CAPA im GMP-Umfeld: Bekämpfen wir die Ursache oder nur das Symptom?

Eine Abweichung zu dokumentieren ist Pflicht, sie zu verstehen ist die eigentliche Arbeit. Wer die zugrunde liegende Ursache nicht ausreichend untersucht, riskiert, Maßnahmen zu ergreifen, die lediglich die Symptome behandeln. Dadurch steigt das Risiko, dass ähnliche Abweichungen erneut auftreten.

In vielen Qualitätssystemen ist jede Abweichung sauber erfasst, bewertet und fristgerecht geschlossen. Trotzdem taucht sie einige Monate später in ähnlicher Form wieder auf, an einer anderen Anlage oder in einer anderen Schicht. Dies kann darauf hindeuten, dass die zugrunde liegenden Ursachen nicht ausreichend untersucht oder die abgeleiteten CAPA-Maßnahmen nicht wirksam waren.

Der EU-GMP-Leitfaden verlangt in Kapitel 1 eine angemessene Ursachenanalyse bei Abweichungen. Wird ein menschlicher Fehler als Ursache vermutet oder identifiziert, muss dies begründet werden. Dabei ist sicherzustellen, dass mögliche Prozess-, Verfahrens- und Systemfehler nicht übersehen wurden. Außerdem ist die Wirksamkeit der abgeleiteten Maßnahmen zu überwachen und zu bewerten. Gerade bei der Ursachenanalyse, der Bewertung menschlicher Fehler und der Wirksamkeitsprüfung können in der Praxis Schwachstellen auftreten.

Wo die Ursachenanalyse ansetzt

Am Anfang steht eine genaue Beschreibung des Ereignisses: was passiert ist, wann, wo, in welchem Umfang und was hätte passieren sollen. Erst wenn Soll und Ist klar getrennt sind, lohnt die Suche nach Ursachen. Wer sich bei der Ursachenanalyse zu früh auf eine Vermutung festlegt, riskiert, andere mögliche Ursachen zu übersehen.

Für die Suche selbst gibt es bewährte Werkzeuge. Die 5-Why-Methode hilft dabei, durch wiederholtes Hinterfragen mögliche zugrunde liegende Ursachen zu identifizieren, die anschließend anhand verfügbarer Informationen und Daten überprüft werden sollten. Das Ishikawa-Diagramm ordnet mögliche Einflüsse nach Mensch, Maschine, Methode, Material, Messung und Umgebung. Bei komplexen Fällen macht eine Fehlerbaumanalyse sichtbar, wie mehrere Ursachen zusammenwirken.

Wie tief die Analyse geht, richtet sich nach dem Risiko. Gemäß ICH Q9(R1) sollten Aufwand, Formalität und Dokumentation des Qualitätsrisikomanagements dem jeweiligen Risiko angemessen sein. Auch bei der Untersuchung von Abweichungen sollte die Untersuchungstiefe risikobasiert festgelegt werden. Während bei einer Abweichung mit geringem Risiko eine weniger umfangreiche Ursachenanalyse ausreichend sein kann, erfordert beispielsweise ein OOS-Ergebnis bei einer Freigabeprüfung eine gründliche Untersuchung. Dabei sollte auch geprüft werden, ob weitere Chargen, Produkte oder Anlagen von derselben Ursache betroffen sein könnten.

Warum die Analyse oft zu früh endet

Eine typische Schwäche ist ein Ergebnis, das zu schnell feststeht. „Menschlicher Fehler“ als Ursache und „Mitarbeiter nachgeschult“ als Maßnahme werden häufig als Begründung für den Abschluss einer Abweichung herangezogen, ohne dass die zugrunde liegenden Ursachen ausreichend untersucht wurden. Warum konnte der Fehler passieren? War die SOP missverständlich, die Arbeitsumgebung ungünstig, die Zeit zu knapp oder der Schritt im Batch Record leicht zu übersehen?

Ein Beispiel aus der Praxis: In der Produktion wurde ein Formular in einer veralteten Version ausgefüllt. Ein Mitarbeiter hatte es aus dem Dokumentenmanagementsystem ausgedruckt, obwohl bereits eine neuere Version gültig war. Bei der Prüfung durch QA fiel das auf, und eine Abweichung wurde dokumentiert.

Die Untersuchung zeigte, dass neben der falschen Versionsauswahl auch die Systemeinstellungen eine Rolle spielten: Ältere Dokumentenversionen waren im System weiterhin zugänglich. Angepasst wurden deshalb die Anzeige älterer Versionen und die rollenbasierten Zugriffsberechtigungen, um das Risiko einer erneuten Verwendung veralteter Dokumente zu reduzieren.

Dazu kommt Zeitdruck. Für die Bearbeitung und den Abschluss von Abweichungen gelten häufig intern festgelegte Fristen, während eine gründliche Ursachenanalyse Zeit benötigt. Unter diesem Druck besteht das Risiko, dass die erste plausible Erklärung vorschnell als endgültige Ursache akzeptiert wird. Ein weiterer Punkt ist die Einzelfallbetrachtung: Werden Abweichungen ausschließlich einzeln betrachtet, können Zusammenhänge zwischen scheinbar unabhängigen Fällen übersehen werden. Hier helfen regelmäßige Trendauswertungen von Abweichungen und CAPA-Maßnahmen, wiederkehrende Muster und mögliche gemeinsame Ursachen zu erkennen.

Häufig fehlen auch die Daten. Ohne ausreichende und relevante Informationen, beispielsweise Messwerte, Logbücher, Audit Trails oder Gespräche mit den Beteiligten, bleibt die Ursachenanalyse möglicherweise auf Vermutungen beschränkt. Die identifizierten Ursachen sollten möglichst durch nachvollziehbare Belege gestützt werden. Lässt sich die tatsächliche Ursache trotz angemessener Untersuchung nicht eindeutig bestimmen, sollten die wahrscheinlichsten Ursachen anhand der verfügbaren Erkenntnisse bewertet, die verbleibende Unsicherheit dokumentiert und geeignete Maßnahmen daraus abgeleitet werden.

Was eine wirksame CAPA ausmacht

Im Zusammenhang mit CAPA werden in der Praxis häufig drei Begriffe miteinander verwechselt: Korrektur, Korrekturmaßnahme und Vorbeugungsmaßnahme. Eine Korrektur behebt eine festgestellte Abweichung, beispielsweise durch eine zulässige Nacharbeit. Davon zu unterscheiden sind Sofortmaßnahmen zur Eindämmung möglicher Auswirkungen, etwa die vorläufige Sperrung einer betroffenen Charge. Eine Korrekturmaßnahme zielt darauf ab, die Ursache einer aufgetretenen Abweichung zu beseitigen und deren Wiederauftreten zu verhindern. Eine Vorbeugungsmaßnahme soll dagegen die Ursachen potenzieller Abweichungen beseitigen, bevor diese auftreten.

Eine wirksame Maßnahme setzt an der belegten Ursache an. Liegt die Ursache in einer missverständlichen SOP, ändert eine Schulung auf dieselbe SOP wenig. Besonders wirksam können Maßnahmen sein, die systembedingte Schwachstellen gezielt beheben: eine klarere Arbeitsanweisung, eine technische Sperre, ein zusätzlicher Prüfschritt oder eine angepasste Einstellung an der Anlage. Je weniger eine Maßnahme vom Gedächtnis einzelner Personen abhängt, desto robuster ist sie.

Jede Maßnahme braucht einen Verantwortlichen, einen Termin und eine Bewertung möglicher neuer Risiken. Erfordert eine CAPA eine Änderung an einem GMP-relevanten Prozess, ist zu prüfen, ob diese über das formale Change-Control-Verfahren gesteuert werden muss. Auch eine große Anzahl von Maßnahmen zu einer einzigen Abweichung sollte kritisch hinterfragt werden. Entscheidend ist, dass jede Maßnahme nachvollziehbar auf eine identifizierte Ursache oder einen relevanten Einflussfaktor ausgerichtet ist.

Woran man erkennt, dass die Maßnahme gewirkt hat

Eine umgesetzte Maßnahme ist noch keine wirksame. Die Wirksamkeitsprüfung beantwortet eine eigene Frage: Hat die Maßnahme ihr festgelegtes Ziel erreicht und das Risiko eines erneuten Auftretens der Abweichung ausreichend reduziert? Dafür braucht es vorab festgelegte, möglichst messbare Kriterien, einen angemessenen Beobachtungszeitraum und geeignete Daten, anhand derer sich die Wirksamkeit bewerten lässt.

Geeignete Kriterien sollten messbar und auf das jeweilige CAPA-Ziel abgestimmt sein. Beispiele sind das Ausbleiben vergleichbarer Abweichungen über eine risikobasiert festgelegte Anzahl von Chargen, ein stabiler Trend bei einem kritischen Prozessparameter oder eine nachweislich verbesserte Umsetzung eines überarbeiteten Arbeitsschritts. Tritt das Problem weiterhin auf, müssen die Ursachen für die fehlende Wirksamkeit untersucht und gegebenenfalls die ursprüngliche Ursachenanalyse sowie die festgelegten Maßnahmen erneut bewertet werden.

Ein wirksames CAPA-System zeichnet sich nicht allein dadurch aus, dass Abweichungen fristgerecht geschlossen werden. Entscheidend ist, ob die zugrunde liegenden Ursachen angemessen untersucht, geeignete Maßnahmen umgesetzt und deren Wirksamkeit nachgewiesen werden. So lassen sich wiederkehrende Abweichungen gezielt reduzieren und bei Inspektionen nachvollziehbar darstellen, wie das pharmazeutische Qualitätssystem zur kontinuierlichen Verbesserung beiträgt.

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