Humane Monoklonale therapeutische Antikörper auf Grundlage pflanzlicher Systeme für den menschlichen Gebrauch.

MAbs können in kultivierten Säugetierzellen wie CHO-, SP2/0- oder NSO-Zellen, menschlichen Zelllinien wie PER-C6 oder HEK sowie in Bakterienzellen, Hefen, Pilzen, Pflanzen oder kultivierten Pflanzenzellen hergestellt werden. Das Präparat kann aus Zellen oder Pflanzen gewonnen werden, die nur mAb-Fragmente oder genetisch veränderte mAbs produzieren. Nach der Aufreinigung können die mAbs oder mAb-Fragmente weiter modifiziert werden, um ihr pharmakokinetisches und/oder pharmakodynamisches Profil zu verändern. Die mikrobiologischen Risiken von aus Pflanzen gewonnenen Substraten können sich erheblich von denen der aus Tieren gewonnenen Reagenzien unterscheiden, und es können weitere Gefahren auftreten, wie immunogene, mitogene und allergene Eigenschaften des Reagenzes und seiner Bestandteile. Aus Pflanzen gewonnenes Material kann beispielsweise ein erhöhtes Risiko einer Kontamination mit Mykoplasmen und Mykobakterien bergen²⁴.

In den letzten Jahren wurden Fortschritte bei der Nutzung von Pflanzen als Expressionssystem zur Herstellung von Biologika und Impfstoffen, einschließlich rekombinanter therapeutischer Proteine, erzielt, was als Plant Molecular Farming (PMF) bezeichnet wird. Die rekombinanten Proteine, einschließlich mAbs, können in Pflanzen durch stabile Expression, transiente Expression und transgene Pflanzenzell-Expression in Pflanzenzellen hergestellt werden. Pflanzen können posttranslationale Modifikationen durchführen, die denen von menschlichen und Säugetierzellen ähnlich sind, was jedoch zu einem anderen Glykosylierungsmuster führt als bei Substraten aus tierischen oder menschlichen Zellen. Der Unterschied in den Glykosylierungsmustern von aus Pflanzen gewonnenen Proteinen kann jedoch durch Glyco-Engineering in Pflanzen überwunden werden, um humanisierte Proteine zu erhalten²⁵.

Entwicklung von Biologika mittels pflanzlicher Zellsubstrate birgt großes Potenzial.

Angesichts der aktuellen Coronavirus-Pandemie könnte die Entwicklung von pflanzlichen Impfstoffkandidaten und Biologika gegen neu auftretende Coronavirus-Infektionen eine Plattform mit großem Potenzial darstellen, die von Shanmugaraj et al. 2021²⁶ untersucht wurde. Keines der gemeldeten Produkte/Impfstoffe im Zusammenhang mit SARS-CoV-2 wurde bisher für den Markt zugelassen; sie befinden sich derzeit entweder in der Forschung oder in präklinischen Phasen und/oder in klinischen Studien der Phase I/II. Meher Un Nessa et al., 2020²⁷ stellen insgesamt 53 Forschungsartikel vor, in denen über die Wirkung von in Pflanzen hergestellten monoklonalen Antikörpern als Immuntherapie gegen Krebs berichtet wird, wobei 200 Phase 1, 110 Phase 2 und 33 späte klinische Phasen der Antikörperentwicklung dargestellt werden. Zu den zahlreichen Pflanzenarten, die für die Produktion von mAb geeignet sind, gehören Nicotiana benthamiana, Nicotiana tabacum, Arabidopsis thaliana und andere, wobei die höchste Biomasseausbeute bei Tabakarten festgestellt wurde. Tabak ist ein Nicht-Lebensmittel-, Nicht-Futtermittel- und gut spezifiziertes Expressionssystem, bei dem eine Kontamination mit menschlichen Krankheitserregern ausgeschlossen ist, was Bedenken hinsichtlich der biologischen Sicherheit verringern kann²⁸.

Die Coronavirus-Pandemie und die steigende weltweite Nachfrage nach Impfstoffen erfordern hohe Kapazitäten für die Impfstoffherstellung. Eine bessere Nutzung der derzeit verwendeten Zellsubstrate, aber auch die Einführung neuartiger Zellsubstrate kann zu einer höheren Ausbeute an Impfstoffen führen und so dazu beitragen, die Produktionsziele zu erreichen und die weltweite Versorgung sicherzustellen. Verschiedene Impfstofftypen, vor allem Impfstoffe mit abgeschwächten Lebendviren, die in Zellsubstraten hergestellt werden, erfordern eine umfassende Charakterisierung der Zellsubstrate im Hinblick auf Identität, Stabilität, Reinheit, zufällige Erreger/Viren, Tumorigenität und Onkogenität.

Es mangelt immer noch an einer Standardisierung und Harmonisierung der verschiedenen Leitfäden auf der ganzen Welt, obwohl die einschlägigen Leitfäden ständig überarbeitet werden, um die neuesten und modernsten Technologien zu repräsentieren, die auch das auf historischen Daten beruhende Wissen widerspiegeln. Die fehlende Harmonisierung stellt eine Herausforderung für Biologika und mAbs dar, aber auch für Impfstoffhersteller, die weltweit liefern wollen, um eine Zulassung für diese zellbasierten Impfstoffe zu erhalten.

Die Frage ist: Würden aus Pflanzen gewonnene Biologika/Impfstoffe und/oder die Produktion monoklonaler Antikörper den Aufwand für eine gründliche Charakterisierung der Zellsubstrate erleichtern oder verringern und die Wissensbasis beschleunigen, was zu einer schnelleren Akzeptanz dieser aus Pflanzen gewonnenen Biologika durch die Behörden führen würde – ODER – öffnen wir „ein Wespennest“ (mikrobiologische, zufällige Erreger, immunogene, tumorigene, onkogene, mitogene, allergene Eigenschaften)? Wir werden sehen!

Das Expertenkomitee für biologische Standardisierung (ECBS) der WHO hat jedenfalls damit begonnen, Leitlinien für mAbs zu erstellen, die aus gentechnisch veränderten transgenen Pflanzen hergestellt wurden, und bittet die Öffentlichkeit um Konsultationen und Beiträge zu ihren Leitlinien.

Ich denke, dies ist ein guter erster Schritt in die richtige Richtung.