QP-Wechsel: was Art. 48, § 20 AMG und Annex 16 vom Erlaubnisinhaber verlangen

Wenn die einzige benannte Qualified Person kündigt, erkrankt oder in den Ruhestand geht, stellt sich für den Inhaber einer Herstellungserlaubnis dieselbe Frage in drei Fundstellen: Wer darf jetzt Chargen zertifizieren, was ist der Behörde anzuzeigen, und wer darf übergangsweise vertreten? Die Antworten verteilen sich auf die Richtlinie 2001/83/EG, das Arzneimittelgesetz, die AMWHV und Annex 16 des EU-GMP-Leitfadens. Dieser Beitrag ordnet sie nach der Situation, in der man sie braucht, und benennt bei jeder die Stelle, an der sie steht.

Eine QP-Vakanz ist ein Erlaubnisproblem

Art. 48 Abs. 1 der Richtlinie 2001/83/EG verlangt von den Mitgliedstaaten, dafür zu sorgen, dass der Inhaber der Herstellungserlaubnis „ständig und ununterbrochen über mindestens eine sachkundige Person verfügt", die die Voraussetzungen des Art. 49 erfüllt und insbesondere für die in Art. 51 genannten Tätigkeiten verantwortlich ist. Erfüllt der Erlaubnisinhaber die Voraussetzungen selbst, kann er die Verantwortung selbst übernehmen (Abs. 2). „Ständig und ununterbrochen" ist der Grund, warum eine Vakanz nicht erst dann zum Problem wird, wenn die nächste Charge zur Freigabe steht.

Das deutsche Recht zieht daraus die Konsequenz auf der Ebene der Erlaubnis. Nach § 14 Abs. 1 Nr. 1 AMG darf die Herstellungserlaubnis versagt werden, wenn „nicht mindestens eine Person mit der nach § 15 erforderlichen Sachkenntnis (sachkundige Person nach § 14) vorhanden ist, die für die in § 19 genannte Tätigkeit verantwortlich ist"; nach Nr. 4, wenn die sachkundige Person „die ihr obliegenden Verpflichtungen nicht ständig erfüllen kann". Die sachkundige Person ist damit Bestandteil der Erlaubnis, nicht eine Meldung neben ihr. Und § 13 Abs. 1 Satz 3 AMG stellt klar, dass die Erlaubnispflicht „auf eine Prüfung, auf deren Grundlage die Freigabe des Arzneimittels für das Inverkehrbringen erklärt wird, entsprechende Anwendung" findet: Die Freigabeprüfung ist erlaubnispflichtige Herstellung.

Die Anzeige steht in § 20 AMG

Die Pflicht, den Wechsel der Behörde anzuzeigen, trifft den Erlaubnisinhaber, nicht die Person. § 20 AMG: „Der Inhaber der Erlaubnis hat jede Änderung einer der in § 14 Abs. 1 genannten Angaben unter Vorlage der Nachweise der zuständigen Behörde vorher anzuzeigen. Bei einem unvorhergesehenen Wechsel der sachkundigen Person nach § 14 hat die Anzeige unverzüglich zu erfolgen." Der Regelfall ist also die Anzeige vor dem Wechsel; nur der unvorhergesehene Wechsel erlaubt die unverzügliche Anzeige danach. Die unionsrechtliche Wurzel ist Art. 46 Buchst. c der Richtlinie: Der Erlaubnisinhaber teilt beabsichtigte Änderungen der Angaben nach Art. 41 „im Voraus" mit, „bei einer unvorhergesehenen Ersetzung der in Artikel 48 genannten sachkundigen Person werden die zuständigen Behörden jedoch unverzüglich unterrichtet".

In der Praxis wird diese Anzeige häufig § 16 AMWHV zugeschrieben. Dort steht sie nicht. § 16 AMWHV trägt die Überschrift „Freigabe zum Inverkehrbringen" und regelt, unter welchen Voraussetzungen die sachkundige Person eine Charge freigeben darf: nur nach vorher erstellten Anweisungen und nur, wenn sie „mit dem Produkt und mit den für dessen Herstellung und Prüfung eingesetzten Verfahren vertraut ist" (Abs. 1), und nur, wenn vier Bedingungen erfüllt sind (Abs. 2): Herstellungs- und Prüfprotokoll sind unterzeichnet, „essenzielle Informationen wie die Herstellungsbedingungen und die Ergebnisse der Inprozesskontrollen" sind berücksichtigt, die Unterlagenprüfung bestätigt die Spezifikationskonformität „einschließlich der Endverpackung", und die Übereinstimmung mit den Zulassungsunterlagen liegt vor. Ein Wort zu einer Behördenmeldung enthält der Paragraf nicht.

Wer QP sein darf

Art. 49 Abs. 2 der Richtlinie verlangt ein Diplom über einen Ausbildungsgang „von mindestens vier Jahren Dauer" in einem von sechs Fachgebieten: „Pharmazie, Medizin, Veterinärmedizin, Chemie, pharmazeutische Chemie und Technologie, Biologie". Dreieinhalb Jahre genügen, wenn ein Jahr theoretisch-praktische Ausbildung mit einem sechsmonatigen Praktikum in einer öffentlichen Apotheke folgt. Der Ausbildungsgang muss zwölf Grundfächer abdecken, von experimenteller Physik bis pharmazeutischer Biologie. Abs. 3 verlangt dazu „mindestens zwei Jahre" praktische Tätigkeit in Unternehmen mit Herstellungserlaubnis „auf dem Gebiet der qualitativen Analyse von Arzneimitteln, der quantitativen Analyse der wirksamen Bestandteile sowie der Versuche und Prüfungen", also in der Qualitätskontrolle; bei fünfjährigem Studium verkürzt sich die Frist um ein Jahr, bei sechsjährigem um eineinhalb.

§ 15 Abs. 1 AMG setzt das um: Die Sachkenntnis wird durch „die Approbation als Apotheker" nachgewiesen oder durch ein Zeugnis über ein mindestens vierjähriges Hochschulstudium „der Pharmazie, der Chemie, der pharmazeutischen Chemie und Technologie, der Biologie, der Human- oder der Veterinärmedizin" sowie „eine mindestens zweijährige praktische Tätigkeit auf dem Gebiet der qualitativen und quantitativen Analyse sowie sonstiger Qualitätsprüfungen von Arzneimitteln". Für Blutzubereitungen, Sera, Impfstoffe, Arzneimittel für neuartige Therapien, Radiopharmaka und Wirkstoffe gelten nach Abs. 3 und 3a fachspezifische Sonderregeln: An die Stelle der Analysepraxis tritt eine Tätigkeit auf dem jeweiligen Fachgebiet, je nach Produktart zwei oder drei Jahre, etwa drei Jahre in medizinischer Serologie oder Mikrobiologie für Sera, Impfstoffe und Allergene (Abs. 3 Satz 2) und drei Jahre für radioaktive Arzneimittel (Abs. 3a Nr. 5), aber zwei Jahre für Gentherapeutika, somatische Zelltherapeutika und Wirkstoffe (Abs. 3a Nr. 1, 2 und 6). Die praktische Tätigkeit muss nach Abs. 4 in einem Betrieb mit Herstellungserlaubnis eines EU- oder EWR-Staats oder eines Staats mit Abkommen über die gegenseitige Anerkennung abgeleistet sein. Und nach Abs. 6 berechtigt eine von einer Behörde geprüfte Tätigkeit als sachkundige Person auch im Zuständigkeitsbereich einer anderen Behörde, „es sei denn, es liegen begründete Anhaltspunkte dafür vor, dass die bisherige Sachkenntnis für die neu auszuübende Tätigkeit nicht ausreicht".

Was die QP je Charge schuldet

Art. 51 Abs. 1 beschreibt die Pflicht mit einem Nebensatz, der die externe QP erst möglich macht: Die sachkundige Person trägt „unbeschadet ihrer Beziehung zu dem Inhaber der Herstellungserlaubnis" dafür Sorge, dass bei im Mitgliedstaat hergestellten Arzneimitteln jede Charge nach dem geltenden Recht und „entsprechend den der Genehmigung für das Inverkehrbringen zugrunde gelegten Anforderungen hergestellt und kontrolliert worden ist" (Buchst. a), und dass bei aus Drittländern eingeführten Arzneimitteln „jede Arzneimittelcharge in einem Mitgliedstaat einer vollständigen qualitativen Analyse, einer quantitativen Analyse zumindest aller Wirkstoffe und sämtlichen sonstigen Versuchen oder Prüfungen unterzogen wurde" (Buchst. b). Sie stellt die Sicherheitsmerkmale nach Art. 54 Buchst. o sicher. Nach Abs. 3 bescheinigt sie das „in einem Register oder in einem hierfür vorgesehenen gleichwertigen Dokument", das fortlaufend geführt wird und der Behörde „mindestens aber fünf Jahre lang" zur Verfügung steht. § 19 AMG ist die deutsche Fassung: Die sachkundige Person „ist dafür verantwortlich, dass jede Charge des Arzneimittels entsprechend den Vorschriften über den Verkehr mit Arzneimitteln hergestellt und geprüft wurde", und bescheinigt das „in einem fortlaufenden Register oder einem vergleichbaren Dokument vor deren Inverkehrbringen".

Annex 16, in der geltenden Fassung vom Oktober 2015 und seit dem 15. April 2016 in Kraft, füllt diese Pflicht aus. Seine General principles verteilen die Verantwortung auf zwei Schultern: „The ultimate responsibility for the performance of a medicinal product over its lifetime, its safety, quality and efficacy, lies with the marketing authorisation holder (MAH). However, the QP is responsible for ensuring that each individual batch has been manufactured and checked in compliance with laws in force in the Member State where certification takes place, in accordance with the requirements of the marketing authorisation (MA) and with Good Manufacturing Practice (GMP)." Die Chargenfreigabe hat danach drei Schritte: die Prüfung von Herstellung und Testung, die Zertifizierung durch die QP als „the quality release of the batch", und die Überführung in den verkaufsfähigen Bestand, bei einem anderen Standort geregelt „in a written agreement between the sites".

Nr. 1.1 legt fest, wer zertifizieren darf: „Each batch of finished product must be certified by a QP within the EU before being released for sale or supply in the EU or for export. Certification can only be performed by a QP of the manufacturer and/or importer which are described in the MA." Eine externe QP muss also einem in der Zulassung genannten Hersteller oder Einführer zugeordnet sein. Nr. 1.2 verlangt „detailed knowledge of the steps for which they are taking responsibility" und nachweisbare fortlaufende Schulung zu Produkttyp, Prozessen, technischem Fortschritt und GMP-Änderungen; eine QP, die ohne Einarbeitung in das pharmazeutische Qualitätssystem zertifiziert, verfehlt diese Nummer. Nach Nr. 1.4 gilt für Herstellungsschritte an Standorten in der EU: „each manufacturing site must have at least one QP"; bei Teilherstellung bestätigt die QP des jeweiligen Standorts ihre Schritte (Nr. 1.4.1), und die Verantwortungsteilung „must be defined in a document formally agreed by all parties", einschließlich der Zuständigkeit für die Bewertung von Abweichungen (Nr. 1.4.3).

Nr. 1.6 nennt drei Dinge, die die QP „personally ensure" muss: dass die Zertifizierung „permitted under the terms of the MIA" ist, dass nationale Zusatzpflichten erfüllt sind und dass die Zertifizierung „recorded in a register or equivalent document" wird. Nr. 1.7 listet 21 weitere Punkte (Nr. 1.7.1 bis 1.7.21), die „may be delegated to appropriately trained personnel or third parties", wobei „the QP will need to rely on the pharmaceutical quality system and the QP should have on-going assurance that this reliance is well founded". Darunter: die dokumentierte gesamte Lieferkette (1.7.2), verfügbare Auditberichte (1.7.3), „All manufacturing and testing processes remain in the validated state" (1.7.12), abgeschlossene OOS- und OOT-Untersuchungen (1.7.16), technische Vereinbarungen (1.7.18), Selbstinspektion (1.7.19) und die Sicherheitsmerkmale (1.7.21). Bis zur Zertifizierung bleibt die Charge am Herstellort oder wird unter Quarantäne an einen dafür zugelassenen Standort verbracht (Nr. 4.1), mit physischen oder elektronischen Sicherungen gegen die Überführung unzertifizierter Chargen (Nr. 4.2).

Vertretung, Abweichungen und Chargen aus Drittländern

Die Vertretung regelt § 16 Abs. 6 AMWHV eng: „in Fällen kurzfristiger Verhinderung, insbesondere durch Krankheit oder Urlaub, nur von Personen …, die über die Sachkenntnis nach § 15 des Arzneimittelgesetzes verfügen." Eine Vertretung durch den Leiter der Qualitätskontrolle ohne diese Sachkenntnis ist damit ausgeschlossen. Bei mehrstufiger Herstellung kann die sachkundige Person nach Abs. 4 die Bestätigungen anderer sachkundiger Personen „innerhalb eines von ihr anerkannten Qualitätssystems" heranziehen, bleibt aber „für die Freigabe zum Inverkehrbringen der Charge insgesamt persönlich verantwortlich". Der Erlaubnisinhaber „hat der sachkundigen Person … die Durchführung ihrer Aufgabe zu ermöglichen und ihr insbesondere alle erforderlichen Mittel zur Verfügung zu stellen" (Abs. 7).

Zertifizieren trotz Abweichung ist nach Annex 16 Abschnitt 3 möglich, aber unter Bedingungen: „Provided registered specifications … are met, a QP may consider confirming compliance or certifying a batch where an unexpected deviation concerning the manufacturing process and/or the analytical control methods from details contained within the MA and/or GMP has occurred. The deviation should be thoroughly investigated and the root cause corrected", gegebenenfalls mit einer Änderungsanzeige zur Zulassung; die Bewertung läuft im Quality Risk Management mit dem Schluss, „that the impact is negligible", und prüft die Aufnahme in das Stabilitätsprogramm (Nr. 3.1). Eine Zertifizierung bei offenen Abweichungen ohne dokumentierte Bewertung ist damit nicht gedeckt; gedeckt ist sie nur bei eingehaltenen registrierten Spezifikationen, nach Untersuchung und Ursachenbehebung.

Bei Chargen aus Drittländern kommt die Prüfpflicht aus Art. 51 Abs. 1 Buchst. b hinzu; Annex 16 Nr. 1.5.4 wiederholt sie: „Unless an MRA or similar agreement is in place between the EU and the exporting country, the QP is also responsible for ensuring that the finished medicinal product batch has undergone in a Member State a full qualitative analysis, a quantitative analysis of at least all the active substances and all the other tests or checks necessary". Eine Probenahme im Drittland ist nur mit dokumentierter risikobasierter Begründung, Audit, Vergleichsstudie und periodischer Nachanalyse nach der Einfuhr zulässig (Nr. 1.5.5, 1.5.6). Art. 51 Abs. 2 erlaubt die Befreiung, wenn Vereinbarungen mit dem Ausfuhrland gleichwertige Herstellvorschriften und die Durchführung der Kontrollen dort gewährleisten. Im deutschen Recht verlangt § 17 Abs. 1 AMWHV, dass „die Prüfung nach § 14 im Geltungsbereich des Arzneimittelgesetzes durchgeführt wurde", mit zwei Ausnahmen: beim Verbringen aus EU oder EWR, wenn die Prüfung dort nach dortigem Recht erfolgt ist und „die von der sachkundigen Person unterzeichneten Kontrollberichte beigefügt wurden" (Abs. 2), und bei der Einfuhr aus Drittstaaten, wenn die Voraussetzungen des § 72a Abs. 1 Satz 1 Nr. 1 AMG erfüllt sind oder die Prüfung schon in einem anderen Mitgliedstaat der EU durchgeführt wurde und entsprechende Kontrollberichte übermittelt wurden (Abs. 3). Dass der Drittlandhersteller „nachweislich nach Standards …, die den von der Europäischen Union festgelegten Standards der Guten Herstellungspraxis zumindest gleichwertig sind", produziert, muss sich die sachkundige Person nach § 16 Abs. 5 AMWHV, der an die mehrstufige oder ausgelagerte Herstellung nach Abs. 4 anknüpft, „durch persönliche Kenntnisnahme oder durch Bestätigung anderer ausreichend sachkundiger und geeigneter Personen" vergewissern.

Was für die Praxis folgt

Für einen Erlaubnisinhaber, dessen QP geht, ergibt sich aus den Texten eine Reihenfolge. Zuerst die Anzeige nach § 20 AMG, im Regelfall vor dem Wechsel, unter Vorlage der Nachweise nach § 15 AMG für die nachfolgende Person. Dann die Vertretung für die Übergangszeit, die nach § 16 Abs. 6 AMWHV nur eine Person mit Sachkenntnis nach § 15 AMG übernehmen darf. Für eine externe QP: ihre Zuordnung zum in der Zulassung genannten Hersteller oder Einführer (Annex 16 Nr. 1.1), eine förmlich vereinbarte Verantwortungsteilung, wenn mehrere QPs beteiligt sind (Nr. 1.4.3), eine dokumentierte Einarbeitung in Produkt, Prozesse und Qualitätssystem (Nr. 1.2), und die Bereitstellung aller erforderlichen Mittel durch den Erlaubnisinhaber (§ 16 Abs. 7 AMWHV). Für Importware: die Prüfung nach Art. 51 Abs. 1 Buchst. b und § 17 AMWHV, sofern keine Ausnahme nach Art. 51 Abs. 2 oder § 72a AMG greift. Und für jede Charge: die Bescheinigung im Register nach § 19 AMG und Annex 16 Nr. 1.10, verfügbar für mindestens fünf Jahre.

Die Richtlinie (EU) 2017/1572 ergänzt die Richtlinie 2001/83/EG hinsichtlich der Grundsätze und Leitlinien der Guten Herstellungspraxis für Humanarzneimittel und hat die Richtlinie 2003/94/EG abgelöst; die Pflichten der sachkundigen Person stehen weiterhin in Art. 48 bis 52 der Richtlinie 2001/83/EG selbst.

Entourage stellt externe Qualified Persons für Chargenzertifizierung, Importprüfung und die Überbrückung einer Vakanz in der QP on Demand, und ordnet die Besetzung einer unbesetzten regulierten Funktion mit schriftlicher Vereinbarung im Interim & Functional Sourcing.