Wie erkennen Sie Sicherheitssignale in Ihren Arzneimitteldaten früh genug und GVP-konform?

Ein Signal ist eine Information, die auf eine mögliche neue Kausalbeziehung zwischen einem Arzneimittel und einem unerwünschten Ereignis hinweist oder einen bekannten Zusammenhang in neuer Ausprägung zeigt. Nach GVP Modul IX entsteht es aus ICSR, Literatur, Registern oder Studien und durchläuft Detektion, Validierung und Bewertung, bevor daraus Maßnahmen folgen.

Sie ist eine quantitative Methode der Signaldetektion: Sie prüft, ob eine Arzneimittel-Ereignis-Kombination in einer PV-Datenbank häufiger berichtet wird als statistisch erwartet. Gängige Maße sind Reporting Odds Ratio (ROR) und Proportional Reporting Ratio (PRR). Nach GVP Modul IX ist ein so erzeugtes Signal ein Auslöser für die qualitative Validierung, kein bestätigtes Sicherheitssignal.

Eine feste Frequenz schreibt das Recht Zulassungsinhabern nicht vor. Nach Art. 18 Abs. 2 der Durchführungsverordnung (EU) Nr. 520/2012 in der Fassung (EU) 2025/1466 müssen sie die EudraVigilance-Daten überwachen und gemeinsam mit Daten aus anderen Quellen nutzen; die Pflicht zu einer risikoangemessenen Überwachungsfrequenz in Art. 18 Abs. 3 richtet sich nur noch an Behörden und Agentur. Die EMA erwartet von Zulassungsinhabern eine Frequenz, die dem Risiko, dem bekannten Sicherheitsprofil und den Eigenschaften des Produkts angemessen ist (Q&A EMA/243145/2025 Rev. 2, Frage 3). GVP Modul IX (Rev. 1, EMA/827661/2011 Rev 1) nennt in Abschnitt IX.C.3.2 noch „mindestens alle 6 Monate“, häufiger bei Wirkstoffen in Arzneimitteln auf der Liste der zusätzlichen Überwachung nach Art. 23 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004; diese Empfehlung stammt aus Revision 1 von 2017 und stützt sich auf die alte Fassung von Art. 18 Abs. 3, die auch Zulassungsinhaber nannte; die Überarbeitung von GVP Modul IX steht noch aus. Jede Organisation legt die Frequenz je Wirkstoff oder Arzneimittel selbst fest, etwa nach Zeit seit der Erstzulassung, Patientenexposition, RMP und PSUR-Vorlagefrequenz, und dokumentiert sie samt Begründung nach ihren internen Verfahren; die Beschreibung des Signalmanagementprozesses gehört in den PSMF (IX.B.5).

Nicht mehr als eigene Einreichung. Seit der Streichung von Art. 21 Abs. 2 der Durchführungsverordnung (EU) Nr. 520/2012 zum 12.08.2025 erwartet die EMA nicht mehr, dass Zulassungsinhaber validierte Signale über das Standalone-Formular bei EMA und nationalen Behörden einreichen (Q&A EMA/243145/2025 Rev. 2, Frage 2). Davon unberührt bleiben Signale, die die Definition eines Emerging Safety Issue erfüllen: Nach GVP Modul IX, Abschnitt IX.C.2, sollen Zulassungsinhaber sie so schnell wie möglich und spätestens 3 Arbeitstage nach der Feststellung, dass ein validiertes Signal oder ein Sicherheitsproblem aus beliebiger Quelle diese Definition erfüllt, schriftlich an die EMA und die zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten melden, in denen das Arzneimittel zugelassen ist. Signale aus allen Quellen, einschließlich EudraVigilance, laufen über den eigenen Signalmanagementprozess; Folgemaßnahmen laufen über Variationen zur Aktualisierung der Produktinformation und über den PSUR. Die allgemeine Pflicht, den Behörden unverzüglich neue Informationen mitzuteilen, die die Beurteilung von Nutzen und Risiken beeinflussen könnten (Art. 23 Abs. 2 der Richtlinie 2001/83/EG, Art. 16 Abs. 2 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004), gilt weiter; GVP Modul IX (IX.C.1.1) nennt dafür ausdrücklich die Emerging Safety Issues und verweist für Signale aus anderen Quellen auf Variationen und den PSUR. Verbindlich bleibt außerdem, dass Agentur, Behörden und Zulassungsinhaber sich gegenseitig über neue oder veränderte Risiken informieren (Art. 107h Abs. 3 der Richtlinie 2001/83/EG, Art. 28a Abs. 3 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004). Die EMA hat angekündigt, GVP Modul IX entsprechend anzupassen.

Nach Art. 18 Abs. 2 der Durchführungsverordnung (EU) Nr. 520/2012 in der Fassung (EU) 2025/1466 überwachen Zulassungsinhaber die EudraVigilance-Daten und nutzen sie gemeinsam mit Daten aus anderen Quellen; die frühere Einschränkung auf den Umfang ihres Zugriffs ist seit dem 12.08.2025 entfallen. Validierte Signale werden im eigenen Signalmanagementprozess bearbeitet und nicht mehr als eigene Meldung (Standalone-Formular) bei EMA und Behörden eingereicht (ausgenommen Emerging Safety Issues, GVP IX.C.2). Für zentral zugelassene Produkte regelt Art. 28a der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 die Signalüberwachung. Eigendaten, Literatur und EudraVigilance-Signale müssen im Signal-Management zusammengeführt werden, statt isoliert betrachtet zu werden.

Der PSUR fasst die Nutzen-Risiko-Bewertung im Berichtszeitraum zusammen und stützt sich dabei auf die Ergebnisse des Signal-Detection-Prozesses. Validierte und bewertete Signale eines Zyklus werden im PSUR dokumentiert; ein lückenhafter Signalprozess führt deshalb direkt zu Schwächen im PSUR.