Repurposing di farmaci contro la SARS-CoV-2.

Oltre allo sviluppo di nuovi farmaci contro il coronavirus, si stanno conducendo test per determinare se è possibile "riadattare" i farmaci contro la SARS-CoV-2. Questo articolo dà un'idea delle strategie utilizzate dai virologi.

Cure di supporto - Come viene trattata attualmente la SARS-CoV-2.

Il motivo per cui lo spettro nelle persone infette può variare da nessun sintomo a sintomi lievi, moderati o addirittura gravi non è stato chiarito definitivamente al momento. Ovviamente, l'età, lo stato immunitario generale, anche in relazione ai farmaci immunosoppressivi in corso, e alcune malattie precedenti giocano un ruolo.
Sappiamo che il corpo infetto si difende contro l'agente patogeno SARS-CoV-2 nelle prime fasi dell'infezione. Questo è seguito da una reazione immunitaria, che può essere molto "violenta" o "esuberante" nei singoli casi in una fase successiva dell'infezione. Questa reazione può causare una vera e propria tempesta di citochine o chemochine nel corpo attraverso il rilascio massiccio di sostanze messaggere come citochine o chemochine. Di conseguenza, lo stato di salute della persona infetta può deteriorarsi significativamente.
Pertanto, i sintomi da moderati a gravi rendono obbligatorio il ricovero in ospedale. Tuttavia, nessun farmaco antivirale specifico anti-SARS-CoV-2 è attualmente disponibile per combattere efficacemente e durevolmente un'infezione. I medici hanno attualmente solo cure di supporto, o trattamento sintomatico, come opzione di trattamento per i malati di COVID-19, secondo lo stato dell'arte (stato attuale di sviluppo).

Il trattamento antivirale.

Un farmaco antivirale specifico è probabilmente più consigliabile in una fase iniziale dell'infezione. L'effetto antivirale può inibire l'ulteriore diffusione del virus nel corpo e prevenire così le complicazioni successive causate da violente reazioni immunitarie. Tuttavia, una risposta immunitaria adattativa ("acquisita") basata su cellule immunitarie è sempre necessaria per "pulire" le cellule infettate dal virus, perché il sistema immunitario può distinguere le cellule infettate dal virus da quelle non infettate dal virus.
(Nota: Questa è una scoperta fondamentale per la quale Rolf Zinkernagel e Peter Doherty hanno ricevuto il premio Nobel per la medicina 24 anni fa (1996)).

Il caso normale: lo sviluppo di nuovi farmaci.

In una comunicazione online, l'Association of Research-Based Pharmaceutical Companies ha mostrato in modo molto dettagliato quali fasi di sviluppo e quali tempi occorrono per sviluppare un nuovo farmaco ("de novo"). Così, si dice che lo sviluppo medio di un farmaco richiede più di 13 anni fino all'approvazione.^[1].

Il rapido "sviluppo della droga".

Attualmente siamo in una situazione di emergenza assoluta. Non c'è abbastanza tempo per lo sviluppo di nuovi farmaci.

Repurposing.

Il "Repurposing" è l'uso di farmaci che sono già stati usati contro altre malattie (vedi punti strategici 5. e 6.).
L'ordine "scientifico" del giorno è quello di testare i farmaci che sono già stati sviluppati e, per la maggior parte, approvati per il trattamento o la terapia di altri virus RNA per la loro efficacia contro la SARS-CoV-2. Non in autoesperimenti, ma in studi clinici controllati. In caso di successo, ci si può aspettare che un farmaco antivirale diventi rapidamente disponibile.

Questi candidati farmaci antivirali, di solito già approvati, hanno avuto i test di sicurezza di base, non clinici (nota: che è sempre richiesto per rilevare gli effetti avversi di un agente prima dell'uso umano) fatto, oltre alla disponibilità di profili di sicurezza attraverso l'uso umano, ma, in un contesto diverso!

Kalil 2020, e noi siamo d'accordo, ritiene che la combinazione rapida e simultanea di cure di supporto o trattamento sintomatico e l'uso di farmaci antivirali in studi clinici randomizzati (RCT) è l'unico modo per sviluppare trattamenti efficaci e sicuri per COVID-19.^[2].

Principali strategie di intervento farmaceutico.

Gli scienziati di tutto il mondo stanno lavorando duramente per cambiare la situazione di non avere un farmaco antivirale per la SARS-CoV-2 disponibile il più presto possibile. Si stanno prendendo in considerazione diverse strategie per sviluppare questi farmaci necessari.

Le principali strategie di intervento farmaceutico, lo sviluppo di farmaci per l'infezione da SARS-CoV-2, si basano su:

1. 1. Sulla base della conoscenza dettagliata del genoma specifico della SARS-CoV-2 e delle sue proteine specificamente codificate.^[3][4][5].
   2. Sulla base della conoscenza della forma di infezione del virus, dell'entrata del virus e del modo in cui il virus si replica e delle conoscenze già acquisite sulla SARS-CoV in vitro.^[6][7].
   3. Base dei modelli di interazione molecolare basati sul computer.^[8].
   4. Sulla base dei risultati in vitro di sostanze già approvate ora nel contesto della SARS-CoV-2.^[9].
   5. Base dell'utilizzo di farmaci precedentemente noti approvati per un'infezione virale diversa (infezioni virali che sono anche dovute a virus RNA). Questo approccio è chiamato nella scienza "repurposing".^[10][11].
   6. Base dell'utilizzo di farmaci già noti che sono stati clinicamente provati per una diversa infezione virale, ma che non sono stati approvati. Questo approccio è anche un approccio di "repurposing".^[12].
   7. Sulla base delle informazioni cliniche finora disponibili sul trattamento della SARS-CoV/MERS-CoV^[13][14].
   8. Sulla base delle prove ora disponibili che una storia di infezione da SARS-CoV-2 lascia l'immunità (In una serie preliminare di casi non controllati di cinque pazienti criticamente malati con COVID-19 e ARDS (sindrome da distress respiratorio acuto), la somministrazione di plasma convalescente (che sono preparazioni di plasma da individui che sono guariti dalla malattia COVID-19), che probabilmente conteneva anticorpi neutralizzanti, ha migliorato il loro stato clinico.
      Tuttavia, il campione limitato, la dimensione e il disegno dello studio precludono una conclusione definitiva sulla potenziale efficacia di questo trattamento, poiché queste osservazioni devono essere valutate in studi clinici. Inoltre, tutti i pazienti sono stati trattati sperimentalmente con lopinavir/ritonavir e/o interferone alfa-1ß e o favipiravir^[15]).(Nota: Vedi Tabella 2 (NCT04292340, primo studio clinico con plasmi convalescenti). (La numerazione delle strategie è casuale).

PRIORITÀ.

Nel loro rapporto del 2006, Stockmann e colleghi hanno riassunto e valutato i risultati di una revisione sistematica delle prove provenienti da pubblicazioni su varie terapie antivirali non specifiche per la SARS durante le pandemie del 2002 e del 2003. Questo rapporto include anche criteri specifici per cercare grandi effetti benefici apparenti, esiti avversi o scarsi, o prove di potenziali benefici che potrebbero essere utilizzati per dare priorità alle attività future di ricerca sui trattamenti della SARS^[16].

Proprio come allora, non sono attualmente disponibili antivirali specifici o vaccini autorizzati per combattere la SARS-CoV-2. Inoltre, la pandemia di SARS nel 2002 e 2003 è stata infine fermata da misure di controllo convenzionali, comprese le restrizioni di viaggio e l'isolamento dei pazienti.^[17].

(Nota: al momento della contagiosità di un paziente di SARS rispetto al momento della comparsa dei sintomi, si potrebbe anche contribuire al contenimento dell'infezione nei pazienti di SARS attraverso i sintomi misurando la temperatura elevata, poiché i pazienti di SARS hanno sviluppato sintomi evidenti come la febbre prima della comparsa della contagiosità^[18]).

Anche in quel periodo sono state utilizzate strategie di repurposing (come spiegato nella strategia n. 5 e 6), poiché - come riportato - non erano disponibili farmaci specifici anti-SARS al momento della pandemia di SARS nel 2002 e 2003.

Testati in studi clinici in un contesto diverso: REMDESIVIR - CHLOROQUIN - FAVIPIRAVIR.

Con il Remdesivir, ora abbiamo un farmaco antivirale che è stato sviluppato per combattere l'Ebola. Anche se non è stato ancora approvato, è stato comunque testato in studi clinici (vedi strategia n. 6). Il Remdesivir, un inibitore dell'enzima di replicazione dell'RNA (RNA polimerasi RNA-dipendente, "RdRP"), ha dimostrato di inibire l'infezione del virus SARS-CoV-2 in una linea cellulare umana (cellule Huh-7 di cancro del fegato umano)^[19].

La clorochina, un farmaco antimalarico e autoimmune approvato e ampiamente utilizzato, è stata recentemente considerata come un potenziale farmaco antivirale "ad ampio spettro". La clorochina è nota per causare un aumento del pH endosomiale. Gli endosomi sono compartimenti cellulari responsabili della modifica delle proteine e della loro distribuzione nella cellula. Potrebbe quindi anche bloccare la replicazione virale. Il pH fisiologico è richiesto per la fusione virus-cellula. Un ambiente acido potrebbe inibirlo. Inoltre, è stato dimostrato in cellule Vero E6 che la cosiddetta glicosilazione (il "legame delle molecole di zucchero alle proteine) dei recettori cellulari del SARS-CoV è disturbata.^[20]. Questi studi in vitro forniscono una prima e promettente indicazione dell'utilità di testare i farmaci in studi clinici controllati per la loro efficacia contro la SARS-CoV-2 negli esseri umani per la sicurezza e l'efficacia.

Favipiravir (T-705), un analogo della guanina (Nota: Un analogo della base, che quando "incorporato" inibisce l'amplificazione dell'acido nucleico) approvato per il trattamento dell'influenza può inibire efficacemente la RNA polimerasi RNA-dipendente di alcuni virus RNA come per l'influenza, Ebola, febbre gialla, chikungunya, norovirus ed enterovirus, così come in uno studio recente la sua attività contro 2019-nCoV (ora SARS-CoV-2) è stata riportata in vitro, in cellule Vero E6^[21].

Tuttavia, il fatto che un agente antivirale funzioni in una cultura cellulare non significa che aiuterà anche gli esseri umani infetti. Per questo, sono necessari studi clinici controllati, che sono già stati avviati, come mostrato nelle tabelle 1 e 2.

Già approvati in un altro contesto: LOPINAVIR/RITONAVIR (Kaletra), CAMOSTAT MESILATE.

Altri due possibili farmaci per il "repurposing" sono Keletra e Camostat Mesilate. Hanno in comune il fatto che sono già i) farmaci approvati. Kaletra, è una preparazione combinata di lopinavir e ritonavir^[22]che è usato per il trattamento dell'infezione da HIV. Camostat Mesilate è un farmaco approvato in Giappone per il trattamento dell'infiammazione del pancreas.^[23].
Entrambi i farmaci inibiscono le proteasi. Si tratta di enzimi che tagliano una proteina o una catena proteica. Questo può inibire le proteine specifiche del virus che sono necessarie per la loro moltiplicazione.

Come funziona CAMOSTAT MESILATE.

Una proteasi cellulare umana legata alla membrana ("TMPRSS2") coinvolta nell'ingresso del virus SARS-CoV-2 nella cellula può anche essere inibita dai mesilati di camostat. Questo meccanismo d'azione è stato dimostrato da Hofmann et al. nel 2020 attraverso esperimenti su modelli di colture cellulari. È stato anche dimostrato che i sieri dei pazienti sottoposti a SARS-CoV-2 hanno dato prova di anticorpi neutralizzanti contro la proteina SARS-CoV-2-S (spike).^[24](Nota: la proteina SARS-CoV-2-S è la "chiave corrispondente" per la "serratura cellulare", il recettore umano ACE-2 (enzima di conversione dell'angiotensina-2) e quindi si può spiegare l'entrata del virus (infezione) negli esseri umani). Questo meccanismo di inibizione è stato spiegato dal signor Pöhlmann come segue:

Il signor Pöhlmann - come co-autore e corrispondente in Hoffmann et al., 2020 - ha detto a RDN: "Per innescare una malattia, i virus devono fondamentalmente entrare nelle cellule del corpo. A questo scopo, il nuovo coronavirus SARS-CoV-2 porta sulla sua superficie una proteina che assume la funzione di una specie di chiave (la "proteina spike"), spiega Stefan Pöhlmann, capo del dipartimento di biologia delle infezioni al German Primate Center. "Tuttavia, questa chiave funziona solo quando è divisa in due parti". Questo è esattamente ciò che fa la proteasi TMPRSS2. Ciò significa che senza l'attivazione della proteina, il virus non ha alcuna possibilità di infettare le cellule polmonari. "Il farmaco si lega al centro attivo dell'enzima (la proteasi TMPRSS2) e lo blocca", spiega Pöhlmann. "Finora, tuttavia, non è stato utilizzato in relazione alle infezioni da coronavirus negli esseri umani"^[25].

Avviso di alto rischio.

Come riportato su RND online, "l'autorità francese per la sicurezza dei farmaci sconsiglia i farmaci idrossiclorochina e Kaletra. Sia il farmaco per la malaria che quello per l'HIV possono causare gravi effetti collaterali come disturbi cardiaci. Non si conosce ancora nessun farmaco che possa aiutare contro il Covid-19. Inoltre, l'autorità francese ha sottolineato che in nessun caso i farmaci devono essere presi come automedicazione o su prescrizione di un medico locale. In questo contesto, fa appello alla responsabilità di tutti per evitare ricoveri inutili dovuti all'abuso di questi farmaci".^[26].
Un elenco delle probabili interazioni farmacologiche con le terapie sperimentali di COVID-19 è stato pubblicato dal Liverpool Drug Interaction Group (LDIG) (con sede presso l'Università di Liverpool, Regno Unito) in collaborazione con l'Ospedale Universitario di Basilea (Svizzera) e Radboud UMC (Paesi Bassi) per valutare costantemente i rischi per l'uso di agenti sperimentali nel trattamento di COVID-19^[27].

Prospettive.

La combinazione rapida e simultanea di cure di supporto o trattamento sintomatico e l'uso di farmaci antivirali in studi clinici randomizzati (RCT) è l'unico modo per sviluppare trattamenti efficaci e sicuri per COVID-19 e per qualsiasi altra epidemia futura^[28]. Questo significa che un approccio terapeutico sperimentale con il repurposing dei farmaci nel corso dell'uso compassionevole dovrebbe essere utilizzato solo in casi di estrema emergenza, se mai.

(Nota: la terapia d'uso compassionevole o il "tentativo curativo individuale" di un malato particolarmente grave è di competenza del medico curante, che può somministrare un medicinale non autorizzato per il paziente da trattare, per il quale esistono prove sufficienti di efficacia e sicurezza del medicinale. Il professionista deve notificare all'autorità competente questo uso.^[29]).

Le tabelle da 1 a 3 mostrano gli studi clinici attualmente registrati (negli USA e in Europa) (al 31.3.2020) per studiare la sicurezza e l'efficacia di alcuni farmaci "repurposing". Le tabelle mostrano una selezione di farmaci "antivirali" e non l'intero spettro di studi clinici registrati, che affrontano anche approcci per la terapia delle reazioni immunopatologiche ma anche per il miglioramento della COVID-19, cura di supporto.

TABELLE.

Tabella 1: Registro degli studi clinici dell'UE: (ricerca: antivirale e COVID-19, 5 risultati; SARS-CoV-2, 15 risultati), 31.03.2020
https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=antiviral+COVID-19

l'elenco non è esaustivo!

Tabella 2: ClinicalTrials.gov è un database di studi clinici finanziati privatamente e pubblicamente condotti in tutto il mondo.
https://clinicaltrials.gov/ (Query: COVID-19 e antivirale) 59 hits, 31.03.2020

l'elenco non è esaustivo!

Tabella 3: ClinicalTrials.gov è un database di studi clinici finanziati privatamente e pubblicamente condotti in tutto il mondo. - Riassunto -

*Numero di studi nei risultati della ricerca che contengono il termine o il sinonimo
**Numero di studi nell'intero database che contengono il termine o il sinonimo

Conclusione. Repurposing.

Guo et al., 2020 hanno recentemente presentato una revisione dei candidati farmaci "repurposing" (ma anche sull'origine e la trasmissione del virus) che vale la pena leggere^[30].
Siamo sulla buona strada per avere terapie anti-SARS-CoV-2/ COVID-19 disponibili in tempi relativamente brevi. Crediamo che il farmaco antivirale "farà la corsa" e sarà disponibile più rapidamente del vaccino, che è stato anche desiderato.

Stato attuale. Repurposing.

Terapie di supporto:

Anche la terapia di supporto è fondamentale nel corso di un'infezione. Una prima fase dopo l'infezione (una fase di difesa immunitaria protettiva) è seguita da una seconda fase. Questa seconda fase è una fase distruttiva guidata da processi infiammatori ("una fase immunopatologica", come descritto sopra). Shi et al., 2020 suggeriscono una serie di farmaci di supporto, tra cui misure di supporto del sistema immunitario ("adiuvanti"), come la somministrazione di INF (interferone) pegilato -alfa o antisieri e - tra gli altri - vitamina B3 nella fase iniziale.

Shi, Y., Wang, Y., Shao, C. et al. Infezione da COVID-19: le prospettive sulle risposte immunitarie. Cell Death Differ (2020). https://doi.org/10.1038/s41418-020-0530-3, https://www.nature.com/articles/s41418-020-0530-3, Accesso 17 APR 2020.

"Repurposing" dei farmaci:

Remdesivir. Repurposing.

18 aprile 2020: La FAZ ha riportato i primi successi del trattamento con Remdesivir nelle scimmie. Ha anche riferito che studi clinici casuali con il Remdesivir hanno già avuto luogo in diversi paesi. Secondo il rapporto, il farmaco ha mostrato grande efficacia nei pazienti di corona in un ospedale di Chicago, che sta partecipando agli studi clinici. Anche il farmaco Remdesivir, precedentemente non approvato, è stato usato per trattare l'Ebola. L'Istituto federale per i farmaci e i dispositivi medici (BfArM) ha approvato all'inizio di aprile un cosiddetto programma di rigore, in cui i pazienti gravemente colpiti da Corona - al di fuori di una sperimentazione clinica - possono essere trattati con Remdesivir in ospedale, anche se non c'è ancora un'approvazione ufficiale.
https://www.faz.net/-ivn-9ylkx. Accesso 18 APR 2020.

Clorochina. Repurposing.

L'edizione online del Deutsches Ärzteblatt riporta il 14 APR 2020: "COVID-19: Smaller study with chloroquine discontinued due to complications".
(https://www.aerzteblatt.de/nachrichten/111958/COVID-19-Kleinere-Studie-mit-Chloroquin-wegen-Komplikationen-abgebrochen?rt=d843a216383cf7b8adfaeea584f3d62e. Accesso 16 APR 2020).

Citando il Canadian Medical Association Journal (2020;doi: 10.1503/cmaj.200528, c'era un avvertimento di pericoli di prolungamento del QTc nell'ECG, dove uno studio è stato fermato in Brasile perché ha provocato aritmie fatali o debolezza del muscolo cardiaco (medRxiv 2020; doi: 10.1101/2020.04.07.20056424).

Medscape (Christine Soares) ha fornito una panoramica degli studi clinici in corso il 14 APR 2020: "Reasons for Hope: The Drugs, Tests, and Tactics That May Conquer Coronavirus".
https://www.medscape.com/viewarticle/928608?src=wnl_edit_tpal&uac=304334DV&impID=2347734&faf=1#vp_4. Accesso 17 APR 2020.

Riferimenti.

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      6. [6]Op cit 3.
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      12. [Op cit 9. 10. e 11.
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      16. [16]Op cit 14.
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      26. [26]RNDRedaktionsnetzwerk-2: "Gravi effetti collaterali: L'autorità francese mette in guardia contro la clorochina come farmaco Covid-19" (31.03.2020). https://www.rnd.de/gesundheit/corona-medikament-chloroquin-als-covid-19-medikament-hat-nebenwirkungen-3X3L56MO3UIBDVJPBLOZW4MAEU.html. Accesso al 31.03.2020.
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