Dalla misurazione digitale all'evidenza regolatoria

Le tecnologie sanitarie digitali (DHT) sono ormai parte integrante dello sviluppo clinico. Dispositivi indossabili, applicazioni per smartphone, sensori senza contatto e software algoritmici raccolgono dati sanitari in modo continuo, da remoto e con un livello di granularità che le visite in centro difficilmente offrono. Impiegate correttamente, queste tecnologie riducono il carico per i partecipanti, sostengono la raccolta decentralizzata dei dati e rendono visibili andamenti che altrimenti resterebbero non osservati.

Il loro impiego non riduce però l'onere probatorio. Al contrario, richiede una ricostruzione rigorosa di come un segnale grezzo diventi una misura clinica e di come quella misura sostenga la conclusione tratta da un'indagine clinica. È esattamente il punto affrontato dal documento Key Considerations for the Development and Use of Digitally Derived Measures for Clinical Investigations, pubblicato congiuntamente dalla FDA tramite CBER, CDER, CDRH e l'Oncology Center of Excellence (OCE).

Il documento non istituisce una nuova disciplina normativa e non è una guidance autonoma della FDA. Consolida invece considerazioni tratte da guidance FDA esistenti sullo sviluppo e sull'uso delle misure derivate digitalmente (DDM) come esiti nelle indagini cliniche. Il suo contributo pratico consiste nel delineare un percorso probatorio completo: dal concetto di salute rilevante per il paziente, attraverso la tecnologia e i metodi di elaborazione impiegati per generare i dati, fino alla DDM e allo specifico ruolo regolatorio che essa deve svolgere.

DHT e DDM: collegate, ma non intercambiabili

La FDA definisce una misura derivata digitalmente come una misura ricavata da dati raccolti mediante una DHT. Una DDM può fungere da clinical outcome assessment (COA), da biomarcatore o da componente di un endpoint multimodale. La DHT è il sistema sottostante di piattaforma di calcolo, connettività, software e sensori impiegato per finalità sanitarie o correlate.

Questa distinzione è centrale. La prova che un sensore funzioni in modo affidabile, che il software soddisfi le specifiche tecniche o che un prodotto sia già in commercio non dimostra di per sé che una determinata DDM sia appropriata per una determinata indagine clinica. Un sensore può registrare con precisione l'accelerazione mentre un algoritmo a valle si comporta diversamente in persone con andatura alterata, tremore, aritmia o altre caratteristiche specifiche della patologia. Allo stesso modo, un valore tecnicamente accurato può comunque avere una relazione insufficientemente sostenuta con il concetto clinico o con l'aspetto rilevante della salute che lo studio intende valutare.

L'idoneità allo scopo riguarda quindi l'intera combinazione di DHT, algoritmo, DDM e impiego nello studio, e non il dispositivo o il prodotto software isolatamente considerati.

L'architettura probatoria della FDA

La FDA distingue l'impianto probatorio in verifica, validazione analitica e validazione clinica. Questi concetti rispondono a domande diverse e non dovrebbero essere compressi nell'affermazione indifferenziata che un dispositivo indossabile, un biomarcatore digitale o un algoritmo sia stato "validato".

Tabella 1. Sintesi dei concetti di verifica e validazione presentati nel documento FDA di agosto 2026.

L'esempio della FDA sugli episodi di cammino è istruttivo. La DHT rileva anzitutto l'accelerazione, che viene convertita in conteggio dei passi. La FDA descrive la verifica della misurazione dell'accelerazione e dell'eventuale algoritmo di IA associato, la validazione analitica del conteggio dei passi che ne deriva rispetto a una misura di riferimento nella popolazione target e la validazione clinica della lunghezza degli episodi di cammino così ricavata nel contesto d'uso previsto. L'esempio dimostra che l'acquisizione affidabile di un segnale non stabilisce automaticamente la validità o il significato clinico di una misura di esito di ordine superiore.

La base di evidenza può inoltre essere distribuita tra più organizzazioni. La FDA osserva che, ove appropriato, gli sponsor possono avvalersi di dati di verifica resi pubblicamente disponibili da un fabbricante di DHT o da un terzo, oppure resi disponibili attraverso un right of reference. Ciò rende l'accesso alla documentazione tecnica, ai registri delle versioni software e alle notifiche di modifica dei fornitori parte integrante della più ampia strategia di evidenza.

Prima la domanda clinica, poi la tecnologia

La FDA antepone la motivazione clinica alla scelta della tecnologia. Lo sviluppo dovrebbe iniziare definendo l'aspetto rilevante della salute, il concetto di interesse, la popolazione target e il contesto d'uso. Un aspetto rilevante della salute è uno specifico aspetto del sentirsi o del funzionare nella vita quotidiana che conta per i pazienti. Un concetto di interesse è lo stato clinico, biologico, fisico o funzionale, oppure l'esperienza, che una valutazione intende cogliere o riflettere. I due possono sovrapporsi, ma non sono necessariamente identici.

Questa sequenza è più di una questione terminologica. Obbliga gli sviluppatori a esplicitare perché una determinata DDM sia rilevante nel contesto patologico, quale valore aggiuntivo offra, come e quando i dati saranno raccolti, quale evento o caratteristica clinica intenda rappresentare e come andranno interpretate le variazioni della misura. La FDA raccomanda di sviluppare una giustificazione della relazione tra la DDM proposta e gli aspetti rilevanti della salute, e di affinarla man mano che la base di evidenza matura. Un modello concettuale è particolarmente utile quando più caratteristiche dello stesso comportamento, per esempio frequenza del cammino, definizione dell'episodio, lunghezza dell'episodio o velocità dell'andatura, potrebbero plausibilmente essere misurate.

Ove esista una misura di riferimento diretta che coglie lo stesso costrutto, il documento rinvia ad analisi di corrispondenza adeguate alla scala di misurazione. Per concetti innovativi può non esistere una misura di riferimento diretta adeguata. In tali circostanze la FDA incoraggia un confronto precoce con la review division competente su come sostenere la motivazione e la validità della DDM. L'assenza di un comparatore convenzionale non va trattata né come validazione automatica né come squalifica automatica.

La solidità dell'evidenza deve riflettere il ruolo regolatorio dell'endpoint

Il documento FDA adotta un approccio basato sul rischio. Ampiezza e profondità della validazione dipendono dalla base di evidenza esistente e dall'uso previsto della DDM, compresi il contesto d'uso e il ruolo nell'indagine clinica. La FDA offre un'illustrazione chiara: per una DDM destinata a essere endpoint primario di uno studio pivotal si attende una validazione prospettica con soglie di prestazione predefinite nella popolazione target prevista. Per contro, una DDM impiegata come endpoint esplorativo può essere sostenuta da evidenza retrospettiva o di raccordo.

Questo esempio va letto come applicazione del principio di proporzionalità e non come formula di validazione uniforme. La stessa DDM può richiedere evidenze sensibilmente diverse a seconda della popolazione di pazienti, del disegno dello studio, del calendario di raccolta dei dati e della conseguenza di una misurazione errata per la decisione regolatoria.

Lo stesso principio vale per le DDM basate sull'IA. La FDA afferma che gli sviluppatori potrebbero considerare una valutazione di credibilità proporzionata al rischio del modello nel contesto d'uso proposto. Il documento FDA associato in materia di intelligenza artificiale è una draft guidance del gennaio 2025 relativa a medicinali e prodotti biologici. Non è espressamente destinato all'attuazione e presenta raccomandazioni non vincolanti per un quadro di valutazione della credibilità basato sul rischio. Va quindi citato come approccio proposto rilevante e non come requisito universale consolidato per ogni DDM basata sull'IA o per ogni dispositivo medico.

Usabilità, completezza dei dati e condizioni di misura fanno parte dell'evidenza

Quando una DHT genera dati per uno studio clinico, l'usabilità diventa una questione probatoria e non più soltanto un tema di progettazione. La FDA afferma che l'evidenza di validazione dovrebbe dimostrare che gli utilizzatori comprendono e sanno seguire le istruzioni per l'uso, tipicamente attraverso studi di human factors o di usabilità. Ampiezza e rigore di questo lavoro dovrebbero essere proporzionati al ruolo regolatorio della DDM e alle caratteristiche della popolazione prevista. Capacità sensoriali, cognitive, linguistiche e motorie, così come carico per l'utilizzatore, aderenza, usabilità nel tempo e affaticamento, possono tutti incidere sul fatto che i dati risultanti rappresentino fedelmente la misurazione voluta.

La FDA afferma inoltre che, quando una DHT può essere impiegata da remoto, le misurazioni ottenute a distanza dovrebbero essere confrontate con quelle ottenute con la stessa DHT in ambito clinico, giustificando adeguatamente eventuali differenze. I processi di calibrazione, ove rilevanti, richiedono una valutazione propria. Le condizioni operative di raccolta dei dati fanno quindi parte della credibilità dell'evidenza clinica e non sono un dettaglio attuativo da affrontare dopo la scelta dell'endpoint.

Completezza e qualità dei dati richiedono pari attenzione. La FDA individua i dati mancanti e di qualità variabile come questioni di validazione analitica. Gli sponsor dovrebbero valutare quanti dati siano necessari per una stima affidabile della DDM, comprese le implicazioni della durata di registrazione, dei periodi non osservati e degli abbandoni. Il documento richiama inoltre rumore del sensore, errore d'uso, interazioni tra utilizzatore e tecnologia, condizioni ambientali, posizionamento errato del dispositivo indossabile, errata classificazione degli eventi e cambi di versione come potenziali fonti di errore.

Tabella 2. Sintesi pratica delle considerazioni della FDA su usabilità, potenziali fonti di errore e aggiornamenti tecnologici; non costituisce una checklist FDA autonoma.

Il controllo delle modifiche va gestito come questione probatoria

I sistemi di misurazione digitale possono evolvere nel corso di un'indagine clinica. La FDA individua le modifiche a DHT, tecnologie associate, piattaforme di calcolo generali e algoritmi di IA, inclusi gli aggiornamenti del sistema operativo, come potenziali fonti di errore di misura. Gli sponsor e le altre parti coinvolte dovrebbero assicurare che la DHT resti idonea allo scopo e che gli aggiornamenti non incidano sulla DDM. Ove un aggiornamento possa incidere sulla misurazione, la FDA indica che una validazione successiva all'aggiornamento può essere utile, per esempio impiegando dati già raccolti oppure un nuovo studio prospettico.

Il documento non prescrive uno studio di raccordo per ogni modifica software. Richiede invece una valutazione difendibile sul se la modifica possa alterare la misurazione, seguita da una risposta di evidenza proporzionata a quel rischio. Mantenere una linea di base di configurazione tracciabile per dispositivo, firmware, applicazione, sistema operativo, algoritmo e pipeline analitica è pertanto essenziale per preservare l'interpretabilità dei dati longitudinali.

Il prossimo confronto: le questioni statistiche sugli endpoint derivati digitalmente

Il 27 agosto 2026 la FDA ospiterà un workshop pubblico virtuale gratuito, convocato dal Duke-Margolis Institute for Health Policy nell'ambito di un accordo di cooperazione con la FDA, dal titolo Statistical Considerations for Digitally-Derived Endpoints in Clinical Trials. Il workshop è specificamente dedicato agli studi clinici su medicinali e prodotti biologici, e non alle indagini regolate dalla FDA in generale, ed è previsto dalle 9:30 alle 15:45 Eastern Time.

L'agenda pubblicata rende esplicito il collegamento pratico con il documento interdipartimentale sulle DDM. Le sessioni tratteranno la provenienza dei dati, gli approcci alle lacune nei dati di monitoraggio remoto, la validazione analitica e clinica, la standardizzazione dei dati, i nuovi metodi analitici e le sfide statistiche nell'analisi e nella valutazione regolatoria, compresi i dati mancanti. Una sessione separata affronta le specifiche tecniche del monitoraggio continuo del glucosio (CGM) come modello per le sottomissioni regolatorie, la valutazione delle prestazioni del dispositivo e le migliori pratiche analitiche.

Il workshop non dovrebbe essere presentato come istitutivo di nuovi requisiti prima ancora che si sia svolto. La sua finalità dichiarata è discutere considerazioni metodologiche e statistiche, esaminare esperienze e buone pratiche. Ciò nonostante, l'agenda ribadisce un punto importante: dimostrare che una DDM è valida è solo un aspetto della maturità dell'endpoint. Anche estimandi, provenienza dei dati, completezza, aggregazione, evidenza a livello di singolo paziente, assunzioni sui dati mancanti e interpretabilità devono essere affrontati quando la DDM è destinata a sostenere una conclusione sull'effetto del trattamento.

Rilevanza per i programmi di sviluppo globali

Il documento FDA non modifica i requisiti giuridici europei. Il regolamento sui dispositivi medici (MDR) e il regolamento sui dispositivi medico-diagnostici in vitro (IVDR) sono regolamenti dell'Unione. La ISO 14155:2026 è invece una norma internazionale sulla buona pratica clinica nelle indagini cliniche di dispositivi medici su soggetti umani. Copre progettazione, conduzione, registrazione e rendicontazione di tali indagini e non è direttamente applicabile ai dispositivi diagnostici in vitro, sebbene elementi rilevanti possano essere considerati ove le regole nazionali o regionali lo consentano.

Per i programmi condotti secondo requisiti europei il documento FDA non dovrebbe quindi essere presentato come fonte di un obbligo aggiuntivo nell'Unione. Il suo valore sta nell'essere un quadro probatorio non vincolante per valutare la catena di misura quando un valore derivato da una DHT sostiene un'affermazione su sicurezza, prestazione, beneficio clinico o effetto del trattamento. I requisiti europei e nazionali applicabili restano dipendenti dallo stato regolatorio del prodotto, dalla sua destinazione d'uso, dalle affermazioni formulate e dal disegno dello studio.

Conclusione

Il documento FDA di agosto 2026 non aggiunge un nuovo livello regolatorio per dispositivi indossabili, sensori o intelligenza artificiale. Chiarisce quale evidenza sia attesa per collegare la domanda di salute rilevante per il paziente, il contesto d'uso, la DHT, l'elaborazione algoritmica, la DDM e il ruolo di quella DDM in un'indagine clinica.

Un sensore tecnicamente affidabile non produce automaticamente una misura analiticamente valida. Una misura analiticamente valida non stabilisce, a sua volta, un significato clinico. Persino una DDM clinicamente validata richiede evidenza proporzionata alla decisione regolatoria che è destinata a sostenere. Nella misura in cui le tecnologie digitali mediano sempre più il rapporto tra pazienti ed evidenza clinica, il sistema di misura diventa esso stesso parte del sistema di evidenza regolatoria.