Lean nel laboratorio QC: che cosa fissa il capitolo 6 delle GMP UE e che cosa possono cambiare 5S e scheduling

La prima fase delle 5S si chiama separare: ciò che non serve lascia la postazione. Nel laboratorio di controllo qualità di un produttore di medicinali questa fase incontra nel giro di poche ore l'Annex 19 n. 4.4: tutti i materiali analitici e le apparecchiature necessari per eseguire tutte le prove della specifica dovrebbero essere ancora disponibili, o prontamente reperibili, fino a un anno dopo la scadenza dell'ultimo lotto prodotto. Il vecchio strumento nell'angolo può quindi non essere zavorra, ma un obbligo.

Così va al lean in laboratorio in molti punti: il metodo è giusto, ma la cornice esiste già, e sta nel capitolo 6 della guida GMP UE. Questo contributo passa in rassegna i numeri in cui una misura lean tocca un requisito GMP e dice, per ciascuno, che cosa è fisso e che cosa resta progettabile.

Che cosa richiede il capitolo 6 dal 1 ottobre 2014

La versione vigente del capitolo 6 risale al 28 marzo 2014 e si applica dal 1 ottobre 2014; la revisione ha introdotto la sezione sul trasferimento dei metodi analitici e il trattamento dei risultati fuori specifica. La base giuridica è l'art. 47 della direttiva 2001/83/CE.

Il principio del capitolo dice due cose che danno il tono a un progetto lean: «Quality Control is not confined to laboratory operations, but must be involved in all decisions which may concern the quality of the product», e l'indipendenza del controllo qualità dalla produzione è considerata «fundamental».

Il n. 6.1 richiede a ogni titolare di autorizzazione alla produzione un reparto di controllo qualità indipendente, sotto una persona con qualifica ed esperienza adeguate, che dispone di uno o più laboratori di controllo. La frase successiva è quella che una pianificazione delle capacità deve conoscere: «Adequate resources must be available to ensure that all the Quality Control arrangements are effectively and reliably carried out.» Uno scheduling che aumenta l'utilizzo resta vincolato a questo impegno.

Il capitolo 1 n. 1.9 descrive il controllo qualità come la parte delle GMP che si occupa di campionamento, specifiche e prove, e di organizzazione, documentazione e procedure di rilascio che assicurano che le prove necessarie siano effettivamente eseguite e che materiali e prodotti siano rilasciati solo dopo valutazione positiva. Il lead time misurato dal lean non finisce quindi al risultato analitico, ma alla decisione di rilascio che su di esso si fonda.

Dove il capitolo 6 fissa la disposizione stessa del laboratorio

La maggior parte dei numeri del capitolo regola risultati e registrazioni, non il layout. La tabella riunisce sei numeri in quattro ambiti a cui le 5S arrivano per prime; nella disposizione in senso stretto entra di questi solo il n. 6.5.

Il n. 6.6 aggiunge il confine esterno: personale, locali e apparecchiature dovrebbero essere adeguati ai compiti imposti da natura e scala delle operazioni di produzione, e l'uso di laboratori esterni conforme ai principi del capitolo 7 può essere accettato per motivi particolari, da indicare nelle registrazioni del controllo qualità. Chi esternalizza prove a seguito di una value stream analysis non sposta alcuna responsabilità, ma genera un contratto secondo il capitolo 7 e una nota nelle proprie registrazioni.

Lo standard work è già previsto nel capitolo 6

Ciò che il lean chiama «standard work», il capitolo 6 lo ha scritto sotto documentazione e campionamento.

Il n. 6.7 sottopone la documentazione di laboratorio ai principi del capitolo 4 ed elenca che cosa dovrebbe essere prontamente disponibile al controllo qualità: specifiche, procedure di campionamento, prova, registrazioni (compresi fogli di lavoro e quaderni di laboratorio), registrazione e verifica, procedure e registrazioni di taratura o qualifica degli strumenti e di manutenzione delle apparecchiature, una procedura per l'indagine dei risultati fuori specifica e fuori trend, rapporti di prova e certificati di analisi, dati del monitoraggio ambientale ove richiesto e documentazione di validazione dei metodi ove applicabile.

Il n. 6.11 richiede per il campionamento una procedura scritta approvata con nove punti: metodo, apparecchiature, quantità, suddivisione, tipo e condizione del contenitore, identificazione dei contenitori campionati, precauzioni particolari per materiali sterili o nocivi, condizioni di conservazione, pulizia e conservazione delle attrezzature di campionamento.

Il n. 6.12 richiede campioni rappresentativi e un piano di campionamento giustificato e basato su un approccio di gestione del rischio. Secondo la nostra lettura: se un team lean, ridisegnando il percorso di campionamento, cambia uno di questi nove punti, per esempio attrezzatura, contenitore o condizioni di conservazione, la procedura secondo il n. 6.11 va modificata; se il ridisegno tocca il piano di campionamento, anche la sua giustificazione secondo il n. 6.12.

Per la registrazione della prova il n. 6.17 fissa il contenuto minimo: materiale o prodotto e, ove applicabile, forma farmaceutica, numero di lotto e, ove opportuno, produttore o fornitore, riferimento a specifica e procedura di prova, risultati con osservazioni, calcoli e certificati di analisi, date delle prove, sigla di chi ha eseguito, ove opportuno sigla di chi ha verificato prova e calcoli, una chiara dichiarazione di approvazione o rigetto con firma datata della persona responsabile, e l'apparecchiatura usata.

Chi snellisce un modulo di prova può cambiare l'ordine, non questo contenuto minimo; i tre punti con riserva cadono solo dove la loro condizione non si applica.

Il n. 6.18 collega il laboratorio alla produzione: tutti i controlli in-process, anche quelli eseguiti dal personale di produzione nell'area produttiva, seguono metodi approvati dal controllo qualità e i loro risultati vengono registrati. Il lean in produzione che sposta o abbrevia i controlli in-process resta quindi vincolato ai metodi approvati dal controllo qualità; se cambia il metodo stesso, serve una nuova approvazione del controllo qualità.

Lead time e trend: che cosa richiedono i n. 6.9 e 6.16

Il lean misura il lead time, il capitolo 6 misura i trend. Il n. 6.9 richiede che certi dati, citati sono risultati delle prove, rese e controlli ambientali, siano registrati in modo da consentire la valutazione dei trend, e che ogni risultato fuori trend o fuori specifica sia indagato.

Il n. 6.16 aggiunge per i parametri classificati come attributo di qualità o come critici che i risultati siano sottoposti a trend e verificati per coerenza reciproca; i calcoli vanno esaminati criticamente.

Il n. 6.15 pone il limite alle modifiche dei metodi: i metodi di prova vanno validati, un laboratorio che usa un metodo senza averlo validato ne verifica l'idoneità, e tutte le prove descritte nel dossier di autorizzazione seguono i metodi approvati. Un metodo più rapido non è quindi un risultato lean prima di essere validato e, se figura nel dossier, approvato tramite variazione.

Per i produttori di sostanze attive la parte II n. 11.15 dice espressamente che cosa accade con un risultato fuori specifica: indagine e documentazione secondo una procedura che richiede analisi dei dati, valutazione, assegnazione delle azioni correttive e conclusioni; ricampionamento e ripetizione della prova solo secondo procedura documentata. Il n. 11.14 richiede che i controlli di laboratorio siano documentati al momento dell'esecuzione e che ogni scostamento dalla procedura sia spiegato.

Che cosa le 5S non possono sgomberare: campioni di ritenzione e conservazione

L'Annex 19 revisionato si applica dal 24 settembre 2026; la Commissione lo ha adottato il 23 giugno 2026 come C(2026) 4135, con tre mesi di transizione dalla pubblicazione. Motivo della revisione, secondo il frontespizio, erano i campioni dei prodotti importati, distribuiti e commercializzati in parallelo. Per il laboratorio di controllo qualità di un produttore le regole centrali non cambiano; vengono solo riconfermate.

Il n. 2.1 distingue due scopi: il campione di riferimento serve all'analisi durante la validità del lotto, il campione di ritenzione è un'unità completamente confezionata per identificare presentazione, confezionamento, etichettatura, foglio illustrativo, numero di lotto e data di scadenza.

Per i prodotti finiti in molti casi i due sono presentati in modo identico, come unità completamente confezionate, e possono allora essere considerati intercambiabili. N. 3.1: almeno un anno dopo la scadenza. N. 3.2: materie prime diverse da solventi, gas e acqua almeno due anni dopo il rilascio del prodotto finito, materiali di confezionamento per la durata di validità del prodotto finito.

Il n. 4.1 dimensiona il campione di riferimento in modo che l'analisi per intero secondo il dossier di autorizzazione possa essere eseguita almeno due volte, se necessario da confezioni integre; le eccezioni vanno concordate con l'autorità.

Il n. 4.4 è il punto dell'introduzione: materiali analitici e apparecchiature per tutte le prove della specifica dovrebbero essere ancora disponibili o prontamente reperibili fino a un anno dopo la scadenza dell'ultimo lotto prodotto. Secondo la nostra lettura uno strumento il cui metodo serviva solo a un prodotto dismesso dovrebbe quindi lasciare il laboratorio solo quando quel periodo è trascorso o è garantito che il necessario sia prontamente reperibile.

Secondo il n. 6.2 la Qualified Person che certifica un lotto dovrebbe assicurare che i campioni di riferimento e di ritenzione siano accessibili in ogni momento ragionevole; i n. 8.1 e 8.3 collocano i campioni di ritenzione nel SEE, preferibilmente presso il sito della Qualified Person certificante, nei locali di un produttore autorizzato. Secondo la nostra lettura un progetto lean che accorpa gli spazi di magazzino non può quindi spostare i campioni in un deposito esterno qualsiasi.

La conservazione delle registrazioni è regolata dal capitolo 4. N. 4.11: documentazione di lotto per un anno dopo la scadenza o almeno cinque anni dopo la certificazione da parte della Qualified Person, a seconda del periodo più lungo; per i medicinali sperimentali almeno cinque anni dopo il completamento o l'interruzione formale dell'ultima sperimentazione clinica in cui il lotto è stato usato.

N. 4.12: la documentazione critica, compresi i dati grezzi di validazione e stabilità a sostegno delle informazioni del dossier, dovrebbe essere conservata finché l'autorizzazione è in vigore. Determinata documentazione, per esempio i dati grezzi a supporto di rapporti di validazione o di stabilità, può essere eliminata quando i dati sono stati sostituiti da un insieme completo di nuovi dati; la giustificazione va documentata e dovrebbe tenere conto dei requisiti di conservazione della documentazione di lotto. L'esempio della guida: i dati grezzi di una convalida di processo restano conservati almeno quanto le registrazioni di tutti i lotti il cui rilascio si è basato su quella convalida.

Secondo il n. 6.8 la documentazione QC relativa a un batch record segue i principi del capitolo 4 sulla conservazione della documentazione di lotto (secondo la nostra lettura soprattutto il n. 4.11). Secondo il n. 6.10 altri dati grezzi, come i quaderni di laboratorio, dovrebbero essere conservati e prontamente disponibili; un termine il n. 6.10 non lo indica.

Scheduling: quanta capacità vincola il programma di stabilità

Un concetto di scheduling per il laboratorio deve pianificare un carico che non proviene dall'accettazione dei campioni. I n. da 6.26 a 6.36 richiedono dopo l'immissione in commercio un programma di stabilità in corso che permetta di rilevare problemi di stabilità nel confezionamento commercializzato. Il n. 6.32 indica il minimo: salvo diversa giustificazione, almeno un lotto all'anno per ogni dosaggio e, se pertinente, ogni tipo di confezionamento primario, se prodotto in quell'anno; bracketing e matrixing sono ammessi se giustificati scientificamente nel protocollo.

Il n. 6.33 aumenta il carico: in determinate situazioni dovrebbero entrare nel programma lotti aggiuntivi, per esempio uno studio di stabilità dopo ogni modifica o deviazione significativa a processo o confezionamento, e rilavorazione, riprocessazione o recupero dovrebbero essere presi in considerazione per l'inclusione.

Secondo il n. 6.29 il programma sta in un protocollo scritto conforme al capitolo 4, le apparecchiature usate, fra cui le camere di stabilità, dovrebbero essere qualificate e mantenute secondo il capitolo 3 e l'Annex 15, e il n. 6.30 elenca il contenuto del protocollo: numero di lotti per dosaggio, metodi di prova, criteri di accettazione, sistema di chiusura del contenitore, intervalli di prova, condizioni di conservazione secondo ICH/VICH.

Secondo il n. 6.34 i risultati dovrebbero essere resi disponibili alle persone chiave e in particolare alla Qualified Person; se il programma è svolto in un altro sito dovrebbe esserci un accordo scritto, e i risultati dovrebbero essere disponibili presso il sito di produzione per l'esame da parte dell'autorità.

Secondo il n. 6.35 i risultati fuori specifica confermati o i trend negativi significativi che riguardano lotti sul mercato dovrebbero essere segnalati alle autorità competenti. Nello scheduling pianifichiamo quindi il programma di stabilità come blocco fisso con scadenze proprie; una priorità rispetto alle prove di rilascio il capitolo 6 non la stabilisce.

Trasferimento dei metodi: quando il lean sposta prove tra laboratori

Chi, a seguito di una value stream analysis, sposta prove da un laboratorio a un altro finisce nei n. da 6.37 a 6.41. Prima del trasferimento il laboratorio cedente verifica che i metodi corrispondano al dossier di autorizzazione, riesamina la validazione originaria rispetto ai requisiti ICH/VICH correnti e documenta una gap analysis sulle validazioni integrative necessarie.

Il trasferimento segue un protocollo che, secondo il n. 6.39, indica prove e metodi, fabbisogno formativo aggiuntivo, standard e campioni, condizioni particolari di trasporto e conservazione e criteri di accettazione basati sulla validazione.

Il n. 6.40 richiede di indagare le deviazioni dal protocollo prima della chiusura del trasferimento, e un rapporto di trasferimento con l'esito comparativo e il fabbisogno di ulteriore rivalidazione. Il trasferimento è dunque un progetto a sé con protocollo e rapporto, non una riga in una lista di trasloco.

Produttori di sostanze attive: parte II capitolo 11

Per le sostanze attive vale la parte II della guida, in vigore dal 1 settembre 2014. Il n. 11.10 richiede strutture di laboratorio adeguate per l'unità qualità indipendente, il n. 11.11 procedure documentate per campionamento, prova, approvazione o rigetto e registrazione, il n. 11.12 specifiche, piani di campionamento e procedure di prova scientificamente fondati, con specifiche e procedure di prova coerenti con la registrazione.

Il n. 11.16 richiede per reagenti e soluzioni standard preparazione ed etichettatura secondo procedure scritte e, ove opportuno, date «use by». Le domande lean sono le stesse della parte I, i numeri sono diversi.

Change control: capitolo 1 n. 1.4 (xii) e (xiii)

Ognuna delle misure sopra è una modifica a uno stato controllato. Il capitolo 1 n. 1.4 (xii) richiede disposizioni per la valutazione prospettica delle modifiche pianificate e la loro approvazione prima dell'attuazione, tenendo conto degli obblighi di notifica e approvazione regolatoria; (xiii) richiede dopo l'attuazione una valutazione che confermi il raggiungimento degli obiettivi di qualità e l'assenza di effetti negativi non intenzionali sulla qualità del prodotto.

Il ciclo PDCA del lean e il change control del sistema di qualità farmaceutico descrivono la stessa sequenza; la differenza è che il sistema di qualità, secondo il n. 1.4 (xii) e (xiii), prevede entrambe le valutazioni come parte fissa del processo.

Che cosa ne segue per un progetto lean lab

La value stream analysis parte dall'accettazione dei campioni e termina, secondo il n. 1.9, alla decisione di rilascio; il confronto con la baseline misura tutto questo tratto. Per le 5S l'elenco dei n. 6.21 e 6.22 è la regola di separazione: secondo la nostra lettura un contenitore senza le indicazioni previste è un rilievo, non un rifiuto.

Secondo la nostra lettura gli strumenti lasciano il laboratorio solo dopo una verifica rispetto all'Annex 19 n. 4.4 e una valutazione della modifica secondo il n. 1.4 (xii); se un nuovo percorso di campionamento cambia uno dei nove punti del n. 6.11, la procedura di campionamento va modificata.

Lo scheduling pianifica il programma di stabilità secondo il n. 6.32 come blocco fisso, e ogni spostamento di metodo corre come trasferimento secondo i n. da 6.37 a 6.41. Ciò che resta dopo, ed è molto nella maggior parte dei laboratori, sono attese, tempi di ricerca e lavoro duplicato a cui il capitolo 6 non lega alcun requisito. Lì c'è il posto per il lean.

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