento paesi prioritari e competenze specialistiche limitate. ### Approccio - Prototipo digitale wireframe con focus sulla pianificazione del fabbisogno - Ottimizzazione agile tramite approccio Scrum con più sprint - Implementazione Proof of Concept in paesi selezionati, perché estenderla a oltre cento paesi prioritari senza una prova sarebbe stato troppo rischioso. - Stakeholder management e piano di comunicazione nei paesi prioritari, dove gli ordini avvenivano finora in modo ad hoc e manuale. ### Risultato - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Previsione digitale del fabbisogno di materiali di consumo da laboratorio https://theentourage.de/it/case-studies/laborverbrauchsmaterial-versorgung ### Situazione iniziale Il produttore disponeva di grandi quantità di dati importanti, ma questi non erano sincronizzati tra loro e mancava un'unica fonte di verità. Le domande aperte riguardavano le quantità di scorte e le previsioni del fabbisogno per paese e periodo, mentre la trasparenza sulla situazione della fornitura rimaneva bassa. ### Approccio - Analisi dello stato attuale con valutazione del grado di maturità dei sistemi di dati e dei processi esistenti - Identificazione dei punti critici nei sistemi di dati e nei processi - Sviluppo di strategie e procedure insieme al cliente in un approccio di co-creazione - Workshop di change management per radicare le nuove procedure - Rinforzo positivo tramite quick win iniziali, perché un'unica fonte di verità nasce solo se le persone coinvolte sostengono la cura dei dati. ### Risultato - [object Object] - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Program management per la riprogettazione di un'interfaccia paziente https://theentourage.de/it/case-studies/programm-management-patienten-interface-redesign ### Situazione iniziale Un produttore di dispositivi medici ha riscontrato notevoli problemi di qualità e produzione sulla propria interfaccia paziente, aggravati da un rapporto teso con il fornitore e da una domanda crescente che superava la capacità disponibile. Senza un program management strutturato, affrontare queste sfide risultava ancora più complesso. ### Approccio - Riprogettazione dell'interfaccia paziente con aumento della produzione e nuova linea produttiva presso un nuovo fornitore - Costruzione di una struttura PMO standardizzata con sistema di trending e dashboard per il tracciamento delle azioni - Pianificazione di progetto affidabile con gestione integrata di rischio, qualità e comunicazione ### Risultato - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Quality management per stabilità di processo e compliance in una linea produttiva farmaceutica https://theentourage.de/it/case-studies/pharma-process-quality ### Situazione iniziale Per la nuova linea produttiva farmaceutica i processi operativi non erano chiari, il che generava rischi di compliance. La mancanza di coordinamento metteva a rischio la produzione nei tempi previsti e un'integrazione di sistema insufficiente rendeva difficile la gestione dei dati. Mancava un framework unitario che raccogliesse requisiti regolatori, processi operativi e flussi di dati. ### Approccio - Orchestrazione della definizione dei processi con le persone coinvolte, poiché per la nuova linea i flussi erano poco chiari e ne derivavano rischi di compliance. - Coordinamento dell'introduzione dell'eQMS, affinché la registrazione avvenga in modo centralizzato e non resti dispersa su sistemi separati. - Allineamento delle interfacce nelle quali l'insufficiente integrazione dei sistemi rendeva difficile la gestione dei dati. - Formazione del personale per l'utilizzo del sistema, affinché i flussi modellati vengano seguiti nel lavoro quotidiano come documentati. ### Risultato - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Regulatory Affairs per l'approvazione accelerata di software UE nel settore Life Sciences https://theentourage.de/it/case-studies/regulatory-affairs-software-lifesciences ### Situazione iniziale Il fornitore di software si trovava di fronte a un complesso processo di approvazione UE. La scarsa esperienza delle filiali aumentava il rischio di ritardi, e normative poco chiare generavano incertezze nel processo di approvazione. Soprattutto i lunghi tempi di elaborazione minacciavano il lancio pianificato del prodotto sul mercato europeo. ### Approccio - Priorizzazione delle questioni regolamentari critiche per ridurre al minimo i ritardi - Allineamento della roadmap con i requisiti normativi - Analisi dettagliata dell'impatto delle modifiche come base per le decisioni strategiche - Sviluppo di documentazione specifica per paese per soddisfare i requisiti specifici UE ### Risultato - [object Object] - [object Object] ### Norme e regolamenti - Marcatura CE (valutazione di conformità UE) ## Riduzione scorte e ottimizzazione processi https://theentourage.de/it/case-studies/bestandsreduzierung-prozessoptimierung ### Situazione iniziale Le scorte superavano nettamente gli standard di settore e i benchmark. I valori previsionali si discostavano significativamente dai dati di vendita reali, determinando una gestione inefficiente del magazzino. Il portafoglio prodotti continuava a crescere in modo incontrollato invece di essere gestito attivamente. ### Approccio - Elaborazione di un masterplan per la riduzione delle scorte che riunisce le tre cause: giacenze sopra il benchmark, previsioni divergenti dalle vendite reali e un portfolio in crescita incontrollata. - Clusterizzazione dei prodotti in Bleeder e Runner e orientamento al cliente tramite clusterizzazione A/B/C - Chiara definizione di ruoli e responsabilità, affinché il portfolio venga gestito attivamente invece di continuare a crescere. - Previsioni migliorate e pianificazione globale per tutte le linee di prodotto - Integrazione di dati anagrafici e dashboard per analisi rapide (Single Source of Truth) - Lean Manufacturing flessibile, ottimizzazione dei siti produttivi e scorte come KPI condiviso ### Risultato - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Ristrutturazione del portfolio prodotti e strategia go-to-market per un produttore medtech https://theentourage.de/it/case-studies/produktportfolio-restrukturierung-medtech ### Situazione iniziale Un produttore farmaceutico e medtech era esposto a un'intensa pressione competitiva e sui costi, senza caratteristiche di prodotto differenzianti né una chiara strategia go-to-market. La produzione interna era in parte non redditizia, il che richiedeva una ristrutturazione del portfolio prodotti e una solida strategia di ingresso sul mercato. ### Approccio - Analisi di mercato globale e sviluppo degli USP tramite analisi SWOT e posizionamento competitivo - Sviluppo di una nuova strategia go-to-market con ottimizzazione del portfolio sui prodotti a margine più elevato - Enablement di vendite e marketing tramite playbook e formazione commerciale globale, affinché la nuova strategia di go-to-market arrivi alla forza vendita e non resti nella presentazione. ### Risultato - [object Object] - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Ristrutturazione della rete CDMO per piccoli lotti https://theentourage.de/it/case-studies/cdmo-netzwerk-optimierung-pharma ### Situazione iniziale L'assetto esistente della contract development and manufacturing organisation era inadatto alla gestione di piccoli lotti e non orientato né all'efficienza dei costi né al miglioramento dei processi. Ciò comportava il rischio di ritardi di fornitura e costi operativi crescenti. ### Approccio - Rivalutazione e snellimento del panorama CDMO, che non era predisposto per la gestione di lotti di piccola serie. - Costruzione di un processo RFQ strutturato, affinché le offerte diventino confrontabili e la scelta non dipenda dai singoli colloqui. - Valutazione delle capacità dei potenziali partner produttivi con attenzione alle piccole serie, dove efficienza dei costi e puntualità cedono per prime. ### Risultato - [object Object] - [object Object] ## Stabilizzazione e trasferimento di una linea di produzione compresse https://theentourage.de/it/case-studies/tablettenproduktion-eu-us-transfer-pharma ### Situazione iniziale Problemi critici nella linea di produzione compresse causavano un'escalation di budget e notevoli colli di bottiglia produttivi. I processi esistenti erano inefficienti e provocavano frequenti scarti di lotto e ritardi nel lancio. ### Approccio - Pianificazione dei turni ottimizzata per la linea produttiva, per risolvere i colli di bottiglia che ritardavano il lancio. - Upgrade della comprimitrice come risposta ai frequenti scarti di lotto originati dall'impianto stesso. - Inserimento strategico per il coordinamento della linea, affinché l'ottimizzazione abbia un responsabile anche oltre la durata del progetto. ### Risultato - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Strategia regolatoria per la 510(k) clearance e l'ingresso nel mercato USA https://theentourage.de/it/case-studies/fda-510k-market-clearance ### Situazione iniziale Una scadenza fissa metteva a rischio il lancio tempestivo del prodotto, mentre la mancanza di esperienza con i requisiti FDA generava incertezze. Una documentazione CE ancora aperta rallentava ulteriormente il processo, ed evidenze cliniche non chiare rendevano difficile la definizione dei marketing claim. ### Approccio - Classificazione del prodotto per la conferma del percorso di clearance 510(k) - Gestione dell'integrazione della documentazione UE tramite analisi dei gap - Coordinamento con la FDA per la definizione dei marketing claim nel processo Q-Sub - Project management: pianificazione e allineamento delle risorse per l'approccio 510(k) ### Risultato - [object Object] - [object Object] - [object Object] ### Norme e regolamenti - FDA 510(k) Premarket Notification (21 CFR Part 807) ## Supporto audit: garantire risultati affidabili https://theentourage.de/it/case-studies/audit-unterstuetzung-experten ### Situazione iniziale Garantire la qualità della propria catena del valore interna ed esterna è un obbligo regolamentare. Gli auditor devono essere indipendenti e disporre di una solida competenza negli standard GMP e ISO. Gli audit richiedono un'esecuzione accurata e una documentazione affidabile dei risultati. ### Approccio - Messa a disposizione di auditor indipendenti ed esperti negli standard GMP e ISO - Verifica dei processi aziendali secondo gli standard vigenti - Redazione di rapporti di audit ufficiali in una forma che regga la presentazione alle autorità e renda la valutazione tracciabile per terzi. - Follow-up post-audit con monitoraggio delle misure CAPA fino alla chiusura, affinché i rilievi non restino nel rapporto ma vengano effettivamente risolti. - Consulenza per l'ulteriore qualifica dell'unità sottoposta ad audit, affinché il risultato diventi una base decisionale solida. ### Risultato - [object Object] - [object Object] - [object Object] ### Norme e regolamenti - EU-GMP - ISO 9001 ## Trasformazione del controllo qualità per maggiore produttività https://theentourage.de/it/case-studies/qc-transformation-biotech ### Situazione iniziale Il controllo qualità non raggiungeva gli obiettivi di produttività: i processi di pianificazione e governo erano caratterizzati da livelli manageriali ridondanti e attività non a valore aggiunto che ostacolavano flussi fluidi e un uso efficiente delle risorse. ### Approccio - Snellimento del team di laboratorio QC del 20 percento, concentrato sulle attività non a valore aggiunto che rallentavano il flusso di lavoro. - Eliminazione di un livello manageriale ridondante che rallentava pianificazione e controllo senza contribuire alle decisioni. - Introduzione di riunioni Kaizen quotidiane, affinché i miglioramenti nascano nel ritmo della giornata e non per fasi di progetto. ### Risultato - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Trasparenza e governo del portfolio progetti R&S https://theentourage.de/it/case-studies/projektportfolio-transparenz-fue-pharma ### Situazione iniziale Pratiche di project management insufficienti e una mancanza di trasparenza ostacolavano il processo decisionale e l'allocazione delle risorse nel portfolio R&S. La visione mancante comprometteva la capacità di innovare e portare nuovi prodotti sul mercato in modo efficiente. ### Approccio - Identificazione dei colli di bottiglia nel portfolio progetti, perché senza una visione d'insieme non era riconoscibile dove mancassero le risorse. - Valutazione del fabbisogno di risorse tra i progetti - Sviluppo di strategie di governo interfunzionali insieme alle funzioni, perché una priorizzazione imposta dall'esterno non tiene in un portfolio di R&S. ### Risultato - [object Object] - [object Object] ## Turnaround del Fill-and-Finish nella produzione sterile https://theentourage.de/it/case-studies/fill-finish-turnaround-pharma ### Situazione iniziale Elevati tempi di fermo delle apparecchiature e perdite ricorrenti di lotti caratterizzavano l'attività quotidiana del reparto fill-and-finish. Tempi di ciclo inefficienti, carenze di personale e pratiche di gestione della qualità disomogenee aggravavano la situazione, riducendo l'efficienza produttiva a fronte di costi crescenti. ### Approccio - Riduzione dei tempi di ciclo e di attraversamento nel processo fill-and-finish - Alleggerimento dei colli di bottiglia nella pianificazione del personale, che accanto ai fermi impianto erano la seconda causa del calo di efficienza produttiva. - Flussi di lavoro standardizzati su linee e cambi turno, contro la prassi disomogenea di gestione della qualità, che pesava soprattutto nei passaggi di consegna. ### Risultato - [object Object] - [object Object] - [object Object] - [object Object] ## Turnaround management per la stabilità produttiva e l'ottimizzazione della qualità in processi di produzione regolamentati https://theentourage.de/it/case-studies/turnaround-management-life-sciences ### Situazione iniziale Una validazione della pulizia non riuscita ha causato un fermo produzione e conseguenti ritardi nelle operazioni correnti. Al contempo, capacità ridotta e numerose deviazioni di qualità hanno aumentato il rischio, e una gestione della qualità complessa ha ostacolato l'efficienza dei processi. ### Approccio - Priorizzazione e ridisegno del processo di rilascio per aumentare l'efficienza dei processi - Coordinamento per l'ottimizzazione del controllo qualità e la riduzione delle deviazioni - Orchestrazione degli aggiornamenti di supply planning, affinché la ripartenza dopo il fermo produttivo si basi su dati di pianificazione affidabili. - Sviluppo strategico di un dipartimento per il Life Cycle Management ### Risultato - [object Object] - [object Object] - [object Object]