Lean im QK-Labor: was Kapitel 6 des EU-GMP-Leitfadens festlegt und was 5S und Scheduling ändern dürfen

Der erste Schritt von 5S heißt Sortieren: Was nicht gebraucht wird, verlässt den Arbeitsplatz. Im Qualitätskontrolllabor eines Arzneimittelherstellers stößt dieser Schritt nach wenigen Stunden auf Annex 19 Nr. 4.4: Alle nötigen Analysenmaterialien und Geräte für alle Prüfungen der Spezifikation sollen bis ein Jahr nach Verfall der letzten hergestellten Charge noch verfügbar oder ohne Weiteres beschaffbar sein. Das alte Gerät in der Ecke ist also möglicherweise kein Ballast, sondern eine Verpflichtung.

So geht es Lean im Labor an vielen Stellen: Die Methode ist richtig, aber der Rahmen steht schon, und zwar in Kapitel 6 des EU-GMP-Leitfadens. Dieser Beitrag geht die Nummern durch, an denen eine Lean-Maßnahme eine GMP-Vorgabe berührt, und sagt für jede, was festliegt und was gestaltbar bleibt.

Was Kapitel 6 seit dem 1. Oktober 2014 verlangt

Die geltende Fassung von Kapitel 6 stammt vom 28. März 2014 und ist seit dem 1. Oktober 2014 in Kraft; die Revision brachte den Abschnitt zum Transfer von Prüfmethoden und die Behandlung von Out-of-Specification-Ergebnissen. Rechtsgrundlage ist Art. 47 der Richtlinie 2001/83/EG.

Der Grundsatz des Kapitels sagt zwei Dinge, die für ein Lean-Projekt den Ton setzen: „Quality Control is not confined to laboratory operations, but must be involved in all decisions which may concern the quality of the product", und die Unabhängigkeit der Qualitätskontrolle von der Produktion gilt als „fundamental".

Nr. 6.1 verlangt von jedem Inhaber einer Herstellungserlaubnis eine unabhängige Qualitätskontrollabteilung unter einer Person mit angemessener Qualifikation und Erfahrung, die über ein oder mehrere Kontrolllabore verfügt. Der Satz dahinter ist der, den eine Kapazitätsplanung kennen muss: „Adequate resources must be available to ensure that all the Quality Control arrangements are effectively and reliably carried out." Ein Scheduling, das die Auslastung erhöht, bleibt an diese Zusage gebunden.

Kapitel 1 Nr. 1.9 beschreibt die Qualitätskontrolle als den Teil der GMP, der sich mit Probenahme, Spezifikationen und Prüfung befasst, und mit Organisation, Dokumentation und Freigabeverfahren, die sicherstellen, dass die nötigen Prüfungen tatsächlich durchgeführt werden und Materialien und Produkte erst nach positiver Bewertung freigegeben werden. Die Durchlaufzeit, die Lean misst, endet also nicht am Analysenergebnis, sondern an der Freigabeentscheidung, die auf ihm beruht.

Wo Kapitel 6 die Anordnung des Labors selbst festlegt

Die meisten Nummern des Kapitels regeln Ergebnisse und Aufzeichnungen, nicht die Aufstellung. Die Tabelle fasst sechs Nummern in vier Bereichen zusammen, auf die 5S zuerst trifft; in die Anordnung im engeren Sinn greift davon nur Nr. 6.5 ein.

Nr. 6.6 ergänzt die Außengrenze: Personal, Räume und Geräte sollen den Aufgaben nach Art und Umfang der Herstellung angemessen sein, und externe Labore nach den Grundsätzen von Kapitel 7 können aus bestimmten Gründen akzeptiert werden; das soll in den Aufzeichnungen der Qualitätskontrolle festgehalten sein. Wer im Zuge einer Wertstromanalyse Prüfungen auslagert, verlagert damit keine Verantwortung, sondern erzeugt einen Vertrag nach Kapitel 7 und eine Notiz in den eigenen Aufzeichnungen.

Standard Work ist in Kapitel 6 schon angelegt

Was Lean „Standard Work" nennt, hat Kapitel 6 unter Dokumentation und Probenahme ausformuliert. Nr. 6.7 unterstellt die Labordokumentation den Grundsätzen aus Kapitel 4 und zählt auf, was der Qualitätskontrolle leicht verfügbar sein soll: Spezifikationen, Verfahren für Probenahme, Prüfung, Aufzeichnung (einschließlich Prüfblättern und Laborjournalen) und Verifizierung, Verfahren und Aufzeichnungen zur Kalibrierung oder Qualifizierung der Instrumente und zur Wartung der Geräte, ein Verfahren zur Untersuchung von Out-of-Specification- und Out-of-Trend-Ergebnissen, Prüfberichte und Analysenzertifikate, Daten aus dem Umgebungsmonitoring, wo verlangt, und Validierungsunterlagen der Prüfmethoden, wo zutreffend.

Nr. 6.11 verlangt für die Probenahme ein genehmigtes schriftliches Verfahren mit neun Punkten: Methode, Geräte, Probenmenge, Unterteilung, Art und Zustand des Behälters, Kennzeichnung der beprobten Behälter, besondere Vorsichtsmaßnahmen bei sterilen oder gefährlichen Materialien, Lagerbedingungen, Reinigung und Lagerung der Probenahmegeräte. Nr. 6.12 verlangt repräsentative Proben und einen begründeten, risikobasierten Probenahmeplan. Nach unserer Lesart gilt: Ändert ein Lean-Team beim Umbau des Probenahmewegs einen dieser neun Punkte, etwa Gerät, Behälter oder Lagerbedingungen, ist das Verfahren nach Nr. 6.11 zu ändern; berührt der Umbau den Probenahmeplan, auch dessen Begründung nach Nr. 6.12.

Für die Prüfaufzeichnung legt Nr. 6.17 den Mindestinhalt fest: Material oder Produkt und, wo zutreffend, Darreichungsform, Chargennummer und, wo angemessen, Hersteller oder Lieferant, Verweis auf Spezifikation und Prüfverfahren, Ergebnisse mit Beobachtungen, Berechnungen und Analysenzertifikaten, Prüfdatum, Kürzel der prüfenden Person, wo angemessen Kürzel der Person, die Prüfung und Berechnung verifiziert hat, eine klare Freigabe- oder Zurückweisungsentscheidung mit datierter Unterschrift der verantwortlichen Person, und das verwendete Gerät. Wer ein Prüfprotokoll verschlankt, kann die Reihenfolge ändern, nicht diesen Mindestinhalt; die drei Punkte mit Vorbehalt entfallen nur dort, wo ihre Bedingung nicht greift.

Nr. 6.18 verbindet das Labor mit der Produktion: Alle In-Prozess-Kontrollen, auch die von Produktionspersonal im Produktionsbereich durchgeführten, laufen nach Methoden, die die Qualitätskontrolle genehmigt hat, und ihre Ergebnisse werden aufgezeichnet. Lean in der Fertigung, das In-Prozess-Kontrollen verlagert oder verkürzt, bleibt deshalb an die von der Qualitätskontrolle genehmigten Methoden gebunden; ändert sich die Methode selbst, braucht sie eine neue Genehmigung der Qualitätskontrolle.

Durchlaufzeit und Trend: was Nr. 6.9 und 6.16 verlangen

Lean misst Durchlaufzeit, Kapitel 6 misst Trends. Nr. 6.9 verlangt, dass bestimmte Daten, genannt werden Prüfergebnisse, Ausbeuten und Umgebungskontrollen, so aufgezeichnet werden, dass eine Trendauswertung möglich ist, und dass jedes Out-of-Trend- oder Out-of-Specification-Ergebnis untersucht wird. Nr. 6.16 ergänzt für Parameter, die als Qualitätsmerkmal oder als kritisch eingestuft sind, dass die Ergebnisse getrendet und auf Konsistenz untereinander geprüft werden; Berechnungen sind kritisch zu prüfen.

Nr. 6.15 setzt die Grenze für Methodenänderungen: Prüfmethoden sind zu validieren, ein Labor, das eine Methode nutzt, ohne sie selbst validiert zu haben, verifiziert ihre Eignung, und alle im Zulassungsdossier beschriebenen Prüfungen laufen nach den genehmigten Methoden. Eine schnellere Methode ist also kein Lean-Ergebnis, bevor sie validiert und, soweit sie im Dossier steht, über eine Variation genehmigt ist.

Für Wirkstoffhersteller sagt Teil II Nr. 11.15 ausdrücklich, was mit einem Out-of-Specification-Ergebnis geschieht: Untersuchung und Dokumentation nach einem Verfahren, das Datenanalyse, Bewertung, Zuweisung von Korrekturmaßnahmen und Schlussfolgerung verlangt; Nachbeprobung und Wiederholungsprüfung nur nach dokumentiertem Verfahren. Nr. 11.14 verlangt, dass Laborkontrollen zum Zeitpunkt der Durchführung dokumentiert werden und jede Abweichung vom Verfahren erklärt wird.

Was 5S nicht wegräumen darf: Rückstellmuster und Aufbewahrung

Der revidierte Annex 19 gilt seit dem 24. September 2026; die Kommission hat ihn am 23. Juni 2026 als C(2026) 4135 beschlossen, mit drei Monaten Übergang ab Veröffentlichung. Anlass der Revision waren nach dem Deckblatt die Muster bei parallel importierten, parallel vertriebenen und parallel gehandelten Produkten. Für das Qualitätskontrolllabor eines Herstellers ändert sich an den Kernregeln nichts; sie sind nur neu bestätigt.

Nr. 2.1 trennt zwei Zwecke: Das Referenzmuster dient der Analyse während der Laufzeit der Charge, das Rückstellmuster ist eine vollständig verpackte Einheit zur Identifikation von Aufmachung, Packmittel, Kennzeichnung, Packungsbeilage, Chargennummer und Verfalldatum. Bei Fertigprodukten sind beide in vielen Fällen gleich aufgemacht, als vollständig verpackte Einheiten, und können dann als austauschbar gelten. Nr. 3.1: mindestens ein Jahr nach Verfall. Nr. 3.2: Ausgangsstoffe außer Lösungsmitteln, Gasen und Wasser mindestens zwei Jahre nach Freigabe des Fertigprodukts, Packmittel für die Laufzeit des Fertigprodukts.

Nr. 4.1 bemisst das Referenzmuster so, dass die vollständige Analyse nach Zulassungsdossier mindestens zweimal durchgeführt werden kann, bei Bedarf aus ungeöffneten Packungen; Ausnahmen sind mit der Behörde abzustimmen.

Nr. 4.4 ist die Stelle aus der Einleitung: Analysenmaterialien und Geräte für alle Prüfungen der Spezifikation sollen bis ein Jahr nach Verfall der letzten hergestellten Charge noch verfügbar oder ohne Weiteres beschaffbar sein. Nach unserer Lesart sollte ein Gerät, dessen Methode nur für ein ausgelaufenes Produkt gebraucht wurde, das Labor deshalb erst verlassen, wenn diese Frist abgelaufen ist oder gesichert ist, dass das Nötige bei Bedarf ohne Weiteres beschafft werden kann.

Nach Nr. 6.2 soll die Qualified Person, die eine Charge zertifiziert, sicherstellen, dass die Referenz- und Rückstellmuster zu allen angemessenen Zeiten zugänglich sind; Nr. 8.1 und 8.3 legen die Rückstellmuster in den EWR, vorzugsweise an den Standort der zertifizierenden Qualified Person, in Räumen eines zugelassenen Herstellers. Nach unserer Lesart darf ein Lean-Projekt, das Lagerflächen zusammenlegt, Muster deshalb nicht in ein beliebiges Außenlager verschieben.

Die Aufbewahrung der Aufzeichnungen regelt Kapitel 4. Nr. 4.11: Chargendokumentation ein Jahr nach Verfall oder mindestens fünf Jahre nach der Zertifizierung durch die Qualified Person, je nachdem, was länger ist; bei Prüfpräparaten mindestens fünf Jahre nach Abschluss oder Abbruch der letzten klinischen Prüfung, in der die Charge verwendet wurde.

Nr. 4.12: kritische Dokumentation einschließlich Rohdaten zu Validierung und Stabilität, die Angaben im Zulassungsdossier stützt, soll erhalten bleiben, solange die Zulassung gilt. Bestimmte Dokumentation, etwa Rohdaten zu Validierungs- oder Stabilitätsberichten, auszusondern, kann als akzeptabel gelten, wenn die Daten durch einen vollständigen neuen Datensatz ersetzt sind; die Begründung soll dokumentiert werden und die Aufbewahrungsregeln für Chargendokumentation berücksichtigen. Das Beispiel des Leitfadens: Rohdaten einer Prozessvalidierung bleiben mindestens so lange erhalten wie die Aufzeichnungen aller Chargen, deren Freigabe sich auf diese Validierung stützt.

Nach Nr. 6.8 gelten für QK-Dokumentation, die zu einem Chargenprotokoll gehört, die Grundsätze von Kapitel 4 zur Aufbewahrung der Chargendokumentation (nach unserer Lesart vor allem Nr. 4.11). Nach Nr. 6.10 sollen weitere Rohdaten wie Laborjournale aufbewahrt werden und leicht verfügbar sein; eine Frist nennt Nr. 6.10 nicht.

Scheduling: was das Stabilitätsprogramm an Kapazität bindet

Ein Scheduling-Konzept für das Labor muss eine Last einplanen, die nicht aus dem Probeneingang kommt. Nr. 6.26 bis 6.36 verlangen nach der Markteinführung ein laufendes Stabilitätsprogramm, das Stabilitätsprobleme im vermarkteten Packmittel erkennen lässt. Nr. 6.32 nennt die Mindestmenge: Soweit nicht anders begründet, mindestens eine Charge pro Jahr je Stärke und, soweit relevant, je Art des Primärpackmittels, sofern in dem Jahr produziert wurde; Bracketing und Matrixing sind zulässig, wenn im Protokoll wissenschaftlich begründet.

Nr. 6.33 erhöht die Last: In bestimmten Situationen sollen zusätzliche Chargen ins Programm, als Beispiel nennt die Nummer eine Stabilitätsstudie nach jeder signifikanten Änderung oder Abweichung an Prozess oder Packmittel, und Umarbeitung, Nachbearbeitung oder Rückgewinnung sollen für die Aufnahme in Betracht gezogen werden. Das Programm steht nach Nr. 6.29 in einem schriftlichen Protokoll nach Kapitel 4, die Geräte dafür, darunter die Stabilitätskammern, sollen nach Kapitel 3 und Annex 15 qualifiziert und gewartet werden, und Nr. 6.30 zählt den Protokollinhalt auf: Chargenzahl je Stärke, Prüfmethoden, Akzeptanzkriterien, Behältersystem, Prüfzeitpunkte, Lagerbedingungen nach ICH/VICH.

Die Ergebnisse sollen nach Nr. 6.34 den Schlüsselpersonen und insbesondere der Qualified Person zugänglich sein; läuft das Programm an einem anderen Standort, soll es eine schriftliche Vereinbarung geben, und die Ergebnisse sollen am Herstellungsstandort für die Behörde verfügbar sein. Nach Nr. 6.35 sollen bestätigte Out-of-Specification-Ergebnisse oder signifikante negative Trends, die Chargen auf dem Markt betreffen, den zuständigen Behörden gemeldet werden. Im Scheduling planen wir das Stabilitätsprogramm deshalb als festen Block mit eigenen Terminen; eine Rangfolge gegenüber den Freigabeprüfungen legt Kapitel 6 nicht fest.

Methodentransfer: wenn Lean Prüfungen zwischen Laboren verschiebt

Wer im Zuge einer Wertstromanalyse Prüfungen von einem Labor in ein anderes verlagert, landet in Nr. 6.37 bis 6.41. Vor dem Transfer prüft das abgebende Labor, dass die Methoden mit dem Zulassungsdossier übereinstimmen, überprüft die ursprüngliche Validierung gegen die aktuellen ICH/VICH-Anforderungen und dokumentiert eine Gap-Analyse zu nötiger Nachvalidierung. Der Transfer selbst folgt einem Protokoll, das nach Nr. 6.39 die Prüfungen und Methoden, den zusätzlichen Schulungsbedarf, Standards und Proben, besondere Transport- und Lagerbedingungen und Akzeptanzkriterien auf Basis der Validierung nennt.

Nr. 6.40 verlangt, Abweichungen vom Protokoll vor Abschluss des Transfers zu untersuchen, und einen Transferbericht mit dem vergleichenden Ergebnis und dem Bedarf an weiterer Revalidierung. Der Transfer ist damit ein eigenes Projekt mit Protokoll und Bericht, kein Schritt in einer Umzugsliste.

Wirkstoffhersteller: Teil II Kapitel 11

Für Wirkstoffe gilt Teil II des Leitfadens, in Kraft seit dem 1. September 2014. Nr. 11.10 verlangt für die unabhängige Qualitätseinheit angemessene Laboreinrichtungen, Nr. 11.11 dokumentierte Verfahren für Probenahme, Prüfung, Annahme oder Zurückweisung und Aufzeichnung, Nr. 11.12 wissenschaftlich fundierte Spezifikationen, Probenahmepläne und Prüfverfahren; Spezifikationen und Prüfverfahren sollen mit der Registrierung übereinstimmen. Nr. 11.16 verlangt für Reagenzien und Standardlösungen Herstellung und Kennzeichnung nach schriftlichen Verfahren und, wo angemessen, „Use by"-Daten. Die Lean-Fragen sind dieselben wie in Teil I, die Nummern andere.

Change Control: Kapitel 1 Nr. 1.4 (xii) und (xiii)

Jede der Maßnahmen oben ist eine Änderung an einem kontrollierten Zustand. Kapitel 1 Nr. 1.4 (xii) verlangt Vorkehrungen für die vorausschauende Bewertung geplanter Änderungen und ihre Genehmigung vor der Umsetzung, unter Berücksichtigung behördlicher Anzeige- und Genehmigungspflichten; (xiii) verlangt nach der Umsetzung eine Bewertung, ob die Qualitätsziele erreicht wurden und keine unbeabsichtigte nachteilige Wirkung auf die Produktqualität eingetreten ist.

Der PDCA-Zyklus von Lean und das Change Control des pharmazeutischen Qualitätssystems beschreiben denselben Ablauf; der Unterschied ist, dass das Qualitätssystem nach Nr. 1.4 (xii) und (xiii) beide Bewertungen fest vorsieht.

Was daraus für ein Lean-Lab-Projekt folgt

Die Wertstromanalyse beginnt beim Probeneingang und endet nach Nr. 1.9 bei der Freigabeentscheidung; der Vergleich mit der Baseline misst diese ganze Strecke. Für 5S ist die Liste aus Nr. 6.21 und 6.22 die Sortierregel: Ein Gebinde ohne die vorgesehenen Angaben ist nach unserer Lesart ein Befund, kein Abfall. Nach unserer Lesart verlassen Geräte das Labor erst nach einer Prüfung gegen Annex 19 Nr. 4.4 und einer Änderungsbewertung nach Nr. 1.4 (xii); ändert ein neuer Probenahmeweg einen der neun Punkte aus Nr. 6.11, ist das Probenahmeverfahren zu ändern.

Das Scheduling plant das Stabilitätsprogramm nach Nr. 6.32 als festen Block, und jede Methodenverlagerung läuft als Transfer nach Nr. 6.37 bis 6.41. Was danach übrig bleibt, und das ist in den meisten Laboren viel, sind Wartezeiten, Suchzeiten und Doppelarbeit, an die Kapitel 6 keine Vorgabe knüpft. Dort ist der Platz für Lean.

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