Contamination Control Strategy nach Annex 1: was Nr. 2.3 bis 2.6 von der CCS verlangen

Die Abkürzung CCS steht im Text des revidierten EU-GMP Annex 1 an rund fünfzig Stellen, und an sechs davon heißt es wörtlich „justified in the CCS". Der Annex verlangt also nicht nur, dass eine Contamination Control Strategy existiert. Er verlangt an benannten Stellen, dass sie Entscheidungen begründet.

Der revidierte Annex 1 (C(2022) 5938 final) gilt seit dem 25. August 2023, nur Nr. 8.123 zu Lyophilisatoren seit dem 25. August 2024. Den Rahmen und unsere Leistungen dazu beschreibt die Fachseite Annex 1 (Sterilherstellung); hier geht es um das, was der Text von der CCS verlangt.

Was Nr. 2.3 verlangt

Eine CCS „should be implemented across the facility", also in der ganzen Betriebsstätte, um alle kritischen Kontrollpunkte zu definieren und die Wirksamkeit aller Kontrollen zu bewerten: der konstruktiven, verfahrensmäßigen, technischen und organisatorischen ebenso wie der Monitoring-Maßnahmen. Ihre Wirksamkeit gehört in das periodische Management-Review.

Der letzte Satz der Nummer ist für die Praxis der wichtigste. Bestehende, angemessen geführte Kontrollsysteme „may not require replacement", sind aber in der CCS zu referenzieren, „and the associated interactions between systems should be understood". Der Annex verlangt keine neue Dokumentenwelt. Er verlangt, dass das Zusammenspiel der vorhandenen Systeme verstanden ist. Eine CCS, die SOPs verlinkt, erfüllt den ersten Teil. Den zweiten erfüllt sie nach unserer Lesart erst, wenn zu jeder Kontrolle steht, welches Risiko sie adressiert und woran ihre Wirksamkeit gemessen wird.

Das Glossar definiert die CCS als „a planned set of controls for microorganisms, endotoxin/pyrogen and particles, derived from current product and process understanding". Abgeleitet aus Produkt- und Prozessverständnis: Das ist die Herleitung, die eine Sammlung von einer Strategie unterscheidet.

Die Rangfolge, die der Annex vorgibt

Nr. 2.2 ordnet die Prioritäten des Quality Risk Management: zuerst das Design von Anlage, Ausrüstung und Prozessen, dann gut gestaltete Verfahren, zuletzt Monitoring-Systeme „as the element that demonstrates that the design and procedures have been correctly implemented". Der Satz danach lautet: „Monitoring or testing alone does not give assurance of sterility." Nr. 9.1 macht das Monitoring-Programm der Betriebsstätte ausdrücklich zum Teil der CCS: Jedes Element für sich sei von begrenzter Aussagekraft und kein Indikator für Asepsis; erst zusammen helfen die Ergebnisse, die Verlässlichkeit von Design, Validierung und Betrieb zu bestätigen.

Für die CCS heißt das: Ein Kapitel „Monitoring" mit Probenahmeplan und Grenzwerten ist der dritte Schritt. Design und Verfahren müssen davor stehen und begründen, warum das Monitoring so und nicht anders angelegt ist.

Sechzehn Elemente und ihr Zusammenspiel

Nr. 2.5 zählt auf, was eine CCS mindestens betrachten soll, ausdrücklich „but are not limited to": Design von Anlage und Prozessen samt Dokumentation, Räume und Ausrüstung, Personal, Utilities, Rohstoff- und In-Prozess-Kontrollen, Behältnisse und Verschlüsse, Lieferantenfreigabe und ausgelagerte Tätigkeiten, Prozess-Risikomanagement, Prozess- und Sterilisationsvalidierung, vorbeugende Instandhaltung, Reinigung und Desinfektion, Monitoring-Systeme einschließlich der Prüfung, ob alternative Nachweismethoden eingeführt werden können, Präventionsmechanismen von der Trendanalyse bis zur CAPA, und kontinuierliche Verbesserung aus all dem.

Die Liste ist eine brauchbare Gliederung, aber sie allein macht noch keine Strategie. Nr. 2.4 sagt, warum: Die Maßnahmen gegen Kontamination bilden „a series of interrelated events and measures", die typischerweise einzeln bewertet werden, „but their collective effectiveness should be considered together". Nr. 2.6 verlangt, Änderungen an den vorhandenen Systemen „for any impact on the CCS before and after implementation" zu bewerten. Ein Change Control, das die CCS erst nach der Umsetzung nachzieht, erfüllt davon die Hälfte.

Woher die Begründung kommt

Nr. 3.1 Ziffer iv verankert die Herleitung im pharmazeutischen Qualitätssystem: Risikomanagement ist bei Entwicklung und Pflege der CCS anzuwenden, es „should be documented and should include the rationale for decisions taken in relation to risk reduction and acceptance of residual risk". Ziffer v legt die Aufsicht über den Kontrollzustand beim oberen Management fest; die Ergebnisse des Risikomanagements sind regelmäßig zu überprüfen, bei Änderungen, bei einem bedeutsamen auftretenden Problem und im periodischen Produktqualitätsreview.

Der Geltungsbereich des Annex sagt dazu zwei Dinge. Erstens gilt QRM für das gesamte Dokument und wird in den einzelnen Nummern normalerweise nicht erneut erwähnt. Zweitens sind die genannten Grenzwerte, Frequenzen und Bereiche als Mindestanforderung zu verstehen; sie beruhen auf „historical regulatory experience of issues". Wer eine Frequenz aus dem Annex übernimmt, hat damit das Minimum belegt, aber noch nicht die Eignung für die eigene Anlage. Die Begründung der Revision nennt als Grundlage die Werkzeuge, „as described in the ICH Q9 and Q10 guidelines". Die geltende Fassung ist ICH Q9(R1), und ihr Abschnitt 5.1 hält fest, dass Formalität im Risikomanagement kein Entweder-oder ist, sondern ein Kontinuum, dessen Grad sich nach Unsicherheit, Bedeutung und Komplexität der Entscheidung richtet.

Daraus folgt die Prüffrage an jede Maßnahme der CCS: Warum genau diese Frequenz, dieser Grenzwert, diese Schleuse? Die Antwort „steht in der SOP" verweist auf ein Dokument, das dieselbe Antwort schuldig bleibt. Die Antwort, die Nr. 3.1 verlangt, ist eine dokumentierte Risikobewertung mit der Begründung, warum das verbleibende Risiko akzeptiert wird.

Wo der Annex die Begründung ausdrücklich in der CCS erwartet

An mehreren Stellen benennt der Text die CCS als den Ort, an dem eine Entscheidung begründet oder festgelegt sein soll. Eine Auswahl:

• Barrieresysteme (Nr. 4.3): RABS oder Isolatoren sind vorteilhaft, um die mikrobielle Kontamination durch direkte menschliche Eingriffe in der kritischen Zone zu minimieren. Ihr Einsatz „should be considered in the CCS", und jeder alternative Ansatz zu RABS oder Isolatoren ist zu begründen. Eine Präferenz für eine der beiden Technologien spricht der Text nicht aus; Nr. 4.18 nennt sie „different technologies".
• Hintergrundumgebung (Nr. 4.20): offene Isolatoren in der Regel mindestens Grade C, geschlossene mindestens Grade D, und „the decision on the background classification should be based on risk assessment and justified in the CCS". RABS für aseptische Verarbeitung mindestens Grade B.
• Handschuhwechsel (Nr. 4.21): die Frequenz „should be defined within the CCS".
• Sterilisationsvalidierung (Nr. 8.39): Beladungsmuster außerhalb des Worst Case werden „at a frequency justified in the CCS" validiert.
• Umfang der Aseptik-Prozesssimulation (Nr. 9.40): die Begründung für die Zahl der abgefüllten Einheiten „should be clearly captured in the CCS".

Wer diese Stellen in der eigenen CCS sucht und zu jeder eine Begründung findet, hat eine erste Probe bestanden; der Annex nennt die CCS an weiteren Stellen als Ort einer Begründung oder Festlegung.

Eingriffsliste, Aseptik-Prozesssimulation und Monitoring hängen zusammen

Nr. 8.16 verlangt eine autorisierte Liste zulässiger und qualifizierter Eingriffe, inhärenter wie korrektiver. Die Verfahren dazu „should be first evaluated via risk management and APS and be kept up to date". Nr. 9.34 schließt den Kreis von der anderen Seite: Die Aseptik-Prozesssimulation (APS) soll die Eingriffe des Routineprozesses in ähnlicher Art und Häufigkeit enthalten, „based on assessed risks posed to product sterility".

Nach Nr. 9.32 soll die APS nicht als primäres Mittel gelten, um den aseptischen Prozess zu validieren; dessen Wirksamkeit soll sich ergeben aus Prozessdesign, Qualitätssystem, Prozesskontrollen, Schulung und der Auswertung der Monitoring-Daten. Nach Nr. 9.38 wird die APS normalerweise zweimal jährlich je aseptischem Prozess, Abfülllinie und Schicht wiederholt. Nr. 9.46 setzt das Ziel auf null Wachstum: Jede kontaminierte Einheit bedeutet eine gescheiterte APS, mit Ursachenuntersuchung, in der Regel mindestens drei erfolgreichen Wiederholungen und einer Durchsicht aller Aufzeichnungen zur aseptischen Produktion seit der letzten erfolgreichen APS.

Nach unserer Lesart ergibt sich daraus eine Anforderung an die CCS, die der Text so nicht in einem Satz formuliert: Eingriffsliste, APS-Design und Monitoring-Programm müssen auf dieselbe Risikobewertung zurückführen. Sonst steht im Fall einer kontaminierten Einheit die Untersuchung nach Nr. 9.46 vor Routinedaten, von denen niemand vorher festgelegt hat, wofür sie herangezogen werden.

Drei Fragen für den nächsten Review

Drei Stellen lassen sich an der eigenen CCS ohne großen Aufwand prüfen; die Auswahl ist unsere:

• Lässt sich eine beliebige Maßnahme rückwärts verfolgen, von der Maßnahme zum Risiko, vom Risiko zur dokumentierten Bewertung mit der Begründung für das akzeptierte Restrisiko (Nr. 3.1 Ziffer iv)?
• Steht zu jeder der oben genannten Stellen eine Begründung in der CCS, von der Hintergrundklassifizierung bis zur Zahl der APS-Einheiten?
• Wann wurde die CCS zuletzt geändert, und was hat es ausgelöst? Nr. 2.6 verlangt die Bewertung vor und nach einer Änderung. War der letzte Anlass ein Audit und keine Änderung an Anlage, Produkt oder Datenlage, folgt die CCS, statt zu steuern.

Den Aufbau und die Überarbeitung einer CCS begleiten wir unter Annex 1 (Sterilherstellung). Die Klassifizierung und das Monitoring-Konzept der Räume liegen in der Reinraum-Qualifizierung, die Vorbereitung auf die Inspektion in der Inspection Readiness.