Prozessvalidierung: was Annex 15, FDA und ICH Q7 zur Chargenzahl wirklich sagen

Die Frage, mit wie vielen Chargen ein Herstellprozess validiert ist, bekommt in Audits und Inspektionen regelmäßig dieselbe Antwort: drei. Wer die vier Texte aufschlägt, die dafür maßgeblich sind, findet vier verschiedene Aussagen. EudraLex Band 4, Annex 15 nennt drei aufeinanderfolgende Chargen als in der Regel akzeptabel und verlangt die Begründung jeder Zahl. ICH Q7 nennt drei als Anhaltspunkt für Wirkstoffe. Die EMA-Leitlinie zur Prozessvalidierung verlangt Daten aus mindestens drei Produktionschargen, sofern nichts anderes begründet wird, nur dort, wo das Zulassungsdossier Produktionsdaten braucht, etwa bei Biologika und Non-Standard-Prozessen; im Regelfall genügen Pilotchargen und ein Validierungsschema für die spätere Ausführung im Produktionsmaßstab. Und die FDA-Guidance Process Validation vom Januar 2011 nennt überhaupt keine Zahl. Wer diese vier Aussagen auseinanderhält, kommt in den meisten Diskussionen um Validierungsmasterplan, PPQ-Protokoll und Chargenzahl schneller zu einem belastbaren Ergebnis.

Annex 15: die Begründung steht vor der Zahl

Annex 15 in der geltenden Fassung stammt vom März 2015 und ist seit dem 1. Oktober 2015 in Kraft. Seine Rechtsgrundlage ist Art. 47 der Richtlinie 2001/83/EG; er beschreibt „the principles of qualification and validation which are applicable to the facilities, equipment, utilities and processes" und darf für Wirkstoffe als ergänzende, optionale Leitlinie dienen, ohne Teil II des EU-GMP-Leitfadens zusätzliche Anforderungen aufzuerlegen. Der Grundsatz ist eine GMP-Pflicht über den Lebenszyklus: „It is a GMP requirement that manufacturers control the critical aspects of their particular operations through qualification and validation over the life cycle of the product and process."

Zur Chargenzahl sagt der Annex zwei Dinge, die zusammengehören. Nr. 5.19: „Each manufacturer must determine and justify the number of batches necessary to demonstrate a high level of assurance that the process is capable of consistently delivering quality product." Nr. 5.20: „Without prejudice to 5.19, it is generally considered acceptable that a minimum of three consecutive batches manufactured under routine conditions could constitute a validation of the process." Eine andere Zahl kann begründet werden, und die Daten aus drei Chargen können durch Daten aus der laufenden Prozessverifizierung zu ergänzen sein. Die Reihenfolge der beiden Nummern ist der eigentliche Inhalt: Die Begründungspflicht steht zuerst, die Drei ist der Regelfall, den der Normtext selbst anbietet. Wer drei Chargen fährt, ist damit im Rahmen des Erwartbaren; wer zwei oder fünf fährt, braucht eine dokumentierte Herleitung. Und auch wer drei fährt, sollte im Validierungsmasterplan festhalten, warum drei hier reichen.

Die Rahmenbedingungen für diese Chargen stehen daneben: Validierungschargen „should be the same size as the intended commercial scale batches" (Nr. 5.8), die eingesetzten Anlagen sind qualifiziert und die Analysenmethoden validiert (Nr. 5.9). Welche Prozessparameter und Qualitätsattribute kritisch sind, muss vorab und dokumentiert begründet sein, unter Berücksichtigung der Risikobewertung (Nr. 5.7). Das Protokoll „defines the critical process parameters (CPP), critical quality attributes (CQA) and the associated acceptance criteria which should be based on development data or documented process knowledge" (Nr. 5.21).

Vier Texte, drei Zahlen und eine Leerstelle

Die Leerstelle bei der FDA ist keine Nachlässigkeit, sondern Programm. Die Guidance definiert Prozessvalidierung als „the collection and evaluation of data, from the process design stage through commercial production, which establishes scientific evidence that a process is capable of consistently delivering quality product" und empfiehlt „objective measures (e.g., statistical metrics) wherever feasible and meaningful". Rechtsgrundlage sind Section 501(a)(2)(B) FD&C Act sowie 21 CFR 211.100(a), das die Guidance als „the foundation for process validation" bezeichnet, und 211.110(a), das verlangt, die Leistung jener Prozessschritte zu validieren, die Variabilität verursachen können. Die EMA-Leitlinie wiederum regelt nur, welche Daten ins Zulassungsdossier gehören; Annex 15 Nr. 5.2.1 stellt klar, dass die GMP-Anforderungen an die Prozessvalidierung über den gesamten Lebenszyklus des Prozesses weitergelten. Für einen Hersteller mit EU-Zulassung und FDA-Inspektionen gelten alle drei Aussagen gleichzeitig, und sie widersprechen sich nicht: Drei Chargen sind in der EU der Regelfall, Annex 15 verlangt die Begründung jeder Zahl, und die FDA erwartet, dass diese Begründung statistisch geführt wird.

PQ ist nicht gleich PQ

Ein zweiter Punkt, an dem Gespräche zwischen EU- und US-geprägten Teams regelmäßig aneinander vorbeilaufen, ist die Abkürzung PQ. In Annex 15 heißen die Qualifizierungsstufen URS, DQ, FAT/SAT, IQ, OQ und PQ (Nr. 3.2 bis 3.14); IQ, OQ und PQ sind also nicht die ganze Kette, sondern ihr Ende. Die IQ umfasst unter anderem die Verifizierung der Installation gegen Zeichnungen und Spezifikationen, Kalibrierung und Werkstoffe (Nr. 3.9). Die OQ enthält „tests to confirm upper and lower operating limits, and/or ‚worst case' conditions" (Nr. 3.11); IQ und OQ dürfen als IOQ zusammengelegt werden (Nr. 3.10). Die PQ folgt normalerweise auf den erfolgreichen Abschluss von IQ und OQ, darf aber „in some cases" mit der OQ oder der Prozessvalidierung zusammengelegt werden (Nr. 3.13), mit Worst-Case-Chargengrößen und begründeter Probenahmefrequenz (Nr. 3.14). Das Glossar definiert PQ als „The documented verification that systems and equipment can perform effectively and reproducibly based on the approved process method and product specification". PQ meint in Annex 15 also die Anlage.

In der FDA-Guidance ist PQ etwas anderes: die Abkürzung für die ganze Stufe 2, Process Qualification. „During the process qualification (PQ) stage of process validation" werden zwei Elemente abgearbeitet: „(1) design of the facility and qualification of the equipment and utilities and (2) process performance qualification (PPQ)". Die PPQ ist damit das zweite Element der Stufe 2, und „A manufacturer must successfully complete PPQ before commencing commercial distribution of the drug product". Wer in einem Validierungsmasterplan „PQ" ohne Zusatz schreibt, meint nach Annex 15 die Ausrüstung und nach FDA die Prozessstufe. Die drei Stufen der Guidance heißen Stage 1 Process Design, Stage 2 Process Qualification und Stage 3 Continued Process Verification.

Annex 15 definiert die Prozessvalidierung selbst als „The documented evidence that the process, operated within established parameters, can perform effectively and reproducibly to produce a medicinal product meeting its predetermined specifications and quality attributes." Das ist die Aussage, auf die alle Stufen zulaufen.

Akzeptanzkriterien stehen fest, bevor die erste Charge läuft

Die Stolperfalle, die beide Regelwerke ausdrücklich adressieren, betrifft weniger die Chargenzahl als die Reihenfolge von Kriterium und Ergebnis. Annex 15 verlangt, dass Protokolle „the critical systems, attributes and parameters and the associated acceptance criteria" definieren (Nr. 2.4). Jede wesentliche Änderung des genehmigten Protokolls während der Ausführung, „e.g. acceptance criteria, operating parameters etc., should be documented as a deviation and be scientifically justified" (Nr. 2.7). Ergebnisse außerhalb der vordefinierten Akzeptanzkriterien sind Abweichungen und müssen vollständig untersucht werden (Nr. 2.8); eine nachträgliche Änderung der Akzeptanzkriterien ist wissenschaftlich zu begründen (Nr. 2.9). Akzeptanzkriterien aus den PQ-Daten abzuleiten, ist damit am Normtext als Fehler belegt.

Die FDA-Guidance sagt dasselbe für das PPQ-Protokoll. Es nennt Herstellbedingungen, zu erhebende Daten, Tests und Akzeptanzkriterien „for each significant processing step", den Probenahmeplan, die statistischen Methoden für die Variabilität innerhalb und zwischen Chargen und den Umgang mit Abweichungen; Daten dürfen nicht ohne dokumentierte, wissenschaftlich begründete Rechtfertigung aus der PPQ-Betrachtung ausgeschlossen werden. Das Protokoll wird von den Fachabteilungen und der Quality Unit freigegeben, bevor es ausgeführt wird, und Abweichungen vom Protokoll „must be justified and approved … before implementation (§ 211.100)".

Die Validierung endet nicht mit dem Bericht

Beide Regelwerke kennen eine dritte Phase, und beide meinen damit ein Programm, kein Dokument. Annex 15 kennt drei Wege der Prozessvalidierung: den traditionellen Ansatz, die Continuous Process Verification als Alternative für Produkte, die nach Quality-by-Design-Grundsätzen entwickelt wurden (Nr. 5.23, mit wissenschaftlicher Kontrollstrategie, PAT und multivariater statistischer Prozesskontrolle als Werkzeugen, Nr. 5.24), und den Hybridansatz, der „a substantial amount of product and process knowledge" voraussetzt (Nr. 5.26). Die Ongoing Process Verification nach Nr. 5.28 bis 5.32 gilt für alle drei Wege: unter genehmigtem Protokoll, mit Bericht, mit „statistical tools … where appropriate", dokumentiert im Product Quality Review (Nr. 5.32). Das Glossar setzt die Begriffe gleich: „Ongoing Process Verification (also known as continued process verification)".

Die FDA nennt ihre Stufe 3 Continued Process Verification und knüpft sie an 21 CFR 211.180(e): „An ongoing program to collect and analyze product and process data that relate to product quality must be established". Die Daten „should be statistically trended and reviewed by trained personnel"; die Guidance empfiehlt, einen Statistiker oder eine in statistischer Prozesskontrolle geschulte Person für Datenerhebungsplan und Methoden hinzuzuziehen. Das Monitoring läuft zunächst auf dem Niveau der PPQ, „until sufficient data are available to generate significant variability estimates", und wird dann „adjusted to a statistically appropriate and representative level". Ein CPV-Programm, das als Abschlussdokument der Validierung geführt wird, verfehlt beide Texte.

Retrospektiv, concurrent und die Grenze zwischen EU-GMP und ICH Q7

Wer „nach EU-GMP und ICH Q7" validiert, muss die beiden Texte an einer Stelle auseinanderhalten. Annex 15 erklärt die retrospektive Validierung zweimal, im Allgemeinen Teil und in Nr. 5.3, für „no longer considered an acceptable approach". ICH Q7 kennt in Abschnitt 12.4 dagegen drei Ansätze: den prospektiven als „the preferred approach" (12.41), den concurrent-Ansatz bei wenigen oder seltenen Wirkstoffchargen oder nach Änderung eines validierten Prozesses (12.43) und den retrospektiven als Ausnahme „for well established processes" unter vier Bedingungen (12.44), mit in der Regel zehn bis dreißig aufeinanderfolgenden Chargen (12.50). Für Fertigarzneimittel unter EU-GMP ist der retrospektive Weg geschlossen; für etablierte Wirkstoffprozesse hält ICH Q7 ihn als Ausnahme offen.

Die concurrent Validation, also die Freigabe von Validierungschargen vor Abschluss des Validierungsprogramms, ist nach Annex 15 nur „in exceptional circumstances, where there is a strong benefit-risk ratio for the patient" zulässig, begründet, im Validierungsmasterplan dokumentiert und freigegeben (Nr. 5.16); Ergebnis und Schlussfolgerung müssen „formally documented and available to the Qualified Person prior to certification of the batch" sein (Nr. 5.17). Die FDA formuliert enger: Der Concurrent Release von PPQ-Chargen „will be used rarely", etwa bei selten gefertigten Produkten wie Orphan Drugs, Radiopharmaka oder Arzneimitteln mit kurzer Halbwertszeit und bei medizinisch notwendigen Arzneimitteln im Lieferengpass, in Abstimmung mit der Behörde; Schlüsse über den Prozess sind erst nach vollständiger PPQ-Auswertung zulässig.

Änderungen, Requalifizierung und die Frage nach der Revalidierung

Der validierte Status ist kein Dauerzustand, sondern eine Aussage über einen definierten Prozess. Annex 15 verlangt schriftliche Verfahren für Änderungen an Ausgangsstoffen, Prozess, Ausrüstung, Räumen, Chargengröße, Design Space „or any other change … that may affect product quality or reproducibility" (Nr. 11.2). Das Quality Risk Management bewertet die Auswirkung unter anderem auf „validation, regulatory status" und plant „any necessary process validation, verification or requalification efforts" (Nr. 11.4); nach der Umsetzung wird die Wirksamkeit der Änderung bewertet (Nr. 11.7). Anlagen werden „at an appropriate frequency" requalifiziert, der Zeitraum ist zu begründen (Nr. 4.1, 4.2). Eine Prozessänderung ohne dokumentiertes Impact-Assessment verstößt damit gegen Nr. 11.4, auch wenn der ursprüngliche Validierungsbericht makellos ist.

ICH Q7 setzt an dieser Stelle einen Gegenpol, der oft übersehen wird: Ohne wesentliche Änderung und bei bestätigter Konsistenz des Prozesses „there is normally no need for revalidation" (12.60). Revalidierung ist also kein Kalenderereignis, sondern die Folge einer Änderung oder eines Trends. Der Validierungsmasterplan nach Annex 15 Nr. 1.4 und 1.5 hält genau dafür die Strategie fest, einschließlich Requalifizierung, Change Control und Abweichungsmanagement; das Quality Risk Management wird bei neuem Wissen wiederholt (Nr. 1.7). Für Medizinproduktehersteller kommt die Validierung von Prozessen nach ISO 13485:2016 Abschnitt 7.5.6 hinzu; die EN ISO 13485:2016 ist mit ihren Änderungen AC:2018 und A11:2021 unter der MDR harmonisiert.

Was für die Praxis folgt

Fünf Prüfpunkte lassen sich direkt aus den Texten ableiten. Erstens: Der Validierungsmasterplan nennt die Chargenzahl und begründet sie, auch wenn sie drei lautet (Annex 15 Nr. 5.19, 5.20). Zweitens: Die Begriffe PQ und PPQ sind im Plan definiert, damit ein Leser mit FDA-Hintergrund und ein Leser mit EU-Hintergrund dasselbe lesen. Drittens: CPP, CQA und Akzeptanzkriterien stehen im genehmigten Protokoll, bevor die erste Validierungscharge läuft, und jede nachträgliche Änderung ist eine dokumentierte Abweichung (Nr. 2.7 bis 2.9, 5.21; FDA IV.C.3). Viertens: Die laufende Prozessverifizierung ist ein Programm mit Protokoll, statistischer Auswertung und Bericht im Product Quality Review, kein Abschlussdokument (Nr. 5.28 bis 5.32; FDA IV.D). Fünftens: Jede Änderung läuft durch das Change Control mit Bewertung des validierten Status (Nr. 11.4), und Revalidierung folgt aus Änderung oder Trend, nicht aus dem Kalender (ICH Q7 12.60).

Entourage begleitet Validierungsstrategie, IQ/OQ/PQ-Protokolle und den Aufbau der laufenden Prozessverifizierung in der Prozessvalidierung, und für Neubauten und Umbauten die vorgelagerte Qualifizierung von Anlagen und Medien in der GMP-Anlagequalifizierung & CQV.