Contamination Control Strategy secondo l'Allegato 1: che cosa chiedono i punti da 2.3 a 2.6 alla CCS

La sigla CCS compare circa cinquanta volte nel testo dell'Allegato 1 EU GMP rivisto, e in sei di questi passaggi la formula è "justified in the CCS". L'Allegato quindi non chiede soltanto che una Contamination Control Strategy esista. In punti precisi chiede che la strategia giustifichi le decisioni.

L'Allegato 1 rivisto (C(2022) 5938 final) si applica dal 25 agosto 2023, solo il punto 8.123 sui liofilizzatori dal 25 agosto 2024. Il quadro e i nostri servizi sono descritti nella pagina Allegato 1 (Produzione di sterili); qui si parla di ciò che il testo chiede alla CCS.

Che cosa chiede il punto 2.3

Una CCS "should be implemented across the facility", cioè nell'intero stabilimento, per definire tutti i punti critici di controllo e valutare l'efficacia di tutti i controlli: quelli progettuali, procedurali, tecnici e organizzativi come pure le misure di monitoraggio. La sua efficacia rientra nel riesame periodico della direzione.

L'ultima frase del punto è la più importante per la pratica. I sistemi di controllo esistenti e gestiti in modo adeguato "may not require replacement", ma vanno richiamati nella CCS, "and the associated interactions between systems should be understood". L'Allegato non pretende un nuovo mondo di documenti. Pretende che l'interazione tra i sistemi esistenti sia compresa. Una CCS che rimanda alle SOP soddisfa la prima parte. Secondo la nostra lettura, soddisfa la seconda solo quando per ogni controllo è scritto quale rischio affronta e come se ne misura l'efficacia.

Il Glossario definisce la CCS come "a planned set of controls for microorganisms, endotoxin/pyrogen and particles, derived from current product and process understanding". Derivata dalla conoscenza di prodotto e processo: è questa derivazione che distingue una raccolta da una strategia.

L'ordine di priorità stabilito dall'Allegato

Il punto 2.2 ordina le priorità della gestione del rischio per la qualità: prima la progettazione di impianto, apparecchiature e processi, poi procedure ben concepite, infine i sistemi di monitoraggio "as the element that demonstrates that the design and procedures have been correctly implemented". La frase successiva recita: "Monitoring or testing alone does not give assurance of sterility." Il punto 9.1 colloca espressamente il programma di monitoraggio dello stabilimento dentro la CCS: ogni elemento da solo ha un'affidabilità limitata e non è un indicatore di asepsi; solo insieme i risultati aiutano a confermare l'affidabilità di progettazione, convalida e funzionamento.

Per la CCS questo significa che un capitolo "Monitoraggio" con piano di campionamento e limiti è il terzo passo. Progettazione e procedure devono precederlo e spiegare perché il monitoraggio è impostato così e non altrimenti.

Sedici elementi e la loro interazione

Il punto 2.5 elenca ciò che una CCS deve considerare come minimo, espressamente "but are not limited to": progettazione di impianto e processi con la relativa documentazione, locali e apparecchiature, personale, utilities, controlli sulle materie prime e in process, contenitori e chiusure, qualifica dei fornitori e attività esternalizzate, gestione del rischio di processo, convalida di processo e di sterilizzazione, manutenzione preventiva, pulizia e disinfezione, sistemi di monitoraggio inclusa la valutazione della fattibilità di metodi di rilevazione alternativi, meccanismi di prevenzione dall'analisi dei trend alle CAPA, e miglioramento continuo a partire da tutto questo.

L'elenco è una struttura utile, ma da solo non fa una strategia. Il punto 2.4 dice perché: le misure contro la contaminazione formano "a series of interrelated events and measures", che di norma vengono valutate singolarmente, "but their collective effectiveness should be considered together". Il punto 2.6 chiede di valutare le modifiche ai sistemi in essere "for any impact on the CCS before and after implementation". Un change control che aggiorna la CCS solo dopo l'attuazione ne copre la metà.

Da dove viene la motivazione

Il punto 3.1, voce iv, ancora la derivazione nel sistema di qualità farmaceutico: la gestione del rischio si applica allo sviluppo e al mantenimento della CCS, ed essa "should be documented and should include the rationale for decisions taken in relation to risk reduction and acceptance of residual risk". La voce v affida la supervisione dello stato di controllo all'alta direzione; l'esito della gestione del rischio va riesaminato regolarmente, in caso di modifiche, al manifestarsi di un problema significativo e durante il riesame periodico della qualità del prodotto.

Il campo di applicazione dell'Allegato dice due cose al riguardo. Primo, il QRM si applica all'intero documento e di norma non viene richiamato nei singoli punti. Secondo, i limiti, le frequenze e gli intervalli indicati vanno intesi come requisito minimo; sono stabiliti in base alla "historical regulatory experience of issues". Chi riprende una frequenza dall'Allegato ha così dimostrato il minimo, ma non ancora l'idoneità per il proprio impianto. Le motivazioni della revisione indicano come base gli strumenti "as described in the ICH Q9 and Q10 guidelines". La versione vigente è la ICH Q9(R1), e la sua sezione 5.1 afferma che la formalità nella gestione del rischio non è un concetto binario ma un continuum, il cui grado dipende da incertezza, importanza e complessità della decisione.

Ne deriva la domanda di verifica per ogni misura della CCS: perché proprio questa frequenza, questo limite, questa camera di passaggio? La risposta "è nella SOP" rimanda a un documento che deve la stessa risposta. La risposta richiesta dal punto 3.1 è una valutazione del rischio documentata, con la motivazione per cui il rischio residuo viene accettato.

Dove l'Allegato si aspetta espressamente la giustificazione nella CCS

In diversi passaggi il testo indica la CCS come il luogo in cui una decisione deve essere giustificata o definita. Una selezione:

• Sistemi barriera (punto 4.3): RABS o isolatori sono vantaggiosi per ridurre al minimo la contaminazione microbica legata agli interventi umani diretti nella zona critica. Il loro impiego "should be considered in the CCS", e ogni approccio alternativo a RABS o isolatori va giustificato. Il testo non esprime una preferenza per una delle due tecnologie; il punto 4.18 le chiama "different technologies".
• Ambiente di fondo (punto 4.20): isolatori aperti di norma almeno grado C, isolatori chiusi almeno grado D, e "the decision on the background classification should be based on risk assessment and justified in the CCS". RABS per lavorazioni asettiche almeno grado B.
• Sostituzione dei guanti (punto 4.21): la frequenza "should be defined within the CCS".
• Convalida della sterilizzazione (punto 8.39): le configurazioni di carico diverse dal caso peggiore vengono convalidate "at a frequency justified in the CCS".
• Dimensione della simulazione del processo asettico (punto 9.40): la giustificazione del numero di unità riempite "should be clearly captured in the CCS".

Chi cerca questi passaggi nella propria CCS e trova per ciascuno una giustificazione ha superato una prima prova; l'Allegato indica la CCS come sede di una giustificazione o di una definizione anche in altri punti.

Elenco degli interventi, simulazione del processo asettico e monitoraggio vanno insieme

Il punto 8.16 chiede un elenco autorizzato degli interventi ammessi e qualificati, inerenti e correttivi. Le relative procedure "should be first evaluated via risk management and APS and be kept up to date". Il punto 9.34 chiude il cerchio dall'altro lato: la simulazione del processo asettico (APS) deve comprendere gli interventi del processo di routine con modalità e frequenza simili, "based on assessed risks posed to product sterility".

Secondo il punto 9.32, l'APS non va considerata il mezzo primario per convalidare il processo asettico; l'efficacia del processo asettico va determinata attraverso la progettazione del processo, l'aderenza al sistema di qualità, i controlli di processo, la formazione e la valutazione dei dati di monitoraggio. Secondo il punto 9.38, l'APS viene di norma ripetuta due volte l'anno per ogni processo asettico, ogni linea di riempimento e ogni turno. Il punto 9.46 fissa l'obiettivo a crescita zero: ogni unità contaminata significa un'APS fallita, con indagine sulla causa radice, di norma almeno tre ripetizioni consecutive riuscite e il riesame di tutte le registrazioni relative alla produzione asettica dall'ultima APS riuscita.

Nella nostra lettura ne deriva un requisito per la CCS che il testo non formula in una sola frase: elenco degli interventi, disegno dell'APS e programma di monitoraggio devono risalire alla stessa valutazione del rischio. Altrimenti, davanti a un'unità contaminata, l'indagine prevista dal punto 9.46 si trova di fronte a dati di routine per i quali nessuno ha stabilito in anticipo a che cosa servano.

Tre domande per il prossimo riesame

Tre passaggi si possono verificare sulla propria CCS senza grande sforzo; la selezione è nostra:

• Una misura qualsiasi si può ripercorrere a ritroso, dalla misura al rischio, dal rischio alla valutazione documentata con la motivazione del rischio residuo accettato (punto 3.1, voce iv)?
• Per ciascuno dei passaggi indicati sopra c'è una giustificazione nella CCS, dalla classificazione dell'ambiente di fondo al numero di unità dell'APS?
• Quando è stata modificata l'ultima volta la CCS, e che cosa l'ha innescato? Il punto 2.6 chiede la valutazione prima e dopo una modifica. Se l'ultimo innesco è stato un audit e non una modifica a impianto, prodotto o dati, la CCS segue invece di guidare.

Accompagniamo la costruzione e la revisione di una CCS nella pagina Allegato 1 (Produzione di sterili). La classificazione e il concetto di monitoraggio dei locali sono nella Qualifica delle Clean Room, la preparazione all'ispezione nella Inspection Readiness.